CN115916339A - 全身免疫激活综合征的治疗 - Google Patents

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CN115916339A CN202180050370.4A CN202180050370A CN115916339A CN 115916339 A CN115916339 A CN 115916339A CN 202180050370 A CN202180050370 A CN 202180050370A CN 115916339 A CN115916339 A CN 115916339A
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Abstract

本公开提供了治疗患有全身免疫激活或处于患有全身免疫激活风险的患者的方法，所述全身免疫激活包括细胞因子释放综合征(CRS)和败血症。所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I化合物。

Description

全身免疫激活综合征的治疗
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年6月22日提交的美国临时申请第63/042,152号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
背景
细胞因子释放综合征(CRS)是一种具有高发病率和死亡率的全身免疫激活综合征。当巨噬细胞、单核细胞、树突细胞、T细胞和先天性和适应性免疫系统的其他细胞被激活并释放炎性细胞因子时，就会发生CRS。IL-6、IL-10和干扰素(IFN)-γ属于促炎细胞因子，它们一致性地被发现在CRS患者的血清中持续升高。CRS可表现为从轻微的流感样症状到不受控制的炎症反应的严重危及生命表现的多种症状。CRS可由感染病毒(如流感病毒或冠状病毒)以及由激活免疫系统的治疗干预(如CAR-T疗法)引发。
当感染逃脱局部组织控制并引起导致器官功能障碍的失调生理反应时，就会发生败血症。一部分败血症患者进展为脓毒性休克，其定义为严重的循环、细胞和代谢异常，并且与死亡率增加有关。在败血症期间，病原体相关分子模式和损伤相关分子模式对先天免疫系统的全身激活导致严重和持续的炎症反应，其特征是过度释放炎症细胞因子，如IL-1、TNF和IL-17。
需要用于治疗或预防全身免疫激活综合征(包括CRS和败血症)的新方法。
发明内容
TQS-168(2-(4-叔丁基苯基)-1H-苯并咪唑)，以前称为ZLN-005，已知是Ppargc1α(PGC-1α)表达的激活剂(Zhang等人,Diabetes62:1297-1307(2013))。TQS-168之前已被证明可以抑制骨髓介导的炎症并降低神经退行性疾病小鼠模型的疾病严重程度，其中神经炎症促成潜在的病理生理学，包括帕金森病、阿尔茨海默病、和肌萎缩侧索硬化症(ALS)(USPat.Nos.10,272,070；10,583,125；和10,653,669,其公开内容通过引用整体并入本文)。
PGC-1α是一种转录共激活剂；因此，PGC-1α表达的诱导是TQS-168观察到的体内抗炎活性的上游，并且仅间接相关。
我们现在已经证明，TQS-168和结构相关的类似物能够在增加PGC-1α表达的浓度下，抑制从LPS-刺激的小鼠小胶质细胞和从人PBMC的炎性细胞因子的分泌。LPS是诱发败血症的典型触发因素。TQS-168和类似物抑制TNF-α和IL-6的分泌。IL-6是一种已知的CRS中介物，目前正在试验IL-6抑制剂用于治疗和预防感染SARS-CoV-2的患者的CRS。
利用Eurofins BioMAP筛选平台，我们进一步证明TQS-168对内皮细胞、B细胞、T细胞、冠状动脉平滑肌细胞成纤维细胞具有抗增殖作用。现在认为肺和其他终末器官纤维化会导致SARS-CoV-2(COVID-19)感染的发病率。Spagnolo等人,The Lancet:RespiratoryMedicine(doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30222-8)(2020)。
因此，在第一方面，提供了治疗患有全身免疫激活或处于患有全身免疫激活风险的患者的方法。
在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的式I化合物：
Figure BDA0004079532840000021
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物,
其中：
Ar为
Figure BDA0004079532840000031
Figure BDA0004079532840000032
W1选自N-R1,O,和S，或当W9为N时，W1可以另外地为C-R50；
W2为C-R2或N；
W3为C-R3或N；
W4为C-R4或N；
W5为C-R5或N；
W6为C-R6或N；
W7为C-R7或N；
W8为C-R8或N；
W9为C，或当W1为C-R50，W9可以为N；
R1选自H，(C1-C3)烷基，-CH2OC(＝O)R30，-CH2OP(＝O)OR40OR41，-C(＝O)OR42，和-C(＝O)R43；
R2,R3,R4和R5独立地选自氢，氘，卤素，全氟(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，全氟(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)酰基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，羟基(C1-C4)烷基，羟基，羧基，(C1-C4)烷氧基羰基氨基，甲酰氨基，(C1-C4)烷基氨基羰基，氰基，乙酰氧基，硝基，氨基，(C1-C4)烷基氨基，二(C1-C4)烷基氨基，巯基，(C1-C4)烷硫基，氨基磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，以及(C1-C4)酰基氨基；
R6和R10独立地选自氢，氘，卤素，(C1-C3)烷基，全氟(C1-C3)烷基，羟基，(C1-C3)烷氧基，全氟(C1-C3)烷氧基，和氨基；
R7和R9独立地选自氢，氘，羟基，氰基，氨基，卤素，卤代(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤代(C1-C4)烷氧基，
Figure BDA0004079532840000033
R8选自氢，氘，卤素，卤代(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤代(C1-C4)烷氧基，氰基，苯基，苯氧基，苄氧基，氨基，
Figure BDA0004079532840000041
Figure BDA0004079532840000042
R30选自(C1-C10)烃基,被氨基取代的(C1-C10)烃基,被(C1-C4)烃基取代的(C1-C10)烃基,被羧基取代的(C1-C10)烃基,羧基,(C1-C6)烷氧基羰基,(C1-C6)烷氧基羰基氨基,甲硫基,杂环基,(C1-C10)氧杂烷基,CHR44NHR45和胍；
R40和R41独立地选自氢(C1-C6)烃基；
R42为(C1-C5)烷基；
R43为(C1-C3)烷基,
R44选自任何天然存在的氨基酸侧链；
R45选自H,甲基，和(C1-C4)烷氧基羰基；和
R50为H或(C1-C3)烷基。
在一些实施方案中，全身免疫激活不包括临床上有意义的神经炎症。
在一些实施方案中，全身免疫激活不包括临床上显著的神经炎症。
在一些实施例中，式I的化合物选自:
Figure BDA0004079532840000043
Figure BDA0004079532840000051
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
在一些实施方案中，式I的化合物为根据下式的化合物1:
Figure BDA0004079532840000052
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
在一些实施方案中，式I的化合物是根据下式的化合物8:
Figure BDA0004079532840000053
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
在一些实施方案中，式I的化合物是根据下式的化合物7:
Figure BDA0004079532840000054
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
在一些实施方案中，式I的化合物是根据下式的化合物9:
Figure BDA0004079532840000061
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
在一些实施方案中，式I的化合物是根据下式的化合物2:
Figure BDA0004079532840000062
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
在一些实施方案中，患者患有细胞因子释放综合征(CRS)。
在一些实施方案中，患者患有急性肺部炎症(ALI)。
在一些实施方案中，患者患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
在一些实施方案中，患者患有伴有肺炎的ALI或伴有肺炎的ARDS。
在一些实施方案中，患者患有急性肾损伤。
在一些实施方案中，患者患有缺血再灌注损伤(IRI)或复氧损伤。
在一些实施方案中，所述IRI与患者的冠状动脉缺血、脑缺血、肾缺血或肠缺血相关。
在一些实施方案中，患者患有败血症.
在一些实施方案中，患者患有中风。
在一些实施方案中，患者患有确诊的或疑似的病毒感染。
在一些实施方案中，其中所述感染是由选自由冠状病毒、流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、偏肺病毒、腺病毒和博卡病毒组成的组的病毒引起的。
在一些实施方案中，其中所述病毒是冠状病毒，其选自冠状病毒OC43、冠状病毒229E、冠状病毒NL63、冠状病毒HKU1、中东呼吸综合征β冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征β冠状病毒(SARS-CoV)和SARS-CoV-2(COVID-19)。
在一些实施方案中，冠状病毒为SARS-CoV-2(COVID-19)。
在一些实施方案中，其中所述病毒是流感病毒，其选自副流感病毒1、副流感病毒2、甲型流感病毒和乙型流感病毒。
在一些实施方案中，患者患有确诊的或疑似的血凝过快。
在一些实施方案中，所述患者没有住院。
在一些实施方案中，所述患者住院。
在一些实施方案中，所述患者未使用呼吸机。
在一些实施方案中，式I的化合物通过静脉内或肠道施用。
在一些实施方案中，式I的化合物经口(p.o.)施用。
在一些实施方案中，式I的化合物通过肠饲管施用。
在一些实施方案中，所述肠饲管是鼻胃管。
在一些实施方案中，式I的化合物与肠饲配方混合。
在一些实施方案中，有效量的式I的化合物为每天经口0.5mg/kg至85mg/kg。
在一些实施方案中，该剂量为2mg/kg。
在一些实施方案中，该剂量作为一次日剂量施用。
在一些实施方案中，该剂量作为多个等分或不等分的亚剂量施用。
在一些实施方案中，该剂量作为多个不等分的亚剂量施用。
在一些实施方案中，在首次施用式I化合物、或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物之前，患者的体温高于37.5℃。
在一些实施方案中，在选自下述的一个或多个部位处测量患者的体温：口腔、直肠腔、腋窝区域和鼓膜。
在一些实施方案中，患者的治疗前C-反应蛋白(CRP)水平大于2mg/L。
在一些实施方案中，患者的治疗前CRP水平大于5mg/L,10mg/L,15mg/L,20mg/L,25mg/L,30mg/L,35mg/L,或40mg/L。
在一些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少2pg/ml。
在一些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少2.5pg/ml,3pg/ml,4pg/ml,5pg/ml,10pg/ml,20pg/ml,30pg/ml,40pg/ml,50pg/ml,60pg/ml,70pg/ml,80pg/ml,90pg/ml,100pg/ml,150pg/ml或200pg/ml。
在一些实施方案中，患者的治疗前中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)大于2.0.
在一些实施方案中，患者的治疗前NLR大于2.8,2.9,3.0,3.1,3.2,3.3,3.4,3.5,3.6,3.7,3.8,3.9,或4.0。
在一些实施方案中，患者其中所述患者的治疗前环境空气呼吸率为每分钟小于12次呼吸或大于25次呼吸。
在一些实施方案中，其中所述患者的治疗前环境空气氧饱和度水平不超过95％,94％,93％,92％,91％,90％,89％,88％,87％,86％,85％,84％,83％,82％,81％,80％,或75％。
在一些实施方案中，患者具有高于基线的治疗前D-二聚体水平。
在一些实施方案中，患者治疗前败血症诱导的凝血障碍(SIC)总分为4或更高，凝血酶原时间和凝血的总分超过2。
在一些实施方案中，其中所述方法降低所述患者的体温低于治疗前水平。
在一些实施方案中，所述方法降低所述患者的血清CRP水平至低于治疗前水平。
在一些实施方案中，其中所述治疗后CRP水平不超过45mg/L,40mg/L,35mg/L,30mg/L,25mg/L,20mg/L,15mg/L,10mg/L,5mg/L,或1mg/L。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，所述方法使CRP水平降低至少10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,或90％。
在一些实施方案中，所述方法将患者中的一种或多种促炎细胞因子血清水平降低至低于治疗前水平，其中所述一种或多种促炎细胞因子选自IL-6,TNFα；IL-17A；IL-17F,和IL-2。
在一些实施方案中，所述方法将患者的血清IL-6水平降低至低于治疗前水平。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，所述血清IL-6水平降低至少10％。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，血清IL-6水平降低至少20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,或90％。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，所述血清TNFα水平降低至少10％。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，所述血清TNFα水平降低至少20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,或90％。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，所述患者具有降低的免疫球蛋白G(IgG)血清水平。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，所述患者的免疫球蛋白G(IgG)血清水平降低至少10％。
在一些实施方案中，所述患者具有小于3.18的治疗后NLR。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，式I的化合物的施用使NLR改善至少10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,或90％。
在一些实施方案中，所述方法改善所述患者的呼吸率。
在一些实施方案中，所述患者的治疗后呼吸率为每分钟12-20次呼吸。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，所述方法使所述患者在环境空气中的氧饱和度水平提高至少1％,2％,3％,4％,5％,6％,7％,8％,9％,10％,11％,12％,13％,14％,15％,16％,17％,18％,19％,20％,25％,或30％。
在一些实施方案中，所述方法减少了患者对补充氧气的需要。
在一些实施方案中，所述患者年龄大于50,51,52,53,54,55,56,57,58,或59岁。
在一些实施方案中，所述患者年龄大于60岁。
在一些实施方案中，所述患者年龄小于60,59,58,57,56,55,54,53,52,51,或50岁。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，式I化合物、或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物的施用增加肺中Ppargc1α(PCG-1α)的表达水平。
在一些实施方案中，所述方法还包括施用有效量的至少一种第二治疗剂，所述第二治疗剂选自抗病毒剂、抗菌剂、IL-6拮抗剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)拮抗剂、羟氯喹、氯喹和COVID-19免疫血清或血浆。
在一些实施方案中，所述至少一种第二治疗剂为抗病毒剂。
在一些实施方案中，所述抗病毒剂为法匹拉韦。
在一些实施方案中，所述抗病毒剂是瑞德西韦。
在一些实施方案中，所述至少一种第二治疗剂是抗菌剂，其选自阿奇霉素、妥布霉素、氨曲南、环丙沙星、美罗培南、头孢吡肟、cetadizine、亚胺培南、哌拉西林-他唑巴坦、阿米卡星、庆大霉素和左氧氟沙星。
在一些实施方案中，所述至少一种第二治疗剂是IL-6拮抗剂，其选自抗IL-6抗体或其抗原结合片段、抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段，以及JAK/STAT抑制剂。
在一些实施方案中，所述至少一种第二治疗剂是GM-CSF拮抗剂。
在一些实施方案中，所述至GM-CSF拮抗剂为gemsilumab。
在第二方面，本公开提供方法，包括:
向患者施用有效量的根据下式的化合物1
Figure BDA0004079532840000101
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物，所述患者患有全身免疫激活或者处于患有全身免疫激活的风险中，其中该患者没患有神经退行性障碍。
在一些实施方案中，全身免疫激活不包括临床上显著的神经炎症。
在一些实施方案中，患者患有外周炎症或处于外周炎症的风险中。
在一些实施方案中，患者患有确诊的或疑似的血凝过快。
在一些实施方案中，所述患者住院。
在一些实施方案中，有效量的化合物1、或其盐、水合物、氘代类似物、氟化类似物通过静脉内或肠道施用。
在一些实施方案中，有效量的式I的化合物、或其盐、水合物、氘代类似物、氟化类似物经口(p.o.)施用。
在一些实施方案中，有效量的式I的化合物、或其盐、水合物、氘代类似物、氟化类似物通过肠饲管施用。
在一些实施方案中，化合物1、或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物的有效量为每天0.5mg/kg至85mg/kg。
在一些实施方案中，该剂量经肠道施用。
在一些实施方案中，该剂量作为一次日剂量施用。
在一些实施方案中，该剂量作为多个等分或不等分的亚剂量施用。
在一些实施方案中，在首次施用式I化合物、或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物之前，患者的体温高于37.5℃。
在一些实施方案中，在选自下述的一个或多个部位处测量患者的体温：口腔、直肠腔、腋窝区域和鼓膜。
在一些实施方案中，患者的治疗前C-反应蛋白(CRP)水平大于2mg/L。
在一些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少2pg/ml。
在一些实施方案中，患者的治疗前中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)大于2.0.
在一些实施方案中，患者其中所述患者的治疗前环境空气呼吸率为每分钟小于12次呼吸或大于25次呼吸。
在一些实施方案中，其中所述患者的治疗前环境空气氧饱和度水平不超过95％,94％,93％,92％,91％,90％,89％,88％,87％,86％,85％,84％,83％,82％,81％,80％,或75％。
在一些实施方案中，患者具有高于基线的治疗前D-二聚体水平。
在一些实施方案中，患者治疗前败血症诱导的凝血障碍(SIC)总分为4或更高，凝血酶原时间和凝血的总分超过2
在一些实施方案中，所述方法降低所述患者的血清CRP水平至低于治疗前水平。
在一些实施方案中，其中所述治疗后CRP水平不超过45mg/L,40mg/L,35mg/L,30mg/L,25mg/L,20mg/L,15mg/L,10mg/L,5mg/L,或1mg/L。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，所述方法使CRP水平降低至少10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,或90％。
在一些实施方案中，所述方法将患者中的一种或多种促炎细胞因子血清水平降低至低于治疗前水平，其中所述一种或多种促炎细胞因子选自IL-6,TNFα；IL-17A；IL-17F,和IL-2。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，所述血清TNFα水平降低至少10％。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，所述血清TNFα水平降低至少20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,或90％。
在一些实施方案中，所述方法将患者的血清IL-6水平降低至低于治疗前水平。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，所述血清IL-6水平降低至少10％。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，所述患者具有降低的免疫球蛋白G(IgG)血清水平。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，所述患者的免疫球蛋白G(IgG)血清水平降低至少10％。
在一些实施方案中，所述患者具有小于3.18的治疗后NLR。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，化合物1、或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物的施用使NLR改善至少10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,或90％。
在一些实施方案中，所述方法改善所述患者的呼吸率。
在一些实施方案中，所述患者的治疗后呼吸率为每分钟12-20次呼吸。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，所述方法使所述患者在环境空气中的氧饱和度水平提高至少1％,2％,3％,4％,5％,6％,7％,8％,9％,10％,11％,12％,13％,14％,15％,16％,17％,18％,19％,20％,25％,或30％。
在一些实施方案中，所述方法减少了患者对补充氧气的需要。
在一些实施方案中，所述患者年龄大于50,51,52,53,54,55,56,57,58,或59岁。
在一些实施方案中，所述患者年龄大于60岁。
在一些实施方案中，所述患者年龄小于60,59,58,57,56,55,54,53,52,51,或50岁。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，化合物1、或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物的施用增加肺中Ppargc1α(PCG-1α)的表达水平。
在一些实施方案中，所述方法将患者的体温降低至低于治疗前水平。
在一些实施方案中，所述方法还包括施用有效量的至少一种第二治疗剂，所述第二治疗剂选自抗病毒剂、抗菌剂、IL-6拮抗剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)拮抗剂、羟氯喹、氯喹和COVID-19免疫血清或血浆。
在一些实施方案中，所述至少一种第二治疗剂为抗病毒剂。
在一些实施方案中，所述抗病毒剂为法匹拉韦。
在一些实施方案中，所述抗病毒剂是瑞德西韦。
在一些实施方案中，所述至少一种第二治疗剂是抗菌剂，其选自阿奇霉素、妥布霉素、氨曲南、环丙沙星、美罗培南、头孢吡肟、cetadizine、亚胺培南、哌拉西林-他唑巴坦、阿米卡星、庆大霉素和左氧氟沙星。
在一些实施方案中，所述抗菌剂为阿奇霉素。
在一些实施方案中，所述至少一种第二治疗剂是IL-6拮抗剂，其选自抗IL-6抗体或其抗原结合片段、抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段，以及JAK/STAT抑制剂。
在一些实施方案中，所述至少一种第二治疗剂是ARB。
在一些实施方案中，所述ARB为氯沙坦。
在一些实施方案中，所述ARB为缬沙坦。
在一些实施方案中，所述至少一种第二治疗剂为GM-CSF拮抗剂。
在一些实施方案中，所述至GM-CSF拮抗剂为gemsilumab。
在第三方面，提供治疗患有败血症或处于患有败血症风险的患者。在一些实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的式I化合物:
Figure BDA0004079532840000141
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物,
其中：
Ar为
Figure BDA0004079532840000151
Figure BDA0004079532840000152
W1选自N-R1,O,和S，或当W9为N时，W1可以另外地为C-R50；
W2为C-R2或N；
W3为C-R3或N；
W4为C-R4或N；
W5为C-R5或N；
W6为C-R6或N；
W7为C-R7或N；
W8为C-R8或N；
W9为C,或当W1为C-R50,W9可以为N；
R1选自H,(C1-C3)烷基,-CH2OC(＝O)R30,-CH2OP(＝O)OR40OR41,-C(＝O)OR42,和-C(＝O)R43；
R2,R3,R4和R5独立地选自氢，氘，卤素，全氟(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,全氟(C1-C4)烷氧基,(C1-C4)酰基,(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基,羟基(C1-C4)烷基,羟基,羧基,(C1-C4)烷氧基羰基氨基,甲酰氨基,(C1-C4)烷基氨基羰基,氰基,乙酰氧基,硝基,氨基,(C1-C4)烷基氨基,二(C1-C4)烷基氨基,巯基,(C1-C4)烷硫基,氨基磺酰基,(C1-C4)烷基磺酰基,和(C1-C4)酰基氨基；
R6和R10独立地选自氢，氘，卤素，(C1-C3)烷基,全氟(C1-C3)烷基,羟基,(C1-C3)烷氧基,全氟(C1-C3)烷氧基,和氨基；
R7和R9独立地选自氢,氘,羟基,氰基,氨基,卤素,卤代(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,卤代(C1-C4)烷氧基,
Figure BDA0004079532840000153
R8选自氢,氘,卤素,卤代(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,卤代(C1-C4)烷氧基,氰基,苯基,苯氧基,苄氧基,氨基,
Figure BDA0004079532840000161
Figure BDA0004079532840000162
R30选自(C1-C10)烃基,被氨基取代的(C1-C10)烃基,被(C1-C4)烃基取代的(C1-C10)烃基,被羧基取代的(C1-C10)烃基,羧基,(C1-C6)烷氧基羰基,(C1-C6)烷氧基羰基氨基,甲硫基,杂环基,(C1-C10)氧杂烷基,CHR44NHR45和胍；
R40和R41独立地选自氢(C1-C6)烃基；
R42为(C1-C5)烷基；
R43为(C1-C3)烷基,
R44选自任何天然存在的氨基酸侧链；
R45选自H,甲基，和(C1-C4)烷氧基羰基；和
R50为H或(C1-C3)烷基。
附图的简要说明
参考以下描述和附图，将更好地理解本发明的这些和其他特征、方面和优点，其中：
图1是显示在体外与20μM TQS-168接触后BV2鼠小胶质细胞系中诱导PGC-1α蛋白表达的蛋白印迹。
图2是显示在体外与TQS-168接触的BV2细胞中PGC-1α蛋白表达增加的剂量反应的蛋白印迹。
图3是量化在体外与TQS-168接触的BV2细胞中Ppargc1αmRNA水平的表达水平的条形图。
图4a-4f显示了LPS激活后体外由BV2鼠小胶质细胞分泌的几种细胞因子，如使用流式微珠阵列(CBA)FAC测定所测量的。TQS-168能够在不同浓度下抑制由LPS刺激的BV2细胞的TNFα和IL-6细胞因子释放。
图5a-5b分别显示通过5μM(图5a)和20μM(图5b)TQS-168处理体外由LPS刺激的BV2细胞产生TNFα的抑制。
图6a-6d显示使用ELISA在24小时时TQS-168介导的从LPS刺激的BV2细胞的促炎细胞因子TNFα释放减少的剂量反应。图6a和图6c显示了由用0.3ng/mL LPS刺激的BV2细胞的TNFα分泌的绝对(图6a)和相对(图6c)抑制。图6b和图6d显示了由用1ng/mL LPS刺激的BV2细胞的TNFα分泌的绝对(图6b)和相对(图6d)抑制。
图7显示在体外用不同浓度的TQS-168处理的人PBMC细胞中LPS诱导的TNFα分泌的抑制。
图8显示TQS-168和各种类似物抑制自LPS刺激的BV2细胞分泌TNFα的浓度-反应曲线，图8A图示TNFα分泌的抑制和图8B图示IL-6分泌的抑制。
图9比较了TQS-168和TQS-237抑制自LPS刺激的BV2细胞分泌细胞因子的能力，图9A比较了TNFα分泌的抑制，图9B比较了IL-6分泌的抑制。
图10比较了TQS-168和TQS-240抑制自LPS刺激的BV2细胞分泌细胞因子的能力，图10A比较了TNFα分泌的抑制，图10B比较了IL-6分泌的抑制。
图11比较了TQS-168和TQS-235抑制自LPS刺激的BV2细胞分泌细胞因子的能力，图11A比较了TNFα分泌的抑制，图11B比较了IL-6分泌的抑制。
图12图式解释了Eurofins BioMAP Diversity 
Figure BDA0004079532840000171
Panel中考察的系统。
图13显示最高浓度20μM的TQS-168的BioMAP曲线图。
图14显示最高浓度6.7μM的TQS-168的BioMAP曲线图。
图15将20μM的TQS-168的BioMAP曲线图与最高相似性匹配-1.1μM的西立伐他汀相叠加。
图16将TQS-168在6.7μM下(测试的最高无毒浓度)的BioMAP曲线图与最高相似性匹配-13μM的甲磺酸去铁胺相叠加。
图17将6.7μM的TQS-168的BioMAP曲线图与5μM的二甲双胍的相叠加。
图18示例口服施用后来自TQS-168肝脏代谢的1期代谢物。
图19A显示了TQS-168和代谢物TQS-621对来自从第一个健康人类志愿者捐赠者获得的、LPS刺激的先前冷冻的PBMC的IL-6分泌的绝对抑制。图19B显示了以百分比活性表示的IL-6抑制的相对抑制。
图20显示TQS-168和代谢物TQS-621对来自ALS患者的PBMC的、自发释放IL-6的离体抑制。
发明的详细说明
1.定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
组合物的“治疗有效量”是足以实现所需治疗效果的量，因此不需要治愈或完全缓解。
如本文所用，“预防”疾病是指抑制疾病的全面发展。
如本文所用，“白细胞介素6(IL-6)”或“IL-6多肽”是指与NCBI登录号NP_000591提供的氨基酸序列具有至少约85％或更高的氨基酸同一性的人多肽或其片段，并具有IL-6生物活性。IL-6是一种具有多种生物学功能的多效性细胞因子。示例性的IL-6生物活性包括免疫刺激和促炎活性。
如本文所用，术语“IL-6介导的炎症”或“IL-6介导的炎性障碍”是指已知或怀疑IL-6促成炎症的病因或症状的炎症或炎症相关障碍。
除非另有说明，“IL-6拮抗剂”与“IL-6抑制剂”同义使用，是指能够降低IL-6生物学活性的药剂。IL-6拮抗剂包括降低血清中IL-6多肽水平的药剂，包括降低IL-6多肽或核酸表达的药剂；降低IL-6与IL-6R结合能力的药物；降低IL-6R表达的药剂；和当与IL-6结合时减少IL-6R受体信号转导的药剂。在优选实施方案中，IL-6拮抗剂降低IL-6生物活性至少约10％、20％、30％、50％、70％、80％、90％、95％或甚至100％。如下文进一步描述的，IL-6拮抗剂包括IL-6结合多肽，例如抗IL-6抗体及其抗原结合片段或衍生物；IL-6R结合多肽，例如抗IL-6R抗体及其抗原结合片段或衍生物；和合成化学分子，例如JAK1和JAK3抑制剂。
术语“IL-6抗体”或“抗IL-6抗体”是指特异性结合IL-6配体的抗体。抗IL-6抗体包括对IL-6配体及其抗原结合片段或衍生物具有特异性的单克隆和多克隆抗体。下文更详细地描述了IL-6抗体。
术语“C反应蛋白”或“CRP”是指与NCBI登录号NP_000558提供的氨基酸序列具有至少约85％或更高的氨基酸同一性并具有补体激活活性的多肽或其片段。CRP水平会响应炎症反应而增加，并且可以通过hsCRP(高敏C反应蛋白)测试进行测量。下面提供了示例性CRP序列：
Figure BDA0004079532840000191
术语“药剂”是指适合在治疗中施用的任何化合物或组合物，并且明确地包括化学化合物；蛋白质，包括抗体或其抗原结合片段；多肽；和核酸分子。
术语“受试者”是指人类或非人类哺乳动物，包括但不限于牛科动物、马科动物、犬科动物、绵羊科动物、猫科动物和啮齿动物，包括鼠科动物(murine)和鼠科动物(Rattus)受试者。“患者”是需要治疗的人类受试者。
如本文所用，术语“治疗(treat)”，“治疗(treating)”，“治疗(treatment)”等等指减少或改善障碍和/或与其相关的体征或症状，或减缓或停止其进展。应当理解，尽管不排除，治疗病症或病症不需要完全消除与其相关的障碍、病症或症状。
如本文所用，“治疗前”是指在根据本文描述的方法首次施用式I的化合物之前。治疗前不排除并且通常包括除式I化合物之外的治疗的在先施用。
如本文所用，“治疗后”是指在根据本文所述的方法施用TQS-168化合物之后。后处理包括在以本文所述的任何剂量施用任何TQS-168化合物之后。治疗后还包括TQS-168化合物的治疗阶段之后。
在本公开中，“包括(含)(comprises)”、“包括(含)(comprising)”、“含有(containing)”、“具有(having)”、“包括(includes)”、“包括(including)”及其语言变体具有美国专利法赋予它们的含义，允许存在超出那些明确记载的另外组分。
术语“生物样品”是指任何组织、细胞、液体或源自生物体(例如人类受试者)的其他材料。在某些实施方案中，生物样品是血清或血液。
2.治疗或预防全身免疫激活的方法
第一方面，提供治疗患有全身免疫激活或处于患有全身免疫激活风险的患者的方法。所述方法包括向患者施用有效量的式I化合物：:
Figure BDA0004079532840000201
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物,
其中：
Ar为
Figure BDA0004079532840000202
W1选自N-R1,O,和S，或当W9为N时，W1可以另外地为C-R50；
W2为C-R2或N；
W3为C-R3或N；
W4为C-R4或N；
W5为C-R5或N；
W6为C-R6或N；
W7为C-R7或N；
W8为C-R8或N；
W9为C,或当W1为C-R50,W9可以为N；
R1选自H,(C1-C3)烷基,-CH2OC(＝O)R30,-CH2OP(＝O)OR40OR41,-C(＝O)OR42,和-C(＝O)R43；
R2,R3,R4,和R5独立地选自氢，氘，卤素，全氟(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,全氟(C1-C4)烷氧基,(C1-C4)酰基,(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基,羟基(C1-C4)烷基,羟基,羧基,(C1-C4)烷氧基羰基氨基,甲酰氨基,(C1-C4)烷基氨基羰基,氰基,乙酰氧基,硝基,氨基,(C1-C4)烷基氨基,二(C1-C4)烷基氨基,巯基,(C1-C4)烷硫基,氨基磺酰基,(C1-C4)烷基磺酰基,和(C1-C4)酰基氨基；
R6和R10独立地选自氢，氘，卤素，(C1-C3)烷基,全氟(C1-C3)烷基,羟基,(C1-C3)烷氧基,全氟(C1-C3)烷氧基,和氨基；
R7和R9独立地选自氢,氘,羟基,氰基,氨基,卤素,卤代(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,卤代(C1-C4)烷氧基,
Figure BDA0004079532840000211
R8选自氢,氘,卤素,卤代(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,卤代(C1-C4)烷氧基,氰基,苯基,苯氧基,苄氧基,氨基,
Figure BDA0004079532840000212
Figure BDA0004079532840000213
R30选自(C1-C10)烃基,被氨基取代的(C1-C10)烃基,被(C1-C4)烃基取代的(C1-C10)烃基,被羧基取代的(C1-C10)烃基,羧基,(C1-C6)烷氧基羰基,(C1-C6)烷氧基羰基氨基,甲硫基,杂环基,(C1-C10)氧杂烷基,CHR44NHR45和胍；
R40和R41独立地选自氢(C1-C6)烃基；
R42为(C1-C5)烷基；
R43为(C1-C3)烷基,
R44选自任何天然存在的氨基酸侧链；
R45选自H,甲基，和(C1-C4)烷氧基羰基；和
R50为H或(C1-C3)烷基。
在一些实施方案中，式I的化合物选自:
Figure BDA0004079532840000221
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
在特定的实施方案中，式I的化合物为根据下式的化合物1:
Figure BDA0004079532840000222
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
在特定的实施方案中，式I的化合物为根据下式的化合物8:
Figure BDA0004079532840000231
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
在特定的实施方案中，式I的化合物为根据下式的化合物7:
Figure BDA0004079532840000232
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
在特定的实施方案中，式I的化合物为根据下式的化合物9:
Figure BDA0004079532840000233
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
在另一方面，提供方法，包括向患者施用有效量的根据下式的化合物1:
Figure BDA0004079532840000243
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物，所述患者患有全身免疫激活或者处于患有全身免疫激活的风险中，其中不施用化合物来治疗神经退行性障碍。在一些实施方案中，患者没有神经炎症。在一些实施方案中，患者没有临床上有意义的神经炎症。在一些实施方案中，全身免疫激活不包括临床上显著的神经炎症。
在进一步的方面，提供了用于治疗患有败血症或处于患有败血症风险中的患者的方法，包括:
向患者施用有效量的式I化合物:
Figure BDA0004079532840000241
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物,
其中：
Ar为
Figure BDA0004079532840000242
W1选自N-R1,O,和S，或当W9为N时，W1可以另外地为C-R50；
W2为C-R2或N；
W3为C-R3或N；
W4为C-R4或N；
W5为C-R5或N；
W6为C-R6或N；
W7为C-R7或N；
W8为C-R8或N；
W9为C,或当W1为C-R50,W9可以为N；
R1选自H,(C1-C3)烷基,-CH2OC(＝O)R30,-CH2OP(＝O)OR40OR41,-C(＝O)OR42,和-C(＝O)R43；
R2,R3,R4,和R5独立地选自氢，氘，卤素，全氟(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,全氟(C1-C4)烷氧基,(C1-C4)酰基,(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基,羟基(C1-C4)烷基,羟基,羧基,(C1-C4)烷氧基羰基氨基,甲酰氨基,(C1-C4)烷基氨基羰基,氰基,乙酰氧基,硝基,氨基,(C1-C4)烷基氨基,二(C1-C4)烷基氨基,巯基,(C1-C4)烷硫基,氨基磺酰基,(C1-C4)烷基磺酰基,和(C1-C4)酰基氨基；
R6和R10独立地选自氢，氘，卤素，(C1-C3)烷基,全氟(C1-C3)烷基,羟基,(C1-C3)烷氧基,全氟(C1-C3)烷氧基,和氨基；
R7和R9独立地选自氢,氘,羟基,氰基,氨基,卤素,卤代(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,卤代(C1-C4)烷氧基,
Figure BDA0004079532840000251
R8选自氢,氘,卤素,卤代(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,卤代(C1-C4)烷氧基,氰基,苯基,苯氧基,苄氧基,氨基,
Figure BDA0004079532840000252
Figure BDA0004079532840000253
R30选自(C1-C10)烃基,被氨基取代的(C1-C10)烃基,被(C1-C4)烃基取代的(C1-C10)烃基,被羧基取代的(C1-C10)烃基,羧基,(C1-C6)烷氧基羰基,(C1-C6)烷氧基羰基氨基,甲硫基,杂环基,(C1-C10)氧杂烷基,CHR44NHR45和胍；
R40和R41独立地选自氢(C1-C6)烃基；
R42为(C1-C5)烷基；
R43为(C1-C3)烷基,
R44选自任何天然存在的氨基酸侧链；
R45选自H,甲基，和(C1-C4)烷氧基羰基；和
R50为H或(C1-C3)烷基。
2.1.治疗前的症状和体征
在本文所述的方法中，患者具有全身免疫激活或处于全身免疫激活的风险中。
2.1.1全身炎症
在一些实施方案中，全身免疫激活是急性全身炎症。在一些实施方案中，患者患有急性外周炎症或处于急性外周炎症的风险中。在一些实施方案中，全身免疫激活不是慢性全身炎症。在一些实施方案中，全身免疫激活是慢性全身炎症。
在一些实施方案中，全身免疫激活包括神经炎症。在特定的实施方案中，式I的化合物不是化合物1并且患者患有神经退行性疾病。在具体的实施方案中，患者患有运动神经元疾病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、帕金森病、亨廷顿病、脱髓鞘疾病或多发性硬化症。
在一些实施方案中，全身免疫激活不包括神经炎症。在一些实施方案中，全身免疫激活不包括临床上有意义的神经炎症。
2.1.2治疗前血清CRP和IL-6水平
在一些实施方案中，患者患者具有升高的血清C-反应蛋白(CRP)的治疗前水平。
在一些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少2mg/L。在一些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少5mg/L。在一些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少2mg/L,2.5mg/L,3mg/L,3.5mg/L,4mg/L,4.5mg/L,或5mg/L。在一些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少7.5mg/L,10mg/L,12.5mg/L,或15mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少7.5mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少10mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少12.5mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少15mg/L。在某些优选的实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少10mg/L。在一些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少20mg/L,25mg/L,30mg/L,35mg/L,40mg/L,45mg/L,或50mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少20mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少25mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少30mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少35mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少40mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少45mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少50mg/L。在某些优选的实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少40mg/L。
在本文所述方法的一些实施方案中，患者具有升高的治疗前血清IL-6水平。
在一些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少2pg/ml。在各种实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少2pg/ml,至少3pg/ml,至少4pg/ml,至少5pg/ml,至少6pg/ml,至少7pg/ml,至少8pg/ml,至少9pg/ml,至少10pg/ml,至少11pg/ml,至少12pg/ml,至少13pg/ml,至少14pg/ml,或至少15pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少2.5pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少4pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少5pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少7.5pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少10pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少12.5pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少15pg/ml。在一些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少20pg/ml。在各种实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少20pg/ml,至少30pg/ml,至少40pg/ml,至少50pg/ml,至少60pg/ml,至少70pg/ml,至少80pg/ml,至少90pg/ml,至少100pg/ml,至少150pg/ml,或至少200pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少30pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少40pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少50pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少75pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少100pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少150pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少200pg/ml。
在一些实施方案中，患者具有升高的治疗前CRP血清水平和升高的治疗前IL-6水平。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少2pg/ml和治疗前CRP水平为至少2mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少2pg/ml和治疗前CRP水平为至少2.5mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少2pg/ml和治疗前CRP水平为至少5mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少2pg/ml和治疗前CRP水平为至少10mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少4pg/ml和治疗前CRP水平为至少2mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少4pg/ml和治疗前CRP水平为至少2.5mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少4pg/ml和治疗前CRP水平为至少5mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少4pg/ml和治疗前CRP水平为至少10mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少5pg/ml和治疗前CRP水平为至少2mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少5pg/ml和治疗前CRP水平为至少2.5mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少5pg/ml和治疗前CRP水平为至少5mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少5pg/ml和治疗前CRP水平为至少10mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少10pg/ml和治疗前CRP水平为至少2mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少10pg/ml和治疗前CRP水平为至少2.5mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少10pg/ml和治疗前CRP水平为至少5mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少10pg/ml和治疗前CRP水平为至少10mg/L。
在一些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少10pg/ml和治疗前CRP水平为至少10mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少10pg/ml和治疗前CRP水平为至少20mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少10pg/ml和治疗前CRP水平为至少30mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少10pg/ml和治疗前CRP水平为至少40mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少20pg/ml和治疗前CRP水平为至少10mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少20pg/ml和治疗前CRP水平为至少20mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少20pg/ml和治疗前CRP水平为至少30mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少20pg/ml和治疗前CRP水平为至少40mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少30pg/ml和治疗前CRP水平为至少10mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少30pg/ml和治疗前CRP水平为至少20mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少30pg/ml和治疗前CRP水平为至少30mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少30pg/ml和治疗前CRP水平为至少40mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少40pg/ml和治疗前CRP水平为至少10mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少40pg/ml和治疗前CRP水平为至少20mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少40pg/ml和治疗前CRP水平为至少30mg/L。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少40pg/ml和治疗前CRP水平为至少40mg/L。
2.1.3.CRS
在一些实施方案中，患者患有细胞因子释放综合征(CRS)。在一些实施方案中，患者处于患CRS的风险中。在一些实施方案中，患者感染了病毒，例如流感病毒或冠状病毒。
2.1.4.血凝过快(Hypercoagulability)
在一些实施方案中，患者已有确诊的或疑似的血凝过快。血凝过快已被证明与某些与促炎细胞因子IL-6,IL-1β,和/或IL-8相关的炎症病症有关(参见例如,Bester和Pretorius,Effects of IL-1β,IL-6,and IL-8on erythrocytes,platelets,and clotviscoelasticity.Scientific Reports(2016)6:32188,第1-10页)。因此，具有增加量的促炎细胞因子IL-6的患者可能在患者中诱发血凝过快。
2.1.5.确诊的或疑似的病毒性肺部感染
在本文所述方法的各种实施方案中，患者含有确诊的或疑似的病毒感染。在一些实施方案中，感染是由选自下组的病毒引起的：冠状病毒、流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、偏肺病毒、腺病毒和博卡病毒。
在某些实施方案中，病毒是流感病毒。在具体的实施方案中，流感病毒选自：副流感病毒1、副流感病毒2、甲型流感病毒和乙型流感病毒。
在某些实施方案中，病毒是冠状病毒。在特定的实施方案中，冠状病毒选自：冠状病毒OC43、冠状病毒229E、冠状病毒NL63、冠状病毒HKU1、中东呼吸综合征β冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征β冠状病毒(SARS-CoV)，和SARS-CoV-2。在一些实施方案中，冠状病毒为SARS-CoV-2。
在特定的实施方案中，CRS由严重急性呼吸综合征β冠状病毒(SARS-CoV)感染引起并且患者患有严重急性呼吸综合征(SARS)。在特定的实施方案中，CRS由中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)感染引起并且患者患有中东呼吸综合征(MERS)。在特定的实施方案中，CRS是由SARS-CoV-2病毒感染引起的，患者患有冠状病毒疾病2019(COVID-19)。
在一些实施方案中，患者处于患CRS的风险中。
在一些实施方案中，患者具有过度炎症反应。在某些实施方案中，患者处于过度炎症反应的风险中。在一些实施方案中，方法包括预防处于CRS风险中的患者的过度炎症反应。
在某些实施方案中，处于CRS风险中的患者已经或正在接受检查点(checkpoint)抑制剂、双特异性T细胞接合剂或CAR-T细胞治疗。
在某些实施方案中，处于CRS风险中的患者具有病毒感染。在一些实施方案中，感染是由选自下组的病毒引起的：冠状病毒、流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、偏肺病毒、腺病毒和博卡病毒。
在某些实施方案中，病毒是冠状病毒。在特定的实施方案中，冠状病毒选自：冠状病毒OC43、冠状病毒229E、冠状病毒NL63、冠状病毒HKU1、中东呼吸综合征β冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸系统综合症β冠状病毒(SARS-CoV)和SARS-CoV-2。在一些实施方案中，冠状病毒为SARS-CoV-2。
在特定的实施方案中，处于CRS风险中的患者患有严重急性呼吸综合征(SARS)。在特定的实施方案中，处于CRS风险中的患者患有中东呼吸综合征(MERS)。在特定的实施方案中，处于CRS风险中的患者患有冠状病毒病2019(COVID-19)。
在某些实施方案中，病毒是流感病毒。在特定的实施方案中，病毒是以下流感病毒中的任何一种或组合：副流感病毒1、副流感病毒2、甲型流感病毒和乙型流感病毒。
在各种实施方案中，病毒感染通过检测来自患者的液体样品中的病毒遗传物质已经或伴随地得到确认。在一些实施方案中，病毒感染尚未通过检测来自患者的液体样品中的病毒遗传物质得到确认或伴随地得到确认，而是基于临床表现和病史推测。在特定实施方案中，治疗在通过检测病毒遗传物质确认之前开始。在具体的实施方案中，治疗在通过检测病毒遗传物质确认之前开始，病毒感染随后通过检测患者血清中的病毒遗传物质或病毒特异性IgM和/或IgG来确认。
2.1.6.败血症
在一些实施方案中，患者患有败血症。在一些实施方案中，患者处于患有败血症的风险中。
2.1.7.发热
在一些实施方案中，患者发热。在一些实施方案中，患者体温高于37.5℃。在一些实施方案中，体温为37.6℃或更高，37.7℃或更高，37.8℃或更高，37.9℃或更高，38℃或更高，38.1℃或更高，38.2℃或更高，38.3℃或更高，38.4℃或更高，38.5℃或更高，38.6℃或更高，38.7℃或更高，38.8℃或更高，38.9℃或更高，39℃或更高，39.1℃或更高，39.2℃或更高，39.3℃或更高，39.4℃或更高，39.5℃或更高，39.6℃或更高，39.7℃或更高，39.8℃或更高，39.9℃或更高，40℃或更高，40.1℃或更高，40.2℃或更高，40.3℃或更高，40.4℃或更高，40.5℃或更高，40.6℃或更高，40.7℃或更高，40.8℃或更高，40.9℃或更高，41℃或更高，或42℃或更高。在一些实施方案中，患者体温高于37.5℃达到24小时或更长,48小时或更长,72小时或更长,96小时或更长,5天或更长,6天或更长,1周或更长,1.5周或更长,或2周或更长。在典型的实施方案中，体温是从患者身上的临床可及测量部位测量的。在各种实施方案中，测量部位是患者的前额、太阳穴和/或其他外部身体表面。在一些实施方案中，测量部位是口腔、直肠腔、腋窝区域或鼓膜。
2.1.8.降低的血氧饱和度
在一些实施方案中，患者具有血氧饱和水平(SpO2)小于95％。在一些实施方案中，患者具有血氧饱和水平(SpO2)小于94％。在一些实施方案中，患者具有血氧饱和水平(SpO2)93％或更低。在一些实施方案中，患者具有SpO2水平92％或更低，91％或更低，90％或更低，85％或更低，80％或更低，75％或更低，70％或更低，65％或更低，60％或更低，55％或更低，50％或更低，45％或更低，40％或更低，35％或更低，30％或更低，或25％或更低。在一些实施方案中，患者需要机械通气和/或补充氧气。
2.1.9.肺炎
在一些实施方案中，患者患有肺炎.
2.1.10.住院
在一些实施方案中，所述患者住院。
2.1.11.机械或辅助通气
在一些实施方案中，患者使用呼吸机。在一些实施方案中，患者没有使用呼吸机。
2.1.12.治疗前d-二聚体和败血症诱导的凝血障碍(SIC)评分
在某些实施方案中，患者治疗前的d-二聚体水平高于基线(例如>1μg/ml或在正常上限或高于正常上限)。在某些实施方案中，患者具有升高的治疗前败血症诱导的凝血障碍(SIC)总分为4或更高，凝血酶原时间和凝血的总分超过2，或者在正常值或高于正常值的分数。
2.1.13.治疗前淋巴细胞计数
在一些实施方案中，患者的治疗前中位淋巴细胞计数为，每mm31000或更低。在某些实施方案中，患者的治疗前中位淋巴细胞计数为每mm3 950或更低。在某些实施方案中，患者的治疗前中位淋巴细胞计数为每mm3 900或更低，850或更低，800或更低，750或更低，700或更低，650或更低，或600或更低。在特定的实施方案中，患者的治疗前中位淋巴细胞计数为每mm3 800。在特定的实施方案中，患者的治疗前中位淋巴细胞计数为每mm3 700。
2.1.14治疗前血小板计数
在一些实施方案中，患者的治疗期中值血小板计数为每mm3175,000或更低。在某些实施方案中，患者的治疗期中值血小板计数为每mm3 172,000或更低。在某些实施方案中，患者的治疗期中值血小板计数为每mm3 170,000或更低，165,000或更低，160,000或更低，155,000或更低，150,000或更低，145,000或更低，140,000或更低，135,000或更低，130,000或更低，125,000或更低，120,000或更低，115,000或更低，110,000或更低，105,000或更低，或100,000或更低。在特定的实施方案中，患者的治疗期中值血小板计数为每mm3 160,000或更低。在特定的实施方案中，治疗前中值血小板计数每mm3 140,000或更低。
2.1.15.治疗前中性粒细胞与淋巴细胞的比率
在一些实施方案中，患者的治疗前中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)大于2.0。在一些实施方案中，患者的治疗前NLR大于3.0.在一些实施方案中，患者的治疗前NLR大于2.8,2.9,3.0,3.1,3.2,3.3,3.4,3.5,3.6,3.7,3.8,或3.9。在一些实施方案中，患者的治疗前NLR大于4.0。
2.1.16治疗前乳酸脱氢酶
在一些实施方案中，患者具有升高的乳酸脱氢酶水平在基线值或高于基线值(例如，250单位/升，或升高至正常上限或高于正常上限)。在一些实施方案中，患者具有升高的乳酸脱氢酶水平在或高于250单位/升，300单位/升，350单位/升，350单位/升，400单位/升，450单位/升，或500单位/升。
2.2.患者年龄
在一些实施方案中，患者年龄大于60岁。在一些实施方案中，患者年龄大于50岁。在一些实施方案中，患者年龄大于50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,或60岁。在一些实施方案中，患者年龄小于60,59,58,57,56,55,54,53,52,51,或50岁。在一些实施方案中，患者是年龄在20-35岁之间的年轻成人。在一些实施方案中，患者是年龄在35-50岁之间的中年人。在一些实施方案中，患者是13-19岁的青少年。在一些实施方案中，患者是5-12岁的儿童。在备选实施例中，患者是1-4岁之间的幼儿。在进一步的实施方案中，患者是新生儿至一岁之间的婴儿。
2.3.化合物
在一些实施方案中，本文所述方法的化合物是式I的化合物：
Figure BDA0004079532840000341
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物,
其中：
Ar为
Figure BDA0004079532840000351
W1选自N-R1,O,和S，或当W9为N时，W1可以另外地为C-R50；
W2为C-R2或N；
W3为C-R3或N；
W4为C-R4或N；
W5为C-R5或N；
W6为C-R6或N；
W7为C-R7或N；
W8为C-R8或N；
W9为C,或当W1为C-R50,W9可以为N；
R1选自H,(C1-C3)烷基,-CH2OC(＝O)R30,-CH2OP(＝O)OR40OR41,-C(＝O)OR42,和-C(＝O)R43；
R2,R3,R4,和R5独立地选自氢，氘，卤素，全氟(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,全氟(C1-C4)烷氧基,(C1-C4)酰基,(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基,羟基(C1-C4)烷基,羟基,羧基,(C1-C4)烷氧基羰基氨基,甲酰氨基,(C1-C4)烷基氨基羰基,氰基,乙酰氧基,硝基,氨基,(C1-C4)烷基氨基,二(C1-C4)烷基氨基,巯基,(C1-C4)烷硫基,氨基磺酰基,(C1-C4)烷基磺酰基,和(C1-C4)酰基氨基；
R6和R10独立地选自氢，氘，卤素，(C1-C3)烷基,全氟(C1-C3)烷基,羟基,(C1-C3)烷氧基,全氟(C1-C3)烷氧基,和氨基；
R7和R9独立地选自氢,氘,羟基,氰基,氨基,卤素,卤代(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,卤代(C1-C4)烷氧基,
Figure BDA0004079532840000352
R8选自氢,氘,卤素,卤代(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,卤代(C1-C4)烷氧基,氰基,苯基,苯氧基,苄氧基,氨基,
Figure BDA0004079532840000353
Figure BDA0004079532840000354
R30选自(C1-C10)烃基,被氨基取代的(C1-C10)烃基,被(C1-C4)烃基取代的(C1-C10)烃基,被羧基取代的(C1-C10)烃基,羧基,(C1-C6)烷氧基羰基,(C1-C6)烷氧基羰基氨基,甲硫基,杂环基,(C1-C10)氧杂烷基,CHR44NHR45和胍；
R40和R41独立地选自氢(C1-C6)烃基；
R42为(C1-C5)烷基；
R43为(C1-C3)烷基,
R44选自任何天然存在的氨基酸侧链；
R45选自H,甲基，和(C1-C4)烷氧基羰基；和
R50为H或(C1-C3)烷基。
在一些实施方案中，式I的化合物选自:
Figure BDA0004079532840000361
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
在特定的实施方案中，式I的化合物为根据下式的化合物1:
Figure BDA0004079532840000371
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
在特定的实施方案中，式I的化合物为根据下式的化合物8:
Figure BDA0004079532840000372
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
在特定的实施方案中，式I的化合物为根据下式的化合物7:
Figure BDA0004079532840000373
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
在特定的实施方案中，式I的化合物为根据下式的化合物9:
Figure BDA0004079532840000374
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
2.4.药物组合物
可将用于本文所述方法的式I化合物配制成任何合适的药物组合物，用于通过任何合适的给药途径给药。合适的给药途径包括但不限于静脉内和口服给药途径。合适的途径还包括肺部给药，包括经口吸入。最合适的途径可能取决于接受者的病症和障碍。制剂可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域已知的任何方法制备。
所有方法包括使式I化合物、或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物(“活性成分”)与构成一种或多种赋形剂的载体结合的步骤。一般来说，制剂通过如下制备：将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀地和直接地结合，然后，如果需要，将产品成型为所需的制剂。
在某些实施方案中，用于本文所述方法的给药途径是肠胃外施用。在某些实施方案中，用于本文所述方法的给药途径是静脉内施用。在某些实施方案中，用于本文所述方法的给药途径是口服施用。
适用于口服给药的本发明方法的制剂可以作为离散的单元存在，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，每个包含预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分也可以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式存在。
片剂可以通过压制或模压制成，任选地与一种或多种辅助成分一起使用。压制片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒来制备，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模压片剂可以通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕并且可以被配制以提供其中活性成分的持续、延迟或控制释放。
用于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质。用于肠胃外给药的制剂还包括水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量的多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前立即添加无菌液体载体，例如盐水、磷酸盐-缓冲盐水(PBS)等。临时注射溶液和混悬液可以由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
药物组合物可包含一种或多种药学赋形剂。可以使用任何合适的药学赋形剂，并且本领域普通技术人员能够选择合适的药学赋形剂。因此，下文提供的药学赋形剂旨在说明而非限制。其他药学赋形剂包括，例如，Handbook of Pharmaceutical Excipients,8thRevised Ed.(2017)中描述的那些，其通过引用整体并入。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱制备的盐，包括无机酸和碱以及有机酸和碱。当本文所述的本发明方法的化合物为碱性时，盐可由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备。适用于本文所述方法的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、硼酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、乙二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、萘磺酸、硝酸、油酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、新戊酸、聚半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、teoclatic、对甲苯磺酸等。当化合物含有酸性侧链时，本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或由赖氨酸、精氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。其他药学上可接受的盐在适当时包括无毒的铵阳离子和羧酸根、磺酸根和膦酸根阴离子，这些离子与具有1至20个碳原子的烷基相连。
2.5.剂量方案
式I化合物以足以治疗或预防全身免疫激活的剂量施用，例如CRS、败血症，或对于化合物1以外的化合物，神经炎症。
在各种实施方案中，使用基于体重的剂量施用式I化合物。在一些实施方案中，式I化合物以至少0.5mg/kg的量施用。在某些实施方案中，式I化合物以至少1mg/kg的量口服施用。在某些实施方案中，剂量为至少2mg/kg、至少3mg/kg、至少4mg/kg、至少5mg/kg、至少6mg/kg、至少7mg/kg、至少8mg/kg、至少9mg/kg或至少10mg/kg。
在各种实施方案中，式I化合物的剂量为至少10mg/kg。在某些实施方案中，剂量为至少15mg/kg,至少20mg/kg,至少25mg/kg,30mg/kg,至少35mg/kg,至少40mg/kg,至少45mg/kg,至少50mg/kg,至少55mg/kg,至少60mg/kg,至少65mg/kg,至少70mg/kg,至少75mg/kg,至少80mg/kg,至少85mg/kg,至少90mg/kg,至少95mg/kg,至少100mg/kg,至少150mg/kg,至少175mg/kg,或至少200mg/kg。在某些实施方案中，剂量为250mg/kg,300mg/kg,350mg/kg,400mg/kg,450mg/kg,500mg/kg,600mg/kg,650mg/kg,700mg/kg,750mg/kg,800mg/kg,850mg/kg,900mg/kg,950mg/kg,或1000mg/kg。在某些实施方案中，剂量为0.5mg/kg-100mg/kg每天。在某些实施方案中，剂量为2mg/kg-100mg/kg每天。在某些实施方案中，剂量为25mg/kg-1000mg/kg每天。
在各种实施方案中，式I的化合物的剂量为25mg/kg。在某些实施方案中，该剂量为至少25mg/kg。在某些实施方案中，该剂量为至少50mg/kg,至少100mg/kg,至少150mg/kg,至少175mg/kg,或至少200mg/kg。在某些实施方案中，该剂量为250mg/kg,500mg/kg,750mg/kg,或1000mg/kg。在某些实施方案中，该剂量为25mg/kg至1,000mg/kg每天。
在一些实施方案中，式I的化合物以如下剂量施用：0.01mg/kg,0.02mg/kg,0.03mg/kg,0.04mg/kg,0.05mg/kg,0.06mg/kg,0.07mg/kg,0.08mg/kg,0.09mg/kg或0.1mg/kg。在一些实施方案中，式I的化合物以如下剂量施用：0.1mg/kg,0.2mg/kg,0.3mg/kg,0.4mg/kg,0.5mg/kg,0.6mg/kg,0.7mg/kg,0.8mg/kg,0.9mg/kg或1.0mg/kg。在一些实施方案中，式I的化合物以如下剂量施用：1.5mg/kg,2mg/kg,2.5mg/kg,3mg/kg,3.5mg/kg,4mg/kg,4.5mg/kg,或5mg/kg。在一些实施方案中，式I的化合物以如下剂量施用：6mg/kg,7mg/kg,8mg/kg,9mg/kg,10mg/kg,12mg/kg,15mg/kg,20mg/kg,30mg/kg,40mg/kg,或50mg/kg。在一些实施方案中，式I的化合物以如下剂量施用：10mg/kg,50mg/kg,8mg/kg,100mg/kg,150mg/kg,200mg/kg,250mg/kg,300mg/kg,350mg/kg,400mg/kg,或450mg/kg,500mg/kg,550mg/kg,600mg/kg,650mg/kg,700mg/kg,750mg/kg,800mg/kg,850mg/kg,900mg/kg,950mg/kg,或1000mg/kg。
在一些实施方案中，式(I)化合物以独立于患者体重或表面积的剂量(固定剂量)施用。
在一些实施方案中，固定剂量为0.1mg,0.2mg,0.3mg,0.4mg,0.5mg,0.6mg,0.7mg,0.8mg,0.9mg,或1mg。在一些实施方案中，固定剂量为1mg,2mg,3mg,4mg,5mg,6mg,7mg,8mg,9mg,或10mg。在一些实施方案中，固定剂量为11mg,12mg,13mg,14mg,15mg,16mg,17mg,18mg,19mg,或20mg。在一些实施方案中，固定剂量为25mg,30mg,40mg,或50mg。在一些实施方案中，固定剂量为60mg,70mg,80mg,90mg,或100mg。在一些实施方案中，固定剂量为200mg,300mg,400mg,500mg,600mg,700mg,800mg,900mg,或1000mg。在一些实施方案中，固定剂量为0.1–1mg,1–10mg,10–15mg,15–20mg,20–30mg,30–40mg,或40–50mg。在一些实施方案中，固定剂量为1–50mg,50–100mg,100mg–200mg,200mg–300mg,300mg–400mg,400mg–500mg,500mg–600mg,600mg–700mg,700mg–800mg,800mg–900mg,或900mg–1000mg。
在各种实施方案中，该剂量为10-5000mg。在某些实施方案中，该剂量为10mg,15mg,20mg,25mg,50mg,75mg,100mg,125mg,150mg,175mg,200mg,225mg,250mg,275mg,300mg,325mg,350mg,375mg,400mg,450mg,500mg,550mg,600mg,650mg,700mg,750mg,800mg,850mg,900mg,950mg,或1000mg。在某些实施方案中，该剂量为1500mg,2000mg,2500mg,3000mg,3500mg,4000mg,4500mg,或5000mg。
在各种实施方案中，该剂量为25-2000mg。在某些实施方案中，该剂量为25mg,50mg,75mg,100mg,125mg,150mg,175mg,200mg,225mg,250mg,275mg,300mg,350mg,375mg,400mg,425mg,450mg,475mg,500mg,525mg,550mg,575mg,600mg,625mg,650mg,675mg,700mg,725mg,750mg,775mg,800mg,825mg,900mg,925mg,950mg,975mg,或1000mg。
式I的化合物可以单剂量或多剂量施用。在各种静脉内实施方案中，每天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每14天一次、每21天一次，每28天一次，或每月一次施用式I的化合物。在各种静脉内实施方案中，每天两次、每2天两次、每3天两次、每4天两次、每5天两次、每6天两次、每7天两次、每14天两次，每21天两次，每28天两次，或每月两次施用式I的化合物。
2.6.另外的活性剂
在一些实施方案中，本公开的方法包括施用有效量的至少一种第二治疗剂。
2.6.1.抗病毒剂
在一些实施方案中，第二治疗剂是抗病毒剂，并且本公开的方法还包括施用有效量的抗病毒剂。
在特定的实施方案中，抗病毒剂选自：法匹拉韦、瑞德西韦以及洛匹那韦和利托那韦的组合。
在特定的实施方案中，抗病毒剂是法匹拉韦。
在特定的实施方案中，抗病毒剂是瑞德西韦。
在特定的实施方案中，抗病毒剂是洛匹那韦和利托那韦的组合。
2.6.2.抗菌剂
在一些实施方案中，本公开的方法还包括施用抗菌剂。在一些实施方案中，抗菌剂选自阿奇霉素、妥布霉素、氨曲南、环丙沙星、美罗培南、头孢吡肟、cetadizine、亚胺培南、哌拉西林-他唑巴坦、阿米卡星、庆大霉素和左氧氟沙星。某些实施方案中，所述抗菌剂为阿奇霉素。
2.6.3.血管紧张素受体阻滞剂(ARB)
在一些实施方案中，所述方法包括施用第二治疗剂。
在特定的实施方案中，第二治疗剂是ARB，并且本公开的方法还包括施用有效量的ARB。
在特定的实施方案中，ARB选自氯沙坦、缬沙坦、阿齐沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄格沙坦(irgesartan)、奥美沙坦和替米沙坦。
2.6.4.IL-6拮抗剂
在某些实施方案中，进一步向患者施用IL-6拮抗剂。在一些实施方案中，IL-6抑制剂或拮抗剂选自：抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段；抗IL-6抗体或其抗原结合片段；和JAK/STAT抑制剂。
2.6.4.1.抗-IL-6受体抗体
在各种实施方案中，IL-6拮抗剂是抗IL-6受体(抗IL-6R)抗体或其抗原结合片段或衍生物。
在典型的实施方案中，抗IL-6R降低IL-6受体的生物学活性。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂是抗IL-6R单克隆抗体。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂是包含多种抗IL-6R抗体的多克隆组合物，多种抗IL-6R抗体中的每一种都具有独特的CDR。
在一些实施方案中，抗IL-6R抗体是Fab,Fab',F(ab')2,Fv,scFv,(scFv)2,单链抗体分子、双可变域抗体、单可变域抗体、线性抗体或V域抗体。
在一些实施方案中，抗IL-6R抗体包含支架。在某些实施方案中，支架是Fc，任选地是人Fc。在一些实施方案中，抗IL-6R抗体包含选自IgG,IgA,IgD,IgE,和IgM的一类的重链恒定区。在某些实施方案中，抗IL-6R抗体包含IgG类的重链恒定区和选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的亚类。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂是包含IL-6R抗原结合片段的免疫缀合物或融合蛋白。
在一些实施方案中，抗体是双特异性或多特异性的，其中至少一个抗原结合部分对IL-6受体具有特异性。
在一些实施方案中，该抗体是完全人源的。在一些实施方案中，抗体是人源化的。在一些实施方案中，该抗体是嵌合的并且具有非人V区和人C区结构域。在一些实施方案中，抗体是鼠的。
在典型的实施方案中，抗IL-6R抗体具有小于100nM的结合人IL-6受体的KD。在一些实施方案中，抗IL-6R抗体具有小于75nM,50nM,25nM,20nM,15nM,或10nM的结合人IL-6受体的KD。在特定的实施方案中，抗IL-6R抗体具有小于5nM,4nM,3nM,或2nM结合人IL-6受体的KD。在选定的实施方案中，抗IL-6R抗体具有小于1nM,750pM,或500pM结合人IL-6受体的KD。在具体的实施方案中，抗IL-6R抗体具有不超过500pM,400pM,300pM,200pM,或100pM结合人IL-6受体的KD。
在典型的实施方案中，抗IL-6R抗体在静脉内施用后具有至少7天的消除半衰期。在某些实施方案中，抗IL-6R抗体具有至少14天、至少21天或至少30天的消除半衰期。
在一些实施方案中，抗IL-6R抗体具有人IgG恒定区，该人IgG恒定区具有至少一个与未取代的人IgG恒定区相比延长血清半衰期的氨基酸取代。
托珠单抗以及衍生物
在某些实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合部分包含托珠单抗的所有六个CDR。在特定的实施方案中，抗体或其抗原结合部分包含托珠单抗重链V区和轻链V区。在具体的实施方案中，抗体是全长托珠单抗抗体。
在各种实施方案中，抗IL-6R抗体是托珠单抗的衍生物。
在一些实施方案中，托珠单抗衍生物包括托珠单抗重链和/或轻链V区中的一个或多个氨基酸取代。
在某些实施方案中，托珠单抗衍生物包含对于托珠单抗抗IL-6R抗体的原始VH和/或VL，少于25个氨基酸取代、少于20个氨基酸取代、少于15个氨基酸取代、少于10个氨基酸取代、少于5个氨基酸取代、少于4个氨基酸取代，少于3个氨基酸取代、少于2个氨基酸取代或1个氨基酸取代，同时保留对人IL-6受体的特异性。
在某些实施方案中，托珠单抗衍生物包含氨基酸序列，其与与托珠单抗的VH和VL结构域的氨基酸序列具有至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,或至少99％的同一性。百分比序列同一性是使用默认参数使用BLAST算法确定的。
在某些实施方案中，托珠单抗衍生物包含氨基酸序列，其中CDR包含相对于托珠单抗各自的CDR的氨基酸序列具有至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,或至少99％的同一性的氨基酸序列。百分比序列同一性是使用默认参数使用BLAST算法确定的。
在某些实施方案中，VH和/或VL CDR衍生物在一个或多个预测的非必需氨基酸残基(即，对于抗体特异性结合人IL 6受体不是关键的氨基酸残基)处包含保守氨基酸取代。
Sarilumab以及衍生物
在某些实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合部分包含sarilumab的所有六个CDR。在特定的实施方案中，抗体或其抗原结合部分包含sarilumab重链V区和轻链V区。在具体的实施方案中，该抗体是全长sarilumab抗体。
在各种实施方案中，抗IL-6R抗体是sarilumab的衍生物。
在一些实施方案中，sarilumab衍生物在sarilumab重链和/或轻链V区中包含一个或多个氨基酸取代。
在某些实施方案中，sarilumab衍生物包含对于sarilumab抗IL-6R抗体的原始VH和/或VL的少于25个氨基酸取代、少于20个氨基酸取代、少于15个氨基酸取代、少于10个氨基酸取代、少于5个氨基酸取代、少于4个氨基酸取代，少于3个氨基酸取代、少于2个氨基酸取代或1个氨基酸取代，同时保留对人IL-6受体的特异性。
在某些实施方案中，sarilumab衍生物包含氨基酸序列，其与sarilumab的VH和VL结构域的氨基酸序列具有至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,或至少99％的同一性。百分比序列同一性是使用默认参数使用BLAST算法确定的。
在某些实施方案中，sarilumab衍生物包含氨基酸序列，其中CDR包含相对于sarilumab各自的CDR的氨基酸序列具有至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,或至少99％的同一性。百分比序列同一性是使用默认参数使用BLAST算法确定的。
在某些实施方案中，VH和/或VL CDR衍生物在一个或多个预测的非必需氨基酸残基(即，对于抗体特异性结合人IL 6受体不是关键的氨基酸残基)处包含保守氨基酸取代。
Vobarilizumab以及衍生物
在某些实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合部分包含vobarilizumab的所有六个CDR。在特定的实施方案中，抗体或其抗原结合部分包含vobarilizumab重链V区和轻链V区。在具体的实施方案中，抗体是全长vobarilizumab抗体。
在各种实施方案中，抗IL-6R抗体是vobarilizumab的衍生物。
在一些实施方案中，vobarilizumab衍生物包括vobarilizumab重链和/或轻链V区中的一个或多个氨基酸取代。
在某些实施方案中，vobarilizumab衍生物包含对于vobarilizumab抗IL-6R抗体的原始VH和/或VL的少于25个氨基酸取代,少于20个氨基酸取代,少于15个氨基酸取代,少于10个氨基酸取代,少于5个氨基酸取代,少于4个氨基酸取代,少于3个氨基酸取代,少于2个氨基酸取代,或1个氨基酸取代，同时保留对人IL-6受体的特异性。
在某些实施方案中，vobarilizumab衍生物包含氨基酸序列，其与vobarilizumab的VH和VL结构域的氨基酸序列具有至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,或至少99％的同一性。百分比序列同一性是使用默认参数使用BLAST算法确定的。
在某些实施方案中，vobarilizumab衍生物包含氨基酸序列，其中CDR包含相对于vobarilizumab各自的CDR的氨基酸序列具有至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,或至少99％的同一性。百分比序列同一性是使用默认参数使用BLAST算法确定的。
在某些实施方案中，VH和/或VL CDR衍生物在一个或多个预测的非必需氨基酸残基(即，对于抗体特异性结合人IL 6受体不是关键的氨基酸残基)处包含保守氨基酸取代。
其他抗IL-6R抗体及衍生物
I在某些实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合部分包含选自下组的抗体的所有六个CDR：SA237(Roche),NI-1201(NovImmune),和US 2012/0225060中描述的抗体。在特定的实施方案中，抗体或其抗原结合部分包含选自以下的抗体的重链V区和轻链V区:SA237(Roche),NI-1201(NovImmune),和US 2012/0225060中描述的抗体。在具体的实施方案中，该抗体是选自下组的全长抗体:SA237(Roche),NI-1201(NovImmune),和US 2012/0225060中描述的抗体。
在各种实施方案中，抗IL-6R抗体是选自下组的抗体的衍生物：:SA237(Roche),NI-1201(NovImmune),或US 2012/0225060中描述的抗体。
抗IL-6:IL-6R复合抗体
在各种实施方案中，IL-6拮抗剂是IL-6和IL-6R的复合物具有特异性的抗体。在某些实施方案中，该抗体具有选自US 2011/0002936中描述的那些抗体的六个CDR，其通过引用以其整体并入本文。
2.6.4.2.抗IL-6抗体
在各种实施方案中，IL-6拮抗剂是抗IL-6抗体或其抗原结合片段。
在典型的实施方案中，抗IL-6抗体或其抗原结合片段中和人IL-6的生物学活性。在一些实施方案中，中和抗体阻止IL-6与IL-6受体结合。在某些实施方案中，中和抗体阻止IL-6与可溶性IL-6受体的结合。在某些实施方案中，中和抗体阻止IL-6与膜结合的IL-6受体结合。在某些实施方案中，中和抗体阻止IL-6与可溶性IL-6受体和膜结合IL-6受体结合。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂是抗IL-6单克隆抗体。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂是包含多种抗IL-6抗体的多克隆组合物，多种抗体中的每一种都具有独特的CDR。。
在一些实施方案中，抗IL-6抗体选自由以下组成的组：ziltivekimab,siltuximab,gerilimzumab,sirukumab,clazakizumab,olokizumab,VX30(VOP-R003；Vaccinex),EB-007(EBI-029；Eleven Bio),和FM101(Femta Pharmaceuticals,Lonza)。在一些实施方案中，抗原结合片段是选自下组的抗体的片段：ziltivekimab,siltuximab,gerilimzumab,sirukumab,clazakizumab,olokizumab,VX30(VOP-R003；Vaccinex),EB-007(EBI-029；Eleven Bio),和FM101(Femta Pharmaceuticals,Lonza)。
2.6.4.3.IL-6拮抗肽
在各种实施方案中，IL-6拮抗剂是拮抗剂肽。
在某些实施方案中，IL-6拮抗剂是C326(Avidia的IL-6抑制剂，也称为AMG220)或FE301，IL-6的重组蛋白抑制剂(Ferring International Center S.A.，Conaris ResearchInstitute AG)。在一些实施方案中，抗IL-6拮抗剂包含可溶性gp130、FE301(Conaris/Ferring)。
2.6.4.4.JAK和STAT抑制剂
在各种实施方案中，IL-6拮抗剂是JAK信号通路的抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂是JAK1特异性抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂是JAK3特异性抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂是泛JAK抑制剂。在某些实施方案中，JAK抑制剂选自托法替尼(tofacitinib)(Xeljanz),decernotinib,鲁索替尼(ruxolitinib),upadacitinib,巴瑞替尼(baricitinib),filgotinib,来他替尼(lestaurtinib),pacritinib,peficitinib,momelotinib,INCB-039110,ABT-494,INCB-047986和AC-410。
在各种实施方案中，IL-6拮抗剂是STAT3抑制剂。在具体的实施方案中，抑制剂是AZD9150(AstraZeneca,Isis Pharmaceuticals)，一种STAT3反义分子。
在典型的实施方案中，小分子JAK抑制剂和STAT抑制剂是口服给药的。
在各种实施方案中，抑制剂以0.1–1mg,1–10mg,10–20mg,20–30mg,30–40mg,或40–50mg的口服剂量每天一次或两次给药。在一些实施方案中，抑制剂以50–60mg,60–70mg,70–80mg,80–90mg,或90–100mg的剂量每天一次或两次给药。在一些实施方案中，抑制剂以0.1,0.5,1,2,5,10,15,20,25,30,35,40,45,或50mg的剂量每天一次或两次PO给药。在一些实施方案中，抑制剂以75mg或100mg的剂量每天一次或两次PO给药。
2.6.5.羟氯喹和氯喹
在一些实施方案中，第二治疗剂是抗疟剂，并且本公开的方法还包括施用有效量的抗疟剂。
在特定的实施方案中，抗疟药是羟氯喹。在一些实施方案中，抗疟药是氯喹。
2.6.6.COVID-19免疫血清或血浆
在一些实施方案中，第二治疗剂是COVID-19免疫血清或血浆，并且本公开的方法还包括施用有效量的COVID-19免疫血清或血浆。
2.7.治疗后终点
在本文所述的方法中，在用式I的化合物治疗(治疗后)后，患者具有CRS的一种或多种体征和/或症状的减轻。
2.8.中性粒细胞水平
2.8.1绝对中性粒细胞计数(ANC)
在本文所述的方法中，式I化合物以不引起免疫抑制的剂量给药。
在一些实施方案中，患者的免疫抑制通过绝对中性粒细胞计数(ANC)来测量。
在一些实施方案中，治疗后ANC为至少300个细胞/μL。在各种实施方案中，治疗后ANC为至少500个细胞/μL,600个细胞/μL,700个细胞/μL,800个细胞/μL,900个细胞/μL,1000个细胞/μL,1100个细胞/μL,1200个细胞/μL,1300个细胞/μL,1400个细胞/μL,1500个细胞/μL,1600个细胞/μL,1700个细胞/μL,1800个细胞/μL,1900个细胞/μL,或2000个细胞/μL。在某些实施方案中，治疗后ANC为至少500个细胞/μL。在某些实施方案中，治疗后ANC为至少750个细胞/μL。在某些实施方案中，治疗后ANC为至少1000个细胞/μL。在某些实施方案中，治疗后ANC为至少1250个细胞/μL。在某些实施方案中，治疗后ANC为至少1500个细胞/μL。在某些实施方案中，治疗后ANC为至少1750个细胞/μL。在某些实施方案中，治疗后ANC为至少2000个细胞/μL。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC减少不超过2500个细胞/μL。在各种实施方案中，与治疗前水平相比，ANC减少不超过2000个细胞/μL,1900个细胞/μL,1800个细胞/μL,1700个细胞/μL,1600个细胞/μL,1500个细胞/μL,1400个细胞/μL,1300个细胞/μL,1200个细胞/μL,1100个细胞/μL,1000个细胞/μL,900个细胞/μL,800个细胞/μL,700个细胞/μL,600个细胞/μL,或500个细胞/μL,。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC减少不超过2000个细胞/μL。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC减少不超过1750个细胞/μL。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC减少不超过1500个细胞/μL。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC减少不超过1250个细胞/μL。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC减少不超过1000个细胞/μL。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC减少不超过750个细胞/μL。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC减少不超过500个细胞/μL。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC减少不超过70％。在各种实施方案中，与治疗前水平相比，ANC减少不超过60％,50％,40％,30％,20％,10％,或5％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC减少不超过60％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC减少不超过50％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC减少不超过40％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC减少不超过30％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC减少不超过20％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC减少不超过10％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC减少不超过5％。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC不减少。
2.9.IL-6和C-反应蛋白(CRP)的减少
在典型的实施方案中，施用有效量的式I化合物将患者的血清IL-6水平降低至低于治疗前水平。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，血清IL-6水平降低至少10％。在各种实施方案中，与治疗前水平相比，血清IL-6水平降低至少20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,或90％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，血清IL-6水平降低至少20％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，血清IL-6水平降低至少30％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，血清IL-6水平降低至少40％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，血清IL-6水平降低至少50％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，血清IL-6水平降低至少60％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，血清IL-6水平降低至少70％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，血清IL-6水平降低至少80％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，血清IL-6水平降低至少90％。
在一些实施方案中，有效量的式I的化合物的施用降低所述患者的血清CRP水平至低于治疗前水平。
在一些实施方案中，其中所述治疗后CRP水平不超过45mg/L。在某些实施方案中，其中所述治疗后CRP水平不超过40mg/L。在某些实施方案中，其中所述治疗后CRP水平不超过30mg/L。在某些实施方案中，其中所述治疗后CRP水平不超过20mg/L。在某些实施方案中，其中所述治疗后CRP水平不超过10mg/L。在某些实施方案中，其中所述治疗后CRP水平不超过5mg/L。在某些实施方案中，其中所述治疗后CRP水平不超过2.5mg/L。在某些实施方案中，其中所述治疗后CRP水平不超过2mg/L。在某些实施方案中，其中所述治疗后CRP水平不超过1mg/L。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少10％。在各种实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,或90％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少20％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少30％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少40％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少50％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少60％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少70％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少80％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少90％。
2.10.TNFα的降低
在典型的实施方案中，施用有效量的式I化合物将患者的血清TNFα水平降低至低于治疗前水平。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，血清TNFα水平降低至少10％。在各种实施方案中，与治疗前水平相比，血清TNFα水平降低至少20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,或90％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，血清TNFα水平降低至少20％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，血清TNFα水平降低至少30％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，血清TNFα水平降低至少40％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，血清TNFα水平降低至少50％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，血清TNFα水平降低至少60％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，血清TNFα水平降低至少70％。某些实施方案中，与治疗前水平相比，血清TNFα水平降低至少80％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，血清TNFα水平降低至少90％。
2.11.其他治疗后终点
在一些实施方案中，向处于CRS风险中的患者施用有效量的式I化合物可防止患者的过度炎症反应。
在一些实施方案中，向患有CRS或处于CRS风险中的患者施用有效量的式I化合物导致体温降低。在一些实施方案中，患者在用有效量的式I化合物治疗后具有37.5℃或更低的体温。在一些实施方案中，患者在用有效量的式I化合物治疗后具有36至37.5℃的体温。
在一些实施方案中，对患有或处于CRS风险中的患者施用有效量的式I化合物导致呼吸发病率和死亡率的风险降低。
在一些实施方案中，向患有CRS或处于CRS风险中的患者施用有效量的式I化合物导致患者对补充氧气的需要减少。在一些实施方案中，向患有CRS或处于CRS风险中的患者施用有效量的式I化合物导致消除患者对辅助通气的需要。
另外，与CRS相关的任何主要和/或次要终点可以通过施用有效量的如本文所述的式I的化合物来满足。
3.实施例
虽然已经说明和描述了各种具体的实施方案，但是以上说明不是限制性的。可以理解，可以在不脱离本发明的精神和范围下进行各种改变。在阅读本说明书后，许多变化对于本领域技术人员将变得显而易见。
3.1.1.实施例1–20μM TQS-168在体外诱导小鼠骨髓细胞系中的PGC-1α蛋白表达
研究方法学
将冷冻的BV2鼠小胶质细胞解冻并在完全培养基(RPMI、10％热灭活的FBS、1％ L-谷氨酰胺、1％ Pen-Strep)中繁殖，直到生长速率达到对数期。
对于蛋白质表达分析，将DMSO(1:1000最终稀释度)或20μM的TQS-168于DMSO中(1:1000最终稀释度)添加到细胞培养物中。刺激24小时后，弃去上清液，向贴壁细胞中加入细胞裂解缓冲液(Cell Signal)提取蛋白。通过BCA测定对所有样品的总蛋白质进行定量和归一化。
研究了未处理培养物的两个重复份和TQS-168处理的培养物三个重复份，每个重复份包含来自5,000,000个BV2骨髓细胞的裂解物。
使用抗PGC-1α抗体(SC13067，Santa Cruz Biotechnology，1:500稀释)通过蛋白印迹检测PGC1α表达。抗β-肌动蛋白抗体(SC8432，Santa Cruz Biotechnology，1:2000稀释)用于量化β-肌动蛋白，一种管家基因，其表达水平未知受TQS-168的影响。代表性的蛋白印迹如图1所示。
如所示，20μM TQS-168在体外诱导小鼠BV2小胶质细胞中的PGC--1α蛋白表达。
3.1.2.实施例2–0.7至20μM TQS-168在体外诱导小鼠骨髓细胞系中的PGC-1α蛋白表达
对于蛋白质表达分析，将DMSO(1:1000最终稀释度)或20μM、6.8μM、2.2μM和0.7μM的TQS-168于DMSO中(1:1000最终稀释度)添加到BV2细胞培养物中。刺激24小时后，弃去上清液，向贴壁细胞中加入细胞裂解缓冲液(Cell Signal)提取蛋白。通过BCA测定对所有样品的总蛋白质进行定量和归一化。随后使用抗PGC-1α抗体(SC13067，Santa CruzBiotechnology，1:500稀释)通过蛋白印迹检测PGC1α。使用抗β-肌动蛋白抗体(SC8432，Santa Cruz Biotechnology，1:2000稀释)检测β-肌动蛋白。结果如图2所示。所有程序均按照用于蛋白质表达研究的标准分子生物学方案进行。
处理RNA用于实时PCR。图3显示了在不同浓度的TQS-168(0.7至20μM)下使用实时PCR测定检测到的Ppargc1αmRNA与β-肌动蛋白mRNA的归一化比率。
结论
图2和3分别表明TQS-168在0.7μM至20μM的浓度范围内在体外诱导小鼠BV2细胞中的PGC-1α蛋白表达和Ppargc1αmRNA表达。
3.1.3.实施例3–TQS-168在1μM至20μM范围的浓度下在体外抑制从LPS刺激的BV2细胞的炎性细胞因子分泌(CBA测定)
脂多糖(LPS)是TLR4/CD14复合物的天然配体，其在骨髓细胞上高度表达。
LPS用于诱导从BV-2细胞分泌细胞因子。细胞与不同浓度的TQS-168一起孵育，以评估TQS-168是否可以抑制LPS促进的各种细胞因子从体外细胞培养物中的释放。通过流式微珠阵列(CBA)荧光激活细胞分选(FACS)测量细胞因子分泌。
简而言之，将一小瓶BV2冷冻储备液(在完全培养基中每毫升100万个细胞)解冻到每瓶10mL完全培养基中，总共4瓶。然后将小瓶以1800rpm离心3分钟以洗去冷冻介质。然后将四个小瓶合并到25mL的完全培养基中。在DMSO中制备TQS-168。
在存在培养基(阴性对照)、LPS(阳性对照)、DMSO+LPS(阳性对照，另外控制TQS-168储备液中是否存在DMSO)或LPS+最终浓度为1μM、5μM、10μM和20μM的TQS-168的情况下，将细胞孵育24小时。
孔板孵育过夜24小时后，以1800rpm离心5分钟。接下来，将每个孔中的150μl转移到一组新的板中，其中50μl用于CBA。然后将板与细胞一起离心，然后添加100μl DAPI(50mlPBS+10μl DAPI储备液，以1:5000稀释)。然后将板在黑暗中孵育5分钟，然后加入100μl PBS并在1800rpm离心5分钟。最后，将板重悬于200μl PBS中并进行测试。
CBA实验方案
根据标准技术进行多重流式微珠阵列(CBA)测定，以检测细胞培养基中分泌的鼠TNFα、IL-6、IFNγ、IL-12、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)和IL-10。
结论
如图4a-4f所示，用100ng/ml LPS处理的BV2细胞表现出TNFα和IL-6促炎细胞因子的强烈释放，而INF-γ,IL-10,IL-12和MCP-1的分泌未被显著诱导。在1μM–20μM的浓度范围内，TQS-168能够减少BV2细胞中LPS诱导的TNFα和IL-6分泌。TQS-168对TNFα(图4a)和IL-6(图4b)的减少是浓度依赖性的。
3.1.4.实施例4–5μM和20μM TQS-168在体外抑制LPS诱导的BV2骨髓细胞的TNFα分泌(CBA测定)
研究了在不同条件下BV2培养物的总共4-11个重复份。将冷冻的BV2小胶质细胞系解冻并在完全培养基(RPMI、10％热灭活FBS、1％ L-谷氨酰胺、1％ Pen-Strep)中繁殖，直至生长速率达到对数期。
用100ng/mL LPS刺激细胞24小时。将DMSO(1:1000最终稀释度)或5μM或20μM的于DMSO中的TQS-168(1:1000最终稀释度)添加到细胞培养物中。刺激24小时后，根据制造商的实验方案，收集上清液用于使用CBA测定法(BD Biosciences)进行细胞因子分析。TNFα表达被归一化为DMSO处理的条件。
使用ANOVA用于统计分析，具有p-值<0.05的显著阈值。
结论
如图5a和5b所示，与对照相比，分别在5μM和20μM TQS-168可以抑制LPS刺激的BV-2骨髓细胞产生TNFα。
3.1.5.实施例5–浓度0.3μM至10μM的TQS-168在体外抑制LPS刺激的BV2细胞释放TNFα(ELISA)
TNFαELISA程序
首先，从细胞板中取出100μl上清液并转移到稀释板，然后以216xg离心10分钟以去除微粒。稀释板或立即进行分析，或取出等分试样并储存在≤-20℃；避免了重复的冻融循环。
接下来，通过首先将900μl校准仪稀释液(Calibrator Diluent)RD5K移液入700pg/mL试管中，然后在剩余试管中加入200μl适当的校准仪稀释液来制备标准曲线。储备溶液用于产生稀释液。然后将所得试管彻底混合。小鼠TNFα标准品(700pg/mL)用作高标准品，校准仪稀释液RD5T用作0pg/ml的零标准品。
然后将测定稀释液RD1-63(50ul)添加到每个孔的中心，并在使用前和使用期间混合。然后，将50ul或标准品、对照品或样品添加到每个孔的中心，并用胶带覆盖。然后将板混合1分钟并在室温下孵育2小时。
然后通过用洗涤缓冲液(400ul)填充每个孔五次将每个孔抽吸并洗涤。最后一次洗涤后，通过抽吸或倾析去除剩余的洗涤缓冲液。然后将TNFαIL-6结合物(100ul)加入每个孔中，用胶条覆盖，在室温下孵育2小时，并洗涤和/或抽吸5次。
然后将底物溶液(100ul)添加到每个孔中，在室温下在黑暗中孵育30分钟，然后添加100μl终止溶液并混合。使用设置为450nm的微孔板读数仪在30分钟内测定每个孔的光密度。
测量设置和参数及数据处理
在450nM和570nM在具有内置MARS数据分析的Spectrostar Nano机器上读取板。
优化参数
进行LPS刺激的滴定以优化测定动态范围。
对于TNFαELISA,BV-2细胞对于低浓度的LPS反应十分强烈。检测浓度范围为0.1ng/ml-1,000ng/ml。0.3ng/ml LPS在22小时刺激后从这些细胞中产生了足够的TNFα释放(高于背景8-10倍)，而没有使ELISA检测系统的线性范围饱和。如果使用较高的LPS浓度来刺激BV-2细胞，建议样品溶液保持在检测系统的线性范围内。当前的TNFα实验方案在96孔板中每孔使用10,000个细胞。细胞计数滴定可以优化S/B比率。从96孔到384孔的小型化也适用于此测定。
结论
图6a-6d显示使用ELISA在24小时时TQS-168介导的小胶质细胞BV2细胞的促炎细胞因子TNFα释放的减少的剂量反应。图6a和图6c显示用0.3ng/mL LPS刺激的BV2细胞的TNFα分泌的绝对(图6a)和相对(图6b)抑制。图6b和图6d显示用1ng/mL LPS刺激的BV2细胞的TNFα分泌的绝对(图6b)和相对(图6d)抑制。
在用0.3ng/mL LPS处理的BV-2细胞中，施用TQS-168以浓度依赖性方式抑制TNFα产生，对于施用10μM TQS-168的细胞观察到高达约25％的抑制。
类似地，在用1ng/mL LPS处理的BV-2细胞中，施用TQS-168以浓度依赖性方式抑制TNFα产生，对于施用10mM M TQS-168的细胞抑制高达约35％。
3.1.6.实施例6–TQS-168抑制LPS诱导的原代人骨髓细胞的TNF-α产生
研究方法学
本研究中使用来自4名不同健康志愿者的外周血单核细胞(PBMC)。新鲜血液样本在斯坦福血液中心采集，并用Ficoll梯度处理用于PBMC分离。PBMC样品储存在-80℃的液氮中，用于后续分析TNF-α的产生。
对于TNF-α刺激，将冷冻的PBMC样品解冻并在37℃下静置，然后用100ng/ml LPS刺激细胞24小时。将DMSO(1:1000最终稀释度)或不同浓度的于DMSO中的TQS-168(1:1000最终稀释度)添加到LPS刺激的PBMC的细胞培养物中，以评估T-168对人原代骨髓细胞的TNF-α产生的影响。刺激24小时后，收集来自各种条件的上清液样品，并根据BD Biosciences的实验方案用流式微珠阵列(CBA)测定分析上清液中的TNF-α浓度。通过中值荧光强度读数(MFI)量化TNF-α。用LSRII流式细胞仪染色后直接分析样品。
如图7所示，与未处理相比，在用100ng/ml LPS处理的人PMBC细胞中，施用5μM和20μM的TQS-168导致统计上显著的TNFα产生抑制。
3.1.7.实施例7–TQS-168类似物抑制LPS刺激的小鼠骨髓BV2细胞分泌TNF-α和IL-6
评估了TQS-168类似物TQS-240,TQS-239,TQS-238,TQS-237,TQS-236,TQS-235和TQS-234抑制LPS刺激的TNF-α和IL-6释放的能力。结构示于下表1中。
Figure BDA0004079532840000591
Figure BDA0004079532840000601
TNFαELISA测定描述在实施例5中。IL-6测定描述如下。
IL-6ELISA程序
[1]首先，将来自细胞板的100μl上清液移出并转移至稀释板，随后将稀释板以216xg离心10分钟以去除微粒。然后或者立即对稀释板进行分析，或者取出等分试样并储存在≤-20℃下；应避免反复冻融循环。
[2]小鼠IL-6标准品(500pg/mL)用作高标准品，Calibrator Diluent RD5T用作0pg/ml时的零标准品。
[3]然后将测定稀释液RD1-14(50μl)添加到每个孔的中心，并在使用前和使用期间混合。然后，将50μl标准品、对照品或样品添加到每个孔的中心，并用胶带覆盖。然后将板混合1分钟并在室温下孵育2小时。
[4]然后通过用洗涤缓冲液(400ul)填充每个孔五次将每个孔抽吸并洗涤。最后一次洗涤后，通过抽吸或倾析去除剩余的洗涤缓冲液。然后将小鼠IL-6结合物(100ul)添加到每个孔中，用胶带覆盖，在室温下孵育2小时，并洗涤和/或抽吸五次。
[5]然后将底物溶液(100ul)加入每个孔中，在室温下避光孵育30分钟，然后加入100ul终止溶液并混合。使用设置为450nm的微孔板读数仪在30分钟内测定每个孔的光密度。
结果
用TQS-168类似物TQS-240,TQS-239,TQS-238,TQS-237,TQS-236,TQS-235,和TQS-234处理的BV-2显示LPS-刺激的TNFα分泌和IL-6分泌降低。图8A显示TNFα测定中TQS-168类似物的浓度响应。图8B显示IL-6测定中TQS-168类似物的浓度响应。
图9提供了数据子集，提供了TQS-237和TQS-168在TNFα(图9A)和IL-6(图9B)测定中的浓度-响应曲线的直接比较。图10提供了数据子集，表示TQS-240和TQS-168在TNFα(图10A)和IL-6(图10B)测定中的浓度-响应曲线的直接比较。图11提供了TQS-235和TQS-168在TNFα(图11A)和IL-6测定(图11B)中的直接比较。
3.1.8.实施例8–TQS-168的人类表型分析
本研究的目标是调查TQS-168在广泛系列的人类细胞系统中的作用。
在12个人类原代细胞系统的Eurofins BioMAP Diversity PLUS面板中表征TQS-168(图12)。设计这些系统旨在为复杂的人体组织和脉管系统、皮肤(纤维化)、肺和免疫系统的疾病生物学做出模型，并在对各种人类疾病状态建模的一套广泛系统中以公正的方式提供测试剂表征。这一广泛的面板中生物标志物活性的定量测量，以及BioMAP参考数据库中已知生物活性剂的生物活性的比较分析，被用于预测TQS-168的安全性、有效性和功能。
结果:TQS-168在多样性PLUS面板(Diversity PLUS Panel)中的BioMAP曲线图
对于浓度20μM,6.7μM,2.2μM,和740nM下的TQS-168，在多样性PLUS面板中执行BioMAP曲线图。
结果总结在图13中。Y轴表示测试剂处理样品(n＝1)的生物标志物读数相对于媒介物对照(来自同一板的≥6个媒介物对照的平均值)的对数转换比率。Y轴周围的灰色区域表示95％显著性极限数据，其是根据历史媒介物对照的上限值和下限值生成的。当相对于媒介物对照在同一方向上的两个或多个连续浓度变化落在显著性极限数据之外且具有至少有一个浓度的效应大小>20％(|log10比率|>0.1)时，对生物标志物活性进行注释。如果生物标志物关键活性在某些系统中增加，但在其他系统中减少，则这些活性被描述为已调整。去除表现出细胞毒性的浓度。
结果总结在图13中，其显示TQS-168在大多数系统中均有活性，但在20μM时对内皮细胞(黑色箭头)具有细胞毒性。BioMAP曲线图还显示TQS-168
(i)对内皮细胞、B细胞、T细胞、冠状动脉SMC和成纤维细胞具有抗增殖性(图13中的灰色箭头)；
(ii)减少多种免疫标志物，特别是sIgG,sIL-17A,sIL-17F,sIL-2,sTNFα,和sIL-6(来自B细胞和T细胞，而非单核细胞)；
(iii)减少炎症标志物，特别是嗜酸细胞活化趋化因子-3(Eotaxin-3),P-选择蛋白(P-selectin),IL-8,PGE2,IP-10；
(iv)增加VCAM-1；和
(v)调节组织重塑标志物:uPAR,MMP1,tPA,α-SMA(alpha-SMA),胶原III(CollagenIII)。
TQS-168的最高浓度-20μM显示来自B和T细胞的炎症标志物,sIgG,sIL-17A,sIL-17F,sIL-2,sTNFα,和sIL-6的最大减少。
对于浓度6.7μM,2.2μM,和740nM下的TQS-168，也执行BioMAP曲线图。这些结果显示在图14中。为清楚起见，省略了在20μM获得的结果。结果表明，TQS-168
(i)在不同浓度下在非细胞毒性浓度下具有活性；
(ii)对内皮细胞、T细胞、B细胞和成纤维细胞具有抗增殖性(灰色箭头)；
(iii)减少炎症标志物:sPGE2(来自单核细胞),IL-8；
(iv)减少免疫标志物:sIgG,sIL-17-F,sTNFα(来自B细胞和T细胞，而非单核细胞)；
(v)增加sIL-6；和
(vi)调节组织重塑标志物:MMP1,alpha-SMA。
TQS-168的最高浓度,6.7μM,显示出对来自B和T细胞的炎症标志物sIgG,sIL-17F,和sTNFα的最大减少。BioMAP报道显示TRT_T168影响炎症相关的活性(减少sTNFα,IL-8,sPGE2),免疫调节活性(减少sIgG,sIL-17F；增加sIL-6),和组织重塑活性(减少αSMA；增加MMP-1)。
使用20μM TQS-168进行了>4,500个药剂的BioMAP参考数据库的无监督搜寻。当两个曲线图的数据落在相同方向上具有效应大小>20％(|log10比率|>0.1)的显著性极限数据之外时，将来自共同生物标志物读数的最高相似性匹配的叠加进行注释。将相似性搜寻结果过滤和排序。如果Pearson相关系数≥0.7，则将曲线图鉴别作为具有机械相关的相似性。其他信息从Eurofins的方法文档中找到。没有注释具有明显细胞毒性的系统。具有超过三个有细胞毒性的系统的浓度被认为是明显细胞毒性并且不包括在相似性搜寻分析中。在来自BioMAP参考数据库的算术相似化合物的曲线图的无监督检索中，TRT_T168在测试的最高浓度(20μM),其在BioMAP 3C系统中对内皮细胞具有细胞毒性，与西立伐他汀(1.1μM)最相似(Pearson相关系数,r＝0.873)。在这些两个曲线图之间的Pearson相关系数高于确定的阈值r＝0.7，表明这些化合物共有机械相关的相似性。
TQS-168(20μM)的最高数据库相似性搜寻结果是西立伐他汀(1.1μM)。西立伐他汀是HMG-CoA还原酶抑制剂。在以下系统中注释了19种共同活性：4H(SRB),LPS(SRB),Sag(CD69,Prolif,SRB),BT(Prolif,Pcyto,sIgG,sIL-17A,sIL-17F,sIL-2,sIL-6,sTNFα),CASM3C(Prolif),HDF3CGF(Prolif 72),MyoF(αSMA,胶原III,IL-8,MMP-1)。请注意，具有可检测细胞毒性的系统被排除在注释(3C)之外。
图15叠加了20μM TQS-168和1.1μM西立伐他汀的曲线图。
从BioMAP参考数据库的算术相似化合物曲线图的无监督搜寻中，测试的最高无毒性浓度6.7μM TQS-168的曲线图与甲磺酸去铁胺最相似(13μM)(Pearson相关系数,r＝0.880)。去铁胺(也已知为desferroxamine,去铁敏(desferrioxamine),desferroxamine)是铁和铝的螯合剂(临床使用)，已被证明可以延缓ALS转基因小鼠模型的疾病发作和延长寿命(Lee,2015；PMID:26002422)。去铁胺去铁胺增加HIF-1alpha(铁代谢调节HIF-1alpha通路；HIF-1通路在ALS中失调(PMID:20977930))。
比较表示在图16中。浓度为6.7μM的TQS-168显示出与去铁胺相同的九种活性，其在以下系统中进行了注释：3C(Prolif),Sag(Prolif),BT(Prolif,sIgG,sIL-17A,sIL-17F,sIL-2,sTNFα),和HDF3CGF(Prolif72)。
还产生了浓度6.7μM TQS-168的BioMAP曲线图，并且与浓度5000μM的二甲双胍相比较(图17)。当两个曲线图的读数落在相同方向上具有效应大小>20％(|log10比率|>0.1)的显著性极限数据之外时，将相同生物标志物读数进行注释。
结果表明，TQS-168和二甲双胍均抑制T-细胞增殖,IgG,TNFα,和IL-8。然而，与5000μM的高浓度盐酸二甲双胍相比，6.7μM的低浓度TQS-168显示B细胞和T细胞中sIgG和sTNFα的更大减少。因此，TQS-168可与二甲双胍区分开来。盐酸二甲双胍是一种AMPK激活剂和抗高血糖药，用作治疗2型糖尿病的一线治疗。二甲双胍也是PGC1α的激活剂。
在以下系统中注释了四种共同活性:Sag(Prolif),BT(sIgG,sTNFα),和BE3C(IL-8)。在以下系统中具有29种区分活性(未显示):3C(Prolif),4H(uPAR),LPS(CD40,CD69,IL-8,IL-1α,sPGE2,sTNFα),Sag(CD38,CD40,CD69,IL-8),BT(Prolif,sIL-17A,sIL-2,sIL-6),BF4T(嗜酸细胞活化趋化因子(Eotaxin)3,IL-8,MMP-3,tPA),BE3C(HLA-DR,MMP-1,MMP-9),HDF3CGF(VCAM-1,胶原III),MyoF(αSMA),和lMphg(MCP-1,E-选择蛋白(selectin),IL-8)。当一个曲线图具有的读数落在具有效应作用>20％(|log10比率|>0.1)的显著性极限数据之外，另一个曲线图的读数在极限数据之内或者在相反方向上时，则区分的生物标志物被定义。
TQS-168在BioMAP系统中的活性表明了免疫调节、抗纤维化和抗凝血的潜力。
3.1.9.实施例9–评估TQS-168和TQS-168类似物用于治疗败血症的治疗效果的初步研究
LPS是革兰氏阴性菌的外膜成分，是单核细胞和巨噬细胞的有效激活剂。已知LPS是一种toll样受体(TLR)4激动剂。用病毒TLR激动剂然后用LPS处理的小鼠表现出对LPS的过度炎症反应，这概括了继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(sHLH)的许多方面(sHLH)(Wang等人,(2019)PNAS 116:(6),第2200-2209页,“Wang”)。sHLH是与败血症相关的高度致命的并发症。
Wang中描述的动物模型用于测试TQS-168和TQS-168类似物治疗败血症和与过度炎症相关的败血症相关病症的安全性和有效性。
简而言之，用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物麻醉小鼠。施用病毒，例如冠状病毒、流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、偏肺病毒、腺病毒或博卡病毒。病毒可以滴鼻给药。
接下来，将在缓冲液(如PBS)中稀释的LPS以特定剂量腹膜内注射。
为了提供用于评估TQS-168及其类似物的作用的比较物，用如下的针对关注的促炎细胞因子的一种或多种抗体处理阳性对照小鼠组：抗-NK1.1抗体(PK136；Bio X Cell)稀释于PBS，眼眶后每次注射100μg(100μL)，同时地伴有每次攻击；将抗-IFNγ抗体(XMG1.2，Bio X Cell)稀释在PBS中，眼眶后每次注射100μg(100μL)，同时地伴有每次攻击；抗-IL6R(15A7,10mg/kg；Bio X Cell),抗-TNFα(XT3.11,每次注射500μg；Bio X Cell),抗-IFNαR(MAR1-5A3,10mg/kg；Bio X Cell),和抗-IL1β(B122,每次注射500μg；Bio X Cell)眼眶后注射。对于阴性对照，眼眶后注射同种型抗体。
实验组中的小鼠用不同剂量的TQS-168或TQS-168类似物治疗，以测试TQS-168和TQS-168类似物在治疗败血症相关炎症中的功效。TQS-168或TQS-168类似物通过静脉内给药途径施用于动物。测试了各种浓度的TQS-168和TQS-168类似物，然后测量了不同浓度下的细胞毒性作用。
在施用病毒、LPS、抗体和TQS-168或TQS-168类似物后分析血浆细胞因子、生物标志物和全血细胞计数。可以使用实施例1中描述的ELISA测定法测量促炎细胞因子。
主要终点包括但不限于用在非细胞毒性浓度下TQS-168和TQS-168类似物治疗后的免疫调节活性，例如抑制促炎细胞因子TNFα,INFγ,IL-6,IL-10,IL-12MCP-1,IL-17；毒性、渗透性、溶解度、稳定性和药代动力学特性；以及体内症状的减少。
结果:TQS-168和类似物TQS-235,TQS-237,和TQS-240可有效减少过度炎症症状和促炎细胞因子的循环浓度，预测治疗败血症和其他全身性炎症激活综合征(包括CRS)的功效。
3.1.10.实施例10–代谢物TQS-621抑制LPS刺激的人PBMC的促炎细胞因子的释放
已经描述了口服给药后TQS-168来自肝脏代谢的主要代谢物。参见Sun等人,RapidCommun.Mass Spectrom.32:480-488(2018),通过引用并入本文。我们合成了来自TQS-168的肝脏代谢的1期代谢物，如图18所示，并且测试了它们在体外抑制LPS刺激的促炎细胞因子分泌的能力。
简而言之，将20,000个人PBMC等分到每个孔中。以1ng/mL添加LPS，并在LPS和TQS-168或其一种代谢物存在的情况下将细胞孵育24小时。读数是人IL-6ELISA和TNFαELISA。为了测定，将上清液稀释在培养基中。对于IL-6ELISA的上清液稀释度为1:8，对于人TNFαELISA的上清液稀释度为1:2。
IL-6结果显示在图19A和19B中。图19A显示TQS-168和代谢物TQS-621对于从第一个捐赠者获得的、LPS刺激的PBMC的IL-6分泌的绝对抑制。TQS-621的结构如下式II:
Figure BDA0004079532840000671
图19B显示以百分比活性表示的IL-6抑制的相对抑制。
3.1.11.实施例11–TQS-168和代谢物TQS-621抑制来自ALS患者的PBMC的细胞因子释放。
来自ALS患者的PBMC被用于该研究。从患者收集全血样本，并使用Ficoll梯度法处理用于PBMC分离。PBMC样品储存在-80℃的液氮中，用于随后分析IL-6的产生。
将冷冻的PBMC样品解冻并在37℃下静置。已知来自ALS患者的PBMC表现出IL-6和TNFα的自发细胞因子释放。因此，不需要通过LPS刺激PBMC来评估TQS-168和代谢物TQS-621对IL-6产生的影响。PBMC样品(每孔5x105个细胞)与仅培养基、TQS-168(1μM)或TQS-621(1μM)一起孵育。24小时后，收集上清液用于通过ELISA对IL-6水平进行定量。结果显示在图20中。
图20显示TQS-168和代谢物TQS-621对IL-6的自发释放的抑制。在仅培养基中孵育的PBMC自发产生IL-6，而与TQS-168或TQS-621的孵育引起产生的IL-6量减少。
4.等效物
虽然已经说明和描述了各种具体的实施方案，但是以上说明书不是限制性的。将会理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种改变。在阅读本说明书后，许多变化对于本领域技术人员将变得显而易见。
5.通过引用并入
本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其他文件在此均通过引用整体并入本文来用于所有目的，以达到这样一种相同的程度：好像每个单独的出版物、专利、专利申请或其他文件都单独说明通过引用并入来用于所有目的。

Claims (133)

1.一种治疗患有全身免疫激活或处于患有全身免疫激活风险的患者的方法，包括：向患者施用有效量的式I化合物：
Figure FDA0004079532830000011
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物,
其中：
Ar为
Figure FDA0004079532830000012
W1选自N-R1,O,和S，或当W9为N时，W1可以另外地为C-R50；
W2为C-R2或N；
W3为C-R3或N；
W4为C-R4或N；
W5为C-R5或N；
W6为C-R6或N；
W7为C-R7或N；
W8为C-R8或N；
W9为C,或当W1为C-R50,W9可以为N；
R1选自H,(C1-C3)烷基,-CH2OC(＝O)R30,-CH2OP(＝O)OR40OR41,-
C(＝O)OR42,和-C(＝O)R43；
R2,R3,R4,和R5独立地选自氢，氘，卤素，全氟(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,全氟(C1-C4)烷氧基,(C1-C4)酰基,(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基,羟基(C1-C4)烷基,羟基,羧基,(C1-C4)烷氧基羰基氨基,甲酰氨基,(C1-C4)烷基氨基羰基,氰基,乙酰氧基,硝基,氨基,(C1-C4)烷基氨基,二(C1-C4)烷基氨基,巯基,(C1-C4)烷硫基,氨基磺酰基,(C1-C4)烷基磺酰基,和(C1-C4)酰基氨基；
R6和R10独立地选自氢，氘，卤素，(C1-C3)烷基,全氟(C1-C3)烷基,羟基,(C1-C3)烷氧基,全氟(C1-C3)烷氧基,和氨基；
R7和R9独立地选自氢,氘,羟基,氰基,氨基,卤素,卤代(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,卤代(C1-C4)烷氧基,
Figure FDA0004079532830000021
R8选自氢,氘,卤素,卤代(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,卤代(C1-C4)烷氧基,氰基,苯基,苯氧基,苄氧基,氨基,
Figure FDA0004079532830000022
Figure FDA0004079532830000023
R30选自(C1-C10)烃基,被氨基取代的(C1-C10)烃基,被(C1-C4)烃基取代的(C1-C10)烃基,被羧基取代的(C1-C10)烃基,羧基,(C1-C6)烷氧基羰基,(C1-C6)烷氧基羰基氨基,甲硫基,杂环基,(C1-C10)氧杂烷基,CHR44NHR45和胍；
R40和R41独立地选自氢，(C1-C6)烃基；
R42为(C1-C5)烷基；
R43为(C1-C3)烷基,
R44选自任何天然存在的氨基酸侧链；
R45选自H,甲基，和(C1-C4)烷氧基羰基；和
R50为H或(C1-C3)烷基。
2.权利要求1的方法，其中全身免疫激活不包括临床上有意义的神经炎症。
3.权利要求1至2中任一项所述的方法，其式I的化合物选自:
Figure FDA0004079532830000031
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
4.权利要求3所述的方法，其中式I的化合物是根据下式的化合物1:
Figure FDA0004079532830000032
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
5.权利要求3的方法，其中式I的化合物是根据下式的化合物8:
Figure FDA0004079532830000041
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
6.权利要求3的方法，其中式I的化合物是根据下式的化合物7:
Figure FDA0004079532830000042
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
7.权利要求3的方法，其中式I的化合物是根据下式的化合物9：
Figure FDA0004079532830000043
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
8.权利要求3的方法，其中式I的化合物是根据下式的化合物2:
Figure FDA0004079532830000044
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物。
9.权利要求1至8任一项的方法，其中所述患者患有细胞因子释放综合征(CRS)。
10.权利要求1至9任一项的方法，其中所述患者患有急性肺部炎症(ALI)。
11.权利要求1至10任一项的方法，其中所述患者患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
12.权利要求10至11任一项的方法，其中所述患者患有伴有肺炎的ALI或伴有肺炎的ARDS。
13.权利要求1至9任一项的方法，其中所述患者患有急性肾损伤。
14.权利要求1至9任一项的方法，其中所述患者患有缺血再灌注损伤(IRI)或复氧损伤。
15.权利要求14的方法，其中所述IRI与患者的冠状动脉缺血、脑缺血、肾缺血或肠缺血相关。
16.权利要求1至7和14-15任一项的方法，其中所述患者患有败血症。
17.权利要求14-15任一项的方法，其中所述患者患有中风。
18.权利要求9至12任一项的方法，其中所述患者患有确诊的或疑似的病毒感染。
19.权利要求18的方法，其中所述感染是由选自下组的病毒引起的：冠状病毒、流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、偏肺病毒、腺病毒和博卡病毒。
20.权利要求19的方法，其中所述病毒是冠状病毒，其选自冠状病毒OC43、冠状病毒229E、冠状病毒NL63、冠状病毒HKU1、中东呼吸综合征β冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征β冠状病毒(SARS-CoV)和SARS-CoV-2(COVID-19)。
21.权利要求20的方法，其中所述冠状病毒为SARS-CoV-2(COVID-19)。
22.权利要求21的方法，其中所述病毒是流感病毒，其选自副流感病毒1、副流感病毒2、甲型流感病毒和乙型流感病毒。
23.权利要求1至22任一项的方法，其中所述患者患有确诊的或疑似的血凝过快。
24.权利要求1至23任一项的方法，其中所述患者没有住院。
25.权利要求1至23任一项的方法，其中所述患者住院。
26.权利要求1至25任一项的方法，其中所述患者未使用呼吸机。
27.权利要求1至26任一项的方法，其中式I的化合物通过静脉内或肠道施用。
28.权利要求27的方法，其中式I的化合物经口(p.o.)施用。
29.权利要求28的方法，其中式I的化合物通过肠饲管施用。
30.权利要求29的方法，其中所述肠饲管是鼻胃管。
31.权利要求27的方法，其中式I的化合物与肠饲配方混合。
32.权利要求1至31任一项的方法，其中有效量的式I的化合物为每天经口0.5mg/kg至85mg/kg。
33.权利要求32的方法，其中该剂量为2mg/kg。
34.权利要求32的方法，其中该剂量作为一次日剂量施用。
35.权利要求32的方法，其中该剂量作为多个等分或不等分的亚剂量施用。
36.权利要求35的方法，其中该剂量作为多个不等分的亚剂量施用。
37.权利要求1至36任一项的方法，其中在首次施用式I化合物、或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物之前，患者的体温高于37.5℃。
38.权利要求37的方法，其中在选自下述的一个或多个部位处测量患者的体温：口腔、直肠腔、腋窝区域和鼓膜。
39.权利要求1至38任一项的方法，其中所述患者的治疗前C-反应蛋白(CRP)水平大于2mg/L。
40.权利要求1至39任一项的方法，其中所述患者的治疗前CRP水平大于5mg/L,10mg/L,15mg/L,20mg/L,25mg/L,30mg/L,35mg/L,或40mg/L。
41.权利要求1至40任一项的方法，其中所述患者的治疗前血清IL-6水平为至少2pg/ml。
42.权利要求41的方法，其中所述患者的治疗前血清IL-6水平为至少2.5pg/ml,3pg/ml,4pg/ml,5pg/ml,10pg/ml,20pg/ml,30pg/ml,40pg/ml,50pg/ml,60pg/ml,70pg/ml,80pg/ml,90pg/ml,100pg/ml,150pg/ml或200pg/ml。
43.权利要求1至42任一项的方法，其中所述患者的治疗前中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)大于2.0。
44.权利要求43的方法，其中所述患者的治疗前NLR大于2.8,2.9,3.0,3.1,3.2,3.3,3.4,3.5,3.6,3.7,3.8,3.9,或4.0。
45.权利要求1至44任一项的方法，其中所述患者的治疗前环境空气呼吸率为每分钟小于12次呼吸或大于25次呼吸。
46.权利要求1至45任一项的方法，其中所述患者的治疗前环境空气氧饱和度水平不超过95％,94％,93％,92％,91％,90％,89％,88％,87％,86％,85％,84％,83％,82％,81％,80％,或75％。
47.权利要求1至46任一项的方法，其中所述患者具有高于基线的治疗前D-二聚体水平。
48.权利要求1至47任一项的方法，所述患者治疗前败血症诱导的凝血障碍(SIC)总分为4或更高，凝血酶原时间和凝血的总分超过2。
49.权利要求1至48任一项的方法，其中所述方法将所述患者的体温降低至低于治疗前水平。
50.权利要求1至49任一项的方法，其中所述方法将所述患者的血清CRP水平降低至低于治疗前水平。
51.权利要求50的方法，其中所述治疗后CRP水平不超过45mg/L,40mg/L,35mg/L,30mg/L,25mg/L,20mg/L,15mg/L,10mg/L,5mg/L,或1mg/L。
52.权利要求1至51任一项的方法，其中与治疗前水平相比，所述方法使CRP水平降低至少10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,或90％。
53.权利要求1至52任一项的方法，其中所述方法将患者中的一种或多种促炎细胞因子血清水平降低至低于治疗前水平，其中所述一种或多种促炎细胞因子选自IL-6,TNFα；IL-17A；IL-17F,和IL-2。
54.权利要求1至53任一项的方法，其中所述方法将患者的血清IL-6水平降低至低于治疗前水平。
55.权利要求54的方法，其中与治疗前水平相比，所述血清IL-6水平降低至少10％。
56.权利要求55的方法，其中与治疗前水平相比，所述血清IL-6水平降低至少20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,或90％。
57.权利要求54的方法，其中与治疗前水平相比，所述血清TNFα水平降低至少10％。
58.权利要求53的方法，其中与治疗前水平相比，所述血清TNFα水平降低至少20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,或90％。
59.权利要求1至53任一项的方法，其中与治疗前水平相比，所述患者具有降低的免疫球蛋白G(IgG)血清水平。
60.权利要求1至53任一项的方法，其中与治疗前水平相比，所述患者的免疫球蛋白G(IgG)血清水平降低至少10％。
61.权利要求1至60任一项的方法，其中所述患者具有小于3.18的治疗后NLR。
62.权利要求1至61任一项的方法，其中与治疗前水平相比，式I化合物的施用使NLR改善至少10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,或90％。
63.权利要求1至62任一项的方法，其中所述方法改善所述患者的呼吸率。
64.权利要求63的方法，其中所述患者的治疗后呼吸率为每分钟12-20次呼吸。
65.权利要求1至64任一项的方法，其中与治疗前水平相比，所述方法使所述患者在环境空气中的氧饱和度水平提高至少1％,2％,3％,4％,5％,6％,7％,8％,9％,10％,11％,12％,13％,14％,15％,16％,17％,18％,19％,20％,25％,或30％。
66.权利要求1至65任一项的方法，其中所述方法减少了患者对补充氧气的需要。
67.权利要求1至66任一项的方法，其中所述患者年龄大于50,51,52,53,54,55,56,57,58,或59岁。
68.权利要求1至67任一项的方法，其中所述患者年龄大于60岁。
69.权利要求1至66任一项的方法，其中所述患者年龄小于60,59,58,57,56,55,54,53,52,51,或50岁。
70.权利要求1至69任一项的方法，其中与治疗前水平相比，式I的化合物、或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物的施用增加肺中Ppargc1α(PCG-1α)的表达水平。
71.权利要求1至70任一项的方法，其中所述方法还包括施用有效量的至少一种第二治疗剂，所述第二治疗剂选自抗病毒剂、抗菌剂、IL-6拮抗剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)拮抗剂、羟氯喹、氯喹和COVID-19免疫血清或血浆。
72.权利要求71的方法，其中所述至少一种第二治疗剂为抗病毒剂。
73.权利要求72的方法，其中所述抗病毒剂为法匹拉韦。
74.权利要求72的方法，其中所述抗病毒剂是瑞德西韦。
75.权利要求71的方法，其中所述至少一种第二治疗剂是抗菌剂，其选自阿奇霉素、妥布霉素、氨曲南、环丙沙星、美罗培南、头孢吡肟、cetadizine、亚胺培南、哌拉西林-他唑巴坦、阿米卡星、庆大霉素和左氧氟沙星。
76.权利要求71的方法，其中所述至少一种第二治疗剂是IL-6拮抗剂，其选自抗IL-6抗体或其抗原结合片段、抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段，以及JAK/STAT抑制剂。
77.权利要求71的方法，其中所述至少一种第二治疗剂是GM-CSF拮抗剂。
78.权利要求77的方法，其中所述至GM-CSF拮抗剂为gemsilumab。
79.一种方法，包括:
向患者施用有效量的根据下式的化合物1
Figure FDA0004079532830000121
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物，所述患者患有全身免疫激活或者处于患有全身免疫激活的风险中，其中该患者没患有神经退行性障碍。
80.权利要求79的方法，其中全身免疫激活不包括临床上显著的神经炎症。
81.权利要求79至80任一项的方法，其中所述患者患有外周炎症或处于外周炎症的风险中。
82.权利要求79至81任一项的方法，其中所述患者患有确诊的或疑似的血凝过快。
83.权利要求79或82的方法，其中所述患者住院。
84.权利要求79至83任一项的方法，其中有效量的化合物1、或其盐、水合物、氘代类似物、氟化类似物通过静脉内或肠道施用。
85.权利要求84的方法，其中有效量的化合物1、或其盐、水合物、氘代类似物、氟化类似物经口(p.o.)施用。
86.权利要求85的方法，其中有效量的化合物1、或其盐、水合物、氘代类似物、氟化类似物通过肠饲管施用。
87.权利要求79至86任一项的方法，其中化合物1、或其盐、水合物、氘代类似物、氟化类似物的有效量为每天0.5mg/kg至85mg/kg。
88.权利要求87的方法，其中该剂量经肠道施用。
89.权利要求88的方法，其中该剂量作为一次日剂量施用。
90.权利要求88的方法，其中该剂量作为多个等分或不等分的亚剂量施用。
91.权利要求79至90任一项的方法，其中在首次施用式I化合物、或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物之前，患者的体温高于37.5℃。
92.权利要求91的方法，其中在选自下述的一个或多个部位处测量患者的体温：口腔、直肠腔、腋窝区域和鼓膜。
93.权利要求79至92任一项的方法，其中所述患者的治疗前C-反应蛋白(CRP)水平大于2mg/L。
94.权利要求79至93任一项的方法，其中所述患者的治疗前血清IL-6水平为至少2pg/ml。
95.权利要求79至94任一项的方法，其中所述患者的治疗前中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)大于2.0。
96.权利要求79至95任一项的方法，其中所述患者的治疗前环境空气呼吸率为每分钟小于12次呼吸或大于25次呼吸。
97.权利要求79至96任一项的方法，其中所述患者的治疗前环境空气氧饱和度水平不超过95％,94％,93％,92％,91％,90％,89％,88％,87％,86％,85％,84％,83％,82％,81％,80％,或75％。
98.权利要求79至97任一项的方法，其中所述患者具有高于基线的治疗前D-二聚体水平。
99.权利要求79至98任一项的方法，所述患者的治疗前败血症诱导的凝血障碍(SIC)总分为4或更高，凝血酶原时间和凝血的总分超过2。
100.权利要求79至99任一项的方法，其中所述方法将所述患者的血清CRP水平降低至低于治疗前水平。
101.权利要求100的方法，其中所述治疗后CRP水平不超过45mg/L,40mg/L,35mg/L,30mg/L,25mg/L,20mg/L,15mg/L,10mg/L,5mg/L,或1mg/L。
102.权利要求79至101任一项的方法，其中与治疗前水平相比，所述方法使CRP水平降低至少10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,或90％。
103.权利要求79至102任一项的方法，其中所述方法将患者中的一种或多种促炎细胞因子血清水平降低至低于治疗前水平，其中所述一种或多种促炎细胞因子选自IL-6,TNFα；IL-17A；IL-17F,和IL-2。
104.权利要求103的方法，其中与治疗前水平相比，所述血清TNFα水平降低至少10％。
105.权利要求104的方法，其中与治疗前水平相比，所述血清TNFα水平降低至少20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,或90％。
106.权利要求79至105任一项的方法，其中所述方法将患者的血清IL-6水平降低至低于治疗前水平。
107.权利要求106的方法，其中与治疗前水平相比，所述血清IL-6水平降低至少10％。
108.权利要求79至107任一项的方法，其中与治疗前水平相比，所述患者具有降低的免疫球蛋白G(IgG)血清水平。
109.权利要求79至108任一项的方法，其中与治疗前水平相比，所述患者的免疫球蛋白G(IgG)血清水平降低至少10％。
110.权利要求79至109任一项的方法，其中所述患者具有小于3.18的治疗后NLR。
111.权利要求79至110任一项的方法，其中与治疗前水平相比，化合物1、或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物的施用使NLR改善至少10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,或90％。
112.权利要求79至111任一项的方法，其中所述方法改善所述患者的呼吸率。
113.权利要求112的方法，其中所述患者的治疗后呼吸率为每分钟12-20次呼吸。
114.权利要求79至113任一项的方法，其中与治疗前水平相比，所述方法使所述患者在环境空气中的氧饱和度水平提高至少1％,2％,3％,4％,5％,6％,7％,8％,9％,10％,11％,12％,13％,14％,15％,16％,17％,18％,19％,20％,25％,或30％。
115.权利要求79至114任一项的方法，其中所述方法减少了患者对补充氧气的需要。
116.权利要求79至115任一项的方法，其中所述患者年龄大于50,51,52,53,54,55,56,57,58,或59岁。
117.权利要求79至116任一项的方法，其中所述患者年龄大于60岁。
118.权利要求79至115任一项的方法，其中所述患者年龄小于60,59,58,57,56,55,54,53,52,51,或50岁。
119.权利要求79至118任一项的方法，其中与治疗前水平相比，化合物1、或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物的施用增加肺中Ppargc1α(PCG-1α)的表达水平。
120.权利要求79至119任一项的方法，其中所述方法将患者的体温降低至低于治疗前水平。
121.权利要求79至120任一项的方法，其中所述方法还包括施用有效量的至少一种第二治疗剂，所述第二治疗剂选自抗病毒剂、抗菌剂、IL-6拮抗剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)拮抗剂、羟氯喹、氯喹和COVID-19免疫血清或血浆。
122.权利要求121的方法，其中所述至少一种第二治疗剂为抗病毒剂。
123.权利要求122的方法，其中所述抗病毒剂为法匹拉韦。
124.权利要求122的方法，其中所述抗病毒剂是瑞德西韦。
125.权利要求121的方法，其中所述至少一种第二治疗剂是抗菌剂，其选自阿奇霉素、妥布霉素、氨曲南、环丙沙星、美罗培南、头孢吡肟、cetadizine、亚胺培南、哌拉西林-他唑巴坦、阿米卡星、庆大霉素和左氧氟沙星。
126.权利要求124的方法，其中所述抗菌剂为阿奇霉素。
127.权利要求126的方法，其中所述至少一种第二治疗剂是IL-6拮抗剂，其选自抗IL-6抗体或其抗原结合片段、抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段，以及JAK/STAT抑制剂。
128.权利要求121的方法，其中所述至少一种第二治疗剂是ARB。
129.权利要求128的方法，其中所述ARB为氯沙坦。
130.权利要求128的方法，其中所述ARB为缬沙坦。
131.权利要求121的方法，其中所述至少一种第二治疗剂为GM-CSF拮抗剂。
132.权利要求131的方法，其中所述GM-CSF拮抗剂为gemsilumab。
133.治疗患有败血症或处于患有败血症风险的患者的方法，包括：向患者施用有效量的式I化合物:
Figure FDA0004079532830000181
或其盐、水合物、氘代类似物或氟化类似物,
其中：
Ar为
Figure FDA0004079532830000191
W1选自N-R1,O,和S，或当W9为N时，W1可以另外地为C-R50；
W2为C-R2或N；
W3为C-R3或N；
W4为C-R4或N；
W5为C-R5或N；
W6为C-R6或N；
W7为C-R7或N；
W8为C-R8或N；
W9为C,或当W1为C-R50时,W9可以为N；
R1选自H,(C1-C3)烷基,-CH2OC(＝O)R30,-CH2OP(＝O)OR40OR41,-
C(＝O)OR42,和-C(＝O)R43；
R2,R3,R4,和R5独立地选自氢，氘，卤素，全氟(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,全氟(C1-C4)烷氧基,(C1-C4)酰基,(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基,羟基(C1-C4)烷基,羟基,羧基,(C1-C4)烷氧基羰基氨基,甲酰氨基,(C1-C4)烷基氨基羰基,氰基,乙酰氧基,硝基,氨基,(C1-C4)烷基氨基,二(C1-C4)烷基氨基,巯基,(C1-C4)烷硫基,氨基磺酰基,(C1-C4)烷基磺酰基,和(C1-C4)酰基氨基；
R6和R10独立地选自氢，氘，卤素，(C1-C3)烷基,全氟(C1-C3)烷基,羟基,(C1-C3)烷氧基,全氟(C1-C3)烷氧基,和氨基；
R7和R9独立地选自氢,氘,羟基,氰基,氨基,卤素,卤代(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,卤代(C1-C4)烷氧基,
Figure FDA0004079532830000192
R8选自氢,氘,卤素,卤代(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,卤代(C1-C4)烷氧基,氰基,苯基,苯氧基,苄氧基,氨基,
Figure FDA0004079532830000193
Figure FDA0004079532830000194
R30选自(C1-C10)烃基,被氨基取代的(C1-C10)烃基,被(C1-C4)烃基取代的(C1-C10)烃基,被羧基取代的(C1-C10)烃基,羧基,(C1-C6)烷氧基羰基,(C1-C6)烷氧基羰基氨基,甲硫基,杂环基,(C1-C10)氧杂烷基,CHR44NHR45和胍；
R40和R41独立地选自氢，(C1-C6)烃基；
R42为(C1-C5)烷基；
R43为(C1-C3)烷基,
R44选自任何天然存在的氨基酸侧链；
R45选自H,甲基，和(C1-C4)烷氧基羰基；和
R50为H或(C1-C3)烷基。
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