CN115885350A - 确定癌症患者的死亡风险的方法、评估抗癌疗法的方法、选择癌症患者以进行治疗的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了确定死亡风险的方法。在一种布置中，所述方法包括接收表示关于癌症患者的信息的患者数据。一种死亡风险的数学模型用于基于所接收患者数据而确定所述癌症患者的所述死亡风险。所述数学模型对根据训练数据确定的所述死亡风险与至少16个模型参数的值之间的关系进行建模。
Description
本发明涉及确定癌症患者的死亡风险的方法。这些方法在此类风险的量化为有益的情境中得到应用，诸如在评估抗癌疗法中和/或在选择患者以进行患者管理方案、治疗计划或临床试验中。
影响预期寿命的因素在公共卫生中很重要。在肿瘤学中，预测患者生存期有助于优化患者管理。通过了解哪些变量是预后的，我们会深入了解疾病生物学，并且能够改进临床试验和真实世界数据的设计、实施和数据分析。对肿瘤学中预后因素的当前研究主要基于相对较小的样本量，并且一次研究一个风险因素。此类研究的示例包括以下内容：
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常用的现有预后评分是根据相对较少量风险因素构建的。此类评分包括以下内容：
-the Royal Marsden Hospital Score(RMHS)(Nieder，C.&Dalhaug，A.A newprognostic score derived from phase I study participants with advanced solidtumours is also valid in patients with brain metastasis.Anticancer Res.977-9(2010)).
-the international prognostic index(IPI)(International Non-Hodgkin’sLymphoma Prognostic Factors Project.A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma.N.Engl.J.Med.329，987-994(1993)).
-the IMDC risk model(Ko，J.J.et al.The International Metastatic RenalCell Carcinoma Database Consortium model as a prognostic tool in patientswith metastatic renal cell carcinoma previously treated with first-linetargeted therapy：a population-based study.Lancet Oncol.16，293-300(2015)).
-the Glasgowprognostic score(Kinoshita，A.et al.The Glasgow PrognosticScore，an inflammation based prognostic score，predicts survival in patientswith hepatocellular carcinoma.BMC Cancer 52(2013)doi：10.1186/1471-2407-13-52).
最近的英国生物库倡议(Sudlow，C.et al.UK Biobank：An Open AccessResource for Identifying the Causes of a Wide Range of Complex Diseases ofMiddle and Old Age.PLoS Med.12，e1001779(2015))构成了对数据可用性的重要补充。该倡议由Ganna和Ingelsson(Ganna，A.&Ingelsson，E.5-year mortality predictors in498 103 UK Biobank participants：a prospective population-based study.TheLancet 386，533-540(2015))用于调查～500,000名参与者的基于人群的样本的预期寿命并且构建死亡风险评分，该死亡风险评分优于Charlson共病指数(Charlson，M.E.，Pompei，P.，Ales，K.L.&C.Ronald，M.A new method of classifying prognostic comorbidity inlongitudinal studies：Development and Validation.J Chronic Dis.373-383(1987)doi：10.1016/0021-9681(87)90171-8)。
本发明的目的是改进死亡风险的量化确定。
根据一方面，提供了一种确定癌症患者的死亡风险的计算机实现方法，该方法包括：接收表示关于癌症患者的信息的患者数据；使用死亡风险的数学模型来基于所接收患者数据而确定癌症患者的死亡风险；以及输出所确定死亡风险，其中：数学模型对根据训练数据确定的死亡风险与至少以下模型参数的值之间的关系进行建模：
(i)年龄；
(ii)性别；
(iii)血液中的血红蛋白或血细胞比容水平；
(iv)血清或血浆中的尿素氮水平；
(v)血清或血浆中的碱性磷酸酶酶活性水平；
(vi)血清或血浆中的蛋白质水平；
(vii)血清或血浆中的白蛋白水平；
(viii)血清或血浆中的氯化物或钠水平；
(ix)血液中嗜酸性粒细胞与白细胞的比率；
(x)血清或血浆中的乳酸脱氢酶酶活性水平；
(xi)心率；
(xii)收缩压；
(xiii)东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况；
(xiv)血液中嗜中性粒细胞与淋巴细胞的比率；
(xv)血清或血浆中的天冬氨酸转氨酶酶活性水平与血清或血浆中的丙氨酸转氨酶酶活性水平的比率；以及
(xvi)肿瘤分期的TNM分类。
因此，提供了一种方法，其中确定并输出死亡风险。输出可以数值评分的形式提供。数值评分可作为数据输出或示出在显示器上。确定是使用基于特定参数选择的模型来执行的，该模型一方面提供了高敏感性和特异性之间的优化平衡，并且另一方面提供了可管理的计算和数据收集需求。如本文所包括的数据所示，发现16个模型参数的核心选择提供的敏感性和特异性显著高于在替代现有技术预后评分中观察到的可能的敏感性和特异性。通过包括又其他模型参数来改进性能是可行的，但是与相对于替代现有技术预后评分已经获得的优点相比，可能的改进相对较小。因此，16个核心模型参数的选择被证明一方面提供了敏感性和特异性之间的良好平衡，并且另一方面提供了可管理的计算和数据收集需求。
该模型是由发明人根据来自Flatiron Health数据库(122,694名患者)的队列数据对总存活(OS)执行预后建模来开发的。发明人在两项独立的临床研究中验证了他们的结果。他们检查了人口统计学、临床、血液学和血液化学参数(专注于常规收集的数据)、癌症诊断，以及作为终点的真实世界死亡，并且评估了从一线治疗开始的生存时间。
模型参数表示反映肿瘤生物学和患者特征两者的所选择因素，并且所确定评分显示出具有明显优于当代风险评分的预后价值。评分可用于改进早期和晚期肿瘤药物开发的风险分层、患者匹配和临床研究结果的解释。
发明人发现，所确定评分不仅与OS相关，而且与特定的早期研究退出相关。因此，使用所确定评分来排除非常高风险的患者可有助于保护患者免受不必要的研究程序负担和潜在不良事件的影响。
发明人还发现，朝着死亡的所确定评分惊人地明显增加。在首次人体研究中的剂量递增期间，一个合理的假设是，所确定评分在低效的药物剂量或治疗下将增加，但在有效的治疗下将保持稳定甚至改进。以此方式，通过治疗组或药物剂量对所确定评分的时间进程进行组级分析可对潜在药物疗效提供有价值的见解。所确定评分的增加可能与死亡事件相结合，用作临床研究中的替代终点。在一实施例中，数学模型对根据训练数据确定的死亡风险与模型参数(i)-(xvi)和至少以下参数的值之间的关系进行建模：
(xvii)吸烟史；
(xviii)转移部位的数量；
(xix)血液中的血小板水平；
(xx)血清或血浆中的钙水平；
(xxi)血液中的葡萄糖水平；
(xxii)血液中淋巴细胞与白细胞的比率；
(xxiii)血清或血浆中的胆红素水平；
(xxiv)血液中的单核细胞水平；
(xxv)动脉血液中的氧饱和度水平；以及
(xxvi)体质量指数。
在一实施例中，数学模型对根据训练数据确定的死亡风险与模型参数(i)-(xxvi)和至少以下参数的值之间的关系进行建模：(xxvii)血清或血浆中的丙氨酸转氨酶酶活性水平。
发明人已经发现，对27个模型参数的此特定选择提供了特别有益的性能平衡。发明人观察到，与RMHS相比，Kaplan-Meier生存曲线的分离显著改进。
在一实施例中，数学模型对根据训练数据确定的死亡风险与模型参数(i)-(xxvii)和至少以下参数的值之间的关系进行建模：
(xxviii)血液中的嗜酸性粒细胞水平；以及
(xxix)舒张压。
发明人已经发现，添加这两个额外模型参数会改进敏感性和/或特异性，而不会过度增加计算和/或数据收集负担。
发明人已经证明，该方法对于高达约10个参数缺失值水平的数据缺失是稳健的。可例如用取自模型的训练数据的感兴趣参数的平均值替换缺失值。在一实施例中，患者数据包括针对模型参数中的至少16个中的每一个的值，其中至少使用模型参数(i)-(xxvi)。当仅使用模型参数(i)-(xvi)时，该方法将典型地对于高达约3或4个参数缺失值水平的数据缺失是稳健的。
在一实施例中，模型包括患者数据与训练数据中的模型参数的平均值的偏差的加权和，并且模型是通过根据训练数据确定权重来形成的。以此方式形成模型在计算上是高效的并且提供了高性能。训练后的模型可以紧凑的形式表示，并且运用适度计算资源进行应用。
现在将参考附图仅以示例的方式描述本发明的实施例。
图1是描绘根据本公开的实施例的确定死亡风险的方法的框架的流程图。
图2是可视化死亡风险模型相对于增加正则化强度的性能的图表。
图3描绘了模型参数在HR估计和对应置信区间方面的重要性；保护参数的HR小于1，指示较高水平的参数是有益的；有害参数的HR大于1，并且意味着变量值越高，风险越高(使用缩写-参见下文)。
图4描绘了高/低RMHS评分的总存活(OS)的Kaplan-Meyer曲线。
图5描绘了使用本公开的方法确定的评分的10％最高风险模型评分组与其余90％模型评分组的总存活(OS)的Kaplan-Meyer曲线。
图6描绘了使用本公开的方法确定的评分的从低(十分位数是1)到高(十分位数是10)风险的评分十分位数的总存活(OS)的Kaplan-Meyer曲线。
图7描绘了I期研究和RMHS的3个月生存期的ROC曲线，其中AUC＝72.3。
图8描绘了I期研究和本模型的3个月生存期的ROC曲线，其中AUC＝84.1。
图9描绘了III期研究和RMHS的3个月生存期的ROC曲线，其中AUC＝64.2。
图10描绘了III期研究和本模型的3个月生存期的ROC曲线，其中AUC＝81.7。
图11描绘了OAK III期临床研究和标志性分析中应答组对模型评分的纵向监测结果。x轴对应不同的时间点。结果事件的发生日期是最右侧点。在左侧，描绘了事件之前的时间进程(100天)。仅来自可观察到至少100天的患者的数据才有助于该图。y轴对应于所确定评分(组平均值)。每一条曲线表示三个结果组(死亡、进展、完全和部分缓解结合的应答)中的一个。
图12是针对在145天时标志(＝75％的患者)下的标志性分析的Kaplan-Meyer。
图13是对应于图3的曲线图的曲线图，不同之处在于使用包含所选择的16个模型参数的简化模型(被称为ROPRO 16)。
图14是比较具有不同数量的模型参数的本公开的模型与现有技术替代预后评分之间的性能的条形图。示出了两个比较：C指数(比较OS预测的一般性能)和AUC(比较预测12周生存期的性能)。
图15是使用涵盖跨越不同癌症适应症的从1期到3期的20项临床研究的数据库来比较本公开的模型(具有27个模型参数，被称为ROPRO)与现有技术替代预后评分之间的性能的条形图。
图16是使用涵盖跨越不同癌症适应症的从1期到3期的20项临床研究的数据库来比较本公开的两个不同模型(具有27个和26个模型参数)与现有技术替代预后评分之间的性能的条形图。
图17是描绘OAK研究的Kaplan-Meyer生存期分析的曲线图。研究表明，与多西他赛(Docetaxel)相比，阿特珠单抗(Atezolizumab)治疗在2L/3L NSCLC的OS方面产生统计学意义和临床相关的改善。此生存期分析证实了该发现。
图18是描绘与上述图17相关的研究的两个组的ROPRO增量分析的曲线图。与阿特珠单抗组相比，多西他赛组的患者的ROPRO评分显著增加，表明ROPRO增量指示治疗疗效。另外，此趋势比生存期分析更早出现。
本文使用以下缩写：
缩写
ALP 碱性磷酸酶
ALT 丙氨酸转氨酶
AST 天冬氨酸转氨酶
BMI 体质量指数
CI 置信区间
CLL 慢性淋巴细胞白血病
CRC 结直肠癌
CSF1 集落刺激因子1
DLBCL 弥漫性大B细胞癌
ECOG 东部肿瘤协作组(体力状况)
HER 电子健康记录
HCC 肝细胞癌
HER2 人表皮生长因子受体2
HR 危险比
IPI 国际预后指数
KM Kaplan-Meier
LDH 乳酸脱氢酶
NLR 中性粒细胞与淋巴细胞的比率
NSCLC 非小细胞肺癌
OS 总存活
PDL1 程序性死亡配体1
PFS 无进展存活
RMHS 皇家马斯登医院评分
RCC 肾细胞癌
RoPro 罗氏预后评分
rSq 广义r平方(r2)
SCLC 小细胞肺癌
TNM TNM系统(肿瘤、淋巴结、转移)
在下文中，描述了用于确定癌症患者的死亡风险的方法。所确定风险可表示为评分(即量化测度，诸如实数)。此评分在本文中可被称为罗氏预后评分(RoPro)。用于获得评分的模型在本文中可被称为RoPro模型。
本公开的方法可为计算机实现的。所公开方法的每一个步骤可由计算机在该术语的最一般意义上执行，这意味着能够执行该方法的数据处理步骤的任何设备，包括专用数字电路。计算机可包括计算机硬件的各种组合，包括例如CPU、RAM、SSD、母板、网络连接、固件、软件和/或本领域已知的允许计算机硬件执行所需计算操作的其他元件。所需计算操作可由一个或多个计算机程序定义。一个或多个计算机程序可以存储计算机可读指令的介质或数据载体，任选地非暂时性介质的形式提供。当计算机读取计算机可读指令时，该计算机执行所需方法步骤。计算机可由独立单元组成，诸如通用台式计算机、膝上型计算机、平板计算机、移动电话、智能设备(例如智能电视)等。替代地，计算机可由具有经由诸如互联网或内联网等网络连接到彼此的多个不同计算机的分散式计算系统组成。
图1是描绘根据本公开的确定癌症患者的死亡风险的方法的框架的流程图。在步骤S1中，方法包括接收表示关于癌症患者的信息的患者数据。患者数据可由被配置成使用将数据提供到计算机的各种已知方式中的任一种来执行方法的计算机接收。在步骤S2中，死亡风险的数学模型用于基于所接收患者数据而确定癌症患者的死亡风险。在步骤S3中，所确定死亡风险例如作为数据和/或直接输出到本地显示器上。
在一些实施例中，数学模型对根据训练数据确定的死亡风险与所选择模型参数组的值之间的关系进行建模。模型因此是训练后的模型。训练数据可包括来自数据库的历史患者数据。可使用使用训练数据来训练数学模型的各种已知方式中的任一种。
发明人使用了从Flatiron Health数据库(flatiron：https：//flatiron.com)获得的训练数据。他们使用来自Flatiron Health数据库的电子健康记录(EHR)执行了回顾性队列分析。Flatiron Health数据库包含来自美国280多家肿瘤诊所的人口统计和地理多样化纵向数据。研究方案在研究进行之前获得机构审查委员会的批准，并且包括放弃知情同意。提取了来自2020年2月数据发布的数据，包括患者人口统计数据和临床数据(例如，癌症类型、疾病阶段、合并症、药物处方、常规血液生物标志物)。排除了缺失一线治疗信息的患者记录和具有高缺失数据率的患者记录/变量。估算了最终分析数据集中的缺失值。
在一些实施例中，模型是通过对多名受试者、优选地至少1000名受试者的训练数据执行多变量Cox回归分析来形成的。
发明人使用了Cox比例危险模型(Cox DR.Regression Models and Life-Tables.Journal of the Royal Statistical Society.Series B(Methodological)Vol.34)。以总存活(OS)衡量死亡风险。生存时间计算是从一线治疗(被定义为T0)开始到“死亡”事件(各种原因导致的死亡)，如Flatiron Health数据库中的真实世界死亡率表(Stock，C.，Mons，U.&Brenner，H.Projection of cancer incidence rates and casenumbers until 2030：A probabilistic approach applied to German cancer registrydata(1999-2013).Cancer Epidemiol 57，110-119(2018))中所编码。对于仅包括晚期/转移疾病患者的队列，晚期/转移疾病的一线全身治疗在数据库中被归类为一线。截尾随访时间被计算为从T0到患者最后一次记录的临床接触日期所经过的天数。患者的最后一次可用的T0前测量用于进行建模。在T0之前30天的时间限制适用。参见Connolly，J.G.，Schneeweiss，S.，Glynn，R.J.&Gagne，J.J.Quantifying bias reduction with fixed-duration versus all-available covariate assessmentperiods.Pharmacoepidemiol.Drug Saf.28，665-670(2019)。
发明人从2018年的较小数据版本的早期实验发现，几乎没有证据表明FlatironHealth中可用的常规变量在各队列中具有不同重要性。因此，发明人建立了泛适应症(pan-indication)评分(表示所确定死亡风险)。
为了进行模型比较，以下内容经考虑以用于截尾数据，并且参考下文：
-广义r2(Kalbfleisch，JD&Prentice，RL.The statistical analysis offailure time data，Second Edition.(Wiley Series in Probability and Statistics，2002)).
-一致性指数(C-指数)(Steck，H.，Krishnapuram，B.，Dehing-Oberije，C.，Lambin，P.&Raykar，V.C.On Ranking in Survival Analysis：Bounds on theConcordance Index.in Advances in Neural Information Processing Systems 20(eds.Platt，J.C.，Koller，D.，Singer，Y.&Roweis，S.T.)1209-1216(Curran Associates，Inc.，2008)).
-ROC曲线下面积(ROC-AUC)(Blanche，P，Dartigues，JF&Jacquim-Gadda，H.Estimating and comparing time-dependent areas under receiver operatingcharacteristic curves for censored event times with competing risks).
所有分析都运用统计分析包R(R Core Team(2013).R：A language andenvironment for statistical computing.R Foundation for Statistical Computing，Vienna，Austria.URL http：//www.R-project.org/)进行。
从46个初始变量开始，经由Cox回归模型上的误差率判断族控制(FWER控制)的后向选择程序进行模型选择。迭代删除对模型性能影响最小的变量，直到所有其余参数在一致性指数和广义r2方面产生可测量改进，并且在α1＝0.05/46＝0.0011(邦费罗尼校正(Bonferrohi-correction))时显著。通过构建，该程序将误差率判断族控制在α＝0.05，即，所有参数在多次测试调整之后都显著。同时，发明人运用10倍交叉验证推导出正则化Lasso模型(Simon N，Friedman J，Hastie T，Tibshirani R.Regularization Paths for Cox’sProportional Hazards Model via Coordinate Descent.J.Stat.Softw.Artic.2011；39(5)：1-13)。模型相对于增加正则化强度(更大λ)的性能在图2中可视化。在图表的顶部，描绘了所选择变量(指示变量和非指示变量)的数量。λ被选择以便在最佳性能模型(左竖直虚线)的一个标准误差(图2中的右竖直虚线)内提取具有C-指数的最正则化模型。
对于连续变量，Cox模型产生每单位调查参数(模型参数)的危险比(HR)；例如，对于年龄，HR是每一年的年龄差异的HR。为了更好地比较变量，提供“4SD-HR”，即具有特别高变量值(等于平均值+2个标准差(SD))的患者与具有低值(平均值-2SD)的患者的HR，作为描述性测度。
总体而言，17个癌症类型特异性队列中的122,694名患者符合分析条件。表1总结了患者特征。
表1：最终RoPro Cox回归模型(总存活)和RoPro变量描述
1指示是否执行了对数转换，“2”指示log2转换。所有测度都在转换之后给出。
2按变量标度的危险比(＝每测量单位，如果在对数转换之后适用)，以及95％置信区间
3具有平均值+2SD的参数值的患者与具有平均值-2SD的值的患者的危险比
4lasso模型的4SD-HR
5Flatiron Health数据中的平均值(在转换之后，如果适用)
6Flatiron Health数据中的标准差(在转换之后，如果适用)
7编码1＝男性，0＝女性
8编码1＝吸烟史，0＝无吸烟史或未知
9不包括在lasso模型中
10嗜中性粒细胞与淋巴细胞的比率
11TNM编码
12仅包括在lasso模型中
质量控制之后，数据可用于46项一般测量、插补之前21％的总缺失率和99项进一步的队列特异性测度(细胞遗传学、生物标志物)。中位生存时间为19.0个月(95％置信区间[CI]18.8-19.2)。
ROPRO
初始未经调整的分析识别了与OS显著相关联的44个变量。后向选择模型选择了27个独立贡献变量，而交叉验证的Lasso模型选择了28个独立贡献变量，其中26个独立贡献变量一致(表1)。在这两种情况下，通过所包括变量的数量绘制的一致性指数图表均未示出具有较少变量的模型的早期饱和的证据(图2)。两种建模方法所暗示的预后风险评分的相关性是r2＝0.993，证明了建模的可互换性和稳定性。参考“ROPRO”或“RoPro”模型或评分的所有进一步结果描述均指在多变量建模中具有27个独立贡献变量的模型(表1，图3)。模型的全局收缩因子是0.998，表观r2与Nagelkerkes/Cragg&Uhlers伪r2之间的差小至1.0x10-6，并且3个月生存期的绝对误差界限(0.0017)很小。因此，满足以下内容最近要求的所有建模条件：Riley，R.D.et al.Minimum sample size for developing a multivariableprediction model：PART II-binary and time-to-event outcomes.Stat.Med.38，1276-1296(2019).
发现具有预测性的27个变量可用作死亡风险模型的模型参数。在此处描述的具体示例中，所得所确定风险作为被称为RoPro评分的预后评分输出。评分是基于患者的与在变量之上相应参考平均值的差的加权和(详见表1)。RoPro评分的示例可根据以下内容确定：
0.00948(年龄-67.15)+0.14162(性别-0.502)+0.19521(吸烟-0.576)+0.02833(转移部位的数量-0.897)-0.04178(Hgb-12.087)+0.19097(尿素氮-2.777)-6e-04(血小板-267.423)+1.0619(钙-2.231)+0.06098(葡萄糖-4.733)-0.11658(淋巴细胞与白细胞的比率-2.953)+0.19019(ALP-4.582)-0.00896(蛋白质-68.888)-0.05113(ALT-3.008)-0.03988(白蛋白-37.851)+0.08189(胆红素-(-0.773))-0.02462(氯化物-101.434)+0.10671(单核细胞-(-0.548))-0.0543(嗜酸性粒细胞与白细胞的比率-0.307)+1.22733(LDH-1.694)+0.42372(心率-4.402)-0.39878(SBP-(4.846))-0.02083(氧气-96.487)+0.20066(ECOG-0.84)+0.0905(NLR-1.156)-0.17076(BMI-3.301)+0.13122(AST与ALT的比率-0.092)+0.081(肿瘤分期-3.098)。
27个模型参数如下：
(i)年龄；
(ii)性别；
(iii)吸烟史；
(iv)转移部位的数量；
(v)血液中的血红蛋白或血细胞比容水平；
(vi)血清或血浆中的尿素氮水平；
(vii)血液中的血小板水平；
(viii)血清或血浆中的钙水平；
(ix)血液中的葡萄糖水平；
(x)血液中淋巴细胞与白细胞的比率；
(xi)血清或血浆中的碱性磷酸酶酶活性水平；
(xii)血清或血浆中的蛋白质水平；
(xiii)血清或血浆中的白蛋白水平；
(xiv)血清或血浆中的胆红素水平；
(xv)血清或血浆中的氯化物或钠水平；
(xvi)血液中的单核细胞水平；
(xvii)血液中嗜酸性粒细胞与白细胞的比率；
(xviii)血清或血浆中的乳酸脱氢酶酶活性水平；
(xix)心率；
(xx)收缩压；
(xxi)动脉血液中的氧饱和度水平；
(xxii)东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况；
(xxiii)血液中嗜中性粒细胞与淋巴细胞的比率；
(xxiv)体质量指数；
(xxv)血清或血浆中的天冬氨酸转氨酶酶活性水平与血清或血浆中的丙氨酸转氨酶酶活性水平的比率；
(xxvi)肿瘤分期的TNM分类；以及
(xxvii)血清或血浆中的丙氨酸转氨酶酶活性水平。
在上述示例中，死亡风险模型对根据训练数据确定的死亡风险与所有模型参数(i)-(xxvii)的值之间的关系进行建模，发现该关系建模可提供特别高的性能。然而，使用较少数量的可用模型参数也可获得可接受的性能。
在一些实施例中，模型对根据训练数据确定的死亡风险与模型参数(i)-(xxvi)中的至少16个、任选地至少18个、任选地至少20个、任选地至少22个、任选地至少24个、任选地全部的值之间的关系进行建模。在一些实施例中，模型对根据训练数据确定的死亡风险与模型参数(i)-(xxvii)中的至少16个、任选地至少18个、任选地至少20个、任选地至少22个、任选地至少24个的值之间的关系进行建模。
在一些实施例中，使用以下额外模型参数：(xxviii)血液中的嗜酸性粒细胞水平；以及(xxix)舒张压。
使用这些额外模型参数会增加模型复杂性和数据要求，但是可提供进一步的性能改进。在此类型的实施例中，模型可对根据训练数据确定的死亡风险与模型参数(i)-(xxix)中的至少16个、任选地至少18个、任选地至少20个、任选地至少22个、任选地至少24个、任选地全部的值之间的关系进行建模。
对于特定患者，针对模型所使用的某些模型参数的值可能不可用。发明人已经发现，模型在这些情况下仍然可提供可靠评分，最多缺少约10个值。因此，患者数据应优选地包括针对模型所使用的模型参数中的至少16个、任选地至少18个、任选地至少20个、任选地至少22个、任选地至少24个中的每一个的值。替代地，患者数据包括针对所有模型参数(i)-(xxvi)的值。替代地，患者数据包括针对所有模型参数(i)-(xxvii)的值。替代地，患者数据包括针对所有模型参数(i)-(xxix)的值。
ROPRO16
如上所述，在一些实施例中，数学模型对死亡风险与至少16个模型参数的值之间的关系进行建模。在一类实施例中，16个模型参数包括以下内容：
(i)年龄；
(ii)性别；
(iii)血液中的血红蛋白或血细胞比容水平；
(iv)血清或血浆中的尿素氮水平；
(v)血清或血浆中的碱性磷酸酶酶活性水平；
(vi)血清或血浆中的蛋白质水平；
(vii)血清或血浆中的白蛋白水平；
(viii)血清或血浆中的氯化物或钠水平；
(ix)血液中嗜酸性粒细胞与白细胞的比率；
(x)血清或血浆中的乳酸脱氢酶酶活性水平；
(xi)心率；
(xii)收缩压；
(xiii)东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况；
(xiv)血液中嗜中性粒细胞与淋巴细胞的比率；
(xv)血清或血浆中的天冬氨酸转氨酶酶活性水平与血清或血浆中的丙氨酸转氨酶酶活性水平的比率；以及
(xvi)肿瘤分期的TNM分类。
在仅使用这16个模型参数的情况下，模型可被称为16变量简化模型或“ROPRO16”模型。
在一些实施例中，模型通过包括以下参数来扩展为26个参数：
(xvii)吸烟史；
(xviii)转移部位的数量；
(xix)血液中的血小板水平；
(xx)血清或血浆中的钙水平；
(xxi)血液中的葡萄糖水平；
(xxii)血液中淋巴细胞与白细胞的比率；
(xxiii)血清或血浆中的胆红素水平；
(xxiv)血液中的单核细胞水平；
(xxv)动脉血液中的氧饱和度水平；以及
(xxvi)体质量指数。
在一些实施例中，模型通过包括以下参数来扩展为27个参数：(xxvii)血清或血浆中的丙氨酸转氨酶酶活性水平。
在一些实施例中，模型通过包括以下参数来扩展为29个参数：
(xxviii)血液中的嗜酸性粒细胞水平；以及
(xxix)舒张压。
所确定死亡风险的示例性用途
如上所述，在一些实施例中，死亡风险的确定包括计算表示死亡风险的数值评分。在一些实施例中，死亡风险的确定进一步包括将所计算评分与一个或多个预定阈值或与其他癌症患者的所计算评分进行比较。例如，如果所计算评分高于预定阈值，或高于针对所选择癌症患者组计算的平均评分，则死亡风险可确定为“高”。如果所计算评分低于预定阈值，或低于针对所选择癌症患者组计算的平均评分，则死亡风险可确定为“低”。
因此，评分提供了表示患者身体状态的实用量化工具。在不同时间针对不同患者或同一患者以相同方式获得评分。因此，评分可用作用于在彼此之间比较不同患者和/或用于比较同一患者在不同时间的状态的客观的、量化的基础。因此，评分提供了一种量化工具，可以各种方式用于支持与为患者提供医疗保健相关的客观决策和/或促进从涉及患者的研究提取客观信息。
在一些实施例中，模型包括患者数据与训练数据中的模型参数的平均值的偏差的加权和，并且模型是通过根据训练数据确定权重来形成的。
在一实施例中，模型是通过以下来形成的：向模型参数中的每一个分配相应权重wi，以及确定在训练数据之上每一个模型参数的值的相应平均值mi。死亡风险的确定可接着包括根据以下公式计算数值评分：
其中wi是第i个模型参数的权重，mi是第i个模型参数的平均值，并且mij是针对其将计算评分的第j名癌症患者的第i个模型参数的值。
在一实施例中，权重wi中的每一个包括危险比(HR)的自然对数，使得评分如下给出：
其中HR(xi)是变量i的HR估计值，mi是训练数据(例如Flatiron Health数据库)中的变量平均值，mij是变量i，i∈I处患者j的值。
所确定死亡风险(例如作为评分)可用于上述各种情况。
在一类实施例中，可提供一种评估抗癌疗法的方法，该方法使用所确定评分。该方法包括在患者正接受抗癌疗法时的多个不同时间处通过在多个时间中的每一个处执行根据本公开的任何实施例的确定死亡风险的方法来确定患者的死亡风险，以及分析所得所确定风险以确定抗癌疗法的疗效。
替代地或另外地，可提供一种选择癌症患者以运用抗癌疗法进行治疗的方法，该方法使用所确定评分。该方法包括使用根据本公开的任何实施例的确定死亡风险的方法来确定候选患者的死亡风险。确定风险接着用于决定是否选择每一个候选患者。
下文讨论了所确定风险(例如评分)的应用的其他示例。
RoPro的性能评估
本节讨论确定死亡风险的方法的示例实现方式的性能。示例实现方式使用27个模型参数(i)-(xxvii)。在此情况下，所确定风险表示为评分，被称为RoPro评分或简称为“RoPro”。
个体患者RoPro评分(通过将变量中的每一个的测量值输入公式得出)范围从-3.49到4.12，其中99％的范围在[-2.21；2.09]。评分越高指示风险越高。
发现此示例中的模型相对于所有模型性能指标都明显优于RMHS(r2＝0.32，C-指数＝0.747，3个月AUC＝0.82与r2＝0.03，C-指数＝0.54，3个月AUC＝0.58)。
图4至图6展示了RMHS和RoPro的比较。图4示出了根据高/低RMHS(HR 2.31；95％CI2.26-2.36)的生存曲线的明显分离。图5描绘了10％RoPro评分最高的患者与其余90％的患者，并且示出了生存曲线的经改进分离(HR 4.85；95％CI 4.75-4.94)。此外，将样本细分为十个大小相同但增加的RoPro评分(十分位数)的亚组示出了相应Kaplan-Meier生存曲线(图6)的明显分离。中位生存期在十分位数上明显分开，其中最低十分位数的中位生存期为2,975天，而最高十分位数为114天。与最低风险组(评分＜-1.29)相比，最高风险患者(RoPro评分＞1.18)的HR是27.6(95％CI 26.37-28.88)，P＜2.23×10-308。
基于高度一致的变量(模型参数)估计大小和跨队列的方向，RoPro评分在所有17个队列中显示出强劲性能。对于慢性淋巴细胞白血病(CLL)，看到了队列特异性重新估计变量权重ln(HR(xi)的强劲模型性能改进(对于CLL中的通用RoPro，r2＝0.13，C-指数＝0.704，3个月AUC＝0.82；对于CLL特定的RoPro，r2＝0.17，C-指数＝0.74，3个月AUC＝0.84)。
RoPro在临床试验人群中的模型验证
出于验证目的，将(RoPro)模型回顾性地应用于来自两项独立临床研究的患者，例如不重新估计变量权重。此处，使用Cox回归拟合作为单一变量的RoPro评分。第一项分析是基于I期首次人体研究BP29428(NCT02323191)，该研究调查了依米妥珠单抗(emactuzumab)，靶向集落刺激因子-1(CSF1)受体的单克隆抗体(Gomez-Roca，C.A.etal.Phase I study of emactuzumab single agent or in combination withpaclitaxel in patients with advanced/metastatic solid tumors revealsdepletion of immunosuppressiVe M2-like macrophages.Ann.Oncol.30，1381-1392(2019))和阿特珠单抗，靶向PDL1的单克隆抗体的组合，患者(n＝216)患有局部晚期或转移实体瘤，不适合标准治疗。第二项分析使用来自III期OAK研究的数据，该研究评估了在铂类治疗失败之后局部晚期或转移非小细胞肺癌(NSCLC)参与者(n＝1187)中，阿特珠单抗单一疗法与单药多西他赛的疗效和安全性(Rittmeyer，A.et al.Atezolizumab versusdocetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer(OAK)：a phase 3，open-label，multicentre randomised controlled trial.Lancet389，255-265(2017))。
首先，发明人可在I期研究BP29428中复制RoPro与OS的相关性(n＝216，P＝6.08x10-15，r2＝0.23，C-指数＝0.81)。具有RoPro＞1.18(Flatiron Health中的截止值等于90％分位数，n＝8)的患者OS预后特别差(HR 11.29；95％CI 5.52-23.12)。三个月生存ROC-AUC值与Flatiron Health中的值相当(图7和8)。
其次，还在III期研究OAK中复制RoPro与OS生存的相关性(n＝1，187，P＝8.38x10-60，r2＝0.20，C-指数＝0.69)。具有RoPro＞0.82(Flatiron Health中针对专用晚期NSCLCRoPro的截止值等于90％分位数，n＝34)的患者OS预后较差(HR 3.65；95％CI 2.59-5.12)。曲线下面积值再次优于RMHS(图9和10)。
在I期研究中，发明人看到了高RoPro(＞1.18，参见上述定义，n＝9)与研究退出的相关性。所有高RoPro患者都非常早就离开了研究，要么是由于死亡(n＝5)，要么是由于疾病进展(n＝4)。仅一名患者可接受多于一个治疗周期，尽管所有患者在基线时的ECOG体力状况值是1(研究纳入标准)。典型地，研究方案要求登记的预期寿命＞12周，因为在预后特别差的患者中，药物疗效可能被掩盖。然而，RoPro分析证明，通过目前实践，并不总是能够先验地识别所有高风险患者。然而，在RoPro可用的情况下，可回顾性地包括相应信息，以将患者排除在分析之外或进行分层分析。
在III期研究中，发明人评估了使用预后评分作为协变量参数来比较治疗组之间的OS的潜在影响。在浅显分析中，观察到阿特珠单抗与多西他赛的HR是0.794(95％CI0.690-0.913，P＝0.0012)，与已发的结果一致(Connolly，J.G.，Schneeweiss，S.，Glynn，R.J.&Gagne，J.J.Quantifying bias reduction with fixed-duration versus all-available covariate assessment periods.Pharmacoepidemiol.Drug Saf.28，665-670(2019))。尽管在随机研究中没有要求，但是发明人调整了基线RoPro的疗效分析。发明人可确认使用阿特珠单抗的疗效增益，并且在RoPro调整分析中获得0.760(95％CI 0.666-0.875，P＝0.00013)的HR。
最后，发明人对RoPro随时间的改变是否可能指示后来的事件进行了初步评估。图11中给出了特别的可视化。对于死亡的患者(上部曲线)，在事件之前的最后100天期间，评分显著恶化。在进展(中间曲线)方面看到的增加不太明显，而部分(n＝191)和完全(n＝11)应答者未显示增加(下部曲线)。为了使此观察形式化，发明人执行了以下所描述的标志性分析：Houwelingen，H.C.V.Dynamic Prediction by Landmarking in Event HistoryAnalysis.Scand.J.Stat.34，70-85(2007)。标志被设定为145天，直到75％的研究参与者幸存下来。这些患者被分为两组，根据RoPro从基线到标志的增加或减少来定义。在图12中，示出了患者的标志之后的生存曲线。与RoPro早期减少(蓝色)的患者相比，RoPro增加直到标志(黄色)的患者在标志之后的生存时间显著缩短，HR是1.90(95％CI 1.57-2.31，P＝8.1x10-11)。
讨论
在对来自17个癌症队列的122,694名患者的分析中，27个独立OS风险因素被识别，并且用于定义预后模型RoPro。该模型示出了与OS的前所未有的相关性。使用来自两项独立临床研究的数据进行的验证分析证实了这些结果。据发明人所知，RoPro是基于迄今为止用于预后建模的最大数据集，克服了典型的局限性。此外，发明人已经在经典统计框架内证明，在针对风险因素之间的相关性进行调整之后，众多预后因素对风险建模具有独立贡献。当使用不同建模方法(后向选择和正则化回归)时，结果高度一致。
RoPro可包括组合成单一评分的27个临床参数，并且可易于应用于新数据集。已经证明，与诸如RMHS、IPI或IMDC等模型的替代评分相比，性能有了显著提高。
通过构建，所有RoPro变量典型地可用于美国的常规临床实践中。大多数变量也可用于其他国家的临床实践和制药行业进行的临床研究中。在计算患者的RoPro时，患者特定的五到十个变量的缺失是可容忍的。
最后，RoPro可应用于除用于构建模型的17种癌症适应症之外的其他癌症适应症，如BP29428中的表现所证明的，其中40％的患者患有Flatiron Health中没有的癌症适应症。
发明人在研究BP29428(依米妥珠单抗/阿特珠单抗组合，NCT02323191)中的分析显示，RoPro不仅与OS相关，而且与特定早期研究退出相关。因此，使用RoPro来排除非常高风险患者可有助于保护患者免受不必要的研究程序负担和潜在不良事件的影响，尽管这需要与允许此类患者获得潜在有效新药的益处相平衡。
OAK研究中的标志性分析证明，RoPro的早期增加/减少指示后期生存事件。虽然在生物学上是合理的，但是我们注意到此观察结果并非不言而喻。一种可能替代方案是早期和晚期预后因素终中的一个，其中早期因素不会从某个时间点开始恶化，而晚期机制指示发展非常接近死亡事件。
RoPro朝着死亡的增加是产生具有高潜力的可能应用的一个特征。首先，在首次人体研究中的剂量增加期间，一个合理的假设是RoPro在低效药物剂量或治疗下将增加，但在有效治疗下将保持稳定甚至改善。以此方式，通过治疗组或药物剂量对RoPro时间进程进行组级分析可对潜在药物疗效提供有价值的见解。RoPro的增加可能与死亡事件相结合，用作临床研究的替代终点。
随时间推移对RoPro的持续监测可伴随治疗决策制定。发明人对OAK研究数据的分析指示，评分随时间推移而进一步恶化的基线高风险患者不太可能从疗法中受益，大多数此类患者在非常短的时间内死亡。因此，RoPro增加的患者可改用另一种治疗。观察到稳定评分或甚至略微提高的评分可指示治疗益处，并且可与许多其他考虑因素一起用于继续治疗的决策。
事实是RoPro在“新”癌症适应症上表现良好，如其在I期研究中的应用所例证的，该研究招募了许多来自美国以外的患者，这增加了人们对RoPro在地理区域和种族中的稳健性的信心。
虽然回顾性真实世界数据分析预计会遇到不确定性和不准确性，但是发明人的研究结果表明，通过样本量获得的功率增益克服了潜在偏差。
进一步性能评估，包括RoPro16的评估
图13至18描绘了来自本公开的模型的进一步示例实现的结果，包括使用27个参数的模型(ROPRO)、使用16个参数的模型(ROPRO16)，以及省略了东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况参数的这两个模型的变体(ROPROminusECOG和ROPRO16minusECOG)。
结果与现有技术的替代预后评分进行了比较，包括RMHS、IPI、IMDC和ECOG(皆如上所述)。
图13是对应于图3的曲线图的曲线图，不同之处在于使用ROPRO16模型而非具有27个参数的完整ROPRO模型。图13所示的参数权重(根据上述HR值得出)与图3中对应参数的权重大体类似。
图14是比较ROPRO(标记为B1)、ROPROminusECOG(标记为B2)、ROPRO16(标记为B3)和ROPRO16minusECOG(标记为B4)与现有技术预后评分RMHS(标记为B5)、IPI(标记为B6)、IMDC(标记为B7)和ECOG(标记为B8)之间的性能的条形图。示出了两个比较：C指数(比较OS预测的一般性能)和AUC(比较预测12周生存期的性能)。可看出，本公开的所有模型，即使在减少到使用16或15个参数时，对于C指数和AUC都优于所考虑的所有现有技术预后评分。使用15个参数和16个参数之间相对较小的差异证明，即使模型呈简化(16个参数)形式，该方法对数据缺失的相对稳健性也是如此。
图15是比较ROPRO(在最左侧子图中标记为C1)与现有技术替代预后评分RMHS(在最左侧子图中标记为C2)、IPI(在左侧子图中标记为C3)、IMDC(在最左侧子图中标记为C4)、格拉斯哥(Glasgow)(在上面提到并且在最左侧子图中标记为C5)和SLD(代表肿瘤最长直径的总和并且在最左侧子图中标记为C6)之间性能的条形图。其他五个子图中的条形遵循相同的C1-C6顺序，但为清楚起见省略了这些标记。本演示中使用的数据库涵盖了从1期到3期的20项临床研究，涉及不同癌症适应症。条形图示出，在1、2和3期中，ROPRO的评分优于C指数和AUC两者的其他评分。
图16是比较ROPRO(标记为D1)和ROPROwithoutECOG(与上面提到的ROPROminusECOG相同，并且标记为D6)与现有技术替代预后评分RMHS(标记为D2)、IPI(标记为D3)、IMDC(标记为D4)和ECOG(标记为D5)之间的性能的条形图。本演示中使用的数据库涵盖了从1期到3期的20项临床研究，涉及不同癌症适应症。条形图再次显示了本公开的两种模型都优于所考虑的所有替代预后评分。
图17是描绘OAK研究的Kaplan-Meyer生存期分析的曲线图。研究表明，与多西他赛(Docetaxel)相比，阿特珠单抗(Atezolizumab)治疗在2L/3L NSCLC的OS方面产生统计学意义和临床相关的改善。此生存期分析证实了该发现。
图18是描绘与上述图17相关的研究的两个组的ROPRO增量分析的曲线图。与阿特珠单抗组相比，多西他赛组的患者的ROPRO评分显著增加，表明ROPRO增量指示治疗疗效。另外，此趋势比生存期分析更早出现。
本公开的布置在以下所编号条款中进行定义。
1.一种确定癌症患者的死亡风险的方法，该方法包括：
接收表示关于癌症患者的信息的患者数据；
使用死亡风险的数学模型来基于所接收患者数据而确定癌症患者的死亡风险；以及
输出所确定死亡风险，其中：
数学模型对根据训练数据确定的死亡风险与以下模型参数中的至少16个的值之间的关系进行建模：
(i)年龄；
(ii)性别；
(iii)吸烟史；
(iv)转移部位的数量；
(v)血液中的血红蛋白或血细胞比容水平；
(vi)血清或血浆中的尿素氮水平；
(vii)血液中的血小板水平；
(viii)血清或血浆中的钙水平；
(ix)血液中的葡萄糖水平；
(x)血液中淋巴细胞与白细胞的比率；
(xi)血清或血浆中的碱性磷酸酶酶活性水平；
(xii)血清或血浆中的蛋白质水平；
(xiii)血清或血浆中的白蛋白水平；
(xiv)血清或血浆中的胆红素水平；
(xv)血清或血浆中的氯化物或钠水平；
(xvi)血液中的单核细胞水平；
(xvii)血液中嗜酸性粒细胞与白细胞的比率；
(xviii)血清或血浆中的乳酸脱氢酶酶活性水平；
(xix)心率；
(xx)收缩压；
(xxi)动脉血液中的氧饱和度水平；
(xxii)东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况；
(xxiii)血液中嗜中性粒细胞与淋巴细胞的比率；
(xxiv)体质量指数；
(xxv)血清或血浆中的天冬氨酸转氨酶酶活性水平与血清或血浆中的丙氨酸转氨酶酶活性水平的比率；以及
(xxvi)肿瘤分期的TNM分类。
2.根据条款1所述的方法，其中患者数据包括针对模型所使用的模型参数中的至少16个中的每一个的值。
3.根据条款1或2所述的方法，其中患者数据包括针对所有模型参数(i)-(xxvi)的值。
4.根据任一项条款1至3所述的方法，其中模型参数进一步包括：
(xxvii)血清或血浆中的丙氨酸转氨酶酶活性水平。
5.根据条款4所述的方法，其中患者数据包括针对所有模型参数(i)-(xxvii)的值。
6.根据条款4或5所述的方法，其中模型参数进一步包括：
(xxviii)血液中的嗜酸性粒细胞水平；以及
(xxix)舒张压。
7.根据条款6所述的方法，其中患者数据包括针对所有模型参数(i)-(xxix)的值。
8.根据条款1至7中任一项所述的方法，其中数学模型对根据训练数据确定的死亡风险与所有模型参数(i)-(xxvi)的值之间的关系进行建模。
9.根据条款4至7中任一项所述的方法，其中数学模型对根据训练数据确定的死亡风险与所有模型参数(i)-(xxvii)的值之间的关系进行建模。
10.根据条款6或7所述的方法，其中数学模型对根据训练数据确定的死亡风险与所有模型参数(i)-(xxix)的值之间的关系进行建模。
11.根据条款1至10中任一项所述的方法，其中死亡风险的确定包括计算表示死亡风险的数值评分。
12.根据条款11所述的方法，其中死亡风险的确定进一步包括将所计算评分与一个或多个预定阈值或与其他癌症患者的所计算评分进行比较。
13.根据条款1至12中任一项所述的方法，其中模型包括患者数据与训练数据中模型参数的平均值的偏差的加权和，并且模型是通过根据训练数据确定权重来形成的。
14.根据条款1至13中任一项所述的方法，其中模型是通过对多名受试者，优选地至少1000名受试者的训练数据执行多变量Cox回归分析来形成的。
15.根据条款1至14中任一项所述的方法，其中：
模型是通过以下来形成的：向模型参数中的每一个分配相应权重wi，以及确定在训练数据之上每一个模型参数的值的相应平均值mi；并且
死亡风险的确定包括根据以下公式计算数值评分：
其中wi是第i个模型参数的权重，mi是第i个模型参数的平均值，并且mij是针对其将计算评分的第j名癌症患者的第i个模型参数的值。
16.一种评估抗癌疗法的方法，其包括在患者正接受抗癌疗法时的多个不同时间处通过在多个时间中的每一个处执行条款1至15中任一项所述的方法来确定患者的死亡风险，以及分析所得所确定风险以确定抗癌治疗法的疗效。
17.一种选择癌症患者以运用抗癌疗法进行治疗的方法，其包括使用条款1至15中任一项所述的方法来确定候选患者的死亡风险以及使用所确定风险来决定是否选择每一个候选患者。
18.根据条款1至17中任一项所述的方法，其中方法是由计算机执行的。
19.一种计算机程序，其包括指令，当程序由计算机执行时，这些指令使计算机执行根据条款18中任一项所述的方法。
Claims (12)
1.一种确定癌症患者的死亡风险的计算机实现方法，所述方法包括：
接收表示关于癌症患者的信息的患者数据；
使用死亡风险的数学模型来基于所接收患者数据而确定所述癌症患者的死亡风险；以及
输出所确定死亡风险，其中：
所述数学模型对根据训练数据确定的所述死亡风险与至少以下模型参数的值之间的关系进行建模：
(i)年龄；
(ii)性别；
(iii)血液中的血红蛋白或血细胞比容水平；
(iv)血清或血浆中的尿素氮水平；
(v)血清或血浆中的碱性磷酸酶酶活性水平；
(vi)血清或血浆中的蛋白质水平；
(vii)血清或血浆中的白蛋白水平；
(viii)血清或血浆中的氯化物或钠水平；
(ix)血液中嗜酸性粒细胞与白细胞的比率；
(x)血清或血浆中的乳酸脱氢酶酶活性水平；
(xi)心率；
(xii)收缩压；
(xiii)东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况；
(xiv)血液中嗜中性粒细胞与淋巴细胞的比率；
(xv)血清或血浆中的天冬氨酸转氨酶酶活性水平与血清或血浆中的丙氨酸转氨酶酶活性水平的比率；以及
(xvi)肿瘤分期的TNM分类。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述数学模型对根据训练数据确定的所述死亡风险与所述模型参数(i)-(xvi)和至少以下参数的值之间的关系进行建模：
(xvii)吸烟史；
(xviii)转移部位的数量；
(xix)血液中的血小板水平；
(xx)血清或血浆中的钙水平；
(xxi)血液中的葡萄糖水平；
(xxii)血液中淋巴细胞与白细胞的比率；
(xxiii)血清或血浆中的胆红素水平；
(xxiv)血液中的单核细胞水平；
(xxv)动脉血液中的氧饱和度水平；以及
(xxvi)体质量指数。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述数学模型对根据训练数据确定的所述死亡风险与所述模型参数(i)-(xxvi)和至少以下参数的值之间的关系进行建模：
(xxvii)血清或血浆中的丙氨酸转氨酶酶活性水平。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述数学模型对根据训练数据确定的所述死亡风险与所述模型参数(i)-(xxvii)和至少以下参数的值之间的关系进行建模：
(xxviii)血液中的嗜酸性粒细胞水平；以及
(xxix)舒张压。
5.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述死亡风险的所述确定包括计算表示所述死亡风险的数值评分。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述死亡风险的所述确定进一步包括将所计算评分与一个或多个预定阈值或与其他癌症患者的所计算评分进行比较。
7.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述模型包括所述患者数据与所述训练数据中的所述模型参数的平均值的偏差的加权和，并且所述模型是通过根据所述训练数据确定权重来形成的。
8.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述模型是通过对多名受试者，优选地至少1000名受试者的所述训练数据执行多变量Cox回归分析来形成的。
9.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中：
所述模型是通过以下来形成的：向所述模型参数中的每一个分配相应权重wi，以及确定在所述训练数据之上每一个模型参数的值的相应平均值mi；并且
所述死亡风险的所述确定包括根据以下公式计算数值评分：
其中wi是第i个模型参数的所述权重，mi是所述第i个模型参数的所述平均值，并且mij是针对其将计算所述评分的第j名癌症患者的所述第i个模型参数的值。
10.一种评估抗癌疗法的方法，其包括：在患者正接受抗癌疗法时的多个不同时间处通过在多个时间中的每一个处执行根据任一项前述权利要求所述的方法来确定所述患者的死亡风险，以及分析所得所确定风险以确定所述抗癌疗法的疗效。
11.一种选择癌症患者以运用抗癌疗法进行治疗的方法，其包括：使用根据权利要求1至9中任一项所述的方法来确定候选患者的死亡风险以及使用确定风险来决定是否选择每一个候选患者。
12.一种计算机程序，其包括指令，当所述程序由计算机执行时，所述指令使所述计算机执行根据任一项前述权利要求所述的方法。
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