CN115976198A - 一种鉴定社区获得性肺炎的生物标记物及其应用 - Google Patents
一种鉴定社区获得性肺炎的生物标记物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种鉴定社区获得性肺炎的生物标记物及其应用，属于医学诊断技术领域。一种鉴定社区获得性肺炎的生物标记物，包括来源于肺泡灌洗液的莫拉菌属、劳特罗普氏菌属、普雷沃菌属、奈瑟菌属和梭杆菌属。生物标记物的获取方法如下：样本采集；样本预处理；DNA提取；16s rDNA扩增子测序；数据处理及分类学注释。本发明的生物标记物可用于与肺泡灌洗液中的CRP和NEUT％构建社区获得性肺炎临床预测诊断模型。本发明的生物标记物，可反映CAP下呼吸道微生物菌群的变化情况，特异性及灵敏性更高。本发明构建的临床预测诊断模型，预测能力良好，对促进精准医学、个体化有效治疗有着重要意义。
Description
技术领域
本发明属于医学诊断技术领域，具体涉及一种鉴定社区获得性肺炎的生物标记物及其应用。
背景技术
社区获得性肺炎(CAP)的发病率及死亡率在全球感染性疾病中稳居高位，严重影响人们的健康。尽管社区获得性肺炎已有公认的诊断标准，包括症状、体征、实验室指标及影像学上的变化，但由于疾病的异质性及病理的复杂性，CAP的早期精准诊断仍然是一个值得重视的临床问题，尤其是对于重症肺炎患者。疾病早期不明显的症状，非特异的实验室指标变化，以及重症患者肺部CT检查的难以实现，都为肺炎早期准确诊断带来困难。
如果诊断不及时或诊断错误，可能会延误病人的治疗，加重病人的病情，对于非细菌感染性肺部疾病，错误的诊断还导致抗生素药物的滥用，进一步导致耐药性的产生。因此，提高肺炎患者的早期诊断率及诊断正确率，对提高疗效、改善预后具有十分重要的作用，是实施个体化治疗及精准治疗、改善预后的关键。
高特异性及高敏感性的生物标记物对于早期精准诊断有很大帮助。现有的血清炎症标记物，如降钙素原、C反应蛋白等，均缺乏良好的特异性，只能作为一种辅助检查手段，不能用于精准识别肺炎患者。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种鉴定社区获得性肺炎的生物标记物及其应用。本发明旨在解决社区获得性肺炎早期诊断困难，诊断不全面、精度差的问题。
为达到上述目的，本发明提供了一种鉴定社区获得性肺炎的生物标记物，所述生物标记物为来源于肺泡灌洗液的莫拉菌属、劳特罗普氏菌属、普雷沃菌属、奈瑟菌属和梭杆菌属。
进一步，所述莫拉菌属、劳特罗普氏菌属、普雷沃菌属、奈瑟菌属和梭杆菌属的获取方法如下：
S1.样本采集：采集20ml肺泡灌洗液，放置在冰箱内于4℃储存，储存时间≤6h；
S2.样本预处理：将步骤S1采集的肺泡灌洗液分装到无菌离心管中，然后放入离心机离心，离心后取无菌离心管下层的沉渣放置于可立冻存管内，之后将装有沉渣的可立冻存管放置于-80℃冰箱内保存；
S3.DNA提取：采用试剂盒提取立冻存管沉渣中的DNA；
S4.16s rDNA扩增子测序：
S4.1使用步骤S3提取的DNA配置PCR反应混合物；
S4.2扩增、孵育PCR反应混合物；
S4.3使用AMPure XP Beads对PCR反应混合物的产物进行纯化，使用ABIStepOnePlus RealTime PCR System进行定量检测，根据Novaseq 6000测序系统上机测序；
S5.数据处理及分类学注释：对数据进行处理，然后基于SILVA数据库或UNITE数据库对鉴定到的OTUs进行分类和注释。
进一步，所述步骤S2中，离心机以4℃1000rpm离心10min。
进一步，所述步骤S4.1中，PCR反应混合物包括：10×Buffer KOD 5μL，2mM dNTPs5μL，25mM MgSO4 3μL，10μM接头引物1μL、10μM通用引物1μL，KOD酶1μL，100ng步骤S3提取的模板DNA，最后添加H2O至50μL。
进一步，所述步骤S4.2中，PCR反应混合物扩增、孵育的步骤如下：PCR反应混合物于94℃初始变性2min，再经过98℃变性10s，62℃退火30s，68℃延伸30s，初始变性、变性、退火、延伸总共循环12次，循环完毕后于68℃孵育5min，即得PCR反应混合物扩增、孵育后的产物。
本发明提供了一种鉴定社区获得性肺炎的生物标记物的应用，用生物标记物与肺泡灌洗液中的CRP和NEUT％构建社区获得性肺炎临床预测诊断模型。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种鉴定社区获得性肺炎的生物标记物，通过对CAP患者及健康人的BALF样本进行微生物组学分析，本发明发现了几种关于CAP的指示物种：莫拉菌属、劳特罗普氏菌属、普雷沃菌属、奈瑟菌属和梭杆菌属，不同于其他标记物，这些指示物种更能反映CAP下呼吸道微生物菌群的变化情况，特异性及灵敏性更高，作为CAP生物标记物应用于临床具有很大潜力，并且可能为CAP发病机制提供新的认识。
本发明除了挖掘更适用于CAP的生物标记物，还进行了多个指示物种的联合诊断试验分析，并在此基础上构建关于CAP诊断的临床预测模型，临床预测模型不仅包括常用实验室炎症指标等变量，还纳入了本次研究新发现的微生物标记物。通过验证，上述模型具有良好的预测能力。与现有的诊断标准相比，本发明的预测模型更具特异性、灵敏性，简易的列线图评分系统更易于临床实践的推广，为完善CAP的早期诊断、严重程度评估方法提供新的可能，对促进精准医学、个体化有效治疗有着重要意义。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究，对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
附图说明
图1为本发明获取鉴定社区获得性肺炎的生物标记物的流程图；
图2为α指数Welch’s t检验；
图3为基于bray-curtis指数的PCoA分析；
图4为门水平的物种分布堆叠图；
图5为属水平的物种分布堆叠图；
图6为OUT水平的Venn分析；
图7为门水平Welch’s t检验；
图8为属水平相对丰度前15物种Welch’s t检验；
图9为随机森林分析；
图10为LEfSe分析；
图11为ROC曲线分析；
图12为基于多个指示物种的联合诊断概率ROC曲线分析；
图13为关于CAP诊断临床预测模型nomo图；
图14为预测模型ROC曲线分析；
图15为预测模型校准曲线。
具体实施方式
为使本发明的技术方案、优点和目的更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请的保护范围。
实施例1
本发明提供了一种鉴定社区获得性肺炎的生物标记物，生物标记物为来源于肺泡灌洗液的莫拉菌属、劳特罗普氏菌属、普雷沃菌属、奈瑟菌属和梭杆菌属。
本实施例的研究对象：
42例社区获得性肺炎患者与20例健康人。
社区获得性肺炎患者通过以下诊断标准纳入：在医院外患病；1.症状：最近出现的发热，咳嗽，咳痰或有呼吸道症状加重，并出现脓痰；2.体征：可闻及湿啰音及肺实变体征；3.辅助检查：血常规白细胞增多或减少，伴或不伴有中性粒细胞核左移。4，影像学：胸片示片状、斑片状浸润影或间质性改变；1项-3项中的一项加上第4项，除外非感染性疾病，就可诊断为社区获得性肺炎。排除标准：肺移植术后、正在使用免疫抑制剂、免疫力低下或免疫功能缺陷的患者；不能耐受采集样本操作的患者；真菌或病毒感染性肺炎患者；患者不同意。通过医院电子病历平台收集研究对象的基本信息及临床资料。所有受试者在样本采集前均签署了知情同意书。
主要仪器：HiPure Soil DNA Kits试剂盒(型号D3142，公司广州美基生物科技有限公司，产地中国)、NanoDrop微量分光光度计、离心机、PCR仪(型号ETC811，公司东胜兴业科学仪器有限公司，产地中国北京)、ABI StepOnePlus RealTime PCR System(LifeTechnologies，产地美国)。
主要试剂：PCR相关试剂(公司TOYOBO，产地日本)，回收纯化试剂：AMPure XP磁珠(公司美国贝克曼库尔特公司，产地美国)。
模板：样本基因组DNA，即研究对象的基因组DNA。
引物：接头引物341F：CCTACGGGNGGCWGCAG；
通用引物806R：GGACTACHVGGGTATCTAAT(针对高变区序列(V3-V4区)进行PCR扩增)。
如图1所示，生物标记物(莫拉菌属、劳特罗普氏菌属、普雷沃菌属、奈瑟菌属和梭杆菌属)的获取方法如下：
S1.样本采集：通过纤支镜收集受试者的肺泡灌洗液20ml，将收集的肺泡灌洗液放置在冰箱内于4℃储存，储存时间≤6h。
S2.样本预处理：将步骤S1采集的肺泡灌洗液分装到无菌离心管中，然后放入离心机离心，离心机以4℃1000rpm离心10min；离心后取无菌离心管下层的沉渣放置于可立冻存管内，之后将装有沉渣的可立冻存管放置于-80℃冰箱内保存。
S3.DNA提取：采用HiPure Soil DNA Kits试剂盒(型号D3142，公司广州美基生物科技有限公司，产地中国)提取立冻存管沉渣中的DNA。使用NanoDrop微量分光光度计和琼脂糖凝胶电泳检测核酸的纯度及完整性。
S4.16s rDNA扩增子测序：
第一轮扩增：配置PCR反应混合物，PCR反应混合物包括：10×Buffer KOD 5μL，2mMdNTPs 5μL，25mM MgSO4 3μL，10μM接头引物1.5μL、10μM通用引物1.5μL，KOD酶1μL，100ng步骤S3提取的模板DNA，最后添加H2O至50μL。对PCR反应混合物进行扩增、孵育，具体步骤如下：PCR反应混合物于94℃初始变性2min，再经过98℃变性10s，62℃退火30s，68℃延伸30s，初始变性、变性、退火、延伸总共循环30次，循环完毕后于68℃孵育5min，即得PCR反应混合物扩增、孵育后的产物。
第二轮扩增：配置PCR反应混合物，PCR反应混合物包括：10×Buffer KOD 5μL，2mMdNTPs 5μL，25mM MgSO4 3μL，10μM接头引物1μL、10μM通用引物1μL，KOD酶1μL，100ng步骤S3提取的模板DNA，最后添加H2O至50μL。对PCR反应混合物进行扩增、孵育，具体步骤如下：PCR反应混合物于94℃初始变性2min，再经过98℃变性10s，62℃退火30s，68℃延伸30s，初始变性、变性、退火、延伸总共循环12次，循环完毕后于68℃孵育5min，即得PCR反应混合物扩增、孵育后的产物。
文库定量及测序：使用AMPure XP Beads对第二轮扩增的产物进行纯化，使用ABIStepOnePlus RealTime PCR System(Life Technologies，产地美国)进行定量检测，根据Novaseq 6000的PE250模式pooling上机测序。
S5.数据处理及分类学注释
数据处理：使用FASTP(版本0.18.0)去除含有10％以上未知核苷酸的读数，去除不足50％碱基的质量＞20的读数。根据重叠序列，使用FLSAH(版本1.2.11)组装超过10bp的重叠序列，重叠区域的错配比例为2％。使用QIIME(版本1.9.1)从第三个连续质量值≤3的碱基断开原始序列条形码，过滤掉连续高质量碱基长度小于75％的条形码。对照参考数据库使用UCHIME算法对嵌合体进行鉴定，并去除所有嵌合序列，最终获得的有效序列用于进一步分析。
分类学注释：使用UPARSE(版本9.2.64)将相似度为97％的操作分类单元(OTU)聚集为同一OUT，选择丰度最高的标签序列作为每个聚类内的代表序列。基于SILVA数据库或UNITE数据库对鉴定到的OTUs进行分类和注释，置信阈值为0.8。
多样性分析
α多样性评估样本内差异，反映样本内微生物的丰富程度、均匀度。β多样性评估样本间、组间差异，反映的是不同区域的物种多样性差异程度。用QIIME计算Chao1、Simpson和其他α多样性指数。Welch’s t检验用于比较组间α指数。β多样性包括加权和非加权unifrac距离、Jaccard和bray-curtis距离，分别可通过R中的GuniFrac包、GuniFrac包计算获得。基于bray-curtis距离指数，进行PCoA分析，反映两组间菌群结构的差异，并经过Anosim检验差异是否具有统计学意义。
如图2所示，两组样本的α多样性存在显著差异。如图3所示，图3中β多样性的PCoA分析显示组间分离趋势，并通过Anosim检验P＜0.05，以上均表明CAP组与健康对照组间菌群结构存在显著差异。
物种组成分析
基于各分类物种的丰度信息，在R软件中用ggplot2包绘制堆叠条形图对群落组成进行可视化，呈现整体的物种组成特色、物种变化规律。
如图4和图5所示，在门及属水平上两组间物种分布存在差异。
指示物种分析
用R软件进行Venn分析来识别两组间独有及共有的OTU。对各级别物种进行Welch’st检验分析，评估其在两组间是否显著差异表达。对相对丰度排名前15的属水平显著差异表达物种用R软件进行随机森林分析及LEfSe分析，进一步挑选指示物种，并评估其作为指示物种的诊断价值。
图6为OUT水平的Venn分析，可见两组均存在特有OUT。在门及属水平，对物种进行Welch's t检验分析，如图7所示，门水平显著差异表达的物种有5种，图8展示的是属水平相对丰度前15的显著差异表达物种。将15种属水平显著差异表达物种进行随机森林分析，根据Mean decrease Gini进行降序排序，得到10种指示物种(如图9所示)：莫拉菌属(Moraxella)、密螺旋体-2(Treponema-2)、劳特罗普氏菌属(Lautropia)、梭杆菌属(Fusobacterium)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、普雷沃菌属(Prevotella_1)、奈瑟菌属(Neisseria)、罗氏菌属(Rothia)、孪生球菌属(Gemella)、消化链球菌(Peptostreptococcus)。同时将15种属水平显著差异表达物种进行LEfSe分析，保留LDA＞3.5的9个属水平显著差异物种(如图10所示)：莫拉菌属(Moraxella)、劳特罗普氏菌属(Lautropia)、普雷沃菌属(Prevotella_1)、奈瑟菌属(Neisseria)、梭杆菌属(Fusobacterium)、罗氏菌属(Rothia)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)。在随机森林分析及LEfSe分析筛选得到的显著差异物种中，有7个共同指示物种：莫拉菌属(Moraxella)、劳特罗普氏菌属(Lautropia)、普雷沃菌属(Prevotella_1)、奈瑟菌属(Neisseria)、梭杆菌属(Fusobacterium)、罗氏菌属(Rothia)、葡萄球菌属(Staphylococcus)。
潜在生物标记物的CAP诊断效能分析
为了进一步了解上述分析获得的关键指示物种对CAP的诊断效能，利用SPSS 26.0对上述7种指示物种进行ROC曲线分析。
通过图11可知，上述7种指示物种AUC均＞0.7，说明其用于区分CAP与健康人的准确性较高，有望作为生物标记物应用于CAP早期精准诊断。其中，选取AUC＞0.9的5种潜在标记物进行多指标联合诊断试验：莫拉菌属(Moraxella)、劳特罗普氏菌属(Lautropia)、普雷沃菌属(Prevotella_1)、奈瑟菌属(Neisseria)、梭杆菌属(Fusobacterium)。
多指示物种联合诊断试验
考虑菌群结构变化影响疾病状态，包括物种丰富度及均匀度，而非单个物种的相对丰度变化，为了建立一个能够反映机体菌群结构状态的综合指标，进一步提高诊断性能，利用spss进行以上5个指示物种的联合诊断试验，因变量为是否肺炎患者，自变量为5个指示物种的相对丰度：莫拉菌属(Moraxella)、劳特罗普氏菌属(Lautropia)、普雷沃菌属(Prevotella_1)、奈瑟菌属(Neisseria)、梭杆菌属(Fusobacterium)，构建Logistic回归模型，并计算每个对象对应的联合诊断预测概率，以此概率进行ROC曲线分析，计算曲线下面积AUC。
通过计算，以上5个指示物种的联合诊断概率ROC曲线分析的AUC为0.965(如图12所示)，准确度较高，说明此综合指标诊断性能较高。
临床预测模型的构建及验证
用为了能更全面、更个体化、更精准地识别社区获得性肺炎患者，结合微生物组学分析信息与受试者实验室炎症指标等临床信息，进一步构建社区获得性肺炎临床预测诊断模型。通过医院病历系统收集纳入研究对象的临床资料，根据ROC曲线分析得到的最佳截止值将实验室炎性指标转换为二分类变量。分四步构建临床预测模型：(1)对年龄、吸烟史、性别、实验室炎症指标转换为二分类变量后的虚拟变量进行单因素logistic回归分析；(2)对单因素分析中P＜0.05的变量，采用向后逐步回归的方法进行多因素logistic回归分析，得到基于临床信息构建的临床预测模型；(3)在(2)构建的预测模型中加入基于多个指示物种的联合诊断概率(PRE)，分布计算两个模型的AIC值，选择AIC值小的模型；(4)基于最终选择的多元逻辑回归模型绘制列线图。通过1000次bootstrap重抽样方法，从区分度、校准度、临床适用度三个方面，对预测模型进行内部验证。以上步骤使用SPSS 26.0和R软件V.3.6.2进行统计分析。
表1：基于临床信息构建CAP临床预测模型的单因素、多因素分析
Characteristice of Non-Severe and Severe Pneumonia Patients
经过以上分析，基于临床信息的多因素logistic回归分析得到2个独立危险因子(见表1)：CRP(C反应蛋白)、NEUT％(中性粒细胞百分比)。通过R语言计算，此模型AIC值为42.416，而在原模型上加入联合诊断概率的模型AIC值为24.077。因此，关于CAP诊断的最终临床预测模型包含的因素为：CRP(C反应蛋白)、NEUT％(中性粒细胞百分比)、PRE(微生物联合诊断概率：莫拉菌属(Moraxella)、劳特罗普氏菌属(Lautropia)、普雷沃菌属(Prevotella_1)、奈瑟菌属(Neisseria)、梭杆菌属(Fusobacterium))。图13为该预测模型的nomo图。预测模型的ROC曲线如图14所示，1000次bootstrap得到的C-指数为0.985，该模型用于区分健康人和CAP患者的准确性较高。Hosmer-Lemeshow检验的P值为0.803，校准曲线的预测概率与实际概率基本吻合(如图15所示)，说明通过列线图模型得到的CAP预测概率与实际概率差别不大，模型准确度较高。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的保护范围当中。
Claims (6)
1.一种鉴定社区获得性肺炎的生物标记物，其特征在于，所述生物标记物为来源于肺泡灌洗液的莫拉菌属、劳特罗普氏菌属、普雷沃菌属、奈瑟菌属和梭杆菌属。
2.根据权利要求1所述的一种鉴定社区获得性肺炎的生物标记物，其特征在于，所述莫拉菌属、劳特罗普氏菌属、普雷沃菌属、奈瑟菌属和梭杆菌属的获取方法如下：
S1.样本采集：采集20ml肺泡灌洗液，放置在冰箱内于4℃储存，储存时间≤6h；
S2.样本预处理：将步骤S1采集的肺泡灌洗液分装到无菌离心管中，然后放入离心机离心，离心后取无菌离心管下层的沉渣放置于可立冻存管内，之后将装有沉渣的可立冻存管放置于-80℃冰箱内保存；
S3.DNA提取：采用试剂盒提取立冻存管沉渣中的DNA；
S4.16s rDNA扩增子测序：
S4.1使用步骤S3提取的DNA配置PCR反应混合物；
S4.2扩增、孵育PCR反应混合物；
S4.3使用AMPure XP Beads对PCR反应混合物的产物进行纯化，使用ABI StepOnePlusRealTime PCR System进行定量检测，根据Novaseq 6000测序系统上机测序；
S5.数据处理及分类学注释：对数据进行处理，然后基于SILVA数据库或UNITE数据库对鉴定到的OTUs进行分类和注释。
3.根据权利要求1所述的一种鉴定社区获得性肺炎的生物标记物，其特征在于：所述步骤S2中，离心机以4℃1000rpm离心10min。
4.根据权利要求2所述的一种鉴定社区获得性肺炎的生物标记物及其应用，其特征在于，所述步骤S4.1中，PCR反应混合物包括：10×Buffer KOD 5μL，2mM dNTPs 5μL，25mMMgSO4 3μL，10μM接头引物1μL、10μM通用引物1μL，KOD酶1μL，100ng步骤S3提取的模板DNA，最后添加H2O至50μL。
5.根据权利要求4所述的一种鉴定社区获得性肺炎的生物标记物，其特征在于，所述步骤S4.2中，PCR反应混合物扩增、孵育的步骤如下：PCR反应混合物于94℃初始变性2min，再经过98℃变性10s，62℃退火30s，68℃延伸30s，初始变性、变性、退火、延伸总共循环12次，循环完毕后于68℃孵育5min，即得PCR反应混合物扩增、孵育后的产物。
6.一种鉴定社区获得性肺炎的生物标记物的应用，其特征在于：用权利要求1-5所述的生物标记物与肺泡灌洗液中的CRP和NEUT％构建社区获得性肺炎临床预测诊断模型。
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