CN116030261A - Mri影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法，涉及生物信息学技术领域，包括：S1：肿瘤影像数据分割，对提取的乳腺癌MRI影像进行分割；S2：图像标准化，对分割后影像数据进行归一化处理；S3：掩模延伸，在掩模轮廓上向外延伸；S4：数据剪裁，基于掩模延伸情况裁剪图像；S5：构建基于MRI影像的预测模型，使用软件提取分析放射学特征，构建预测模型；S6：以乳腺癌MRI影像特征、病理切片信息和临床因素用作深度混合神经网络的输入管状数据，建立乳腺癌HRD的评估方法。本发明提供的方法用于评估乳腺癌同源重组修复缺陷，表现出优异的准确度，且检测时间短，无损操作，过程简单方便，应用范围广阔。

Description

MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法

技术领域

本发明属于生物信息学技术领域，具体涉及MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法。

背景技术

同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）是DNA双链断裂（doublestrandbreak，DSB）的首选修复方式。HRD通常指细胞水平上的HRR功能障碍状态，当HRR出现功能障碍时，DSB会过度依赖非同源末端连接（non-homologous end joining，NHEJ）、微同源末端连接（microhomologymediated end joining，MMEJ）和单链退火途径（singlestrandannealing，SSA）等低保真、高易错的替代性DNA损伤修复途径，从而极可能造成基因组不稳定，其中包含可被鉴别的基因突变、插入/缺失模式，以及染色体结构异常、基因拷贝数变异等，这也是当前构建HRD临床检测方法的理论基础。

同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）的乳腺癌对DNA损伤药物敏感，检测乳腺癌的HRD程度可指导临床用药。HRD检测并无统一标准，目前国际上商业化的HRD检测方法主要为Myriad myChoice CDx和FoundationFocusTMCDx BRCALOH，这些方法都是以HRR基因的致病性变异状态加上基因组不稳定评分（genomicinstability score，GIS）来评价HRD状态，当BRCA1/2突变和/或HRD（LOH）评分大于阈值时，则判定为HRD阳性。

现有的技术，如Myriad myChoice CDx和FoundationFocusTM CDx BRCA LOH，都需要进行两部分检测：（1）利用二代测序（NGS）技术HRR基因的突变状态；（2）以SNP芯片或NGS技术检测基因组大量的SNP状态，再分析HRD或LOH，获得评分。最后综合以上两项检测结果，判定是否为HRD阳性。整个过程操作繁琐、样本需要量大、成本高，而且检测周期较长，常规在两周以上时间。

发明内容

本发明的目的在于提供MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法，该方法用于评估乳腺癌同源重组修复缺陷，表现出优异的准确度，且检测时间短，无损操作，过程简单方便，应用范围广阔。

本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：

一种基于MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法，包括：

S1：肿瘤影像数据分割，对提取的乳腺癌MRI影像进行分割；

S2：图像标准化，对分割后影像数据进行归一化处理；

S3：掩模延伸，在掩模轮廓上向外延伸，捕获肿瘤区域周围的所有切片；

S4：数据剪裁，基于掩模延伸情况裁剪图像，生成VOI体积图像数据；

S5：构建基于MRI影像的预测模型，使用软件提取分析整个肿瘤的放射学特征，构建逻辑回归预测模型；

S6：以乳腺癌MRI影像特征、病理切片信息和临床因素用作深度混合神经网络的输入管状数据，建立乳腺癌HRD的评估方法。

本发明提供了一种基于MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法，只需将乳腺癌患者的磁共振影像数据输入到该评估模型中进行分析，本方法以MRI影像、病理切片和临床数据为对象，采用软件分析，操作简便，2-3天内即可获得结果；并且乳腺癌患者在手术前常规需要进行MRI和穿刺活检等检查，不增加患者额外费用；同时MRI影像图片、病理切片、临床资料为存档数据，可被反复提取、使用。相比于传统检测方法，如超声检查的主观性强，受检查医师水平的影响较大，同时超声图像仅提供有限的肿瘤截面，信息量不全；CT对软组织的分辨能力差，通常情况下无法准确识别乳腺癌与正常乳腺的界线； PET-CT的检测成本高，无法在所有人群中使用；本发明提供的基于MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的分析方法突破了常规传统分析方法相关研究模式相对固化的局限，通过深入挖掘提取肉眼无法识别的影像图像信息，拓展了影像图像分析方法的应用范围。本发明保护的技术方案能够有效用于评估乳腺癌同源重组修复缺陷的程度，指导临床用药。

需要说明的是，步骤S1中肿瘤影像数据分割方法采用半自动分割法，对每个乳腺癌MRI影像进行交互分割。

需要说明的是，步骤S2中所有图像数据集通过标准评分标准化；具体为，从单个强度中减去图像强度的平均值，然后将差值除以图像强度的标准偏差，计算每个图像的标准分数。

需要说明的是，步骤S3中掩模轮廓上向外延伸2~4mm。

需要说明的是，步骤S4中数据剪裁步骤包括：基于掩模延伸情况，并消除肿瘤区域像素值异常值的副作用，对每个图像中的所有像素值进行排序，将强度截断到0.5%到99.5%的范围，生成BoundingBox VOI体积图像数据。

需要说明的是，步骤S5中的软件包括开源Python软件包Pyradiomics。

需要说明的是，使用开源Python软件包Pyradiomics分析提取影像组学特征，从中选择平均基尼指数减少（mean decrease Gini index，MDGI）分析排名前30的特征和平均精确度减少（mean decreaseaccuracy，MDAC）分析排名前30特征之间重叠的特征作为HRD阳性特征的候选，构建逻辑回归预测模型。

需要说明的是，影像组学特征包括形状特征、一阶特征、灰度共生矩阵特征、灰度区域大小矩阵特征、灰度行程矩阵特征、邻域灰度差矩阵特征、灰度相关矩阵特征和小波特征。

需要说明的是，病理切片信息和临床因素包括年龄、组织学肿瘤大小、病理分类、临床TNM分期、ER与HER2表达和分子类型。

需要说明的是，病理分类包括浸润性导管乳腺癌：IDC，浸润性乳腺癌：IC；分子类型包括三阴性乳腺癌：TNBC，三阳性乳腺癌：TPBC，HER2阳性：HER2-po，Luminal A型与Luminal B型。

需要说明的是，在构建乳腺癌HRD的评估方法之后，采用测试集对所述评估方法的评估结果进行验证。

进一步的，上述验证包括ROC曲线下面积AUC、敏感度和特异性。

需要说明的是，乳腺癌HRD的评估方法具体是以0.5作为模型评分的阈值，当模型评分大于0.5分时，判定为HRD阳性；当模型评分小于0.5分时，判定为HRD阴性。

进一步具体的，上述基于MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法，包括：

S1：肿瘤分割，提取乳腺癌MRI影像，由在乳腺成像方面资深经验的放射科医生使用软件在DCE图像上半自动分割整个肿瘤体积，在肿瘤处测量感兴趣区域（ROI）；

S2：图像标准化，在分割步骤之后，DCE图像被归一化以平衡强度值并缩小ROI；所有图像数据集都通过标准评分标准化；通过从单个强度中减去图像强度的平均值，然后将差值除以图像强度的标准偏差，计算每个图像的标准分数（也称为z分数）；

S3：掩模延伸，为了确保捕获肿瘤区域周围的所有切片，稍微扩大肿瘤区域掩模，在掩模轮廓上向外延伸2~4mm；

S4：数据裁剪，基于ROI掩模裁剪DCE图像，并消除肿瘤区域像素值异常值的副作用，对每个图像中的所有像素值进行排序，并将强度截断到0.5%到99.5%的范围，从而生成BoundingBox VOI体积图像数据；最后将裁剪后的BoundingBox VOI体图像数据导入深度神经网络进行模型开发；

S5：基于MRI影像的预测模型构建，使用开源Python软件包Pyradiomics 版，在标准化的动脉和静脉期DCE图像上分析整个肿瘤的放射学特征，从中选择MDGI排名前30的特征和MDAC排名前30特征之间重叠的特征作为HRD阳性特征的候选，构建一个逻辑回归预测模型；

S6：将选定的乳腺癌MRI影像特征、病理切片信息和临床因素被用作深度混合神经网络的输入管状数据，建立乳腺癌HRD的评估方法。

本发明的又一目的在于，公开了上述方法在评估乳腺癌同源重组修复缺陷中的用途。

相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：

本发明提供了一种基于MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的评估方法，只需将乳腺癌患者的磁共振影像数据输入到该评估模型中进行分析，本方法以MRI影像、病理切片和临床数据为对象，采用软件分析，操作简便；同时MRI影像图片、病理切片、临床资料为存档数据，可被反复提取、使用。本发明提供的基于MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的分析方法突破了常规传统分析方法相关研究模式相对固化的局限，拓展了影像图像分析方法的应用范围。本发明保护的技术方案能够有效用于评估乳腺癌同源重组修复缺陷的程度，指导临床用药。

因此，本发明提供了MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法，该方法用于评估乳腺癌同源重组修复缺陷，表现出优异的准确度，且检测时间短，无损操作，过程简单方便，应用范围广阔。

附图说明

图1是本发明基于MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法的流程示意图；

图2是本发明HRD评估方法的深度混合神经网络架构前两部分结构的示意图；

图3是本发明HRD评估方法的深度混合神经网络架构后两部分结构的示意图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明的各实施方式进行详细的阐述。然而，本领域的普通技术人员可以理解，在本发明各实施方式中，为了使读者更好地理解本申请而提出了许多技术细节。但是，即使没有这些技术细节和基于以下各实施方式的种种变化和修改，也可以实现本申请所要求保护的技术方案。

需要说明的是，本发明实施例中图2和图3中涉及的深度混合神经网络结构中的英文名称均为本领域技术人员能够理解常规含义，具体包括：Image data 图像数据；Tabulardata 表格数据；Encoder 编码器；Decoder 解码器；Resnet 3d-Body 残差神经网络三维体；ConvLayer3d 三维卷积层；MaxPool3d 三维最大池化；ResLayer 残差层；BatchNorm 用于加速神经网络训练、加速收敛速度及稳定性的算法；VnetBlockVnet区；ReLU线性整流函数；Upsample上采样的方法；Middle Layer 中间层；ResBlock ResBlock模块是构成ResNet的基础模块；LastLayer 最后一层；Classifier分类；AdaptiveMaxPool三元自适应池化层；AdaptiveAvgPool3d三元自适应均值汇聚层；Flatten用来将输入“压平”，即把多维的输入一维化；CNN Layers卷积神经网络层；Categorical data 离散数据；Embedding Matrix 嵌入矩阵；Dropout指在深度学习网络的训练过程中，对于神经网络单元，按照一定的概率将其暂时从网络中丢弃；Continousdata 连续数据；Fully Connected Layers 全连接层；Dropout Dropout算法用于防止过拟合。

实施例1：

一种基于MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法，具体流程如图1所示，包括：

S1：肿瘤分割，提取乳腺癌MRI影像，由两位具有5年和10年在乳腺成像方面资深经验的放射科医生使用内部软件（Oncology Imaging v2，中国上海华东师范大学MRI上海重点实验室）在DCE图像上半自动分割整个肿瘤体积，两位放射科医生一致对DCE-MRI影像的肿瘤外观进行了视觉评估；如果癌症是多灶或多中心的，则在肿瘤处测量感兴趣区域（ROI）；

S2：图像标准化，在分割步骤之后，DCE图像被归一化以平衡强度值并缩小ROI；所有图像数据集都通过标准评分标准化；通过从单个强度中减去图像强度的平均值，然后将差值除以图像强度的标准偏差，计算每个图像的标准分数（也称为z分数）；

S3：掩模延伸，为了确保捕获肿瘤区域周围的所有切片，稍微扩大肿瘤区域掩模，在掩模轮廓上向外延伸3mm；

S4：数据裁剪，基于ROI掩模裁剪DCE图像，并消除肿瘤区域像素值异常值的副作用，对每个图像中的所有像素值进行排序，并将强度截断到0.5%到99.5%的范围，从而生成BoundingBox VOI体积图像数据；最后将裁剪后的BoundingBox VOI体图像数据导入深度神经网络进行模型开发；

S5：基于MRI影像的预测模型构建，使用开源Python软件包Pyradiomics 2.1.2版，在标准化的动脉和静脉期DCE图像上分析整个肿瘤的影像组学特征，影像组学特征包括形状特征（14个特征，如表1所示）、一阶特征（18个特征，如表2所示）、灰度共生矩阵特征（24个特征，如表3所示）、灰度区域大小矩阵特征（16个特征，如表4所示）、灰度行程矩阵特征（16个特征，如表5所示）、邻域灰度差矩阵特征（5个特征，如表6所示）、灰度相关矩阵特征（14个特征，如表7所示）和小波特征（744个特征，小波变换为现有技术故不详细叙述）；

表1 形状特征

表2 一阶特征

表3 灰度共生矩阵特征

表4 灰度区域大小矩阵特征

表5 灰度行程矩阵特征

表6 邻域灰度差矩阵特征

表7 灰度相关矩阵特征

在选择信息特征过程中，为减少偏差以及潜在过度拟合风险，进行如下减少特征空间维数的操作：

首先估计每对特征之间的皮尔逊积矩相关系数（PCC）和错误发现率（FDR）U检验，若PCC大于0.85且FDR检验p值大于0.05，则去除随机特征；

然后使用随机森林（Random Forests，PRs）中平均基尼指数减少（meandecreaseGini index，MDGI）和平均精确度减少（mean decrease accuracy，MDAC）分析评估保留的影像组学特征；

最后从中选择MDGI排名前30的特征和MDAC排名前30特征之间重叠的特征作为HRD阳性特征的候选，构建一个逻辑回归预测模型；

S6：将选定的乳腺癌MRI影像特征、病理切片信息和临床因素（包括年龄、组织学肿瘤大小、病理分类（浸润性导管乳腺癌：IDC；浸润性乳腺癌：IC）、临床TNM分期、ER和HER2表达和分子类型（三阴性乳腺癌：TNBC；三阳性乳腺癌：TPBC；HER2阳性：HER2-po；Luminal A型与Luminal B型））被用作深度混合神经网络的输入管状数据，建立乳腺癌HRD的评估方法；具体的：

为构建一个自动深度混合神经网络即HRDNet，使得HRD能够准确预测，设计了三种3D神经网络架构，分别用于处理图像和图像表格集成数据；其中，图像数据包括双相位DCE图像；表格数据包括选定的乳腺癌MRI影像特征、病理切片信息和临床因素。3D神经网络架构使用Pytorch（版本1.4.0）和fastai（版本1.0.60）通过NVIDIA Tesla V100 GPU实现。

进一步的，为了加快3D HRDNet模型训练收敛并提高其准确性，设计了模型训练工作流，包括三个步骤，如图2-图3所示（流程图由代码自动转化生成，图中不同深浅背景的节点正方形框代表不同的功能模块以及模块组；粗箭头表示3D图像模型中数据处理顺序；细箭头表示3D分割模型中数据处理的顺序或不同功能块的跳过链接；带有“||”的节点正方形表示链接模块）：

（1）使用裁剪和掩蔽的VOI来训练3D分割模型（BCASeg），以分割乳腺癌病变；该分割模型具有共享的编码器-解码器结构，通过共享的编码器模块提取三维乳腺癌病变特征；

（2）将预训练的分割共享编码器模块转移至3D CNN分类模型，即HRDNet，以提高其在HRD评估中的能力；HRDNet具有与分割模型相同的共享编码器模块作为特征提取器，其3D体积输入数据是BoundingBox VOI，以便利用病变及其边缘区域的特征；

（3）进一步将选定的乳腺癌MRI影像特征、病理切片信息和临床因素整合至HRDNet网络中，生成集成的HRDNet Plus模型。

更进一步的，为评估深度神经网络模型的鲁棒性，对整个数据集（n=100）进行5倍的交叉验证，具体包括：将整个数据集随机分成五组，其中四组用于模型训练，另外一组用于测试；上述训练测试程序重复五次；需要说明的是，在比较算法时使用了相同的训练集和测试集分割。入组标准包括：1）经病理学诊断为乳腺癌；2）术前1-2周内接受了乳腺MRI检查；3）采用Myriad myChoice CDx或FoundationFocusTM CDx BRCA LOH检测方法评估检测了HRD程度；排除标准包括：1）临床或病理资料不完整；2）MRI成像质量不佳（如运动伪影等）；3）MRI检查前已经进行切除活检。

统计分析

构建的基于MRI影像的模型的预测性能通过统计学指标如敏感性、特异性、准确性、ROC曲线下面积（AUC）来评估。采用决策曲线分析法（Decision Curve Analysis，DCA）来衡量构建的基于MRI影像的模型的临床实用性；决策曲线分析中，将模型的临床效用量化为净获益；DCA检查疾病阈值概率（例如HRD的存在）与假阳性和假阴性结果的相对值之间的理论关系，以确定预测模型的值（净效益）；在给定的诊断阈值下计算真阳性（TP）、真阴性（TN）、假阳性（FP）和假阴性（FN）。使用Bayes Meta分析计算个体效应和综合效应。绘制诊断比值比（DOR），反映诊断试验的结果与疾病的联系程度。Cochrane’s Q检验和I²统计测量诊断异质性，I²大于50%代表存在异质性；所有统计分析均使用MedCalc软件（V.15.2；2011MedCalc software bvba，Mariakerke，Belgium）、Stata软件包（Stata Corp，CollegeStation，Tex）和Python3.8进行，p值小于0.05被认为具有统计学意义。

本实施例中，得到训练集、测试集的ROC曲线，并且AUC分别为0.86、0.81，表明本发明提供的乳腺癌HRD的评估方法具有较好的准确性。

实施例2

在实施例1的基础上，选取3位乳腺癌患者的MRI影像进行了相关MRI影像多组学的HRD评估，所有患者均已经过FoundationFocusTM CDx BRCA LOH检测评估。结果如表8所示：

表8 基于MRI影像多组学评估HRD

由表8的数据分析可知，患者1通过本发明提供的评估方法结果显示模型评分小于0.5分，预测其无乳腺癌同源重组修复缺陷；患者2和患者3的结果显示模型评分大于0.5分，预测两名患者均为乳腺癌同源重组修复缺陷。并且本发明提供的评估方法结果与商业化方法检测结果一致，表明本发明构建的基于MRI影像多组学评估HRD的方法具有优异的临床应用效果。

上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种基于MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法，包括：

S1：肿瘤影像数据分割，对提取的乳腺癌MRI影像进行分割；

S2：图像标准化，对分割后影像数据进行归一化处理；

S3：掩模延伸，在掩模轮廓上向外延伸，捕获肿瘤区域周围的所有切片；

S4：数据剪裁，基于掩模延伸情况裁剪图像，生成VOI体积图像数据；

S5：构建基于MRI影像的预测模型，使用软件提取分析整个肿瘤的放射学特征，构建逻辑回归预测模型；

S6：以乳腺癌MRI影像特征、病理切片信息和临床因素用作深度混合神经网络的输入管状数据，建立乳腺癌HRD的评估方法。

2.根据权利要求1所述的一种基于MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法，其特征在于，所述步骤S1中肿瘤影像数据分割方法采用半自动分割法，对每个乳腺癌MRI影像进行交互分割。

3.根据权利要求1所述的一种基于MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法，其特征在于，所述步骤S2中所有图像数据集通过标准评分标准化；具体为，从单个强度中减去图像强度的平均值，然后将差值除以图像强度的标准偏差，计算每个图像的标准分数。

4.根据权利要求1所述的一种基于MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法，其特征在于，所述步骤S3中掩模轮廓上向外延伸2~4mm。

5. 根据权利要求1所述的一种基于MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法，其特征在于，所述步骤S4中数据剪裁步骤包括：基于掩模延伸情况，并消除肿瘤区域像素值异常值的副作用，对每个图像中的所有像素值进行排序，将强度截断到0.5%到99.5%的范围，生成BoundingBox VOI体积图像数据。

6.根据权利要求1所述的一种基于MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法，其特征在于，所述步骤S5中的软件包括开源Python软件包Pyradiomics。

7.根据权利要求6所述的一种基于MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法，其特征在于，使用开源Python软件包Pyradiomics分析提取影像组学特征，选择MDGI排名前30的特征和MDAC排名前30特征之间重叠的特征作为HRD阳性特征的候选，构建逻辑回归预测模型。

8.根据权利要求7所述的一种基于MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法，其特征在于，所述影像组学特征包括形状特征、一阶特征、灰度共生矩阵特征、灰度区域大小矩阵特征、灰度行程矩阵特征、邻域灰度差矩阵特征、灰度相关矩阵特征和小波特征。

9.根据权利要求1所述的一种基于MRI影像多组学评估乳腺癌同源重组修复缺陷的方法，其特征在于，所述乳腺癌HRD的评估方法具体是以0.5作为模型评分的阈值，当模型评分大于0.5分时，判定为HRD阳性；当模型评分小于0.5分时，判定为HRD阴性。

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