CN115894623A - 一种具有双重调节dbh和ddc酶活性功能的多肽nr6及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有双重调节DBH和DDC酶活性功能的多肽NR6及其应用，属于功能多肽技术领域。本发明针对目前尚未见能靶向脂多糖结合蛋白与多巴胺β羟化酶和芳香族L‑氨基酸脱羧酶结合的干扰小肽的研究，提供一种多肽NR6，具有促进多巴胺β羟化酶和芳香族L‑氨基酸脱羧酶活性的功能，从而促进体内多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、血清素和褪黑素的释放，具抗炎、抗抑郁、记忆力恢复、提高睡眠、恢复精神力等功能。此外，NR6及其系列小肽能穿透血脑屏障及分子量较小和稳定性高的优点利于商业化应用。
Description
技术领域
本发明属于功能多肽技术领域，具体涉及一种具有双重调节DBH和DDC酶活性功能的多肽NR6及其应用。
背景技术
在儿茶酚胺途径酶中，多巴胺β-羟化酶(DBH)是一种重要的神经递质合成酶，可催化多巴胺(DA)形成去甲肾上腺素(NE)，自1950年被发现以来，已被广泛研究(1,2)。儿茶酚胺途径被认为是NE和肾上腺素(EPI)的唯一来源，它被认为调节了许多过程，如情绪、全面唤醒、注意力、性行为、压力、免疫、学习和记忆(3)。NE在中枢神经系统和周围神经系统中均充当神经递质，并且在大脑和肾上腺髓质中是肾上腺素合成的前体。去甲肾上腺素能信号传导的改变已与中枢神经系统和外周系统病变相关(1,2)。因此，可以将外周循环中的DBH蛋白评估为多种不同疾病和疾病中去甲肾上腺素相关功能的标志物。在许多这些疾病中，DBH蛋白的活性有助于疾病表征。DBH活性的降低直接导致较低的NE和肾上腺素水平，相关性疾病最终形成(4-6)。
芳香族L-氨基酸脱羧酶(DDC)于1938年首次从哺乳动物肾脏提取物中鉴定出来，除了具有能将左旋多巴(L-DOPA)转变成多巴胺(DA)而参与儿茶酚胺的调控的功能外，还具有将L-5-羟色氨酸(5-HTP)转变成血清素(5-羟色胺，5-HT)的能力(7,8)。DDC含量或活性的降低将导致神经递质DA、5-HT及睡眠调控激素褪黑素含量的降低，导致抑郁情绪、记忆能力降低、注意力缺陷、睡眠障碍等(7,8)。因此，调控DBH和AADC活性的手段将有利于其产物调控的相关性疾病的治疗，如高血压(被列为世界上最大的疾病负担)、充血性心力衰竭、阿尔茨海默症和药物成瘾，以及帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、抽动秽语综合征、抑郁症和注意力缺陷多动障碍。
经文献检索，未见关于能同时调节多巴胺β-羟化酶和芳香族L-氨基酸脱羧酶活性的多肽或蛋白的报道。
参考文献
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发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种多肽NR6，具有双重调节DBH和DDC酶活性的功能。
本发明提供了一种多肽NR6，所述多肽NR6的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。
本发明提供了一种多巴胺β-羟化酶和芳香族L-氨基酸脱羧酶的酶活促进剂，包括所述多肽NR6和辅料。
本发明提供了所述多肽NR6在制备提高多巴胺β-羟化酶和/或芳香族L-氨基酸脱羧酶酶活力的产品中的应用。
优选的，所述提高多巴胺β-羟化酶和/或芳香族L-氨基酸脱羧酶酶活力为通过多肽NR6干扰脂多糖结合蛋白LBP与多巴胺β-羟化酶和/或芳香族L-氨基酸脱羧酶的结合，而提高多巴胺β-羟化酶和/或芳香族L-氨基酸脱羧酶酶活性。
本发明提供了所述多肽NR6或所述酶活促进剂在制备升血压的药物中的应用。
本发明提供了所述多肽NR6或所述酶活促进剂在制备抗炎的药物中的应用。
本发明提供了所述多肽NR6或所述酶活促进剂在制备防治精神疾病的药物中的应用。
优选的，所述精神疾病包括以下至少一种：抑郁、阿尔兹海默症、帕金森氏症、精神分裂症、注意力缺陷多动障碍和睡眠障碍。
本发明提供了所述多肽NR6或所述酶活促进剂在制备抑郁症的药物中的应用。
本发明提供了一种多肽NR6，所述多肽NR6的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。本发明首次发现能靶向LBP-DDC/DBH的干扰小肽，具有促进DDC和DBH活性的功能，从而促进多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)和金属硫蛋白(MT)的释放，具备成为升高血压、抗炎、精神疾病(抑郁、阿尔兹海默症、帕金森氏症、精神分裂症、注意力缺陷多动障碍和睡眠障碍)治疗的潜能。
附图说明
图1为SPR分析NR6对LBP与DDC的结合和LBP与DBH结合的干扰结果；
图2为RP-HPLC分析NR6对LBP抑制DDC活性的影响结果；
图3为酶动力学分析NR6小肽对DBH活性的影响结果；
图4为NR6对小鼠血压的作用结果；
图5为NR6在小鼠脑内的药代动力学分析结果；
图6为NR6对小鼠LPS诱导降低的DBH活性和NE含量的影响结果；
图7为NR6对LPS诱导小鼠的抑郁行为的影响结果；
图8为八臂迷宫分析NR6对LPS诱导小鼠记忆力的作用结果；
图9为免疫荧光分析NR6对LPS诱导小鼠脑内神经发生和小胶质细胞数的影响结果；
图10为酶联免疫分析NR6对LPS诱导小鼠脑内炎症的作用结果。
具体实施方式
本发明提供了一种多肽NR6，所述多肽NR6的氨基酸序列如SEQ ID NO：1(NVQYMR，其中氨基酸为L型氨基酸)所示。
在本发明中，所述多肽NR6的制备方法优选采用本领域所熟知的多肽合成方法即可。在本发明实施例中，所述多肽NR6委托吉尔生化公司合成得到。
在本发明中，分别针对多肽NR6的生物学功能开展了体外实验和体内实验，在体外，采用表面等离子共振(SPR)实验确定了NR6具有对LBP-DDC/DBH的结合存在干扰作用；利用反相高效液相色谱(RP-HPLC)底物鉴定法确定了NR6对DDC活性具有促进作用；采用显色底物法确定了多肽NR6对DBH活性也具有促进作用。在体内，确定了多肽NR6对小鼠具有升高血压的作用；确定了多肽NR6具有穿透小鼠血脑屏障的能力，并且小鼠脑内的药代动力学分析结果表明多肽NR6在小鼠脑中半衰期y约为4小时，具有较长的药效。这表明，多肽NR6具有制备治疗脑神经类疾病的药物的前提。同时多肽NR6具有恢复压力诱导的抑郁模型小鼠的抑郁样表型(睡眠、记忆、情绪等行为学分析及组织病理学分析)的功能，具有制备治疗抑郁症药物的药效作用；此外多肽NR6还对小鼠炎症模型的炎症具有抑制功能，这表明多肽NR6具有抑制炎症的药效。
基于所述多肽NR6具有同时提高多巴胺β-羟化酶和芳香族L-氨基酸脱羧酶酶活的生物学作用，本发明提供了一种多巴胺β-羟化酶和芳香族L-氨基酸脱羧酶的酶活促进剂，包括所述多肽NR6和辅料。
在本发明中，所述酶活促进剂的制备方法没有特殊限制，采用本领域所熟知的酶活促进剂的制备方法即可。本发明对所述辅料的种类没有特殊限制，采用本领域所熟知的酶活促进剂的辅料即可。
本发明还提供了所述多肽NR6在制备提高多巴胺β-羟化酶和/或芳香族L-氨基酸脱羧酶酶活力的产品中的应用。
在本发明中，所述提高多巴胺β-羟化酶和/或芳香族L-氨基酸脱羧酶酶活力优选为通过多肽NR6干扰脂多糖结合蛋白LBP与多巴胺β-羟化酶和/或芳香族L-氨基酸脱羧酶的结合，而提高多巴胺β-羟化酶和/或芳香族L-氨基酸脱羧酶酶活性。
本发明提供了所述多肽NR6或所述酶活促进剂在制备升血压的药物中的应用。
在本发明中，小鼠实验结果表明，所述NR6在浓度为0.5～1mg/kg时有升高血压的效果，血压升高持续时间优选为7～9min。
本发明提供了所述多肽NR6或所述酶活促进剂在制备抗炎的药物中的应用。
在本发明中，NR6抑制了炎症应激诱导小鼠脑中DBH活性和NE含量的降低，而阳性对照idaoxan在短时间内不起作用。多肽NR6还逆转了LPS诱导的DG区中神经炎症的加重，以及抑制了脑内TNF-α和IL-6的产生。
鉴于所述多肽NR6具有促进多巴胺β-羟化酶和/或芳香族L-氨基酸脱羧酶酶活力的作用，同时多巴胺β-羟化酶具有催化形成NE，芳香族L-氨基酸脱羧酶具有形成DA、5-HT及促进下游MT产生的作用，因此多肽NR6能促进DA、NE、5-HT和MT的释放，这些成分在精神疾病方面发挥重要作用，因此，本发明提供了所述多肽NR6或所述酶活促进剂在制备防治精神疾病的药物中的应用。
在本发明中，所述精神疾病优选包括以下至少一种：抑郁、阿尔兹海默症、帕金森氏症、精神分裂症、注意力缺陷多动障碍和睡眠障碍。
本发明提供了所述多肽NR6或所述酶活促进剂在制备抑郁症的药物中的应用。
在本发明中，所述抑郁症优选包括急性应激性抑郁症。在本发明实施例中，所述急性应激性抑郁症小鼠模型通过静脉注射1mg/kgLPS诱导得到。在本发明实施例中，抓力测试(GST)、社交互动测试(SIT)、悬尾测试(TST)和强迫游泳测试(FST)和八臂迷宫(RAM)任务的行为学测试结果显示，NR6具有显着的抗抑郁样行为学功能。
下面结合实施例对本发明提供的一种具有双重调节DBH和DDC酶活性功能的多肽NR6及其应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
表面等离子共振检测NR6对LBP-DDC/DBH结合的干扰
将LBP蛋白结合到CM5芯片(使用0.4M的EDC(1-ethyl-3-[3-dimethylaminopropyl]carbodiimide hydrochloride)和10mM NHS(N-Hydroxysuccinimide)活化芯片，并用1M的乙醇胺(ethanolamine)封闭)上，使用表面等离子共振仪对不同浓度(0～10μM)的NR6多肽(NVQYMR，SEQ ID NO：1)与DBH或DDC蛋白的混合物的结合情况进行检测，得到不同浓度6(0～10μM)的NR多肽与DBH或DDC蛋白的混合物与LBP蛋白的结合响应值。
如图1所示，NR6加入后，降低了DDC或DBH与LBP的结合响应值，显示出NR6干扰了DDC或DBH与LBP的结合。
实施例2
RP-HPLC检测NR6多肽对LBP抑制DDC活性的干扰
2μMDDC蛋白与LBP(20nM)和/或不同浓度的NR6(0-5μM)的50μl混合液与50μl0.7mM吡哆醛-5-磷酸(含有39mM二硫苏糖醇和0.167mM NaEDTA)在37℃下孵育2小时。随后，分别加入100μl左旋多巴(2mM)，并在37℃下孵育2小时。将反应溶液超滤以除去酶和其他大分子，然后置于冰上终止反应。使用C18色谱柱通过RP-HPLC分析样品。去离子水为溶剂A液，乙腈为洗脱缓冲液B液并以0.1％梯度洗脱，在280nm处以0.5ml/min的流速监测吸光度。为了鉴定左旋多巴的峰，收集每个峰的流出物并用于质谱定性分析。RP-HPLC分析相应L-DOPA标准曲线以计算样品的DDC酶活性。
如图2所示，LBP抑制了DDC的活性，在NR6处理后，升高了DDC的活性，显示出NR6对LBP抑制DDC活性的干扰。
实施例3
显色底物法检测NR6多肽对DBH活性的促进作用
10μl100μg/mlDBH与不同浓度(0-5μM)的10μlNR6多肽和/或10μlLBP(20nM)混合，在混合液中分别加入100μlN,N-二甲基-1,4-苯二胺(DMPD，1.4mM，用0.01MPBS稀释，pH7.2)中，DBH具有促进底物DMPD氧化显色的功能，因此，通过连续比色测定法进行DBH活性分析。监测515nm处的吸光度，并使用酶标仪记录动力学曲线30分钟。由于DMPD的自动氧化，在每次测试中设置了相应的底物对照。
如图3所示，NR6对LBP抑制DBH蛋白活性具有干扰作用。
实施例4
NR6多肽对小鼠血压的作用
给药为同一只小鼠，不同浓度(0.25～2mg/kg)的NR6多肽药物间隔36h后更换浓度再次检测，给药前进行一次血压监测，给药后立即使用血压心率测定仪进行血压检测。
如图4所示，NR6多肽在浓度为0.5mg/kg、1mg/kg时有升高血压的效果，持续时间为8min左右。
实施例5
NR6多肽的药代动力学分析
为了分析NR6多肽在小鼠大脑中的代谢，在静脉注射4mg/kgNR6多肽后的不同时间点收集脑匀浆交付中国科学院昆明动物研究所共享技术和设施机构中心由曾琳技术员进行液质联用(LC/MS)分析。
如图5所示，NR6多肽显示出具有穿透血脑屏障的良好能力，在小鼠脑中半衰期y约为4小时。
实施例6
NR6对LPS诱导的抑郁模型小鼠的抑郁样表型和炎症的影响
为了确定NR6治疗急性应激性抑郁症的疗效，8周龄雄性C57BL/6J小鼠静脉注射1mg/kgLPS24h后，进行社交互动测试，具体方法为由两个2.5分钟的阶段组成，其中将小鼠放置在具有可见和通风的圆形隔离笼(直径10厘米)的开放区域(45×45×45厘米)。在隔离笼为空(无目标)的第一阶段记录2.5min，第二阶段将7月龄CD1小鼠(不熟悉的)放置在隔离笼内(目标)，记录2.5分钟。在这两个阶段之间，实验小鼠送回鼠笼30秒。使用SMART视频跟踪系统v3.0分析测试小鼠在社交区的时间。与PBS注射组相比，LPS注射24h后在社交互动测试中显示出更低的社交互动时间，表现明显抑郁样表型说明本发明成功构建了急性应激性抑郁症模型小鼠。
分别静脉注射相同摩尔浓度的NR6多肽(4mg/kg)和亚达唑散idazoxan(1mg/kg)至急性应激性抑郁症模型小鼠中。30min后，部分小鼠脑匀浆液用于测定DBH活性、NE和LBP含量，另一部分小鼠用于抓力测试(GST)、社交互动测试(SIT)、悬尾测试(TST)、蔗糖偏好测试(PST)或强迫游泳测试(FST)。
此外，小鼠在每日静脉注射NR6多肽(4mg/kg)或联合静脉注射LPS(0.1mg/kg)和腹腔注射BrdU(50mg/kg)后进行八臂迷宫(RAM)任务。在RAM任务之后，一部分大脑用于免疫荧光分析脑海马回(DG)的神经发生和小胶质细胞数，另一部分脑匀浆液用于酶联免疫分析(ELISA)IL-6和TNF-α含量。
TST：小鼠尾巴被粘离地面高30厘米的架子上，在6分钟小鼠测试期间进行视频录制(适应时间1分钟，记录5分钟)。使用智能视频跟踪系统v3.0自动确定不动的时间。
FST：小鼠放于一个直径为11.2厘米，水深为11厘米的圆形透明烧杯中记录6分钟，温度为25℃。使用智能视频跟踪系统v3.0自动确定不动时间。
SIT：由两个2.5分钟的阶段组成，其中将小鼠放置在具有可见和通风的圆形隔离笼(直径10厘米)的开放区域(45×45×45厘米)。在隔离笼为空(无目标)的第一阶段记录2.5min，第二阶段将7月龄CD1小鼠(不熟悉的)放置在隔离笼内(目标)，记录2.5分钟。在这两个阶段之间，实验小鼠送回鼠笼30秒。使用SMART视频跟踪系统v3.0分析测试小鼠在社交区的时间。
SPT：小鼠适应2瓶水输送系统(一瓶含有1％蔗糖的瓶子和一瓶装有水的瓶子)3天，然后连续两天评估蔗糖偏好。蔗糖偏好的计算方法是将消耗的糖水量除以消耗的总体积(水+蔗糖)。
GST：按照制造商的说明，使用握力计(DS2-50N，Sansbio，中国)测试小鼠的GST。
RAM：用于检测小鼠的空间参考记忆。为了适应迷宫和诱饵(预训练)，允许小鼠每天两次在RAM中自由移动，持续2天，食物诱饵分布在所有臂末端。训练试验是在预训练后开始的，在训练试验期间，相同的2条臂放置食物诱饵，小鼠离开入口臂并进入臂中心后，将关闭进入臂作为小鼠的空间参考，每只小鼠每天进行2次试验，持续5天。直到小鼠收到两个奖励或5分钟后结束测试。进入未放置诱饵的手臂被认为是参考记忆错误，并记录进入错误臂的次数。
如图6所示，给药后30分钟，4mg/kgNR6多肽抑制了炎症应激诱导小鼠脑中DBH活性和NE含量的降低，而阳性对照idaoxan在短时间内不起作用。如图7和8所示的GST、SIT、TST、FST和RAM的行为学测试结果显示，NR6具有显着的抗抑郁样行为学功能。
此外，NR6还逆转了LPS诱导的DG区中的神经发生数的降低和神经炎症的加重(小胶质细胞特异性Iba1阳性细胞)(见图9)，以及抑制了脑内TNF-α和IL-6的产生(见图10)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种多肽NR6，其特征在于，所述多肽NR6的氨基酸序列如SEQ IDNO：1所示。
2.一种多巴胺β-羟化酶和芳香族L-氨基酸脱羧酶的酶活促进剂，其特征在于，包括权利要求1所述多肽NR6和辅料。
3.权利要求1所述多肽NR6在制备提高多巴胺β-羟化酶和/或芳香族L-氨基酸脱羧酶酶活力的产品中的应用。
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述提高多巴胺β-羟化酶和/或芳香族L-氨基酸脱羧酶酶活力为通过多肽NR6干扰脂多糖结合蛋白LBP与多巴胺β-羟化酶和/或芳香族L-氨基酸脱羧酶的结合，而提高多巴胺β-羟化酶和/或芳香族L-氨基酸脱羧酶酶活性。
5.权利要求1所述多肽NR6或权利要求2所述酶活促进剂在制备升血压的药物中的应用。
6.权利要求1所述多肽NR6或权利要求2所述酶活促进剂在制备抗炎的药物中的应用。
7.权利要求1所述多肽NR6或权利要求2所述酶活促进剂在制备防治精神疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述精神疾病包括以下至少一种：抑郁、阿尔兹海默症、帕金森氏症、精神分裂症、注意力缺陷多动障碍和睡眠障碍。
9.权利要求1所述多肽NR6或权利要求2所述酶活促进剂在制备抑郁症的药物中的应用。
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