CN115844448A - 一种用于体内器官或组织超声造影的声学反射薄膜 - Google Patents

Abstract

本发明属于声学，医学和超材料领域，公开了一种用于体内器官或组织超声造影的声学反射薄膜，包括材料声速互不相同的第一材料和第二材料，其中，第一材料为柔性材料，第二材料分布在第一材料的内部、且呈周期性排列；周期性排列的第二材料能够基于多重散射效应增强超声反射，起到造影的作用。本发明跳出了传统口服型造影剂的固有思路，利用2种材料声速不同的材料并基于周期性结构得到声学反射薄膜，该薄膜能够通过手术植入等手段贴附体内器官或组织外壁上，用于体内器官或组织长期的超声造影，可有效解决现有的超声成像设备对体内组织器官无法清晰成像，而现有的口服式液体造影剂无法在体内长期存在且可用部位有限的问题。

Description

一种用于体内器官或组织超声造影的声学反射薄膜

技术领域

本发明属于声学，医学和超材料领域，更具体地，涉及一种用于体内器官或组织超声造影的声学反射薄膜，能够增强声学反射，可用于在医学上对体内器官或组织进行超声造影。

背景技术

人体内的许多器官都有周期性蠕动的特性，例如胃肠器官在消化过程中的周期性蠕动，膀胱的充盈与收缩，心脏强有力的搏动以及血管的微搏动等。人体内器官的蠕动状态反映了多种健康参数，例如胃窦周期，排尿情况，心率，脉搏等，对体内器官的蠕动的监测(尤其是长期监测)是医学和健康领域中亟待解决的重要问题。

目前监测心脏搏动的方法包括直接在心脏上植入电子传感器监测心脏搏动，并在心脏搏动异常时及时介入进行心脏起搏；或间接地通过监测心电图(ECG，Electrocardiogram)波形来获知心率周期与搏动状态，对低心率，房颤等进行预警。

对血管的搏动监测目前主要有对深层血管进行侵入式的穿刺法，对上肢血管有非侵入式的袖带加压法，以及中医依靠经验来对腕部血管进行把脉等，对血管的搏动监测可以用来监测脉搏周期，血压等健康参数。

由胃肠蠕动异常引起的胃肠功能障碍，是最常见的消化系统疾病之一。尤其对进行过消化道部分切除手术的患者而言，半数以上的患者术后都会有短期或长期的消化道蠕动异常症状，需要在发现蠕动异常时及时进行服药治疗，以保证正常消化功能。临床上常使用的胃肠动力监测方法包括：插管法，X射线钡餐法，胶囊内镜，放射元素闪烁扫描法等。而超声诊断法作为一种对身体无害且没有痛苦的诊断方法，在胃肠动力检查中也使用的越来越多。然而，由于胃壁组织和胃内溶液对超声信号的反射能力均较弱，因此无法在院内进行超声成像时成清晰回波。因此，目前在使用超声诊断胃肠动力状态前，患者需要先口服或注射稀释后的液体造影剂(这种液体造影剂一般通过在液体中混合大量的10um左右的气泡进行制备)，然后再使用超声成像手段观察胃部的蠕动情况。以口服造影剂为例，液体的造影剂在1～2小时内就会从胃部被排空，因而每次检查前都需要重新服用造影剂，不适于对慢性胃肠疾病患者的长期监测。

发明内容

针对现有的超声成像设备对体内组织器官无法清晰成像，而现有的口服式液体造影剂无法在体内长期存在且可用部位有限的问题，本发明的目的在于提供一种用于体内器官或组织超声造影的声学反射薄膜，跳出传统口服型造影剂的固有思路，利用2种材料声速不同的材料并基于周期性结构得到声学反射薄膜，形成基于柔性声学超构表面设计的超声造影薄膜，该超声造影薄膜通过手术植入等手段贴附体内器官或组织外壁上，供器官超声成像使用，尤其可用于体内器官长期的超声造影。

为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种用于体内器官或组织超声造影的声学反射薄膜，其特征在于，包括材料声速互不相同的第一材料和第二材料，其中，所述第一材料为柔性可变形材料，所述第二材料分布在第一材料的内部、且沿分布平面呈周期性排列；第一材料和第二材料中，材料声速较大者的材料声速是材料声速较小者材料声速的至少2倍；

该声学反射薄膜用于固定在待超声成像的体内器官或体内组织表面；超声波用于沿与所述分布平面法线方向夹角不超过60°的入射方向入射，如此，周期性排列的第二材料能够基于多重散射效应增强超声的反射，从而起到造影的作用。

作为本发明的进一步优选，所述第二材料为空气，相应的，所述声学反射薄膜包括片状柔性材料基体以及密封在该基体内的、呈周期性排列的空气孔(102)。

作为本发明的进一步优选，所述空气孔(102)为圆柱孔、多边形棱柱孔或椭圆柱孔；优选为圆柱孔。

作为本发明的进一步优选，在所述声学反射薄膜的底面还设置有黏附层(103)；所述黏附层(103)优选为壳聚糖黏附层。

作为本发明的进一步优选，所述第二材料在第一材料的内部呈二维周期性排列，对于周期性排列的第二材料，相邻的2个第二材料区域之间的中心间距a不超过10mm；单个第二材料区域的截面尺寸d小于中心间距a，高度h不超过10mm。

作为本发明的进一步优选，所述第二材料在第一材料的内部呈一维周期性排列，对于周期性排列的第二材料，相邻的2个第二材料区域之间的中心间距a不超过10mm；沿周期排列方向单个第二材料区域的截面尺寸d不超过10mm，单个第二材料区域的高度h不超过10mm；

并且，相较于周期排列方向与分布平面法线方向两者所在的平面，超声波入射方向还与该平面相平行。

作为本发明的进一步优选，高度h小于1mm。

作为本发明的进一步优选，所述超声波用于沿与所述分布平面法线方向相平行的入射方向入射。

按照本发明的另一方面，本发明提供了上述声学反射薄膜在制备体内器官或体内组织用、可植入型超声造影剂中的应用。

通过本发明所构思的以上技术方案，与现有技术相比，本发明利用至少两种材料声速不同的材料，基于周期性结构，得到基于柔性声学超构表面设计的超声造影薄膜，贴附于体内器官壁或组织外壁上，能够有效增强超声的反射，起到造影作用。

超声成像的原理是通过测量不同反射信号的相位和强度，获得不同深度上的声学反射信息。不同深度上声学反射强弱不同，会使得不同组织在超声成像中出现不同的阴影，可以用于探测人体内一定深度上的组织分布情况。但是对于人体内的大多数器官壁，由于其模量和密度与其他组织中的肌肉，脂肪等差距不大，因此对超声的反射回声较小，在超声成像时无法呈现明显轮廓，大多数超声波会穿透器官继续向前传播(如后文图3中贴附前所示)；而通过在器官表面贴附本发明中的超声造影薄膜，可以增强对超声波的反射率，超声波会在薄膜上被反射形成显著回声(如后文图3中贴附后所示)，可以在超声成像中得到器官的显著轮廓与动态变化，提高成像效果，实现造影。

本发明中的声学反射薄膜，它对超声的反射增强主要来源于其中周期性分布的第二材料(如周期性分布的空气孔)的多重散射效应。以第二材料周期性排列的分布平面为xy平面、构建空间直角坐标系为例，周期性分布的第二材料在xy平面上为m×n个(m≥3且n≥1，m、n均为正整数；当n＝1时，即对应一维周期性阵列)、且为单层分布，当超声波垂直入射时(此时，超声波入射方向平行于Z轴方向)，基于多重散射效应，周期性分布的第二材料将能够增强超声的反射，起到造影的作用。同理，当超声波入射方向呈一定倾角时(即，超声波入射方向与Z轴方向呈一定夹角时)，同样的，基于多重散射效应，周期性分布的第二材料仍能够起到增强超声反射的作用(考虑到反射角度的问题，为保证宽频反射的作用效果，夹角不超过60°)。

由于本发明中超声造影表面对超声的反射增强，是基于声学超构表面结构的多重散射效应，以空气孔为例，通过周期性排布的空气孔对入射到超表面的高频超声波产生较强的反射，其反射率公式如公式1所示。

其中，k为声波在水凝胶中的波数，k＝ω/c，ω＝2πf为角频率，c为柔性材料中的声速。而B_n是n阶散射系数，与超构表面的结构设计参数相关。

以空气孔为圆柱形空气孔为例，空气孔直径d(即，沿周期排列方向单个第二材料区域的截面尺寸d)、周期间隔a这2个形状参数将综合影响本发明得到的声学反射薄膜这一柔性声学超构表面的造影效果。与现有的声学多重散射理论相似，在空气孔直径d不变时，空气孔的周期间隔a越小，即空气孔的占空比越高，本发明中的超构表面对超声波的反射率则越强，造影效果越明显。而当空气孔占空比固定时，其空气孔周期间隔a和直径d成比例减小时，本发明中的超构表面的反射频率范围越高。

另外，本发明中所采用的第一材料为柔性材料，柔性材料相对于金属等刚性材料，由于具备较低的模量和较好的变形能力，因此在贴附复杂表面时具有较好的适形性和生物相容性，可以胜任体内器官复杂表面(弯曲，褶皱等表面形态)的共形贴附需求，实现稳定贴附。以选用水凝胶材料作为本发明中超声反射薄膜的原材料为例，水凝胶是一种常用的体内植入柔性材料，具有良好的生物相容性，杨氏模量与人体组织接近，成本低易加工等优点，相应的，也使得本发明中的超声反射薄膜可以实现良好的生物相容性，具备较好的实用性；并且不同的水凝胶材料的体内降解时间也有所不同，可以根据具体需求选用和调整水凝胶材料的类型和配比，实现长期或中短期内的稳定监测(当然，如果需要该超声造影薄膜半永久地存在于体内，防止降解，可以将水凝胶材料替换为现有技术已知的其他不易降解的生物柔性材料，例如硅基弹性体材料以及其他柔性高分子材料等)。

附图说明

图1是本发明实施例1中声学超构表面设计的俯视图。

图2是本发明实施例1中超声造影薄膜的侧面结构图。

图3是贴附本发明超声造影薄膜前后的超声波路径图对比。

图4是纯水凝胶(即，无结构的纯水凝胶)和不同尺寸超构表面(即，在水凝胶中插入不同尺寸参数的周期性空气孔)的反射率对比。

图5是其他可行的空气孔截面示意图。

图6是本发明实施例11中超声造影薄膜结构的俯视图与侧面结构图。

图中，各附图标记的含义如下：101是柔性基底材料，102是插入的周期性的空气孔，103是薄膜底部的黏附层，1是超声探头，2是人的表皮皮肤，3是超声探头发射的超声波，4是待测器官(或组织)，5是超声波穿透器官继续向内传播的透射波，6是贴附在器官表面的柔性超构表面，7是贴附在器官表面的声学超构表面反射的超声回波。d代表空气孔直径；a代表空气孔之间的周期间隔(即，相邻2个空气孔的中心间距)；h代表空气孔高度。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

以使用空气作为第二材料为例，基于本发明，通过在柔性材料中插入空气孔即可得到超声造影薄膜。柔性材料可以是水凝胶材料，也可以是以聚二甲基硅氧烷为代表的硅基弹性体材料，凝胶材料，或其他高分子柔性材料。周期性空气孔，既可以通过脱模方法制备，也可以通过激光切割，3D打印等方法制备。

以下为具体实施例：

实施例1：

如图1所示，本发明中的超声造影薄膜由柔性基底材料101与镶嵌在其中的呈周期性二维阵列分布的空气孔102组成，实际制备完成的超构材料，其空气孔两端由柔性材料进行封装密封，防止水，组织液等液体在使用时灌入空气孔。

如图2所示，在柔性材料薄层下，还可以设置一层用于黏附在器官外壁上的黏附层103，可以与目标器官的外壁紧密黏合，防止脱落。

制备过程具体如下：

羧甲基壳聚糖与聚乙烯醇双交联的水凝胶与空气孔组成的柔性超构表面。先将10ml 4wt％的羧甲基壳聚糖水溶液与10ml 20wt％的聚乙烯醇于90℃溶解于去离子水中，待完全溶解后加入1.5ml 4wt％的六水合氯化铝溶液，然后通过磁力搅拌混合均匀，脱泡，倒入设计的周期间距a＝0.1mm，直径d＝0.07mm，高度h＝0.1mm的周期孔结构的柔性超构材料模具中于-20℃循环冷冻解冻，脱模，然后将空气孔用该水凝胶再次密封，即可得到目标的具有宽频反射能力的柔性超构表面。然后可进一步在柔性超构表面的底面添加具备强黏附能力的黏附层(如图2所示)。例如，可利用壳聚糖黏附层与生物组织形成强韧黏附；壳聚糖黏附层可参照相关现有技术，利用1-3wt％的壳聚糖，EDC偶联剂，NHS活化剂形成，用来将超构表面黏附在待测器官的表面。

实施例2：使用激光切割法代替实施例1中的模具法在水凝胶材料中插入周期性空气孔。先将10ml 4wt％的羧甲基壳聚糖水溶液与10ml 20wt％的聚乙烯醇于90℃溶解于去离子水中，待完全溶解后加入1.5ml 4wt％的六水合氯化铝溶液，然后通过磁力搅拌混合均匀，脱泡，加入长方体模具中，于-20℃循环冷冻解冻，固化为一张水凝胶薄膜。使用激光切割机在水凝胶材料中切割出周期性的空气孔结构，然后将上下表面用水凝胶再次密封，即可制备得到超构表面。

实施例3：用3D打印这一增材制造方法，使用水凝胶3D打印机，直接打印本发明中的具备周期性空气孔的水凝胶结构(形成的周期性结构的形状参数与实施例1一致)，制备本发明所述的柔性超构表面。

实施例4：将实施例1-3中，用于所制造的超构表面的尺寸等比放大为原来的两倍，即周期性柱子的晶格常数调整为0.2mm，直径调整为0.14mm，高度调整为0.2mm，即可制备对1-12MHz内超声信号具备较强反射能力，对12-20MHz的超声信号则具备稍弱的反射能力的声学超构表面，如图4所示(图4是将入射超声波控制为沿z方向入射，通过仿真从1MHz开始扫频得到的)。

实施例5：将实施例1-3中，用于所制造的超构表面的尺寸等比放大为原来的五倍，即周期性柱子的晶格常数调整为0.5mm，直径调整为0.35mm，高度调整为0.5mm，即可制备对1-5MHz内超声信号具备较强反射能力，对5-20MHz的超声信号则具备稍弱的反射能力的声学超构表面，如图4所示(图4是将入射超声波控制为沿z方向入射，通过仿真从1MHz开始扫频得到的)。

实施例6：将实施例1-3中，用于所制造的超构表面的尺寸等比放大为原来的一百倍，即周期性柱子的晶格常数调整为10mm，直径调整为7mm，高度调整为10mm，即可制备对250kHz以下的超声信号具备较强反射能力，对250kHz以上的超声信号则具备稍弱的反射能力的声学超构表面，

实施例7：将该水凝胶材料替换为其他模量和密度相近的水凝胶材料，如聚丙烯酰胺海藻酸钠双网络水凝胶，聚丙烯酸壳聚糖双网络水凝胶，聚丙烯酸明胶双网络水凝胶，壳聚糖聚乙烯醇双网络水凝胶，聚丙烯酰胺/聚丙烯酸/聚乙烯吡咯烷酮三交联水凝胶材料等其他单网络，双网络或者多网络交联的水凝胶材料，水凝胶基质材料的不同，不影响超构表面的宽频反射特性。

实施例8：将水凝胶材料替换为明胶等柔性凝胶材料或以聚二甲基硅氧烷为代表的硅基弹性体材料，不影响超构表面的宽频反射特性。

实施例9：将水凝胶材料替换为其他柔性高分子材料，也可以实现类似的宽频反射效果。

实施例10：将周期性排列的圆孔形圆柱变为截面为三角形，四边形，五边形……的多边形棱柱(如图5所示)，也可以实现类似的反射增强效果。当然，不同于圆柱的各向同性结构，其他形状由于是各向异性结构，因此不同方向入射的性质可能会发生变化。

实施例11：将实施例1-10中的y方向上的周期性空气孔接通，变成一个连通的长矩形，如图6所示，空气孔呈周期性一维阵列分布；相似的，该薄膜对在xz平面上入射的声波也可以实现类似的反射增强效果(当然，同样考虑到反射角度的问题，为保证宽频反射的作用效果，入射方向与Z轴方向的夹角不超过60°)。当然，对于本实施例所对应的这种周期性一维阵列，相邻的2个空气孔之间的中心间距a，沿周期排列方向单个第二材料区域的截面尺寸d(如图6所示)，这2个参数也可根据实际需要灵活调整；形状参数的变化对xz平面上入射声波的反射增强频率的影响与二维周期性结构相似。不同的是，本实施例由于空气孔结构在y方向上不再具备周期性，因此如果声波在yz平面上入射(不包括沿z方向入射这个同样可以归在xz平面内的特殊情况)，则本超表面对该声波的反射增强效果会大大减弱。

实施例12：将实施例1-3中的空气孔替换为聚乳酸(PLA)，聚羟基脂肪酸酯(PHA)，聚丁二酸丁二醇酯(PBS)，聚己内酯(PCL)，液态金属，其他气体以及其他和第一材料具备显著声速差异的可降解材料(材料声速较高一者的声速是较低的另一者的2倍以上，具有显著声速差异)。以聚乳酸PLA这一固态材料为例，不同于空气孔需要被基体材料完全包裹、密封，PLA柱可以镶嵌在基体材料中(第一材料为柔性材料、作为基体)，上、下表面可以不被基体材料覆盖。当然，液态金属、气体这些非固态的材料，则仍然需要被基体材料完全包裹、密封。

实施例13：将实施例1-3中的空气孔替换为其他和第一材料具备显著声速差异的不可降解材料，如铁，铝，钢等金属材料，配合使用不可降解的柔性第一材料作为基体，可满足长期监测的需求。

性能测试：

本发明中的超声造影薄膜，通过周期性的空气孔结构，可以大大提高对超声波的反射率以提高超声成像效果。入射超声波的方向，如图2所示，可以从片状超构材料的上表面呈一定倾角入射(入射方向与上表面法线方向的夹角不超过60°)，当然，优选的是垂直入射(即，从圆柱形空气孔的顶面垂直入射)。

如图4所示，以实施例1得到的空气孔直径d＝0.07mm，周期间隔a＝0.1mm，高度h＝0.1mm的超构表面为例，将入射超声波控制为沿z方向入射，通过仿真从1MHz开始扫频，结果显示，该超构表面对较宽频带内的超声信号(1Mhz～20MHz)都具备较强的反射增强功能(反射率>75％)，可以覆盖目前医院内常用的成像超声的频率。

当超构表面的尺寸变大时，仍表现出了反射增强效果(虽然对高频声波的反射会有所减弱)，例如图4中所示，对周期间隔a＝0.5mm，d＝0.35mm，高度h＝0.5mm的超构表面，其仍表现出了声学反射效果(虽然对高频声波的反射会有所减弱)。据此特点，根据对反射增强波段的实际需求，可以独立的灵活调整a、d这2个形状参数设置，以满足不同需求(当然，对于周期性排列为二维周期性排列的情况，d需要小于a；另外，不论是一维还是二维周期性阵列，参数h也可以灵活调整，它对薄膜的声学特性几乎没有影响；当然若h越小，相应得到的声学反射薄膜将具备更薄的厚度，更容易共形贴附在目标器官或组织表面)。

上述实施例仅为示例，例如，根据实际需求，可以将空气孔的直径，高度，间距的尺寸设计改变为其他比例，通过调节尺寸设计，从而得到具有一定反射效果的超构表面。

本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种用于体内器官或组织超声造影的声学反射薄膜，其特征在于，包括材料声速互不相同的第一材料和第二材料，其中，所述第一材料为柔性可变形材料，所述第二材料分布在第一材料的内部、且沿分布平面呈周期性排列；第一材料和第二材料中，材料声速较大者的材料声速是材料声速较小者材料声速的至少2倍；

该声学反射薄膜用于固定在待超声成像的体内器官或体内组织表面；超声波用于沿与所述分布平面法线方向夹角不超过60°的入射方向入射，如此，周期性排列的第二材料能够基于多重散射效应增强超声的反射，从而起到造影的作用。

2.如权利要求1所述声学反射薄膜，其特征在于，所述第二材料为空气，相应的，所述声学反射薄膜包括片状柔性材料基体以及密封在该基体内的、呈周期性排列的空气孔(102)。

3.如权利要求2所述声学反射薄膜，其特征在于，所述空气孔(102)为圆柱孔、多边形棱柱孔或椭圆柱孔；优选为圆柱孔。

4.如权利要求2所述声学反射薄膜，其特征在于，在所述声学反射薄膜的底面还设置有黏附层(103)；所述黏附层(103)优选为壳聚糖黏附层。

5.如权利要求1所述声学反射薄膜，其特征在于，所述第二材料在第一材料的内部呈二维周期性排列，对于周期性排列的第二材料，相邻的2个第二材料区域之间的中心间距a不超过10mm；单个第二材料区域的截面尺寸d小于中心间距a，高度h不超过10mm。

6.如权利要求1所述声学反射薄膜，其特征在于，所述第二材料在第一材料的内部呈一维周期性排列，对于周期性排列的第二材料，相邻的2个第二材料区域之间的中心间距a不超过10mm；沿周期排列方向单个第二材料区域的截面尺寸d不超过10mm，单个第二材料区域的高度h不超过10mm；

并且，相较于周期排列方向与分布平面法线方向两者所在的平面，超声波入射方向还与该平面相平行。

7.如权利要求5或6所述声学反射薄膜，其特征在于，高度h小于1mm。

8.如权利要求1所述声学反射薄膜，其特征在于，所述超声波用于沿与所述分布平面法线方向相平行的入射方向入射。

9.如权利要求1－8任意一项所述声学反射薄膜在制备体内器官或体内组织用、可植入型超声造影剂中的应用。

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