CN115778899B - 丹皮酚纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种丹皮酚纳米混悬剂及其制备方法，具体地，公开一种丹皮酚纳米混悬液，所述丹皮酚纳米混悬液包含丹皮酚、稳定剂、有机溶剂、水，丹皮酚：稳定剂：有机溶剂：水的比例为：20：20～150：0.25～1：0.25～20，mg：mg：mL：mL；其中，所述稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮。本发明采用溶剂‑非溶剂沉淀法制备丹皮酚纳米混悬液，并对其进行固化，进一步提高制剂稳定性，使得纳米混悬剂既可以作为终制剂，也可以作为中间体进一步制备成其它靶向制剂或缓控释制剂。

Description

丹皮酚纳米混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种丹皮酚纳米混悬剂及其制备方法。

背景技术

丹皮酚是我国传统中药材徐长卿(Cynanchum paniculatum(Bge.)Kitag.)和牡丹皮(Aaeoina suffruticosa Andr.)的主要活性成分，又称牡丹酚，是一种小分子酚类化合物(李骅等，丹皮酚的药理活性和药物动力学研究进展[J].亚太传统医药，2010，6(2)：110-112)。大量研究表明，丹皮酚具有显著的抗炎、抗变态反应作用，对脾脏、胸腺等免疫器官及淋巴细胞、单核细胞等免疫分子均具有显著的调节作用。在本发明人前期的研究中也发现，丹皮酚对三硝基苯磺酸诱导的溃疡性结肠炎大鼠模型具有良好的治疗作用。但丹皮酚水溶性较差，机体生物利用度低，在较小剂量下难以实现理想的治疗效果。

混悬剂是仅利用少量表面活性剂或高分子材料的稳定作用，通过机械粉碎或控制晶体析出过程的方法，将药物分子悬浮于分散介质中，形成的药物纳米分散体系，常用的制备方法包括介质研磨法、高压均质法、溶剂沉淀法等。纳米混悬剂既可以是结晶态也可以是无定型态，当药物以晶体状态分散于介质中时，这种纳米混悬剂又可被称为纳米结晶。然而，纳米混悬液属于热力学与动力学不稳定体系，特别是采用溶剂沉淀法制备的纳米混悬液，稳定性较差，在贮存期间易发生沉降、团聚和晶体成长等多种不稳定现象。另外，针对采用溶剂沉淀法制备特定药物的混悬剂，其处方和制备工艺是纳米混悬制剂能否成功的关键因素。因此，混悬剂的不稳定性及其制备工艺的特点，使其在实际应用中具有一定的限制。

发明内容

基于上述问题，本发明针对难溶性药物丹皮酚，采用溶剂-非溶剂沉淀法，通过选择合适的处方和制备工艺，成功制备了具有良好稳定性、适宜粒径以及较高载药量的丹皮酚纳米混悬液，并对其进行固化，以进一步提高制剂稳定性，使得纳米混悬剂既可以作为终制剂，也可以作为中间体进一步制备成其它靶向制剂或缓控释制剂。

基于此，本发明的第一个方面，提供一种丹皮酚纳米混悬液，其包含丹皮酚、稳定剂、有机溶剂、水，其中，丹皮酚∶稳定剂∶有机溶剂∶水的比例为：20∶20～150∶0.25～1∶0.25～20，mg∶mg∶mL∶mL；

其中，所述稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮(或称聚维酮，PVP)。

在具体的实施方式中，所述丹皮酚纳米混悬液中，所述丹皮酚∶稳定剂∶有机溶剂∶水的比例为：20∶20～120∶0.25～1∶1～15，mg∶mg∶mL∶mL；优选地，所述丹皮酚∶稳定剂∶有机溶剂∶水的比例为：20∶50～80∶0.5～1∶1～10，mg∶mg∶mL∶mL。

纳米混悬液中，稳定剂多为高分子聚合物和表面活性剂，用以阻止纳米粒子的吸附、聚集以及沉降。PVP是一种非离子型高分子化合物，具有优异的低毒性、生理惰性和生物相容性。本发明发现，其他常用的稳定剂如十二烷基硫酸钠(SDS)、泊洛沙姆188(P188)、聚乙烯醇(PVA)或吐温80等与丹皮酚作用时，无法形成均一稳定的纳米粒子或形成粒径过大的粒子，而PVP具有与丹皮酚优异的相容性，PVP作为稳定剂时，得到的纳米混悬液外观稳定均一。特别地，本发明优选PVP K60和PVP K30作为稳定剂，PVP K60相比PVP K30粘度更大，在同等使用剂量下，PVP K60比PVP K30表现出更好的稳定性能，因此稳定剂更优选为PVPK60。

在具体的实施方式中，所述丹皮酚与稳定剂的质量比为1∶2.5～1∶4，更优选为1∶3。

在具体的实施方式中，所述有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙腈中的一种或多种，优选为乙醇。

在具体的实施方式中，所述有机溶剂和水的体积比为1∶1～1∶20，例如1∶1、1∶5、1∶10、1∶15或1∶20，优选为1∶10。

在具体的实施方式中，丹皮酚与有机溶剂的用量比为20～40mg∶1mL，例如10mg∶0.5ml，20mg∶0.5ml，20mg∶1ml或30mg∶1ml；优选为20mg∶0.5ml。

本发明的第二个方面，提供第一方面所述丹皮酚纳米混悬液的制备方法，所述制备方法采用溶剂-非溶剂沉淀法，具体包括以下步骤：

S1：将丹皮酚溶于有机溶剂中作为有机相，将稳定剂溶于水中形成稳定剂水溶液；

S2：在搅拌下，将所述有机相注入稳定剂水溶液中，搅拌使其高度分散即得丹皮酚混悬液。

根据本发明丹皮酚纳米混悬液的制备方法，S2中，在稳定剂水溶液中加入有机相后的搅拌速度为200～1200r/min，搅拌速度越快，粒径和PDI(多分散指数)越小，但差异不明显，且在制备过程中发现，搅拌速度过快，制剂工艺的重复性差，且制剂易洒出，另外从节能角度综合考虑，搅拌速度优选为400r/min；搅拌时间为15～120min，随着搅拌时间的增加，丹皮酚纳米混悬液的粒径无明显变化，PDI稍有增大，故搅拌时间优选为30min。

根据本发明丹皮酚纳米混悬液的制备方法，丹皮酚与稳定剂的质量比为1∶1～1∶6；优选为1∶2.5～1∶4，在此范围内，随着稳定剂加入量的增加，所制备的纳米混悬液越接近澄清透明，粒径也越小，为了使丹皮酚载药量尽可能要求高，丹皮酚与稳定剂(特别是稳定剂为PVP K60时)的质量比优选为1∶3。

根据本发明丹皮酚纳米混悬液的制备方法，所述有机相与所述稳定剂水溶液的体积比为1∶1～1∶20，当该比例优选为1∶10时，所制备的纳米混悬剂粒径和PDI均小。

根据本发明丹皮酚纳米混悬液的制备方法，S2中，在稳定剂水溶液中加入有机相过程中，控制所述稳定剂水溶液的温度为4～30℃，当所述稳定剂水溶液温度优选为25～30℃时，所制备的纳米混悬液体系均一、稳定，PDI最小。

根据本发明丹皮酚纳米混悬液的制备方法，通过所述制备方法制备得到的丹皮酚纳米混悬液中纳米粒粒径为30～200nm，优选为30～50nm；PDI为0.2～0.4，优选为0.20～0.30。

本发明的第三个方面，提供一种丹皮酚纳米混悬剂，其将第一方面所述的丹皮酚纳米混悬液，或第二方面所述制备方法制备得到的丹皮酚纳米混悬液中加入冻干保护剂进行冷冻干燥得到。

在具体的实施方式中，所述冻干保护剂选自甘露醇，乳糖，海藻糖，优选为海藻糖；所述冻干保护剂的用量为所述丹皮酚纳米混悬液中丹皮酚和稳定剂质量之和的3～10％，w/w。优选地，以5％，w/w的海藻糖作为冻干保护剂，此时得到的固体丹皮酚纳米混悬剂输送饱满，易于转移，再分散性良好。

在具体的实施方式中，所述冷冻干燥的步骤包括：-80℃下预冻15～30h，优选为24h，再放入冷冻干燥机中，冷冻干燥24～60h，优选为48h，即得固体丹皮酚纳米混悬剂。

根据本发明丹皮酚纳米混悬剂，所述丹皮酚纳米混悬剂的载药量为15～25％，优选为20～23％。

根据本发明丹皮酚纳米混悬剂，丹皮酚在固体纳米混悬剂中以无定形状态均匀分散在介质中。

有益效果

本发明采用溶剂-非溶剂沉淀法制备了载药量远高于常规纳米乳、脂质体、聚合物纳米粒、纳米胶束等其他纳米制剂的丹皮酚纳米混悬剂，该纳米混悬剂粒径小，粒度分布窄，具有一定的稳定性。

本发明固化后的固体丹皮酚纳米混悬剂，微观表面形态呈类球形，再分散性良好，药物结构由晶型转变为无定形态分散于介质中，溶出速度快，溶出度高。

本发明丹皮酚纳米混悬剂的处方与制备工艺简单、易操作，为其更多剂型的开发奠定了基础。

附图说明

图1是实施例1制备的丹皮酚纳米混悬液外观性状(A)及粒径分布图(B)；

图2是实施例5中丹皮酚原料药(A)和固体纳米混悬剂(B)扫描电镜图；

图3是实施例6中样品DSC图，其中，a～d分别为丹皮酚原料药、PVP K60、丹皮酚原料药和PVP K60的物理混合物、本发明固体丹皮酚纳米混悬剂；

图4是实施例7中样品XRD图，其中，a～d分别为丹皮酚原料药、PVP K60、丹皮酚原料药和PVP K60的物理混合物、本发明固体丹皮酚纳米混悬剂；

图5是实施例8中固体丹皮酚纳米混悬剂的溶出曲线(n＝3)。

具体实施方式

纳米混悬剂制备过程中的影响因素众多，包括稳定剂种类、搅拌时间、搅拌速度、药-辅比、有机相水相比例和水相温度等等。本发明基于难溶性药物丹皮酚，考察了前述不同工艺因素的影响，发现稳定剂种类、药-辅比和有机相水相比例对纳米混悬剂的粒径影响较大。下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的内容完全不局限于此。

仪器与材料

仪器

Agilent 1260高效液相色谱系统(Agilent公司)，Zetasizer Nano ZS粒径仪(英国马尔文仪器公司)，冷冻干燥机，磁力搅拌器，溶出仪，XM-P22H型无级调功超声波清洗机(昆山小美超声仪器有限公司)，BT25S型和BS210S型电子分析天平(北京赛多利斯科学仪器有限公司)。

材料

丹皮酚对照品(中国药品生物制品检定所，批号708-9704，纯度＞98％)，丹皮酚原料药(成都克洛玛生物科技有限公司，批号CHB200920，纯度＞98％)，聚维酮K30(PVPK30)，聚维酮K60(PVPK60)，十二烷基硫酸钠(SDS)，聚乙烯醇(PVA)，泊洛沙姆188(P188)，吐温80，甘露醇，乳糖，海藻糖；甲醇为色谱级(美国Thermo Fisher Scientific公司)，无水乙醇为分析纯，水为娃哈哈纯净水。

实施例1丹皮酚纳米混悬液制备

将20mg丹皮酚溶于0.5mL无水乙醇作为有机相，将60mg稳定剂PVP K60溶于5mL水中形成水相；将上述有机相注入含有PVP K60的水相中，于25℃，400r/min转速连续磁力搅拌30min使其高度分散，即得丹皮酚纳米混悬液。平行制备三批丹皮酚纳米混悬液，测定其粒径和PDI。结果如图1和表1所示，测得3批制剂的粒径为39.25±0.097nm，PDI为0.270±0.001，外观为均一浅乳白色。

实施例2丹皮酚纳米混悬液的稳定性

取实施例1制备得到的一份丹皮酚纳米混悬液，置于室温，分别于第0、3、6、10d观察外观性状，并测定其粒径和PDI。结果如表2所示，随着放置时间的增加，混悬液外观由均一乳白色逐渐转变为较透明状，底部出现白色沉淀；粒径和PDI较第0d均无明显变化。说明所制备的丹皮酚纳米混悬液稳定性相对较好，但不宜长时间存放。

实施例3丹皮酚纳米混悬液的固化

取以实施例1的处方工艺制备的丹皮酚纳米混悬液7份，其中一份不加任何冻干保护剂，其余6份分别加入丹皮酚纳米混悬液中丹皮酚和稳定剂质量之和5％(w/w)的甘露醇，乳糖，海藻糖；10％(w/w)的甘露醇，乳糖，海藻糖，待冻干保护剂溶解后，置于-80℃冰箱预冻24h，再放入冷冻干燥机中，冷冻干燥48h，即得固体丹皮酚纳米混悬剂。冷冻干燥后的丹皮酚纳米混悬剂的外观性状和再分散性能(粒径和PDI)结果如表3和表4所示，以海藻糖做冻干保护剂时，得到的固体丹皮酚纳米混悬剂疏松饱满，易于转移，且5％(w/w)与10％(w/w)的效果无明显差异。用纯化水将冷冻干燥后丹皮酚纳米混悬剂重新分散，测定再分散粒径及PDI，结果相比冻干前均有所增加，但冻干后粒径整体维持在约45nm以下，PDI＜0.4，提示固体丹皮酚纳米混悬剂的再分散性良好。

实施例4载药量测试

精密称取一定量的按照实施例3以5％(w/w)的海藻糖作为冻干保护剂的方法制备的固体丹皮酚纳米混悬剂，平行3份，用甲醇溶解，利用HPLC测定载药量，计算公式如下，结果测得固体丹皮酚纳米混悬剂的平均载药量为21.63％。

载药量计算公式：载药量＝(丹皮酚测得量/固体丹皮酚纳米混悬剂称量)*100％

实施例5表面形态分析

分别取丹皮酚原料药和按照实施例3以5％(w/w)的海藻糖作为冻干保护剂的方法制备的固体丹皮酚纳米混悬剂适量，采用扫描电镜(SEM)观察表面形态，结果如图2所示，丹皮酚原料药(图2A)呈不规则结晶状，粒径处于微米级，大小不均一。而本发明固体丹皮酚纳米混悬剂(图2B)呈类球形，分布均匀，其粒径大小与激光粒度仪所测结果一致，约为几十纳米。

实施例6差示扫描量热(DSC)分析

取丹皮酚原料药、PVP K60、按照实施例3以5％(w/w)的海藻糖作为冻干保护剂的方法制备的固体丹皮酚纳米混悬剂、丹皮酚原料药和PVP K60物理混合物适量，在氮气流下，进行DSC扫描，升温范围为30～500℃，升温速率为10℃/min，得到各样品的DSC图谱如图3所示，丹皮酚原料药和物理混合物在50℃处均有明显的特征吸热峰，表明此时丹皮酚以晶体形式存在；固体丹皮酚纳米混悬剂在50℃处的丹皮酚特征峰消失，表明药物可能以无定形状态均匀分散在介质中。

实施例7X射线衍射仪(XRD)分析

取丹皮酚原料药、PVP K60、按照实施例3以5％(w/w)的海藻糖作为冻干保护剂的方法制备的固体丹皮酚纳米混悬剂、丹皮酚原料药和PVPK60的物理混合物适量，进行XRD分析，条件为Cu靶，K线，电压40kV，步长0.02°，扫描范围5°～90°，扫描速率8°/min，得到各样品的XRD图谱如图4所示，丹皮酚原料药在11.80°、16.48°、21.06°、23.66°、24.30°、25.64°、27.42°处有明显的衍射峰，说明药物具有完整的晶体状态；物理混合物中药物的晶体衍射峰强度有所减弱，可能是药物在与辅料简单的物理混合过程中产生了较弱的相互作用，但仍然能清晰分辨出药物的特征衍射峰，说明药物在介质中的晶体状态并未发生改变；固体丹皮酚纳米混悬剂中药物的特征衍射峰消失，其结构由晶体转变为无定形状态，这与DSC的结果相符。

实施例8体外溶出度的测定

按照《中国药典》2020年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”第三法(小杯法)，测定按照实施例3以5％(w/w)的海藻糖作为冻干保护剂的方法制备的固体丹皮酚纳米混悬剂的体外溶出度。具体条件如下：以200mL纯水(含0.1％吐温)为溶出介质，温度为37℃±0.5℃转速为100r/min，分别于5、10、20、30、45、60、90、120min取样1mL，同时补给等体积同温溶出介质，样品溶液经0.45μm微孔滤膜滤过，利用HPLC测定丹皮酚含量，计算累积溶出度并绘制溶出曲线，如图5所示，丹皮酚固体纳米混悬剂在1h时的平均累积溶出度可达87.12％，溶出速度较快。

为了进一步说明处方因素对丹皮酚纳米混悬剂的影响，以下实施例可作为上述实施例1的比较实施例。

实施例9稳定剂种类考察

将20mg丹皮酚溶于0.5mL无水乙醇作为有机相，将60mg稳定剂溶于5mL水中形成水相；将上述有机相注入含有稳定剂的水相中，于25℃，400r/min转速连续磁力搅拌30min使其高度分散，其中，分别以PVP K30、PVP K60、SDS、P188、PVA和吐温80为稳定剂，制备丹皮酚纳米混悬液，观察其外观性状，并测定粒径和PDI。结果如表5所示，P188、PVA和吐温80作为稳定剂时，无法形成均一稳定的纳米粒子；SDS作为稳定剂时，形成粒径过大的粒子，粒径甚至接近微米级，纳米优势不明显，且PDI值(PDI值＝0.731±0.093)过大，也表明该体系的均匀性和稳定性较差。而PVP具有与丹皮酚优异的相容性，PVP作为稳定剂时，可以形成均一、浅乳白色或乳白色的制剂，其粒径和PDI相对较低，可用于丹皮酚纳米混悬液的制备。PVPK60相比PVP K30粘度更大，在同等使用剂量下，PVP K60作为稳定剂时，粒径相较PVP K30作为稳定剂时更小，而两者PDI相当，因此表现出更好的稳定性能。

实施例10搅拌时间考察

将20mg丹皮酚溶于0.5mL无水乙醇作为有机相，将60mg稳定剂溶于5mL水中形成水相；将上述有机相注入含有稳定剂的水相中，于25℃，400r/min转速连续磁力搅拌，分别搅拌15min、30min、60min和120min，制备丹皮酚纳米混悬液，测定其粒径和PDI。结果如表6所示，随着搅拌时间的增加，丹皮酚纳米混悬液的粒径无明显变化，PDI稍有增大。

实施例11搅拌速度考察

将20mg丹皮酚溶于0.5mL无水乙醇作为有机相，将60mg稳定剂溶于5mL水中形成水相；将有机相加入至水相中，于25℃，连续磁力搅拌30min。其中，磁力搅拌的转速分别为400r/min、800r/min和1200r/min，制备得到丹皮酚纳米混悬液。不同磁力搅拌速度对丹皮酚纳米混悬液粒径和PDI的影响结果如表7所示，搅拌速度越快，粒径和PDI越小，但差异不明显；且在制备过程中发现，搅拌速度过快，制剂工艺的重复性差，且制剂易洒出，另外从节能角度综合考虑，搅拌速度为400r/min时较佳。

实施例12药-辅比考察

将20mg丹皮酚溶于0.5mL无水乙醇作为有机相，将PVP K60溶于5mL水中形成水相；将上述有机相注入含有PVP K60的水相中，于25℃，400r/min转速连续磁力搅拌30min，其中PVPK60的用量分别为20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg，即药-辅比分别为1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶2.5、1∶3、1∶4、1∶5和1∶6(w/w)，制备丹皮酚纳米混悬液，观察其外观性状，并测定粒径和PDI。结果如表8所示，随着PVPK60加入量的增加，所制备的纳米混悬液越接近澄清透明，粒径也越小。为了使药物丹皮酚的载药量尽可能高，药-辅比为1∶3时最佳，此时既可得到稳定、均一，且粒径和PDI又均较小的丹皮酚纳米混悬液体系。

实施例13有机相水相比例考察

将20mg丹皮酚溶于无水乙醇作为有机相，将60mg稳定剂溶于水中形成水相；将上述有机相注入含有稳定剂的水相中，于25℃，400r/min转速连续磁力搅拌，其中，有机相和水相比例为1∶1(5mL∶5mL)、1∶5(1mL∶5mL)、1∶10(0.5mL∶5mL)、1∶15(0.5mL∶7.5mL)和1∶20(0.5mL∶10mL)，制备丹皮酚纳米混悬液，测定其粒径和PDI。结果如表9所示，当有机相和水相比例为1∶10(0.5mL∶5mL)时，所制备的纳米混悬液粒径和PDI均最小。

实施例14水相温度考察

将20mg丹皮酚溶于0.5mL无水乙醇作为有机相，将60mg稳定剂溶于5mL水中形成水相；将上述有机相注入含有稳定剂的水相中，于400r/min转速连续磁力搅拌30min，其中，分别控制水相温度为4℃、15℃和25℃，制备丹皮酚纳米混悬液，观察其外观性状，并测定粒径和PDI。结果如表10所示，当水相温度为25℃时，所制备的纳米混悬液体系均一、稳定，PDI最小。

表1丹皮酚纳米混悬液粒径和PDI(n＝3)

表2丹皮酚纳米混悬液稳定性考察结果(n＝3)

表3冻干保护剂种类考察结果(n＝3)(冻干保护剂加入量为5％(w/w))

表4海藻糖用量考察结果(n＝3)

表5不同稳定剂的考察结果(n＝3)

表6不同搅拌时间的粒径和PDI(n＝3)

表7不同搅拌速度的粒径和PDI(n＝3)

表8不同药-辅比的考察结果(n＝3)

表9不同有机相水相比例的考察结果(n＝3)

表10不同水相温度的考察结果(n＝3)

Claims (19)

1.一种丹皮酚纳米混悬液，其特征在于，所述丹皮酚纳米混悬液包含丹皮酚、稳定剂、有机溶剂、水，其中，丹皮酚：稳定剂：有机溶剂：水的比例为：20：50~80：0.5~1：1~10，mg：mg：mL：mL；

其中，所述稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮；

所述丹皮酚纳米混悬液的制备方法采用溶剂-非溶剂沉淀法，具体包括以下步骤：

S1：将丹皮酚溶于有机溶剂中作为有机相，将稳定剂溶于水中形成稳定剂水溶液；

S2：在搅拌下，将所述有机相注入稳定剂水溶液中，搅拌使其高度分散即得丹皮酚混悬液；其中，在稳定剂水溶液中加入有机相过程中，控制所述稳定剂水溶液的温度为25~30°C；在稳定剂水溶液中加入有机相后的搅拌速度为200~1200r/min，搅拌时间为15~120min。

2.根据权利要求1所述丹皮酚纳米混悬液，其特征在于，所述稳定剂为PVP K60或PVPK30。

3.根据权利要求1或2所述丹皮酚纳米混悬液，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、甲醇、乙腈中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述丹皮酚纳米混悬液，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇。

5.权利要求1-4任一项所述丹皮酚纳米混悬液的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用溶剂-非溶剂沉淀法，具体包括以下步骤：

S1：将丹皮酚溶于有机溶剂中作为有机相，将稳定剂溶于水中形成稳定剂水溶液；

S2：在搅拌下，将所述有机相注入稳定剂水溶液中，搅拌使其高度分散即得丹皮酚混悬液；其中，在稳定剂水溶液中加入有机相过程中，控制所述稳定剂水溶液的温度为25~30°C；在稳定剂水溶液中加入有机相后的搅拌速度为200~1200r/min，搅拌时间为15~120min。

6.根据权利要求5所述丹皮酚纳米混悬液的制备方法，其特征在于，通过所述制备方法制备得到的丹皮酚纳米混悬液中纳米粒粒径为30~200nm，PDI为0.2~0.4。

7.根据权利要求6所述丹皮酚纳米混悬液的制备方法，其特征在于，通过所述制备方法制备得到的丹皮酚纳米混悬液中纳米粒粒径为30~50nm。

8.根据权利要求6所述丹皮酚纳米混悬液的制备方法，其特征在于，通过所述制备方法制备得到的丹皮酚纳米混悬液中纳米粒粒径PDI为0.20~0.30。

9.一种丹皮酚纳米混悬剂，其特征在于，所述丹皮酚纳米混悬剂由权利要求1-4任一项所述丹皮酚纳米混悬液，或权利要求5-8任一项所述制备方法制备得到的丹皮酚纳米混悬液中加入冻干保护剂进行冷冻干燥得到。

10.根据权利要求9所述的丹皮酚纳米混悬剂，其特征在于，所述冻干保护剂选自甘露醇，乳糖，海藻糖。

11.根据权利要求10所述的丹皮酚纳米混悬剂，其特征在于，所述冻干保护剂为海藻糖。

12.根据权利要求9所述的丹皮酚纳米混悬剂，其特征在于，所述冻干保护剂的用量为所述丹皮酚纳米混悬液中丹皮酚和稳定剂质量之和的3~10%，w/w。

13.根据权利要求9所述的丹皮酚纳米混悬剂，其特征在于，以所述丹皮酚纳米混悬液中丹皮酚和稳定剂质量之和5%，w/w的海藻糖作为冻干保护剂。

14.根据权利要求9所述丹皮酚纳米混悬剂，其特征在于，所述冷冻干燥的步骤包括：-80 °C下预冻15~30 h，再放入冷冻干燥机中，冷冻干燥24~60 h，即得固体丹皮酚纳米混悬剂。

15.根据权利要求14所述丹皮酚纳米混悬剂，其特征在于，所述冷冻干燥的步骤中，-80°C下预冻24h。

16.根据权利要求14所述丹皮酚纳米混悬剂，其特征在于，所述冷冻干燥的步骤中，冷冻干燥48h。

17.根据权利要求9所述的丹皮酚纳米混悬剂，其特征在于，所述丹皮酚纳米混悬剂的载药量为15~25%，w/w。

18.根据权利要求17所述的丹皮酚纳米混悬剂，其特征在于，所述丹皮酚纳米混悬剂的载药量为20~23%，w/w。

19.根据权利要求9所述的丹皮酚纳米混悬剂，其特征在于，丹皮酚在固体纳米混悬剂中以无定形状态均匀分散在介质中。