CN116018193A - 包括原纤维化聚合物膜的亲和色谱装置以及包括该亲和色谱装置的集合器 - Google Patents

包括原纤维化聚合物膜的亲和色谱装置以及包括该亲和色谱装置的集合器 Download PDF

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Abstract

本公开涉及包括原纤维化聚合物膜的亲和色谱装置，该原纤维化聚合物膜含有无机颗粒，该颗粒具有球形形状以及小于或等于3的D90/D10的粒径分布。可以使用球形无机颗粒的共混物或组合。球形无机颗粒的标称粒径为约5微米至约20微米。亲和配体可以键合至球形无机颗粒和/或键合至原纤维化聚合物膜。此外，该亲和色谱装置具有约100(X 10‑12cm2)至约500(X 10‑ 12cm2)的液压渗透率。另外，在不超过0.3Mpa的操作压力的情况下，该亲和色谱装置具有至少100次循环的循环耐久性。还公开了含有多个平行构造的亲和色谱装置的集合器以及平行构造的多集合器。

Description

包括原纤维化聚合物膜的亲和色谱装置以及包括该亲和色谱装置的集合器
技术领域
本公开一般涉及亲和色谱，更具体地涉及一种亲和色谱装置，该装置包括其中含有球形颗粒共混物(blend)的原纤维化聚合物膜，其粒径分布具有小于或等于3的D90/D10，并且能从水性混合物中分离目标分子。还公开了包括多个亲和色谱装置的集合器和平行构造的集合器(manifold)。
背景技术
色谱方法通常用于从混合物中分离和/或纯化感兴趣的分子，如蛋白质、核酸和多糖。亲和色谱法具体涉及使混合物通过具有与感兴趣的分子结合的特定配体(ligand)(即特定的结合伴侣)的基质。一旦接触到配体，感兴趣的分子就会与基质结合，从而从混合物中保留下来。亲和色谱法比其他类型的色谱法具有一定的优势。例如，亲和色谱法提供了一种纯化方法，该方法可以在单一步骤中从目标蛋白和其他生物分子的混合物中分离出目标蛋白，而且收率很高。
尽管目前的亲和色谱装置有很多优点，但本领域还需要一种可以在比常规装置更短的停留时间内使用的色谱装置，同时提供与目前产品相同的结合能力或更好的结合能力，并且可以重复使用。
发明概述
在一方面("方面1")，一种亲和色谱装置包括流体进口、与流体进口流体连接的流体出口、位于流体进口和流体出口之间的原纤维化聚合物膜(并且其中包含具有球形形状和约5微米至约20微米的标称粒径的无机颗粒)以及包围流体进口、流体出口以及原纤维化聚合物膜的壳体构件，其中粒径分布具有小于或等于3的D90/D10，并且其中所述原纤维化聚合物膜和无机颗粒中的至少之一已共价键合至亲和配体，所述亲和配体可逆地结合至目标分子。
根据方面1的另一方面("方面2")，其中所述目标分子是蛋白质、抗体、病毒载体及其组合。
根据方面1或2的另一方面("方面3")，其包括约100(X 10-12cm2)至约500(X 10- 12cm2)的液压渗透率。
根据方面1至3中任一方面的另一方面("方面4")，其中所述球形的无机颗粒选自二氧化硅、沸石、羟基磷灰石、金属氧化物及其组合。
根据方面1至4中任一方面的另一方面("方面5")，其中所述原纤维化聚合物膜包括膨体聚四氟乙烯膜、膨体改性聚四氟乙烯膜、膨体四氟乙烯共聚物膜或膨体聚乙烯膜。
根据方面1至5中任一方面的另一方面("方面6")，其中所述原纤维化聚合物膜是膨体聚四氟乙烯膜。
根据方面1至6中任一方面的另一方面("方面7")，其中所述亲和配体选自蛋白A、蛋白G、蛋白L、人Fc受体蛋白、抗体、多糖及其组合。
根据方面1至7中任一方面的另一方面("方面8")，其中所述无机颗粒至少包括具有球形形状和第一标称粒径的第一无机颗粒以及具有球形形状和第二标称粒径的第二无机颗粒，所述第一标称粒径和第二标称粒径彼此不同。
根据方面1至8中任一方面的另一方面("方面9")，其中所述标称粒径选自约5微米、约10微米、约15微米、约20微米，及其组合。
根据方面1至9中任一方面的另一方面("方面10")，其中所述具有球形形状的无机颗粒包括10微米的球形颗粒和20微米的球形颗粒的共混物，并且其中所述共混物为10:90至90:10。
根据方面1至9中任一方面的另一方面("方面11")，其中所述具有球形形状的无机颗粒包括5微米的球形颗粒和10微米的球形颗粒的共混物，并且其中所述共混物为10:90至90:10。
根据方面1至9中任一方面的另一方面("方面12")，其中所述具有球形形状的无机颗粒包括5微米的球形颗粒和20微米的球形颗粒的共混物，并且其中所述共混物为10:90至90:10。
根据方面1至12中任一方面的另一方面("方面13")，其包括在停留时间为20秒时至少为35mg/ml的动态结合容量(dynamic binding capacity)(DBC)。
根据方面1至13中任一方面的另一方面("方面14")，其包括在操作压力小于0.3MPa的情况下，至少100次循环的循环耐久性。
根据方面1至14中任一方面的另一方面("方面15")，其中所述原纤维化聚合物膜具有缠绕结构。
根据方面1至15中任一方面的另一方面("方面16")，其中所述原纤维化聚合物膜具有堆叠(stacked)结构。
根据方面1至16中任一方面的另一方面("方面17")，其中所述原纤维化聚合物膜具有缠绕结构、堆叠结构及其组合。
根据方面1至17中任一方面的另一方面("方面18")，其中内层中间材料围绕在芯体(core)的外表面上，并且其中原纤维化聚合物膜围绕在内层中间材料周围。
根据方面1至17中任一方面的另一方面("方面18")，其中外层中间材料围绕在原纤维化聚合物膜上。
根据方面1至16中任一方面的另一方面("方面17")，其中所述内层中间材料和外层中间材料选自多孔含氟聚合物膜、多孔非含氟聚合物膜、多孔非织造材料和多孔织造材料。
根据方面18至20中任一方面的另一方面("方面21")，其中所述内层中间材料和外层中间材料中的至少一种是聚丙烯非织造材料。
根据另一方面("方面22")，其中如方面18至21中任一方面的制品被用于将目标分子从流体流中分离出来。
根据另一方面("方面23")，一种集合器包括至少两个以平行构造排列的如方面1至21中任一方面的亲和色谱装置。
根据方面23的另一方面("方面24")，其中所述集合器被封闭在壳体中。
在一方面(“方面25”)，一种制品包括平行构造的第一集合器和第二集合器，其中所述第一集合器和第二集合器中的每一个都包括至少两个如方面1至21中任一方面的亲和色谱装置。
根据方面25的另一方面(“方面26”)，其中所述第一集合器和第二集合器被封闭在壳体中。
在一方面(“方面27”)，一种制品包括位于中心的芯体、缠绕在芯体周围的原纤维化聚合物膜(其中包含具有球形形状和约5微米至约20微米的标称粒径的球形无机颗粒)、围绕芯体和原纤维化聚合物膜的壳体构件、设置在壳体构件第一端的第一端盖以及设置在壳体构件第二端的第二端盖，其中粒径分布具有小于3的D90/D10，并且其中所述原纤维化聚合物膜和球形无机颗粒中的至少之一已共价键合至亲和配体，所述亲和配体可逆地结合至目标分子。
根据方面27的另一方面("方面28")，其中，所述目标分子是蛋白质、抗体、病毒载体及其组合。
根据方面27或28的另一方面("方面29")，其包括约100(X 10-12cm2)至约500(X 10-12cm2)的液压渗透率。
根据方面27至29中任一方面的另一方面("方面30")，其中，所述球形的无机颗粒选自二氧化硅、沸石、羟基磷灰石、金属氧化物及其组合。
根据方面27至30中任一方面的另一方面("方面31")，其中所述原纤维化聚合物膜包括膨体聚四氟乙烯膜、膨体改性聚四氟乙烯膜、膨体四氟乙烯共聚物膜或膨体聚乙烯膜中的至少一种。
根据方面27至31中任一方面的另一方面("方面32")，其中所述原纤维化聚合物膜是膨体聚四氟乙烯膜。
根据方面27至32中任一方面的另一方面("方面33")，其中所述亲和配体选自蛋白A、蛋白G、蛋白L、人Fc受体蛋白、抗体、多糖及其组合。
根据方面27至33中任一方面的另一方面("方面34")，其中所述无机颗粒至少包括具有球形形状和第一标称粒径的第一无机颗粒以及具有球形形状和第二标称粒径的第二无机颗粒，并且其中所述第一标称粒径和第二标称粒径彼此不同。
根据方面37至34中任一方面的另一方面("方面35")，其中所述标称粒径选自约5微米、约10微米、约15微米、约20微米，及其组合。
根据方面27至34中任一方面的另一方面("方面36")，其中所述具有球形形状的无机颗粒包括10微米的球形颗粒和20微米的球形颗粒的共混物，并且其中所述共混物为10:90至90:10。
根据方面27至34中任一方面的另一方面("方面37")，其中所述具有球形形状的无机颗粒包括5微米的球形颗粒和10微米的球形颗粒的共混物，并且其中所述共混物为10:90至90:10。
根据方面27至34中任一方面的另一方面("方面38")，其中所述具有球形形状的无机颗粒包括5微米的球形颗粒和20微米的球形颗粒的共混物，并且其中所述共混物为10:90至90:10。
根据方面27至38中任一方面的另一方面("方面39")，其包括在停留时间为20秒时至少为35mg/ml的动态结合容量(DBC)。
根据方面27至39中任一方面的另一方面("方面40")，其包括至少100次循环的循环耐久性以及小于0.3MPa的操作压力。
根据方面27至40中任一方面的另一方面("方面41")，其中内层中间材料围绕在芯体的外表面上，并且原纤维化聚合物膜围绕在内层中间材料周围。
根据方面27至41中任一方面的另一方面("方面42")，其包括围绕在原纤维化聚合物膜上的外层中间材料。
根据方面42的另一方面("方面43")，其中所述内层中间材料和外层中间材料选自多孔含氟聚合物膜、多孔非含氟聚合物膜、多孔非织造材料和多孔织造材料。
根据方面43的另一方面("方面44")，其中所述内层中间材料和外层中间材料中的至少一种是聚丙烯非织造材料。
根据另一方面("方面45")，一种集合器包括以平行构造排列的至少两个如权利要求27至44中任一方面所述的亲和色谱装置。
根据方面45的另一方面("方面46")，其中所述集合器被封闭在壳体中。
根据一方面("方面47")，一种制品，其包括平行构造的第一集合器和第二集合器，其中所述第一集合器和第二集合器中的每一个都包括至少两个如权利要求27至44中任一方面所述的亲和色谱装置。
根据方面47的另一方面(“方面48”)，其中所述第一集合器和第二集合器被封闭在壳体中。
在一方面(方面49)，一种亲和色谱装置，其包括壳体、使流体流入壳体构件的进口、第一和第二流体分配器(所述第一流体分配器和第二流体分配器位于壳体的相对两端)、使流体流出壳体的出口以及设置在流体入口和流体出口之间的壳体内的堆叠膜组件，所述堆叠膜组件包括：两层或多层的堆叠结构的原纤维化聚合物膜，所述的原纤维化聚合物膜中包含无机颗粒的共混物，所述颗粒具有球形形状和约5微米至约20微米的标称粒径，粒径分布具有小于3的D90/D10，并且所述原纤维化聚合物膜和球形无机颗粒中的至少之一已共价键合至亲和配体，所述亲和配体可逆地结合至目标分子。
根据方面49的另一方面("方面50")，其包括第一和第二流体分配器，所述第一流体分配器和第二流体分配器位于壳体构件的相对两端。
根据方面49或50的另一方面("方面51")，其中，所述目标分子是蛋白质、抗体、病毒载体及其组合。
根据方面49至51中任一方面的另一方面("方面52")，其包括约100(X10-12cm2)至约500(X 10-12cm2)的液压渗透率。
根据方面49至52中任一方面的另一方面("方面53")，其中，所述球形的无机颗粒选自二氧化硅、沸石、羟基磷灰石、金属氧化物及其组合。
根据方面49至53中任一方面的另一方面("方面54")，其中所述原纤维化聚合物膜包括膨体聚四氟乙烯膜、膨体改性聚四氟乙烯膜、膨体四氟乙烯共聚物膜或膨体聚乙烯膜。
根据方面49至54中任一方面的另一方面("方面55")，其中所述原纤维化聚合物膜是膨体聚四氟乙烯膜。
根据方面49至55中任一方面的另一方面("方面56")，其中所述亲和配体选自蛋白A、蛋白G、蛋白L、人Fc受体蛋白、抗体、多糖及其组合。
根据方面49至56中任一方面的另一方面("方面57")，其中所述无机颗粒至少包括具有球形形状和第一标称粒径的第一无机颗粒以及具有球形形状和第二标称粒径的第二无机颗粒，其中所述第一标称粒径和第二标称粒径彼此不同。
根据方面49至57中任一方面的另一方面("方面58")，其中所述标称粒径选自约5微米、约10微米、约15微米、约20微米，及其组合。
根据方面49至58中任一方面的另一方面("方面59")，其中所述具有球形形状的无机颗粒包括10微米的球形颗粒和20微米的球形颗粒的共混物，并且其中所述共混物为90:10至10:90。
根据方面49至58中任一方面的另一方面("方面60")，其中所述具有球形形状的无机颗粒包括5微米的球形颗粒和10微米的球形颗粒的共混物，并且其中所述共混物为10:90至90:10。
根据方面49至58中任一方面的另一方面("方面61")，其中所述具有球形形状的无机颗粒包括5微米的球形颗粒和20微米的球形颗粒的共混物，并且其中所述共混物为10:90至90:10。
根据方面49至61中任一方面的另一方面("方面62")，其包括在停留时间为20秒时至少为35mg/ml的动态结合容量(DBC)。
根据方面49至62中任一方面的另一方面("方面63")，其包括至少100次循环的循环耐久性以及小于0.3MPa的操作压力。
根据方面49至63中任一方面的另一方面("方面64")，其中至少一种第一中间材料位于堆叠膜组件的第一侧以及第二中间材料位于堆叠膜组件的第二侧，所述第二侧与第一侧相对。
根据方面64的另一方面("方面65")，其中所述第一中间材料和第二中间材料选自多孔含氟聚合物膜、多孔非含氟聚合物膜、多孔非织造材料和多孔织造材料。
根据方面65的另一方面("方面66")，其中所述第一中间材料和第二中间材料中的至少一种是聚丙烯非织造材料。
在一方面("方面67")，一种集合器包括以平行构造排列的至少两个如权利要求49至66中任一方面的亲和色谱装置中。
根据方面67的另一方面(“方面68”)，其中所述集合器被封闭在壳体中。
根据一方面("方面69")，一种制品，其包括平行构造的第一集合器和第二集合器，其中所述第一集合器和第二集合器中的每一个都包括至少两个如权利要求49至66中任一方面所述的亲和色谱装置。
根据方面69的另一方面("方面70")，其中所述第一集合器和第二集合器被封闭在壳体中。
在另一方面("方面71")，一种诊断装置，其包括原纤维化聚合物膜(其中包含具有球形形状和约5微米至约20微米的标称粒径的无机颗粒)，其中粒径分布具有小于或等于3的D90/D10并且其中所述原纤维化聚合物膜和无机颗粒中的至少之一已共价键合至其配体，所述配体可逆地键合至生物流体中的目标分子。
根据方面71的另一方面("方面72")，其包括流体入口和流体连接至流体入口的流体出口。
根据方面71或72的另一方面("方面73")，其包括包围流体进口、流体出口以及原纤维化聚合物膜的壳体构件。
附图简要说明
采用附图以帮助进一步理解本公开，其纳入说明书中并构成说明书的一部分，附图显示了本公开的实施方式，与说明书一起用来解释本公开的原理。
图1是根据至少一个实施方式的色谱装置的分解图，该装置包括缠绕膜组件，该组件包括原纤维化聚合物膜，该原纤维化聚合物膜其中含有球形无机聚合物颗粒；
图2是根据至少一个实施方式的色谱装置的剖视图，描述了根据至少一个实施方式的外流道和内流道；
图3是根据至少一个实施方式的另一螺旋式缠绕、垂直(normal)流动的色谱装置的示意性剖视图。
图4是根据至少一个实施方式的含有堆叠膜组件的色谱装置的分解图，该组件包括其中含有球形无机颗粒的原纤维化聚合物膜。
图5是描述了实施例1和2中所描述的亲和色谱装置的动态结合容量(DBC)和液体渗透率之间关系的图示；
图6是描述了根据至少一个实施方式的具有螺旋缠绕膜的装置S和T与具有堆叠膜的亲和色谱装置C至R的关系的图示。
图7是含有两个平行排列的色谱装置的集合器的正视图的示意图。
图8是图7的集合器的俯视图的示意图；
图9是含有四个平行构造的色谱装置的集合器的透视图的示意图；
图10是图9的集合器的俯视图的示意图；
图11是平行构造的两个集合器的正视图的示意图；
图12是图11的集合器构造的俯视图的示意图；
图13是描述了实施例3中描述的双集合器V和W的代表性纯化周期的图示；
图14是实施例3中描述的双集合器X的代表性纯化周期的图示；以及
图15是实施例4中描述的四集合器的代表性纯化周期的图示。
发明详述
本领域的技术人员会很容易理解，可以通过任何数量的方法和装置来实现本公开的各个方面，这些方法和装置被构造为实施期望的功能。还应注意，本文涉及的附图不一定是按比例绘制，而是可以放大以说明本公开的各个方面，在这方面，这些附图不应视为限制性的。应理解，如本文所使用的，术语"在…上"是指一个元件(如聚合物膜)直接在另一个元件上，或者也可能存在中间的元件。
应理解，"球形颗粒"、"球形无机颗粒"和"具有球形形状的无机颗粒"这些术语在本文中可以互换使用。此外，术语"螺旋缠绕膜组件"是指包括单独的原纤维化聚合物膜和带有中间非织造材料的原纤维化聚合物膜两者。此外，术语"堆叠膜组件"是指包括单独的原纤维化聚合物膜和带有一种或多种中间材料的原纤维化聚合物膜两者。此外，术语"亲和色谱装置"和"色谱装置"在本文中可以互换使用。
本公开涉及亲和色谱装置，该装置将目标分子从含有目标分子的水性混合物中分离出来。目标分子包括但不限于蛋白质、抗体、病毒载体及其组合。在一些实施方式中，本公开涉及从生物样本中分离出目标疾病的诊断装置。该色谱装置和诊断装置包括原纤维化聚合物膜，该膜含有无机颗粒的共混物，该颗粒具有球形形状和D90/D10小于或等于3的粒径分布。在一些实施方式中，使用了各种尺寸的球形无机颗粒的共混物或组合物。该球形无机颗粒的标称粒径为约5微米至约20微米。亲和配体可以键合至球形无机颗粒和/或键合至原纤维化聚合物膜。此外，在停留时间为20秒时，该色谱装置在10％穿透(breakthrough)时的动态结合容量(DBC)大于40mg/ml。此外，在不超过0.3MPa的工作压力下,该亲和色谱装置具有至少100次循环的循环耐久性。应理解，本文中使用的术语"约"表示指定计量单位的+/-10％。
看图1和图2，其中描述了一种缠绕色谱装置100。在形成色谱装置100时，将至少一层其中含有球形无机颗粒的原纤维化聚合物膜缠绕在圆柱形的芯体150周围。本文中所说的原纤维化，是指在聚合物膜中包含原纤维，例如，具有微结构的膜，该结构的特点是由原纤维相互连接的结节(node)，其中空隙(void)是结节和原纤维之间的空间。在一些实施方式中，至少一层内层中间材料200可以围绕(circumferentially positioned)芯体150(例如，缠绕(wind around))以达到所希望的宽度或预定的量。然后将其中含有球形无机颗粒的原纤维化聚合物膜210围绕着芯体150缠绕在内层中间材料200上，以达到所希望的宽度或预定的量，并将至少一层外层中间材料220的外层周向定位(例如，缠绕)在原纤维化聚合物膜210上，以达到所希望的宽度或预定的量。在本文中，内层中间材料200、原纤维化聚合物膜210和外层中间材料220的组合将被称为"缠绕膜组件"。在一些实施方式中，"缠绕膜组件"可包括原纤维化聚合物膜和一层或多层内层中间材料，原纤维化聚合物膜和一层或多层外层中间材料，以及缠绕在芯体周围的聚合物和/或聚合物和中间材料的任意组合。圆柱形芯体150可以具有空心或实心内部。在任何一种情况下，芯体150都包括固体外壁，使得流经色谱装置100的水性混合物在由一层或多层内层中间材料形成的内流道内流动，这将在下文中详细讨论。使用空心芯体150可以减少用于形成芯体150的材料量，减轻装置100的重量，并降低制造成本。
膜组件110和中心芯体150可以位于在壳体50内。在一些实施方式中，壳体50是圆柱形的。在图1和图2中描述的实施方式中，外层中间材料220形成外流道130，内层中间材料200形成内流道140。应理解，本文所述的实施方式中的中间材料200、220可以是不同的，也可以是相同的。此外，两种或多种中间材料可用于形成外流道130和内流道140中的之一或两者。在使用中，水性混合物流入位于入口盖60内的入口80，其中该混合物流过分配器盖65并被引向由外层中间材料220形成的外流道130。分配器盖65将水性混合物从进料方向90度引向外流道130(即中间材料220)。该重新定向促进水性混合物更均匀地流入外流道130。形成外流道130的外层中间层220位于壳体50和缠绕聚合物膜210之间。分配器盖65可以是聚烯烃，或涂覆有聚烯烃。应理解，水性混合物沿着外通道间隙165流动，并连接至内流道130。
水性混合物流经外流道130(即外层中间材料220)以垂直方向(如垂直流动)穿过缠绕聚合物膜210。当水性混合物从外流道130(即外层中间材料220)以垂直流动的方式穿过缠绕聚合物膜210时，亲和配体可逆地与目标蛋白结合，从而有效地将其从水性混合物中除去。然后，水性混合物进入位于中心芯体150的固体外壁和缠绕聚合物膜210之间的内流道140(即内层中间材料200)。
然后，水性混合物在内流道140的底部由出口盖75重新导向。然后，水性混合物通过位于出口盖75内的出口85流出色谱装置100。应理解，可以调整中心芯体150的直径和/或高度(和/或原纤维化聚合物膜和/或中间材料的宽度和/或高度)以实现更大的体积，而不会对装置的性能产生负面影响。此外，可以将目标蛋白从亲和配体中去除，例如，通过使具有较低pH值的液体通过色谱装置，这是本领域普通技术人员已知的。
只要水性混合物能够流过，中间材料200、220和40就没有特别的限制。合适的中间材料的一些非限制性例子包括，但不限于，多孔含氟聚合物膜或多孔非含氟聚合物膜(例如，多孔聚丙烯或其他多孔聚烯烃膜)，多孔非织造材料，或多孔织造材料。在一些实施方式中，缠绕膜组件在芯体150的一端包括集成入口端盖60，在芯子150的另一端包括集成出口端盖75，以形成集成的、可重复使用的色谱装置。
缠绕膜组件中存在的原纤维化聚合物膜层的总数没有特别的限制，并且取决于所希望的最终用途和/或膜组件内所希望的质量运载流量。缠绕膜组件可以包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20(或更多)层聚合物膜层。应理解，在堆积的膜组件中可能存在数百甚至数千的聚合物膜层。此外，存在于缠绕膜组件中的原纤维化聚合物膜可以具有约1微米至约10,000微米，约100微米至约5,000微米，约500微米至约3,000微米，或约650微米至约1,000微米的单层厚度。如本文所用，术语“厚度”是原纤维化聚合物膜垂直于原纤维化聚合物膜的长度面积的方向。
图3中描述的色谱装置300的功能与图2中描述的色谱装置100基本相似。例如，水性混合物通过设置在入口盖60内的入口80沿箭头62的方向被引入色谱装置300中。水性混合物由分配器盖65从进料方向引导。为便于描述，水性混合物可沿箭头55所描述的方向流向外流道130(可由外层中间材料220形成)。水性混合物沿外通道间隙165流动，并与内流道140相连，在内流道140中沿箭头30的方向流动。水性混合物按箭头70所示的垂直方向(例如，垂直流动)流过缠绕聚合物膜210，从内流道130流向内流道140。当水性混合物通过缠绕聚合物膜210时，亲和配体与目标分子可逆地结合。应理解，内流道140可以由内层中间材料200形成。
不含目标分子的水性混合物沿着箭头40所描述的方向沿着内流道140流动。水性混合物在内流道140的底部被重新导向，如箭头52所描述的流向色谱装置300的中心部分。不含目标分子的水性混合物通过出口端盖75内的出口85沿箭头45的方向流出色谱装置300。
在其他实施方式中，如图4所描述的，色谱装置200包括原纤维化聚合物膜，其构造为单个圆片240相互堆叠以形成堆叠膜组件220。原纤维化聚合物膜240可以通过简单地将原纤维化聚合物膜圆片240彼此叠放而形成堆叠构造。另外，可以将原纤维化聚合物膜圆片240堆叠起来，然后用热和/或压力或其他常规方法将其层压在一起。应理解，为了便于解释，本文中描述的堆叠膜组件240是针对原纤维化聚合物膜圆片而言的。以其一种或多种几何形状和/或一种或多种非几何形状形成的原纤维化聚合物膜被认为是在本公开的范围内。
色谱装置200包括至少一层设置在堆叠膜组件顶上的上层中间材料260和至少一层设置在堆叠膜组件220底下的下层中间材料280。上层和下层中间材料260、280可以是相同或不同的。与上面讨论的缠绕膜组件类似，只要水性混合物能够流过，用于形成堆叠膜组件220的中间材料260、280并没有特别的限制。适合的中间材料的非限制性例子包括，但不限于，多孔含氟聚合物膜或多孔非含氟聚合物膜(例如，多孔聚丙烯或其他多孔聚烯烃膜)，多孔非织造材料，或多孔织造材料。
堆叠膜组件220可以放置在壳体250内，壳体250的相对的两端分别具有入口盖265和出口端盖275。在一些实施方式中，壳体250是圆柱形的，尽管任何能够容纳堆叠膜组件并实现所希望的动态结合容量的几何形状都被认为是在本公开的范围内。在一些实施方式中，中间材料260、280、壳体250、入口盖265和出口盖275可由热塑性聚合物(如聚丙烯、聚乙烯或其他聚烯烃)形成。或者，中间材料260、280中的之一或两者可以由无机或金属材料形成，只要多孔的中间材料260、280不妨碍色谱装置的运行即可。
堆叠膜组件220中的原纤维化聚合物膜240可以通过任何常规方法(例如，熔融密封或使用密封剂)粘附在壳体250的内壁上，以防止原纤维化聚合物膜240的外围与壳体250之间的流动。入口盖265和出口盖275可以通过类似或相同的过程密封到壳体250上。入口盖和出口盖265、275分别包括入口280和出口285，以允许水性混合物流过亲和色谱装置200。具体地，入口盖265允许水性混合物的流体流入壳体250，出口盖285允许水性混合物的流体流出壳体250。在使用中，水性混合物依次流过中间材料260，流过形成堆叠膜组件220的原纤维化聚合物膜240，并流过中间材料280。当水性混合物通过色谱装置200时，亲和配体可逆地与目标分子结合，从而有效地将其从水性混合物中去除。目标分子可以从亲和配体中去除，例如，通过使具有较低pH值的液体通过该装置，这是本领域技术人员已知的。
存在于堆叠膜组件中的原纤维化聚合物膜的总数没有特别限制，这取决于所希望的最终用途和/或膜组件内所希望的质量运载流量。堆叠膜组件可以包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20(或更多)层的聚合物膜。应理解，在堆叠膜组件中可以有数百甚至数千层的聚合物膜。此外，存在于堆叠膜组件中的原纤维化聚合物膜可以具有约1微米至约10,000微米，约100微米至约5,000微米，约500微米至约3,000微米，或约650微米至约1,000微米的厚度。如本文所用，术语"厚度"是原纤维化聚合物膜垂直于原纤维化聚合物膜的长度面积的方向。
缠绕膜组件和堆叠膜组件中的原纤维化聚合物膜都含有球形无机颗粒，或具有球形构造的颗粒。如本文所用，术语"球形"是指无机颗粒具有圆形或接近圆形的形状，其中从无机颗粒中心到颗粒外缘任何一点上的距离都是相同或接近相同的距离。在一些实施方式中，球形无机颗粒具有D90/D10小于或等于3，小于或等于2.5，小于或等于2，小于或等于1.5，或小于或等于1的粒径分布。球形无机颗粒的标称粒径可以是约5微米，约10微米，约15微米，约20微米，及其组合和共混。在一些实施方式中，该球形无机颗粒是多分散的。
在一些实施方式中，原纤维化聚合物膜在原纤维化聚合物膜内包括超过一个的标称粒径和/或超过一种的球形无机颗粒类型。原纤维化聚合物膜可包含约10质量％的原纤维化聚合物膜至约90质量％的球形无机颗粒，约15质量％的原纤维化聚合物膜至约85质量％的球形无机颗粒，从约20质量的原纤维化聚合物膜至约80质量％的球形无机颗粒，约30质量％的原纤维化聚合物膜至约70质量％的球形无机颗粒，约35质量％的原纤维化聚合物膜至约65质量％的球形无机颗粒，约40质量％的原纤维化聚合物膜至约60质量％的球形无机颗粒，约45质量％的原纤维化聚合物膜至约55质量％的球形无机颗粒，或约50质量％的原纤维化聚合物膜至约50质量％的球形无机颗粒。适合的无机颗粒的非限制性例子包括二氧化硅、沸石、羟基磷灰石、金属氧化物及其组合。此外，该无机颗粒可以是固体或多孔的。此外，本文所述的亲和色谱装置的液压渗透率为约100(X10-12cm2)至约500(X10-12cm2)，约150(X10-12cm2)至约500(X10-12cm2)，约200(X10-12cm2)至约500(X10-12cm2)，约250(X10- 12cm2)至约500(X10-12cm2)，约200(X10-12cm2)至约450(X10-12cm2)，约200(X10-12cm2)至约400(X10-12cm2)，约250(X10-12cm2)至约400(X10-12cm2)，或约300(X10-12cm2)至约400(X10-12cm2)。
在至少一个实施方式中，原纤维化聚合物膜包含具有不同标称粒径的球形无机颗粒的共混物。例如，原纤维化聚合物膜可以包括第一标称粒径(如5微米)和第二标称粒径(如20微米)的相同或不同球形无机颗粒的90:10混合物。球形无机颗粒在原纤维化聚合物膜内的共混物可以是任意共混物，例如，10:90至90:10的共混物，30:70至70:30的共混物，60:40至40:60的共混物，25:75至75:25的共混物，20:80至80:20的共混物，或50:50的共混物。在一个实施方式中，具有球形的无机颗粒包括10微米的球形颗粒和20微米的球形颗粒，共混比例为10:90至90:10。在另一个实施方式中，具有球形的无机颗粒包括5微米的球形颗粒和10微米的球形颗粒，共混比例为10:90至90:10。在另一个实施方式中，具有球形的无机颗粒包括5微米的球形颗粒和20微米的球形颗粒，共混比例为10:90至90:10。
在一些实施方式中，亲和配体共价键合至球形无机颗粒。在另一个实施方式中，亲和配体共价键合至原纤维化聚合物膜。在另一个实施方式中，亲和配体可以与聚合物膜和球形无机颗粒两者结合。亲和配体可以是可逆地结合至目标分子的蛋白质、抗体或多糖。在一个实施方式中，亲和配体是可逆地结合至例如抗体的Fc区、抗体片段、Fc融合蛋白或抗体/药物偶联物的蛋白质。在另一个实施方式中，亲和配体是可逆地结合至其所特异的蛋白质或蛋白质片段的抗体、L蛋白或多糖。用于亲和色谱装置的示例性亲和配体包括但不限于蛋白质A、蛋白质G、蛋白质L、人类Fc受体蛋白、与其他蛋白质特异性结合的抗体和肝素。亲和配体可以是天然的，重组的，或合成的。在另一个实施方式中，亲和配体是可逆地结合至组氨酸标记的(His-Tagged)蛋白的金属亲和配体。在另一个实施方式中，亲和配体可以是可逆地结合至其所特异的病毒载体上的抗体或多糖。
在至少一个实施方式中，含氟聚合物膜是聚四氟乙烯(PTFE)膜或膨体聚四氟乙烯(ePTFE)膜。根据Bacino等人的美国专利号7,306,729、Gore的美国专利号3,953,566、Bacino的美国专利号5,476,589或Branca等人的美国专利号5,183,545中所述的方法制备的膨体聚四氟乙烯(ePTFE)膜可在本文中使用。此外，可以用本领域已知的方法使含氟聚合物膜具有亲水性(例如，可湿水性)，例如但不限于Okita等人的美国专利号4,113,912.可有效结合至配体的涂料中公开的办法，例如将Drumheller的美国专利号5,897,955、Drumheller的美国专利号5,914,182或Drumheller的美国专利号8,591,932中所述的施涂至聚合物膜。
该热处理原纤维化含氟聚合物膜还可以包括含有官能四氟乙烯(TFE)共聚物膜的聚合物材料，其中官能TFE共聚物材料包括TFE和PSVE(全氟磺酰乙烯基醚)的官能共聚物，或TFE与另一种合适的官能单体，例如但不限于偏氟二乙烯(VDF)、乙酸乙烯酯或乙烯醇。
应理解，在整个申请中，术语"PTFE"在本文是为了方便而使用的，其含义不仅包括聚四氟乙烯，还包括膨体PTFE、膨体改性PTFE和PTFE的膨体共聚物，例如Branca的美国专利号5,708,044、Baillie的美国专利号6,541,589、Sabol等人美国专利号7,531,611、Ford的美国专利号8,637,144以及Xu等人的美国专利号9,139,669中所述的。
另外，原纤维化聚合物膜可以是，例如，可原纤维化的聚烯烃膜(例如，聚乙烯膜)。
中间材料可以是含氟聚合物膜或非含氟聚合物膜(例如，聚乙烯、膨体聚乙烯或其他聚烯烃膜)。此外，中间膜可以是多孔的。在一些实施方式中，中间膜是热塑性或热固性聚合物膜。
有利地，该色谱装置可以多次使用。此外，在每次分离过程后或多次分离过程后，可以用清洗液(如氢氧化钠、磷酸、柠檬酸、乙醇等)清洗色谱装置并重新使用。
本文所述的亲和色谱装置在停留时间为20秒时的动态结合容量(DBC)大于35mg/ml。此外，不超过0.3MPa的工作压力下，亲和色谱装置具有至少100次循环的循环耐久性。此外，该色谱装置可以多次使用而不失去实质性的动态结合容量。具体地，在每次分离过程后，可以用清洗液(如氢氧化钠)清洗色谱装置并重新使用。尽管本文描述了缠绕膜组件110和堆积膜组件220的实施方式，但应理解，任何数量的原纤维化聚合物膜以及原纤维化聚合物膜的类型、球形无机颗粒的类型、球形无机粒径以及膜组件110、220内原纤维化聚合物膜的方向的任意和所有组合都在本公开的范围内。另外，一些或全部的原纤维化聚合物膜在组成、厚度、渗透性等方面可以彼此不同。
可以用各种方法制造本文所述的色谱装置及其部件。在一些实施方式中，可使用注射成型法来制造本文提供的色谱部件。其他合适的方法可以包括，但不限于，挤压、压缩成型、溶剂浇铸及其组合。采用两种原纤维化聚合物膜共膨胀以产生复合膜组件的实施方式也被认为是在本公开的范围内。这样的复合膜组件可以包含两层(或更多)原纤维化聚合物膜，该膜可以被共同挤出或整合在一起。
在一些实施方式中，例如图7中大致描绘的，本文所述的亲和色谱装置是以平行构造排列的亲和色谱装置700，701的双集合器750形式利用的。应理解，图7-12中描述的亲和色谱装置可以包括堆叠膜组件、缠绕膜组件或其组合。如所示的，水性混合物流入分配元件740。分配元件740并没有特别限制，只要其将水性混合物的流体分到至少两个入口管760、761中即可。入口管760、761中的分流的水性混合物流入色谱装置700、701，在那里进行目标分子的捕获。水性溶液(即除去被亲和配体捕获的目标分子的水性混合物)分别通过出口管780、781从色谱装置700、701中流出。出口管780、781中的水性溶液在分配元件790中合并然后重组为单一水性溶液。图8中描述了包括两个平行亲和色谱装置700、701的双集合器750的俯视图。在一些实施方式中，集合器750位于壳体720内。
应理解，图7和图8中所示的两个色谱装置700、701仅用于说明，只要色谱装置之间有相似的流体分配和渗透性，就可以在集合器中利用平行构造的本文所述的多个(即三个或更多)色谱装置。亲和色谱装置之间的这种相似性使得装置体积和性能具有可扩展性。集合器(如双集合器、四集合器等)中使用的亲和色谱装置可以是相同的，也可以是彼此不同的。此外，亲和色谱装置可以运用到平行构造系统中，而不需要对集合器750进行任何改变或添加。
图9中描述的包括多个如本文所述的色谱装置的集合器的示例是四集合器。图10中显示了该四集合器950的俯视图。与图7和图8中描述的双集合器类似，水性混合物流向分配元件940。分配元件940将水性混合物的流体分至入口管960、961、962和963。需要注意的是，在图9中的962和963分别隐藏在961和962的后面。入口管960、961、962和963(962和963未示出)中的分流的水性混合物分别流入色谱装置900、901、902和903(902和903未示出)，在这些装置中捕获目标分子。水性溶液分别通过出口管980、981、982和983(未示出)流出各个色谱装置900、901、902和903(注意，982和983藏在980和981后面)。出口管980、981、982和983(982和983未示出)中的水性溶液在分配元件990中合并然后重组为单一水性溶液。在一些实施例中，四集合器950可以位于在壳体920内。
图11描述了包括两个平行构造的集合器1150、1151的装置1000。图12中描述了装置1000的俯视图。集合器1150、1151各包括四个亲和色谱装置，其中在图11中描绘了每个集合器1150、1151的两个亲和色谱装置1100、1101和1102、1103。能够利用至少两个平行集合器的能力有利地使得能够在利用本文所述的色谱装置的同时增加体积容量。换句话说，装置1000消除了转向体积更大的色谱装置的需要。此外，例如图11所描述的将集合器平行放置，可以减少对装置1000过度加压的担忧。
在使用中，水性混合物流向分配元件1140。分配元件1140将水性混合物的流体分至两个分配管1141、1142。分配管1141、1142中的分流的水性混合物再由分配元件1145、1146进一步分至入口管。在图11所描绘的实施方式中，集合器1150的四个入口管中，描绘了入口管1160、1161。同样地，描绘了集合器1151的四个入口管中的入口管1162、1163。应理解，在图11中，其余的入口管1164、1165、1166、1167隐藏在入口管1160、1161、1162、1163的后面。第一和第二集合器1150、1151的入口管中的水性混合物流入亲和色谱装置。应理解，在集合器1150中，描绘了亲和色谱装置1100、1101，在集合器1151中，描绘了亲和色谱装置1102、1103。在图11中，其余的色谱装置1104、1105、1106、1107藏在亲和色谱装置1100、1101、1102、1103的后面。在亲和色谱装置中捕获了目标分子。
水性溶液通过出口管从各个色谱装置中流出。在图11中，描述了集合器1150的出口管1180、1181和集合器1151的出口管1182、1183。应理解，其余的出口管在图11中藏在出口管1180、1181、1182、1183后面。出口管中的水性溶液在分配元件1170和分配元件1171中合并。然后，合并后的溶液从分配元件1170、1170流入收集管1110、1111。收集管1110、1111中的水性溶液在分配元件1190中合并然后重组为单一水性溶液。第一集合器1150和第二集合器1151可以被封闭在壳体1120内。
在一些实施方式中，集合器内的亲和色谱装置和/或集合器本身(例如，双集合器(图7)、四集合器(图9))和/或平行构造的集合器(图11)可包含在壳体内。例如，可以有围绕着集合器中的色谱装置的第一壳体。因此，在双集合器中，第一壳体围绕着两个亲和色谱装置。与此相关地，可以有围绕着集合器的第二壳体(以及围绕着色谱装置的第一壳体)。在其他实施方式中，只有集合器中的色谱装置被壳体所包围。在进一步的实施方式中，集合器和亲和色谱装置可以被设置在壳体中(例如，包含在集合器中的色谱装置不单独包含在壳体中)。形成壳体的材料没有特别的限制。合适材料的非限制性例子包括但不限于聚氨酯、不锈钢、聚丙烯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚醚醚酮(PEEK)、环烯烃共聚物(COC)和聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)。此外，壳体单元的形状不受限制，可以采取任何形式，只要该形式能封装亲和色谱装置和/或集合器即可。
在一些实施方式中，本公开涉及一种从生物样本中去除目标物质的诊断装置。该装置包括原纤维化聚合物膜，其中含有具有球形形状和约5微米至约20微米标称粒径的球形无机颗粒。该粒径分布具有小于或等于3的D90/D10并且原纤维化聚合物膜和无机颗粒中的至少之一共价键合至配体，该配体可逆地结合至生物样品中的目标物质。该装置可进一步包括流体入口以及与流体入口流体连接的流体出口。此外，该装置可包括含有流体入口、流体出口和原纤维化聚合物膜的壳体构件。
本领域的技术人员会很容易理解，可以通过任何数量的方法和装置来实现本公开的各个方面，这些方法和装置被构造为实施期望的功能。还应注意，本文涉及的附图不一定是按比例绘制，而是有可能放大以说明本公开的各个方面，在这方面，这些附图不应视为限制性的。
测试方法
应理解，虽然下文描述了某些方法和装置，但也可替代性地采用本领域普通技术人员确定适用的其它方法或装置。
测定10％穿透时的动态结合容量的方法
将色谱装置插入AKTATMPure(Cytiva，马尔伯勒，马萨诸塞州)液相色谱系统的流路中，并进行由以下方案组成的单次循环。表A列出了所使用的溶液；表B列出了确定10％穿透时动态结合容量的方案步骤。
表A.
Figure BDA0004108074440000181
表B
Figure BDA0004108074440000182
Figure BDA0004108074440000191
确定液体渗透性的方法
色谱装置的液体渗透性是用达西定律确定的。对各个装置的床横截面积和床长度进行了表征。使用溶液A作为液体，并对其粘度进行表征。在AKTATM纯化液相色谱系统上测量了全柱压降(pressure drop across the column)与液体流量的关系。
确定粒径和粒径分布的方法
粒径和粒径分布数据由制造商提供，使用库尔特计数器技术测量。
纯化CHO细胞收获物(Cell Harvest)的方法
将色谱装置插入AKTATMPure(Cytiva，Marlborough，马萨诸塞州)液相色谱系统的流路中。表C列出了用于进行CHO细胞收获物纯化的溶液。
表C
Figure BDA0004108074440000192
Figure BDA0004108074440000201
确定蛋白质纯化收率的方法
确定纯化收率可以首先通过用日立U-2900分光光度计测量蛋白质洗脱池在280nm波长下的吸光度。然后利用该吸光度值，用比尔定律计算出蛋白质洗脱池的蛋白质浓度，具体方法如下。每个洗脱池的收率是通过洗脱池中目标蛋白的总质量(c)除以装载的目标蛋白的质量(co)来计算的，参考了使用基于表L、M或P的装载量的表C中收获物1或收获物2的滴定量(titer)。
A＝εLc其中
A＝吸光度
ε＝消光系数
L＝样品路径长度
c＝洗脱液中的总目标蛋白质量
c0＝装载的目标蛋白质量
Figure BDA0004108074440000202
平行色谱装置的连接方法
如表D，表K和O中列出的所有亲和色谱装置(见下文)以双集合器构造(包含2个Y型配件和1/16英寸PEEK管(表K中的装置V、W和X))连接，或以四集合器构造(包含6个Y型配件和1/16英寸Peek管(装置Y)，或6个Y型配件和1/8英寸FEP管(装置Z))连接。
表D
Figure BDA0004108074440000203
Figure BDA0004108074440000211
实施例
实施例1：堆叠膜参照颗粒
获得了一种多孔聚四氟乙烯(ePTFE)膜，其具有15质量百分比的ePTFE和85质量百分比的多孔二氧化硅颗粒，其标称粒径为10微米。此外，还获得了具有15质量百分比的PTFE和85质量百分比的多孔二氧化硅颗粒的多孔ePTFE膜，其标称粒径为20微米。表E中所列的ePTFE膜中的多孔二氧化硅颗粒在其他化学和物理特性方面基本相同，如化学成分、颗粒形状、标称颗粒孔隙率、标称颗粒孔隙尺寸和标称颗粒表面积。表E列出了这两种多孔ePTFE膜的一些物理特性。
表E
Figure BDA0004108074440000212
使用多孔ePTFE膜A和B来制造亲和色谱装置。将聚丙烯流体分配器固定聚丙烯圆柱体壳体的一端。将多孔聚丙烯中间材料置于壳体内。将所希望数量的ePTFE膜层堆叠在壳体内的聚丙烯中间材料上。(见表F)。将第二多孔聚丙烯中间材料置于ePTFE膜层的顶部。第二聚丙烯流体分配器固定在圆柱形壳体的与第一聚丙烯流体分配器相对的一端。通过加热法密封色谱装置。
然后以一种方式处理中间装置，使蛋白质A与堆叠的ePTFE膜共价键合。这种方式代表了对于本领域技术人员来说的典型方式，并在McManaway等人的美国专利号10,525,376和McManaway等人的美国专利号10,526,367中有进一步的描述。
对上述制造的亲和色谱装置进行了测试，使用本文所述的测试方法中的方案评估其液体渗透性和二十(20)秒停留时间的动态结合容量。每个亲和色谱装置的性能如表F所示。
表F
Figure BDA0004108074440000221
实施例2：堆叠膜-球形、受控尺寸分布颗粒
获得了表G中描述的粒径和粒径分布的球形颗粒。表G中所列的多孔二氧化硅颗粒在化学和物理特性方面基本相同，如化学组成、颗粒形状、标称颗粒孔隙率、标称颗粒孔隙尺寸和标称颗粒表面积。
表G
Figure BDA0004108074440000222
得到了具有15质量百分比的PTFE和85质量百分比的来自表G中的球形多孔二氧化硅颗粒的多孔聚四氟乙烯(ePTFE)膜。这些ePTFE膜具有不同质量的标称粒径的混合物。表H列出了各粒径混合物比例和ePTFE膜的物理特性。
表H
Figure BDA0004108074440000231
使用多孔膜(ePTFE)E至K以与实施例1相同的方式制造亲和色谱装置。然后，以与实施例1相同的方式对色谱装置进行处理，使蛋白质A共价键合到膜上。对亲和色谱装置进行了测试，以评估其液体渗透性和二十(20)秒停留时间的动态结合容量。每个亲和色谱装置的性能如表I所示。
表I
Figure BDA0004108074440000241
图5显示了实施例1和2中描述的装置的动态结合容量和液体渗透性之间的关系，以供对比；
实施例3：螺旋缠绕膜
使用表H中描述的多孔ePTFE膜F和H来构造螺旋缠绕亲和色谱装置。将在相对的两端具有多孔聚丙烯中间材料的各PTFE膜的长度缠绕在中空的聚丙烯芯体上。ePTFE膜的长度足以达到所希望的缠绕次数。ePTFE膜的边缘被整合并密封在一端的聚丙烯分配盖和另一端的出口盖中。将入口盖和壳体也同样密封在组件上，由此，轴向的通道就可以实现通过ePTFE膜层从外半径到内半径的径向流动并通过出口盖流出。
然后对每个装置进行处理，以与实施例1相同的方式将蛋白质A共价键合到膜上。对每个亲和色谱装置进行测试，以评估其液体渗透性和二十(20)秒停留时间的动态结合容量。亲和色谱装置的性能见表J。图6描述了带有螺旋缠绕膜的S和T装置与带有堆叠膜的C至R装置的关系。
表J
Figure BDA0004108074440000251
实施例4：色谱装置V、W和X--双集合器构造
使用表D中列出的配件和管件将色谱装置V、W和X构造成如图7所示的双集合器结构。使用表C中的收获物1分别对色谱设备V、W和X进行了五(5)次连续的纯化循环。色谱设备V和W遵循表L中列出的纯化条件，而色谱设备X(Cytiva,Marlborough,MA-HiScreenMabSelect SuRe LX(PN：17547415))遵循表M中列出的纯化条件。实施纯化循环是为了评估双集合器构造中的纯化能力和收率性能。图13描述了色谱装置V和W的代表性纯化循环。图14描述了色谱装置X的代表性纯化循环。表N显示了各个双集合器的收率性能。色谱装置V和W显示了CHO细胞收获物纯化的典型色谱图，而色谱装置X显示了如图14所示的整个装载步骤中早期穿透的证据，与图13中的装置V和W相比，吸光度高出500至600mAU。在图14中可以观察到，色谱设备X也显示了双洗脱峰的证据。该双洗脱峰在V和W装置中没有观察到。
表K
Figure BDA0004108074440000252
表L
Figure BDA0004108074440000253
Figure BDA0004108074440000261
表M
Figure BDA0004108074440000262
表N
Figure BDA0004108074440000271
实施例5：色谱装置Y和Z--堆叠和螺旋缠绕的四集合器构造
使用表D中列出的配件和管件将色谱装置Y和Z构造成图9所示的四集合器结构。使用四集合器对表C中的收获物2进行纯化循环。色谱装置Y和Z遵循表P中列出的纯化条件，以评估四集合器构造中的纯化能力和收率性能。图15描述了色谱装置Y和色谱装置Z的代表性纯化循环，表Q描述了各个装置的收率性能。
表O
Figure BDA0004108074440000272
表P
Figure BDA0004108074440000273
Figure BDA0004108074440000281
表Q
Figure BDA0004108074440000282
上文中已经概括性地并且结合具体实施方式描述了本申请的发明。对本领域的技术人员来说显而易见的是，可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下，对本文所述的实施方式进行各种修改和变动。因此，实施方式旨在覆盖对本发明的这些修改和变动，只要这些修改和变动在所附权利要求及其等同方案的范围之内。

Claims (73)

1.一种制品，其包括：
包括以下的亲和色谱装置：
流体进口；
与流体进口流体连接的流体出口；以及
位于流体进口和流体出口之间的原纤维化聚合物膜，并且其中包含具有球形形状和约5微米至约20微米的标称粒径的无机颗粒；和
包围流体进口、流体出口以及原纤维化聚合物膜的壳体构件，
其中粒径分布具有小于或等于3的D90/D10，并且
其中所述原纤维化聚合物膜和无机颗粒中的至少之一已共价键合至亲和配体，所述亲和配体可逆地结合至目标分子。
2.如权利要求1所述的制品，其中所述目标分子是蛋白质、抗体、病毒载体及其组合。
3.如权利要求1或2所述的制品，其包括约100(X 10-12cm2)至约500(X 10-12cm2)的液压渗透率。
4.如权利要求1至3中任一项所述的制品，其中所述具有球形形状的无机颗粒选自二氧化硅、沸石、羟基磷灰石、金属氧化物及其组合。
5.如权利要求1至4中任一项所述的制品，其中所述原纤维化聚合物膜包括膨体聚四氟乙烯膜、膨体改性聚四氟乙烯膜、膨体四氟乙烯共聚物膜或膨体聚乙烯膜。
6.如权利要求1至5中任一项所述的制品，其中所述原纤维化聚合物膜是膨体聚四氟乙烯膜。
7.如权利要求1至6中任一项所述的制品，其中所述亲和配体选自蛋白A、蛋白G、蛋白L、人Fc受体蛋白、抗体、多糖及其组合。
8.如权利要求1至7中任一项所述的制品，其中所述无机颗粒至少包括具有球形形状和第一标称粒径的第一无机颗粒，以及具有球形形状和第二标称粒径的第二无机颗粒，所述第一标称粒径和第二标称粒径彼此不同。
9.如权利要求1至8中任一项所述的制品，其中所述标称粒径选自约5微米、约10微米、约15微米、约20微米，及其组合。
10.如权利要求1至9中任一项所述的制品，其中所述具有球形形状的无机颗粒包括10微米的球形颗粒和20微米的球形颗粒的共混物，并且其中所述共混物为10:90至90:10。
11.如权利要求1至9中任一项所述的制品，其中具有球形形状的无机颗粒包括5微米球形颗粒和10微米球形颗粒的共混物，并且其中所述共混物为10∶90至90∶10。
12.如权利要求1至9中任一项所述的制品，其中具有球形形状的无机颗粒包括5微米球形颗粒和20微米球形颗粒的共混物，并且其中所述共混物为10∶90至90∶10。
13.如权利要求1至12中任一项所述的制品，其包括在停留时间为20秒时至少为35mg/ml的动态结合容量(DBC)。
14.如权利要求1至13中任一项所述的制品，其包括在操作压力小于0.3MPa的情况下，至少100次循环的循环耐久性。
15.如权利要求1至14中任一项所述的制品，其中所述原纤维化聚合物膜具有缠绕结构。
16.如权利要求1至15中任一项所述的制品，其中所述原纤维化聚合物膜具有堆叠结构。
17.如权利要求1至16中任一项所述的制品，其中所述原纤维化聚合物膜具有缠绕结构、堆叠结构及其组合。
18.如权利要求1至17中任一项所述的制品，其中内层中间材料围绕在芯体的外表面上，并且其中所述原纤维化聚合物膜围绕在内层中间材料周围。
19.如权利要求18所述的制品，其中外层中间材料围绕在原纤维化聚合物膜上。
20.如权利要求18或19所述的制品，其中所述内层中间材料和外层中间材料选自多孔含氟聚合物膜、多孔非含氟聚合物膜、多孔非织造材料和多孔织造材料。
21.如权利要求18至20中任一项所述的制品，其中所述内层中间材料和外层中间材料中的至少一种是聚丙烯非织造材料。
22.使用权利要求1至21中任一项所述的制品将目标分子从流体流中分离出来的用途。
23.一种集合器，其包括至少两个以平行构造排列的权利要求1至21中任一项所述的亲和色谱装置。
24.如权利要求23所述的集合器，其中所述集合器被封闭在壳体中。
25.一种装置，其包括平行构造的第一集合器和第二集合器，其中所述第一集合器和第二集合器中的每一个都包括至少两个权利要求1至21中任一项所述的亲和色谱装置。
26.如权利要求25的装置，其中所述第一集合器和第二集合器被封闭在壳体中。
27.一种制品，其包括：
包括以下的亲和色谱装置：
位于中心的芯体；
缠绕在芯体周围的原纤维化聚合物膜，其中包含具有球形形状和约5微米至约20微米的标称粒径的球形无机颗粒；
围绕芯体和原纤维化聚合物膜的壳体构件；
设置在壳体构件第一端的第一端盖，以及
设置在壳体构件第二端的第二端盖，
其中粒径分布具有小于3的D90/D10，并且
其中所述原纤维化聚合物膜和球形无机颗粒中的至少之一已共价键合至亲和配体，所述亲和配体可逆地结合至目标分子。
28.如权利要求27所述的制品，其中所述目标分子是蛋白质、抗体、病毒载体及其组合。
29.如权利要求27或28所述的制品，其包括约100(X 10-12cm2)至约500(X 10-12cm2)的液压渗透率。
30.如权利要求27至29中任一项所述的制品，其中所述具有球形形状的无机颗粒选自二氧化硅、沸石、羟基磷灰石、金属氧化物及其组合。
31.如权利要求27至30中任一项所述的制品，其中所述原纤维化聚合物膜包括膨体聚四氟乙烯膜、膨体改性聚四氟乙烯膜、膨体四氟乙烯共聚物膜或膨体聚乙烯膜。
32.如权利要求27至31中任一项所述的制品，其中所述原纤维化聚合物膜是膨体聚四氟乙烯膜。
33.如权利要求27至32中任一项所述的制品，其中所述亲和配体选自蛋白A、蛋白G、蛋白L、人Fc受体蛋白、抗体、多糖及其组合。
34.如权利要求27至33中任一项所述的制品，其中所述无机颗粒至少包括具有球形形状和第一标称粒径的第一无机颗粒，以及具有球形形状和第二标称粒径的第二无机颗粒，所述第一标称粒径和第二标称粒径彼此不同。
35.如权利要求27至34中任一项所述的制品，其中所述标称粒径选自约5微米、约10微米、约15微米、约20微米，及其组合。
36.如权利要求27至35中任一项所述的制品，其中具有球形形状的无机颗粒包括10微米球形颗粒和20微米球形颗粒的共混物，并且其中所述共混物为10∶90至90∶10。
37.如权利要求27至35中任一项所述的制品，其中具有球形形状的无机颗粒包括5微米球形颗粒和10微米球形颗粒的共混物，并且其中所述共混物为10∶90至90∶10。
38.如权利要求27至35中任一项所述的制品，其中具有球形形状的无机颗粒包括5微米球形颗粒和20微米球形颗粒的共混物，并且其中所述共混物为10∶90至90∶10。
39.如权利要求27至38中任一项所述的制品，其包括在停留时间为20秒时至少为35mg/ml的动态结合容量(DBC)。
40.如权利要求27至39中任一项所述的制品，其包括至少100次循环的循环耐久性以及小于0.3MPa的操作压力。
41.如权利要求27至40中任一项所述的制品，其中内层中间材料围绕在芯体的外表面上并且所述原纤维化聚合物膜围绕在内层中间材料周围。
42.如权利要求27至41中所述的制品，其包括围绕在原纤维化聚合物膜上的外层中间材料。
43.如权利要求42所述的制品，其中所述内层中间材料和外层中间材料选自多孔含氟聚合物膜、多孔非含氟聚合物膜、多孔非织造材料和多孔织造材料。
44.如权利要求43中任一项所述的制品，其中所述内层中间材料和外层中间材料中的至少一种是聚丙烯非织造材料。
45.一种集合器，其包括至少两个以平行构造排列的权利要求27至44中任一项所述的亲和色谱装置。
46.如权利要求45所述的集合器，其中所述集合器被封闭在壳体中。
47.一种装置，其包括平行构造的第一集合器和第二集合器，其中所述第一集合器和第二集合器中的每一个都包括至少两个权利要求27至44中任一项所述的亲和色谱装置。
48.如权利要求47的装置，其中所述第一集合器和第二集合器被封闭在壳体中。
49.一种制品，其包括：
包括以下的亲和色谱装置：
壳体构件；
使流体流入壳体构件的进口；
使流体流出壳体构件的出口；和
设置在流体入口和流体出口之间的壳体构件内的堆叠膜组件，所述堆叠膜组件包括：
两层或多层的堆叠结构的原纤维化聚合物膜，每层所述的原纤维化聚合物膜中包含无机颗粒，所述颗粒具有球形形状和共混的标称粒径，所述标称粒径为约5微米至约20微米，
其中粒径分布具有小于3的D90/D10，并且
其中所述原纤维化聚合物膜和球形无机颗粒中的至少之一已共价键合至亲和配体，所述亲和配体可逆地结合至目标分子。
50.如权利要求49所述的制品，其包括第一和第二流体分配器，所述第一流体分配器和第二流体分配器位于壳体构件的相对两端。
51.如权利要求49或50所述的制品，其中所述目标分子是蛋白质、抗体、病毒载体及其组合。
52.如权利要求49至51中任一项所述的制品，其包括约100(X 10-12cm2)至约500(X 10- 12cm2)的液压渗透率。
53.如权利要求49至52中任一项所述的制品，其中所述具有球形形状的无机颗粒选自二氧化硅、沸石、羟基磷灰石、金属氧化物及其组合。
54.权利要求49至53中任一项所述的制品，其中所述原纤维化聚合物膜包括膨体聚四氟乙烯膜、膨体改性聚四氟乙烯膜、膨体四氟乙烯共聚物膜或膨体聚乙烯膜。
55.如权利要求49至53中任一项所述的制品，其中所述原纤维化聚合物膜是膨体聚四氟乙烯膜。
56.如权利要求49至55中任一项所述的制品，其中所述亲和配体选自蛋白A、蛋白G、蛋白L、人Fc受体蛋白、抗体、多糖及其组合。
57.如权利要求49至56中任一项所述的制品，其中所述无机颗粒至少包括具有球形形状和第一标称粒径的第一无机颗粒，以及具有球形形状和第二标称粒径的第二无机颗粒，所述第一标称粒径和第二标称粒径彼此不同。
58.如权利要求49至57中任一项所述的制品，其中所述标称粒径选自约5微米、约10微米、约15微米、约20微米，及其组合。
59.如权利要求49至58中任一项所述的制品，其中所述具有球形形状的无机颗粒包括10微米的球形颗粒和20微米的球形颗粒的共混物，并且其中所述共混物为90:10至10:90。
60.如权利要求49至58中任一项所述的制品，其中所述具有球形形状的无机颗粒包括5微米的球形颗粒和10微米的球形颗粒的共混物，并且其中所述共混物为10:90至90:10。
61.如权利要求49至58中任一项所述的制品，其中所述具有球形形状的无机颗粒包括5微米的球形颗粒和20微米的球形颗粒的共混物，并且其中所述共混物为10:90至90:10。
62.如权利要求49至61中任一项所述的制品，其包括在停留时间为20秒时至少为35mg/ml的动态结合容量(DBC)。
63.如权利要求49至62中任一项所述的制品，其包括至少100次循环的循环耐久性以及小于0.3MPa的操作压力。
64.如权利要求49至63任一项所述的制品，其中至少一种第一中间材料位于堆叠膜组件的第一侧以及第二中间材料位于堆叠膜组件的第二侧，第二侧与第一侧相对。
65.如权利要求64所述的制品，其中所述第一中间材料和第二中间材料选自多孔含氟聚合物膜、多孔非含氟聚合物膜、多孔非织造材料和多孔织造材料。
66.如权利要求65所述的制品，其中所述第一中间材料和第二中间材料中的至少一种是聚丙烯非织造材料。
67.一种集合器，其包括至少两个以平行构造排列的权利要求49至66中任一项所述的亲和色谱装置。
68.如权利要求67所述的集合器，其中所述集合器被封闭在壳体中。
69.一种装置，其包括平行构造的第一集合器和第二集合器，其中所述第一集合器和第二集合器中的每一个都包括至少两个权利要求49至66中任一项所述的亲和色谱装置。
70.如权利要求69所述的装置，其中所述第一集合器和第二集合器被封闭在壳体中。
71.一种诊断装置，其包括：
设置的原纤维化聚合物膜，其中包含具有球形形状和约5微米至约20微米的标称粒径的无机颗粒；
其中粒径分布具有小于或等于3的D90/D10，并且
其中所述原纤维化聚合物膜和无机颗粒中的至少之一已共价键合至其配体，所述配体可逆地键合至生物流体中的目标分子。
72.如权利要求71所述的制品，其包括流体入口和流体连接至流体入口的流体出口。
73.如权利要求71或权利要求72所述的制品，其包括包围流体进口、流体出口以及原纤维化聚合物膜的壳体构件。
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