CN115768346A - 用于为异常生物节律引导方向并治疗靶标的系统和方法 - Google Patents

Abstract

一种用于治疗电节律紊乱的消融导管包括用于检测电信号以确定治疗靶区域的位置的传感器电极阵列。如果所述导管没有最佳地定位于所述靶区域，则控制器使用检测到的信号来引导所述导管朝所述靶区域移动。一旦确定了正确的定位，所述控制器就激活所述导管内的消融部件以递送能量来修饰所述靶区域处的组织。

Description

用于为异常生物节律引导方向并治疗靶标的系统和方法

相关申请

本申请要求于2020年2月20日提交的美国临时申请号62/979,367的优先权的权益，该美国临时申请的全部内容通过援引并入本文。

政府权利

本发明根据美国国立卫生研究院(NIH)授予的授权号HL83359和HL103800在政府支持下进行。政府拥有本发明的某些权利。

技术领域

本发明总体上涉及对电节律紊乱的个性化鉴别和疗法，更具体地，涉及一种用于促进个性化治疗的系统和方法。

背景技术

个性化可以改善医学疗法。在通常情况下起效的接受的疗法可能在许多情况下效果不佳或根本没有效果。即便在疗法起效的患者中，个体之间的反应常常也分等级。通常，很少有先验线索可以证明特定疗法可能在给定患者中起效或不起效。反应或失效的“预测因子”通常基于事后观察，并且当前的前瞻性预测因子提供了适度的增量益处。

当前的医疗策略明确地优先考虑患有所陈述病状的大多数个体，而隐含地忽略了统计学上的少数个体。重要但被忽视的问题是，患有相同所陈述诊断的这些少数个体产生反应的疗法可能与在大多数个体上使用的疗法不同。虽然该少数可以包括相当大数量的个体，但可能很难对这些个体进行鉴别(表型分型)，因为他们可能已经以其他方式被分成与其他个体不同的亚类。

需要个性化疗法，即先验地鉴别疗法有可能起效的那些患者、疗法不太可能起效的那些患者，并因此定制用于个体的疗法。为了满足这些目标，个性化医疗越来越多地被研究。

个性化医疗经常被用于由遗传原因(“机制”)导致的病状，以对个体进行表型分型，然后相应地定制疗法。遗憾的是，许多非常普遍的疾病并没有明显的遗传原因。在心脏领域，虽然可以在例如由于遗传性家族性高胆固醇血症引起的冠状动脉疾病或遗传性心房纤颤(AF)心脏节律紊乱中鉴别出遗传病例，但是这些病例是少数。大多数心脏病病例没有明确的遗传原因并且被认为是由多种因素引起的(多因素的)。实际上，最近的研究即使在传统上被视为遗传的病状(包括年轻人的遗传性心脏骤停(即，心律失常猝死综合征(“SADS”)))中也未能示出遗传异常。

其他病状是部分可遗传或者具有带“不完全外显性”的遗传原因。在疾病表达或对疗法的反应方面的不确定性的原因是未知的，并且例如许多心房纤颤疗法都会发生。此类不确定性常常归因于“环境”并且可以表示为细胞“蛋白质组”或“代谢组”中的变异，但可能难以鉴别、常常未经证实并且很少用于指导疗法。

就正常的心脏节律而言，窦房结使心脏保持处于窦性节律。心脏节律紊乱是全世界发病和死亡的常见且重要原因。最普遍形式的心脏节律紊乱没有明确的遗传原因。

电系统故障或电波异常传播是心脏、大脑和产生电脉冲的其他器官(‘可兴奋组织’)的节律紊乱的近因。心脏节律紊乱可以分类为简单的或复杂的。简单的节律具有随时间推移稳定的明确定义的回路，如通过大多数分析方法所检测的。示例包括：窦性心律(SR)、正常窦房结的快速激动导致不适当的窦性心动过速(IST)或窦房结折返、房性心动过速(AT)或扑动(AFL)、房室结折返性心动过速(AVNRT)和房室往返性心动过速(AVRT)。复杂心脏节律紊乱具有不太清晰的回路，可能会随着时间的推移而改变，如心房纤颤(AF)、心室纤颤(VF)或多形性室性心动过速(PMVT)。其他节律紊乱可能具有简单的激动模式，但可能难以治疗，因为它们是短暂的(如心房早搏复合征(PAC)或多发性室性早搏复合征(PVC))，或者难以消融，包括非典型形式的心房扑动或室性心动过速(VT)。

心脏节律紊乱可能难以治疗，尤其是AF、VF和VT。对于复杂节律紊乱而言，药物疗法并不是最佳的，从中长期来看只有40％至60％的成功率。消融已越来越多地用于心脏节律紊乱，并且涉及经由血管或直接在手术时将传感器/探针操纵到心脏并且向源区域递送能量以减轻或消除节律紊乱。对于复杂的节律紊乱，消融常常难以实现，因为用于鉴别和定位病因(源)的传统系统存在缺陷，缺乏准确性、精确性和/或时效性，这妨碍了递送能量以消除紊乱的尝试。例如，用于被视为最简单形式的“阵发性”AF的单次消融手术在一年半间的成功率仅为65％，随时间推移进一步下降。对于患有更复杂的持续性AF的患者，在停止药物治疗的第一年，“金标准”技术的单次手术成功率为约40％至50％。

存在一些未满足的需求，如果得到解决，可能会提高疗法的成功率。首先，为什么同样的消融方法对一些患者起效而对其他患者即便进行多次尝试仍然无效？其次，个体之间存在哪些类似或不同的节律紊乱机制，并且是否可以事先鉴别出这些机制？出于此目的，当前的疾病分类并不理想，因为肺静脉隔离术在1至2年间的“简单”阵发性AF病例中有35％至50％失败，但在1至2年间的“晚期”持续性AF病例中有40％至50％起效。

提出的一个AF的机制(原因)是可以驱动周围无组织活动的局部源区域或驱动因子(称为转子、旋转活动部位、重复活动或病灶)。尚不清楚如何最好地鉴别所述源。尚不清楚为什么一些患者在消融AF源之后表现良好，而其他患者却没有。尚不清楚为什么有些个体即便患有复杂的AF也只有少量源区域，而其他个体却有若干个。不确定源区域是否与结构异常有关，如某些人存在低电压或磁共振成像异常，而其他人却没有。

电节律紊乱按电模式进行分类。这常常涉及穿过患者的血管将具有多个传感器/探针的导管引入到心脏中。这些传感器在多个位置检测心脏的电活动(电描记图)，这已经被用于鉴别如AVRT或AVNRT等病状的原因，并在即便ECG表现相似的情况下确定单独的疗法。对于如房性心动过速等简单心律失常而言，可以通过将激动追溯到最早的位置来鉴别心律失常来源，该位置然后被烧灼(消融)以治疗紊乱。即使在简单的心脏节律紊乱中，这也可能具有挑战性。

鉴别源区域或其他靶区域以治疗复杂节律紊乱更具挑战性。首先，每个传感器处的信号可能在形状和偏转数量上逐拍转变。当AF中的信号具有5个、7个、11个或更多个偏转时，难以鉴别哪些是局部的(即，在传感器下方)，哪些来自相邻区域(即，远场活动)或噪声。其次，相邻传感器部位之间的相对激动路径可能随时间而改变，如在AF或VF中。总的来说，这使得很难在复杂心律失常中正确绘制活动以鉴别其来源。

心脏节律紊乱的原因可以通过若干方法来鉴别，但没有一种方法是无懈可击的。很难先验地鉴别哪些患者有和没有局部源。一些鉴别的来源可能是不需要治疗的假阳性(即使这些来源通过光学成像得到验证)。用于鉴别来源的方法用起来既麻烦又耗时，其中包括使用笨拙的低分辨率方法。由于来源可能处于任何位置，所以传统方法通常用多极导管或非侵入性地从体表绘制整个腔室。这些类型的全局绘制系统不便于使用，并且具有低且易变的空间分辨率。

进一步，复杂心律失常的传统治疗方法通常需要不同的工具来绘制心律失常，并且需要不同的工具来递送疗法，在切换工具时引入了实际断开。当将用于检测关键区域的系统换成用于治疗这些区域的系统时，配准误差可能会降低精准治疗相同部位的准确性，并增加时间。在使用传统方法进行检测时，同样尚不清楚哪些源区域最为重要。因此，通常对所有来源进行治疗，尽管这些部位中的一些对于任何给定的患者可能并不重要，而针对所有来源的这种治疗增加了手术的时间、难度和潜在风险。

发明内容

本发明系统和方法使用个性化数字医学方法鉴别和定位源区域或其他靶区域来治疗生物节律紊乱。本发明系统使用探针或导管来检测来自生物组织的电信号，并基于检测到的电信号为节律提供朝向源区域或靶区域的导航引导。然后，本发明系统可以在不移动或更换探针或导管的情况下直接治疗这些区域。所有步骤都可以基于关于具有相似数据模式的患者对疗法的反应情况的基于量化人工智能的算法，自动为个体量身定制。

本文描述的系统和方法提供了通过生活方式改变、用药、电或机械疗法、外科或微创消融、基因或干细胞疗法中的一项或组合来提供定量个性化疗法的方案。本文披露的发明部分涉及于2019年7月22日提交的国际申请号PCT/US 2019/029004的主题，该国际申请的披露内容通过援引以其全文并入本文。

一个示例性实施例使用工具来鉴别复杂节律紊乱消融疗法可能成功的个体。这些工具可能是非侵入性的或侵入性的。在接受消融疗法的患者中，另一实施例包括设备，该设备用于记录心脏内的电模式并且提供方向引导以在生物器官内朝最佳治疗位置在三个维度上移动该设备。另一实施例提供了直接向该位置的组织递送疗法的能力。

在一些实施例中，本发明系统提供了复杂节律紊乱的个性化诊断、对节律紊乱的感兴趣靶部位的导航引导、以及对所述节律紊乱的“单次”检测和治疗工具。

本发明的优点是其通过使用数字分类将来自当前个体的数据流与来自具有相似或不同图谱的其他个体的数据流进行比较来制定个性化疗法的能力，该数字分类可以使用如众包等策略来更新。

虽然本文描述的示例针对心脏节律紊乱、机械收缩或心力衰竭，但是本发明方法的其他示例性应用包括脑癫痫病症、如肠道易激综合征等胃肠节律疾病以及膀胱疾病，包括逼尿肌不稳定。总的来说，本发明方案适用于器官中的混乱紊乱，如心脏的心房纤颤或脑部的全身性癫痫发作，以及简单的节律紊乱。因此，本文所提供的示例并不旨在是限制性的。本发明的个性化方面适合于异质综合征的病症而非单一疾病实体。

本发明鉴别疗法靶标为节律紊乱的局部源的患者，以及不存在来源的患者。该实施例的示例是鉴别可能单独地从肺静脉隔离消融中获益的患有心房纤颤的患者。其他患者可能需要消融局部源才能成功。其他患者可能需要消融其他靶标，如Maze手术所靶向的靶标。类似地，本发明方法可以鉴别消融将会成功或将不会成功的室性心动过速患者。

源区域是节律紊乱靶标的子集，并且被鉴别为组织性活动的贴片或区域，该组织性活动(a)在如心脏中的心房纤颤等混乱紊乱内，或者(b)从其发出的激动驱动如房性心动过速或室性心动过速等组织性病症。本发明方案使用包括机器学习的分析工具来检测组织性贴片。位于标准疗法所靶向的区域附近的来源(如心房纤颤时的肺静脉、室性心动过速时的瘢痕峡部或癫痫发作时的局灶性脑损伤)可能不需要具体的进一步治疗。该信息被传达给操作者。

本发明方法还指示了节律紊乱最重要的靶区域。在没有该信息的情况下，本发明方法通常包括治疗心房纤颤时检测到的所有靶标，涉及多个来源、瘢痕组织区域或复杂信号的检测和治疗。然而，这些区域中的一些可能并不重要，并且这种方法可能是耗时的，增加了手术的难度，并且可能产生不利影响。因此，本发明鉴别靶标位于已经通过标准疗法治疗的区域内的患者，或者靶标不太清楚的患者，这两类患者均不需要接受附加疗法。

在一个实施例中，本发明通过量化如心脏中的心房纤颤或脑部的全身强直/阵挛性癫痫发作等紊乱活动中的组织性区域或贴片的尺寸或面积来量化感兴趣区域的重要性。从最重要到最不重要的靶标层级结构被传达给操作者，并且可以用于治疗计划。

本发明方法独特地检测生物节律紊乱的治疗靶标，如局部来源，而不需要广域全局绘制。全局绘制可能很麻烦，可能不会覆盖整个器官，并且通常需要使用并不完全适合于或不能递送疗法的大型探针或导管，因此需要使用单独的探针用于感测和疗法。在一个实施例中，本发明系统使用物理上足够大的绘制铲(mapping spade)，以覆盖简单或复杂节律紊乱的源区域，或其他靶标，如足够小以提供高密度记录的纤维化区域内的活体组织的通道。

绘制工具或铲包含多个电极，其数量可以大约为4至256个电极。每个电极的尺寸范围为0.1mm至4.0mm，尺寸的选择至少部分地取决于疑似病症的性质。对于如心房纤颤等复杂节律，典型的电极尺寸范围为0.5mm至1.0mm，以提供良好的信号保真度并检测可能是疗法靶标的复杂信号类型。对于室性心动过速，典型的电极尺寸范围为1mm至2mm。对于如旁路介导的心动过速等简单节律，典型的电极尺寸范围为0.5mm至1mm，以辨别旁路电位。为其他应用选择合适的电极尺寸将处于本领域的技术水平之内。

电极之间的间距在0.5mm至5.0mm的范围内变化。对于心房纤颤，典型的电极间距为1mm至2mm。对于室性心动过速，典型的电极间距为2mm至4mm。当必须分辨非常细微的细节时，典型的电极间距为0.5mm至0.75mm。

铲的尺寸根据电极的数量和电极之间的间距以及患者的节律类型和图谱而个性化。使用针对具有相似类型和数据(个性化数字表型，PDP)的患者校准的如机器学习等工具来执行个性化。铲疗法工具通过在记录靶标或来源的相同多个位置顺应器官表面来接触该器官。

根据感兴趣器官内的预期位置，可以在构造中使用多种顺应性材料来增强接触。镍钛诺(镍钛合金)是一种可以提供足够的结构稳定性和柔性的此类材料，例如，34号至36号。这可以用于构造如射频或发光二极管等加热消融设备，如冷冻消融等冷冻设备，或者如脉冲场消融等非热消融设备。一个实施例使用适形腔室进行绘制和冷冻消融，其中疗法设备在能量递送期间粘附到组织，以进行快速、准确和安全的消融。这对于心脏中的心房纤颤和房性心动过速的来源以及脑部的癫痫发作病灶是有效的。

在一个实施例中，在同一物理设备中包括检测器和治疗元件，消除了单独使用每个工具的需要。这样缩短了时间、降低了复杂性，并且还可以提高准确度，因为不需要存储或登记期望的靶区的位置然后使用单独的工具重新寻找。

在实施例中，本发明为传感器工具提供导航引导，而无需首先使用笨重的大型导管在全局范围内收集数据。本发明处理当前传感器部位的数据，并计算移动传感器以导航至来源的方向。这类似于汽车全球定位系统，其使用当前位置来导航到期望的位置，而不会搜寻整个地球的地图。在心脏部分，相比当前广域或全局绘制系统中使用的方法，这种方法在靶区域附近实现更高分辨率的绘制。

本发明使用健康和疾病的个人数字表型(PDP)来使检测和疗法个性化。PDP使用或不使用细胞或基因组数据，以数字方式实施“个性化医学”或“精密医学”。总的来说，许多个体可能无法利用组学数据，或者组学数据对老年疾病或环境疾病的贡献较小。将输入数据(例如，来自传感器的数据流、来自电子健康记录的存储数据、成像数据)与观察到的标签联系起来，如替代标志物的变化，或者使用具体疗法的疾病消除。然后，PDP将输入划分为与个体健康相关的输入和与个体偏差(可能的疾病)相关的输入。因此，本发明不仅仅迎合统计学上的大多数个体。

PDP可以单独或以组合形式(例如，联网)组合来自各种传感器、医疗或消费者机器的数据流。数据流可以来自专用设备，如成像系统，或来自新型可穿戴传感器，或来自多人的众包式人口数据。来自预先存在的系统的数据可以包括来自去标识数据的大型数字注册表中的多个医院的数据，以提供不同的患者、实践模式以及不同疗法的疗效数据。这些方法可能涉及区块链技术，以确保数据安全性、数据事务的可跟踪日志以及跨多个物理存储系统的数据访问。

PDP使用在先前标记的具体疗法成功或不成功的数据集上训练的系统和方法指示该个体节律紊乱的生物学数据和临床数据的相关性(专家可能不清楚该相关性)。这使得能够鉴别具有和不具有可治疗病症形式的个体，如预测生物节律紊乱的来源的位置，帮助引导导航到所述来源，预测所述来源的类型和尺寸，以及对针对该个体个性化的疗法的可能反应。

PDP是根据患有给定疾病或健康状态的患者的数字分类创建的。该分类由多个数据流构造，并根据有利或不利的结果进行分层。输入数据可以是简单数据，如心率、体重和其他容易获得的数据、电子健康记录的存储元素、和/或可能随时间动态变化(例如蛋白质组学和生物标志物)或者可能不随时间变化(例如遗传数据)的复杂或精密数据。其他表型可以是未通过生物标志物进行跟踪的临床标签，或者具有如人种或种族易感性等宽松的统计定义的表型。人群数据元素越详细和广泛(即，“越丰富”)，数字分类就可以越全面。

个人数字表型(PDP)是量化的病理生理学网络，表示了来自信号处理、关联算法、数据群集(包括来自非监督式机器学习的数据群集)以及在类似和不同个体中通过标记的事件训练的监督式网络的指标。将数据划分为通过监督机器学习、神经网络、无监督机器学习、聚类分析、相关性分析、逻辑回归分析、决策树、时域分析、频域分析、三角变换和对数变换中的一种或多种分析标记为‘健康与疾病’或‘对疗法有反应与对疗法无反应’。

该患者组织可以是心脏、供应该心脏的区域的神经、控制这些神经的脑部区域、供应该心脏的区域的血管和与该心脏相邻的组织。在一些实施例中，该疾病可以是心脏节律紊乱，该心脏节律紊乱包括心房纤颤、心室纤颤、房性心动过速、心房扑动、多形性或单形性室性心动过速、心室扑动或心脏内的其他电干扰中的一项或多项。

基于PDP的分析可以破译专家难以理解的心脏节律紊乱模式。这对于复杂紊乱尤其如此，这些复杂紊乱可以包括旋转回路、局灶性回路、重复模式、部分旋转或局灶性回路、“随机”活动、瘢痕区域周围的电传播或个体中的具体解剖部位。这些模式很难理清。数字分类将具体模式与给定PDP患者的药物疗法、消融、maze手术或其他疗法的成功或失败联系起来。基于当前患者的电、结构和临床数据，他的她的PDP‘适合’分类，以鉴别定制的疗法靶标。这种个性化诊断或疗法靶标的鉴别是新颖的，并且基于跨生物学标度的数据整合。

心脏节律的PDP可以包括电活动(电描记图)、血流和压力(血液动力学)、壁张力(心脏收缩性和舒张)和相关指标的侵入性记录的数据流。更详细的数据包括三维解剖和结构异常。临床数据可以从病史和体检、病理生理合并症指标、血液和组织生物标志物以及个体的遗传和细胞组分中提取。传感器可以非侵入性地记录心电图、神经活动的皮肤度量和皮肤反射率。可以使用的其他类型的感测信号对于本领域技术人员将是显而易见的。

对于复杂的心脏节律紊乱，炎症可能是一个原因，但通常不包括在患者表型中。在手术后或其他情况下(如心肌炎)，炎症可能会引发心律失常。肥胖与心房纤颤之间的联系可能通过心包脂肪中的炎症引发，而炎症又是由反应性氧物种引起的。炎症发现的重要性可能在任何给定的人中在一个点处或随时间推移或在人与人之间常常是不明确的。“炎症小体”可以测量在细胞或组织水平上各种病理学损害对炎症的影响但不常这样做、可能不评估昼夜波动、与全身的炎症之间的关系不清楚并且可能在个体之间存在差异。因此，尚不清楚如何建立正常或异常状态的“列线图”。

炎症的生物标志物是一个数据流。可以通过发炎的器官系统中或如血液、尿液或脑脊髓液等体液中的炎症细胞来检测炎症的个性化状态。炎症的副产物可以通过升高浓度的生物标志物和细胞因子(如白介素-6、神经生长因子、基质金属蛋白酶)来检测。相反，在炎症(所谓的“急性期反应物”)中，一些生理标志物是异常的。除白细胞计数升高外，炎症还引起红细胞计数、血红蛋白浓度和大量急性期反应物(比如C反应蛋白、红细胞沉降速率或白细胞计数)的异常。在心脏中，众所周知的是，血清肌钙蛋白(心脏细胞破坏的标志物)是急性期反应物，其水平随炎症而下降(‘逆急性期反应物’)。

可以使用抗炎疗法靶向患者亚组中由炎症引发的心律失常，包括使用如他克莫司(tacrolimus)等药剂进行免疫抑制，他克莫司是迄今为止未被识别的用于如心房纤颤等复杂心律失常的疗法形式。如类固醇或非类固醇药剂等其他免疫抑制疗法或细胞疗法可能有效。一个根本原因是心脏移植后接受免疫抑制剂的患者很少发生AF。尽管移植过程中肺静脉手术隔离带来了一定好处，但在其他人群中，这种隔离提供了<50％至70％免于AF。很少实施将免疫抑制用于复杂节律紊乱(包括AF)。本发明中的数字分类和PDP将鉴别具有炎症介导的心律失常的个体，在这些个体体内，抗炎疗法(包括免疫抑制)可以是有用的。

对于其他器官系统，来自可测量身体系统的感测信号可以包括中枢神经系统和外周神经系统，或者在头皮上测量的脑电图(EEG)，侵入式电极记录或外周传感器。测量还可以包括呼吸系统、骨骼肌和皮肤、电信号的任何指标、血液动力学、临床因素、神经信号、遗传图谱、代谢状态的生物标志物和患者运动。其他输入数据元素可以来自成像、核、遗传、实验室或其他来源并且还可以被感测为流(即，传输到系统)或作为特定时间点处的值输入。

总的来说，传感器可以与该患者的身体物理接触，并且该传感器数据流通过有线或无线传输之一获得。该传感器可以是电极、光学传感器、压电传感器、声学传感器、电阻传感器、热传感器、加速度计、压力传感器、流量传感器和电化学传感器中的一项或多项。

个性化疗法可以包括通过借助于以下各项进行消融中的一项或多项来修饰该患者组织的至少一部分：经由接触设备的能量递送、通过非接触设备的能量递送、电疗法、热疗法、机械疗法、药物疗法的递送、免疫抑制的递送、干细胞疗法的递送和基因疗法的递送。该方法可以进一步包括生成更新的个人历史数据和PDP、经过分类的一种或多种定性疾病分类、个性化干预和干预结果。

在一方面，本发明系统包括处理器和存储指令的存储器，这些指令当由该处理器执行时执行包括以下各项的操作：在与人体相关联的一个或多个传感器处检测与一种或多种身体功能相关联的身体信号；处理身体信号以产生一个或多个感测的签名特征；使用数字对象处理签名特征以确定效应器反应；递送一个或多个效应器反应以控制身体任务；以及监测所述反应。

在本发明的另一方面，用于治疗电节律紊乱的消融导管包括用于检测电信号以确定治疗靶区域的位置的传感器电极阵列。如果该导管没有最佳地定位于该靶区域，则控制器使用检测到的信号来引导该导管朝该靶区域移动。一旦确定了正确的定位，该控制器就激活该导管内的消融部件以递送能量来修饰该靶区域处的组织。

总之，本发明可以鉴别适合复杂节律紊乱疗法的个体，提供三维方向指导以将新型传感器设备移向最佳疗法位置，并提供直接向该位置的组织递送疗法的能力。因此，实施例是提供复杂节律紊乱的个性化诊断的系统和‘单次’传感器/疗法工具。不旨在是限制性的一些实施例包括在心脏节律紊乱、冠状动脉疾病和心力衰竭中的心脏应用。

在本发明的一个方面，用于治疗心脏节律紊乱的系统包括：被配置为放置成与组织表面接触的导管，该导管包括具有接触表面的柔性主体；布置在该柔性主体内的传感器电极阵列，每个传感器电极具有与该接触表面基本上齐平的导电表面，每个传感器电极被配置成检测来自该组织表面的电信号；以及一个或多个治疗元件，该一个或多个治疗元件被配置成向该组织表面递送能量。多个导体中的每个导体具有连接到传感器电极和该一个或多个治疗元件之一的远端。与该多个导体的近端通信的控制器包括处理器，该处理器被配置成：接收检测到的电信号；确定心脏节律紊乱靶区域的位置；确定该导管是否最佳地定位于靶区域，并且如果未最佳地定位，则计算朝向该靶区域的方向性并生成移动指令以将该导管朝该靶区域移动；并且在确定该导管被最佳地定位之后，生成治疗信号以激活该一个或多个治疗元件来修饰该靶区域中的组织。在一些实施例中，柔性层通常是平面的，并且具有选自由以下各项组成的组中的形状：矩形、椭圆形和环形。本发明提供了具有远端、近端和某一长度的细长中空轴，其中，导管设置在远端，控制器设置在近端，使得该多个导体保持在轴内并延伸轴的长度，其中轴的远端可从近端操控。轴电机可以被配置成响应于由控制器生成的移动指令而操纵轴的远端。

可滑动地设置在轴上的护套具有内部容积，该内部容积被配置成将导管保持在折叠状态，直到通过将护套滑离轴的远端而展开导管。

在一些实施例中，导管可以进一步包括柔性主体中形成的冲洗剂孔，这些冲洗剂孔与和该控制器相关联的冲洗剂源流体连通，其中，该冲洗剂源被配置成结合治疗元件阵列的激活通过这些冲洗剂孔将冲洗剂递送到该靶区域处的组织。

在一些实施例中，该一个或多个治疗元件包括消融电极阵列，并且其中，连接到该一个或多个治疗元件的多个导体的子集是被配置成向每个消融电极递送电磁能的电导体。传感器电极阵列和消融电极阵列可以均匀地分布在接触表面周围，或者消融电极阵列可以均匀地散布在传感器电极阵列中。

处理器可以进一步被配置成基于这些检测到的电信号来确定该靶区域的尺寸，至少基于该靶区域的尺寸和位置来鉴别消融电极阵列中的一个或多个消融电极；并且激活鉴别的消融电极。

处理器可以通过基于这些检测到的电信号生成心脏节律的方向图来确定靶区域的位置，该方向图描述心脏节律的路径，生成将该柔性主体朝该靶区域移动的引导方向，以及整合该方向图以确定该靶区域的位置。可以通过将经过训练的机器学习模型应用于电信号来生成方向图，其中，该机器学习模型在包括人类心脏的电信号和心脏节律紊乱的已知靶区域的训练样例上进行训练。

在一些实施例中，每个消融电极被配置成发射不同的波形。该控制器可以被配置成单独地寻址阵列中的消融电极的一个或多个子集，并且其中，治疗信号包括发送给消融电极的第一子集以发射第一波形的第一信号，以及发送给消融电极的第二子集以发射第二波形的第二信号。该传感器电极阵列包括至少四个电极。在一些实施例中，这些传感器电极可以被配置成递送消融能量，使得一个或多个治疗元件包括传感器电极阵列。

在某些实施例中，该一个或多个治疗元件包括一个或多个冷却剂腔室，该一个或多个冷却剂腔室在柔性主体内形成并被配置用于保存冷却剂，并且其中，该多个导体包括被配置成将冷却剂流体从冷却剂源引导至该一个或多个冷却剂腔室以将冷冻能量递送至该靶区域处的组织的导体子集。该柔性主体可以具有结合在其中的导热材料，以增强冷冻能量向与该接触表面接触的组织的传导。替代性地，该一个或多个治疗元件可以是在柔性主体内形成的冷冻消融位点的阵列，并且其中，该多个导体包括被配置成响应于来自该控制器的治疗信号而将冷却剂流体从冷却剂源引导至冷冻消融位点以将冷冻能量递送至该靶区域处的组织的导体子集。在仍其他实施例中，该一个或多个治疗元件可以是分布在从该柔性主体内的靶向基准点阵列，其中这些靶向基准点被配置用于引导从一个或多个外部消融能量源递送消融能量。

在本发明的仍另一方面，用于治疗心脏节律紊乱的方法包括使用传感器电极阵列检测心脏的电信号；基于这些检测到的电信号生成描述心脏节律路径的方向图；整合方向图以确定以下之一：(i)该方向图中心脏节律紊乱的靶区域的位置，以及(ii)该方向图之外的朝向心脏节律紊乱的靶区域的引导方向；根据该方向图确定该柔性主体是否最佳地定位于该靶区域；以及响应于确定最佳定位，激活该系统的一个或多个治疗元件以递送能量来修饰该靶区域的确定的位置处的组织。生成方向图可以涉及将经过训练的机器学习模型应用于这些检测到的电信号，其中，该机器学习模型在包括人类心脏的电信号和心脏节律紊乱的一个或多个靶区域的已知位置的训练样例上进行训练。

在一些实施例中，该方法可以进一步包括响应于确定该方向图之外的朝向靶区域的引导方向而将该设备操纵到朝向该靶区域的引导方向上的后续位置。进一步，该方法也可以涉及在将该设备操纵到该后续位置之后，用该多个感测电极检测心脏的后续电信号；基于这些后续电信号生成描述心脏节律路径的后续方向图；整合后续方向图以确定以下之一：(i)后续方向图中心脏节律紊乱的靶区域的位置，以及(ii)该后续方向图之外的朝向心脏节律紊乱的靶区域的后续引导方向；以及响应于确定方向图之外的朝向源区域的后续引导方向而将柔性主体操纵到靶区域的后续引导方向上的第三位置。另外地，该方法可以包括响应于确定该方向图之外的靶区域的方向而在电子显示器上提供用于在该靶区域的方向上移动该设备的通知。其他方法可以包括以下中的一项或多项：响应于确定该靶区域的位置，鉴别该靶区域的位置的阈值附近范围内的该一个或多个消融部件，以及基于该方向图确定该靶区域的尺寸，其中，进一步至少基于该靶区域的尺寸来鉴别该一个或多个消融部件。

在仍其它实施例中，该方法可以包括，响应于确定该心脏节律紊乱持续存在：基于这些后续电信号生成描述心脏节律路径的后续方向图；整合后续方向图以确定以下之一：后续方向图中心脏节律紊乱的第二靶区域的位置，以及该后续方向图之外的朝向心脏节律紊乱的第二靶区域的引导方向；以及响应于确定第二靶区域的位置，指示设备上的多个消融部件中的一个或多个消融部件在第二靶区域的确定的位置处修饰第二靶区域处的组织。

附图说明

在附图的各图中通过举例而非限制的方式对一些实施例进行了展示，在附图中：

图1是描绘了根据一个或多个实施例的出于临床目的在个体中使用个人数字表型(PDP)，以便与数字分类进行比较从而实现个性化诊断并递送个性化疗法的框图。

图2展示了根据一个或多个实施例的在本发明系统中使用心脏的个人数字表型，将来自心脏或其他器官的流式数据与输入数据整合，其中输出被设计为诊断或治疗心脏的区域。

图3展示了根据一个或多个实施例的个人数字表型的一般使用，用于对个体进行诊断、递送疗法和跟踪/显示疗法反应。

图4是展示了根据一个或多个实施例的与数字分类相比，个人数字表型的创建的流程图。

图5展示了根据一个或多个实施例的如何将个人数字表型与存储的个体正常值或群体值进行比较，以指示健康或疾病。

图6汇总了根据一个或多个实施例的用于解释哪些数据元素对于在个人数字表型中划分健康或疾病是关键的过程流程。

图7是根据一个或多个实施例的基于PDP管理复杂心律失常的流程图。

图8展示了根据一个或多个实施例的用于绘制心脏心律失常的系统的实施例，其具有感测信号的显示单元，指示传感器朝感兴趣源区域移动并指示何时已经到达该区域的方向引导。

图9示出了样本感兴趣区域(ROI)，其可以是节律紊乱疗法的靶标。

图10提供了根据一个或多个实施例的在本发明中使用该个体的感测数据朝向节律紊乱的感兴趣靶区域的方向引导的概述。

图11A是示出了根据一个或多个实施例的方向性分析的步骤的流程图。

图11B是示出了根据一个或多个实施例的方向性分析和治疗的步骤的流程图。

图12是展示了根据一个或多个实施例的治疗电节律紊乱的过程的流程图。

图13展示了根据一个或多个实施例的用于治疗电节律紊乱的示例性消融导管。

图14A展示了替代性铲构型的示例。

图14B展示了在电节律紊乱中针对源区域或其他靶区域定制铲构型。

图15A和图15B分别是被配置成向组织递送电磁能的消融导管的实施例的透视图和截面视图。

图16A和图16B分别是被配置成向组织提供冲洗剂的消融导管的实施例的透视图和截面视图。

图17A至图17C分别是具有被配置成施加冷冻能量的一个或多个冷冻消融部件的消融导管的实施例的透视图和替代性截面视图。

图18A至图18B分别是具有被配置成施加冷冻能量的一个或多个冷冻消融部件的消融导管的实施例的透视图和截面视图。

图19是具有靶向基准点的消融导管的实施例的透视图。

图20是用于实施本发明的实施例的示例性计算环境的框图。

具体实施方式

出于本披露内容的目的，以下定义适用：

“消融能量”是指用于修饰组织的能量。被修饰的组织可以与电节律紊乱的源区域或其他靶区域相对应。组织的修饰影响在源区域处产生的一个或多个电节律。向靶区域提供消融能量的预期效果是治疗电节律紊乱。消融能量包括电磁能量(例如，通过消融电极施用的射频波的形式)、冷冻能量(例如，用冷却剂去除组织的热量，通常是快速去除或快速冷却)、能够修饰组织的某种其他形式的能量。

“联想学习”意指将输入数据与可测量的生理学或临床结果联系起来的过程。联想学习可以是迭代的，从而使能够基于输入与测量的输出(生理或临床终点)之间的变化模式来修改(“学习”)关联。

“生物信号”是由身体产生并且可以反映一个或多个身体系统的信号。例如，心率反映心脏功能、自主神经张力和其他因素。还参见非生物信号。

“生物特征信号”意指提供人类特性的量度的信号。生物特征标识符可以是生理的或行为的。生理生物特征包括但不限于DNA、指纹或掌纹、口腔拭子、组织或尿液样品、视网膜图像、面部识别、手或脚的几何形状、个体的虹膜或气味/气息的识别。这也可以应用于比如生命体征、ECG、EEG、EMG等信号。行为生物特征包括比如步行或分型节律期间的步态等模式。本发明的实施例使用随时间推移的组合的生理和行为生物特征的动态模式，这些动态模式适于个体的变化并且因此对于从人的签名特征的先前“版本”进行伪造是鲁棒的。

“身体”意指单细胞生物、多细胞生物、病毒和朊病毒的物理结构。生物包括动物(比如但不限于人类和其他哺乳动物)、植物、细菌等。

“消费者设备”意指在没有医学处方的情况下可直接用于消费者的设备。历史上，此类设备通常不受医疗监管部门或机构(比如美国食品药品监督管理局(U.S.Food andDrug Administration)或其他国家的类似监管机构)监管，然而最近，一些设备已获得FDA的批准。消费者设备可以包括硬件、软件或其组合。消费者设备通常不是医疗设备，医疗设备被定义为旨在用于人或其他动物的疾病或其他病状的诊断中或疾病的治愈、缓解、治疗或预防中的仪器、装置、器具、机器、工具、植入物、体外试剂或其他类似或相关制品(包括组成零件或附件)。医疗设备的定义排除医疗决策支持软件。

“效应器”是执行任务的手段、如物理器械、假体、机械或电子设备。物理器械可以增强身体功能，比如用于在睡眠期间移动肢体或移动隔膜以增强呼吸的设备或者用于在睡眠期间保持气道开放的夹板或者用于刺激身体功能的一个或多个信号(比如在睡眠期间对膈神经进行电刺激以增强呼吸)或者人工假体(比如用于外周或中枢神经系统的控制论肢体或植入式电路)。

“数据流”或“(多个)数据流”意指由可以提供关于所感测的生物过程的实时或近实时信息的一个或多个传感器感测到的生物数据。心脏中的传感器可以提供包括心电图(ECG)、脉搏率、脉搏波形以及因此心脏血液动力学的流。其他数据流可以包括心脏声学，包括心音、杂音的分析和与心脏有关的血液动力学的复杂分析。肺功能可以被感测为与呼吸相关联的胸部移动、听诊声音和神经放电。胃肠道疾病可以被感测为声音(腹鸣)、腹壁上的移动和与肠道平滑肌活动有关的电信号。中枢和外周神经系统活动可以被感测为头皮上(脑电图，EEG)、远离头皮但仍反映EEG以及远离外周神经放电的神经活动。

如本文所使用的，“人口统计学特征”意指个人信息，其可以包括但不限于年龄、性别、家族病史、种族和合并症存在度并且可以是临床上相关的。

“数字分类”意指基于定量指标对不同疾病或健康状态进行划分。传统疾病分类是定性的，如“心房纤颤在老年个体、患有心脏合并症(比如瓣膜病变或心力衰竭)的个体、患有代谢综合征的个体中更为常见”。数字分类是定量的，从而在可量化的主要和次要数据元素(数据向量)方面针对具体疾病描述了个体健康或风险。疾病实体D_n存在于特定个体中的可能性通过概率p(D_n)来粗略估算：

其中m是可用数据输入类型的数量，n是正在考虑的疾病，并且p(V_n,i)是数据向量V_n,i对输入i的疾病n贡献的概率，并且k_n是疾病n的加权常数。这些元素整合到数字分类中，该数字分类计算具体数据输入对疾病贡献的具体概率。可以从群体数据中获得概率，其中，将具体的人与该群体中最相似的个体进行匹配。该概率也可以直接从该具体个体健康时(自我报告或判定)和疾病时(自我报告或判定)单独获得。这些计算可以通过传统的估计方程式来执行，但也可以通过统计技术和机器学习来执行。数字分类通过多个相关数据输入中的异常的聚集随机地表示疾病实体。这一过程是动态的，因为反映疾病的方程式将随着附加数据输入、在数据改变时以及在健康或疾病状态更新时改变。该数字分类非常适合于分析来自个体的可穿戴设备的大量数据或来自若干个体的大量数据作为众包式范例。

“历史数据”意指存储的数据，该存储的数据可以包括来自医学成像(例如，磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(CT)、放射学或器官的其他扫描)的报告、来自基因测试分析的数据(例如，一种或多种基因组变体的存在度)、先前获得的ECG报告、病理学、细胞学和其他实验室报告以及比如年龄、性别、家族病史和合并症存在度等临床人口统计学特征。历史数据可以进一步包括可以与生成PDP有关的附加个人历史详细信息，例如精神疾病、从事高压职业、怀孕次数(女性)、参与比如吸烟、吸毒或酗酒等高风险行为。

“输入数据”或“(多个)数据输入”意指不是由系统的物理部件直接感测到的数据，而是由处理单元结合感测到的数据利用以生成PDP和数字分类的数据。来自数据源的输入数据可以包括使用其他系统(例如，外部ECG或EEG系统)检测到的数据流、临床、实验室、病理学、化学或其他数据或来自医学成像设备的数据，此数据将被传输到处理单元。

“指标个体(index individual)”意指可以针对其生成个人数字表型的研究或估计用患者或靶标。

“机器学习”意指一系列分析方法和算法，这些分析方法和算法可以通过建立模型而不是遵循静态编程指令来从数据学习并且对数据作出预测。机器学习常常被分类为人工智能的分支并且聚焦于开发在暴露于新数据时可以改变的计算机程序。在本发明中，机器学习是一种用于创建数字网络的工具，该数字网络将感测到的数据与每个个体中的任务联系起来。从数学上讲，一些机器学习形式可以通过统计方法来近似。机器学习技术包括监督式学习、迁移学习、非监督式学习或强化学习。可以存在若干种其他分类，但这些分类主要体现以下概念：

“非监督式机器学习”包括比如聚类分析等方法，这些方法可以用于鉴别数据之间的内部联系，潜在地比如临床数据(心房纤颤的诊断)、家族史、来自体检的数据(不规则脉搏)、来自传感器的数据、电数据(ECG上的不规则心房信号)、结构成像数据(左心房增大)、生物标志物、可用的基因和组织数据之间的联系。

“监督式机器学习”包括可以将一系列相关或看似不相关的输入分类为一个或多个输出类别，而无需明确地对输入进行建模，即无需假设潜在地不正确的(“片面的”)机械论假设的方法。

“强化学习”是与心理学有关的机器学习的形式，其聚焦于软件代理如何在特定环境中采取行动以最大化累积回报。强化学习常常用于博弈论、运筹学、群体智能和遗传算法中并且具有比如近似动态规划等其他名称。机器学习的一种实施方式是通过公式化为马尔可夫决策过程(MDP)。强化学习与监督式机器学习的不同之处在于，强化学习不需要匹配的输入和标记的输出，并且导致次佳回报的动作未得到明确校正(不同于可以通过例如感知器中的反向传播算法来校正次佳回报的监督式学习)。

“医疗设备”意指旨在用于人或其他动物的疾病或其他病状的诊断中或疾病的治愈、缓解、治疗或预防中的仪器、装置、器具、机器、工具、植入物、体外试剂或其他类似或相关制品(包括组成零件或附件)。

“神经网络”意指按照人脑松散地建模的互连节点自学习网络，这些自学习网络可以用于识别模式。人工神经网络可以与启发法、确定性规则和详细的数据库进行组合。

“个人数字表型”(“PDP”)是个体健康或疾病的数字表示，其可以包括或可以不包括细胞、基因组或其他组学数据，且需要根据观察到的个体对疗法的反应进行校准。个体的PDP与来自大组的数据的数字分类中与该个体最相似的PDP相匹配。因此，PDP使个性化医学成为可能，而不是仅仅迎合统计上的大多数个体。用于创建PDP的数据元素可以表示个体的健康状态，根据其对相似年龄、性别和合并症的个体的疾病或健康的可能贡献进行加权。PDP通过算法分析进行匹配，这些算法分析考虑了计算或记录的对健康或疾病影响的概率。这可以使用确定性算法或机器学习。例如，心脏节律表型将主要考虑心率和电图信号(表面ECG和心内)。将给予这些数据元素更高的数学加权。来自其他(间接)器官系统的数据流可以包括呼吸速率随心率的变化(即，肺传感器)、神经放电随心率的变化(即，神经功能)。其他数据元素包括异常的心脏射血分数、心脏的位置和结构异常存在度。包括年龄、性别和家族史的历史数据也可以影响整体数字个人表型。

本文所使用的“群体数据”是本发明方法的准确性的决定因素。如果指标个体与参考群体截然不同，则数字分类可能无法充分表示该个体。在这种情况下，数据将主要源自个体的先前数据，理想情况下是判定健康和判定疾病时的数据。如果参考群体很广泛，但有其他限制，如没有良好的表型或没有良好标记的数据元素，则分类也是没有用的。因此，理想数据集包括被良好标记并且包括类似于指标个体的个体的数据流，这些数据流可以被划分以创建数字分类。仅仅提供‘大型(large)’或‘大(big)’数据是不够的。

“传感器”包括可以检测来自个体的身体的生物信号的设备。传感器可以与身体直接接触或者可以是远程的。当应用于一组个体时，传感器可以表示定义的群体的全部或一部分。电磁传感器可以感测与肌电图(EMG)、脑电图(EEG)、心电图(ECG)、神经放电或其他发射器有关的电磁信号。术语“传感器”(尤其当描述其中检测到电信息的本发明的某些心脏应用时)可以与“电极”、“电极导管”或“导管”可互换地使用。电传感器还可以检测生物阻抗，比如当人出汗时减小的跨皮肤电导率，这可以在交感神经系统占优势的时间期间发生。传感器还可以通过电流来检测其他化学变化。传感器还包括检测温度的设备，比如热敏电阻或其他热检测器。传感器可以检测光，比如从搏动性心脏活动(光电容积描记法)反射光的颜色变化、外周氧合的变化(例如，发绀、贫血、皮肤血管舒张)。传感器可以通过麦克风来检测声音。这可以用来感测来自心脏、肺或其他器官的声音。传感器可以通过压电元件来检测其他振动或移动。传感器可以使用激素、药物、细菌和其他元素的专用传感器直接检测化学物质，这些化学物质通常在设备上转导成电信号。示例包括对来自呼吸或心跳的胸壁移动、来自某些类型的呼吸(例如，大声的阻塞性呼吸音)或心音(例如，医学文献中所谓的“震颤”)的胸壁振动进行运动感测。呼吸传感器可以检测与通气相关联的胸壁、腹部或其他身体部位的移动或与呼吸相关联的声学数据(声音)或与呼吸相关联的氧合。化学传感器可以检测皮肤或其他膜上反映身体化学(比如氧合和脱氧、代谢性酸中毒、应激或对生物化学领域技术人员而言将熟悉的其他状态)的化学信号。传感器还可以使用需要从指纹或其他身体部位接触的相机或镜头检测图像或者从特定肌肉感测移动或者从接触镜片中的光电传感器感测虹膜扩张或振荡。位置传感器可以鉴别身体部位的位置和随时间的变化(包括步态)，或者在一个时间点或随时间推移某个身体部位的位置的接触感测(例如，面部下垂、面部微表情或其他特殊动作)。在本发明系统的示例性实施例中，多个传感器可以用于与中央计算设备通信，或者可以形成经由

WiFi^TM或其他协议链接的网络，以形成生物传感器的物联网(IoT)。

“信号”包括可以感测或获取的电子、电磁、数字或其他信息。检测感测到的信号，这些信号在没有变换的情况下未从其自然形式(即，被记录的)改变。感测到的信号通常是生物信号。感测到的信号可以通过人类(例如，声音、视觉、温度)来检测，也可以通过比如麦克风、听觉记录器、相机、温度计等机器来检测。在变换的状态下(比如ECG记录)检测获取的信号。此类信号可以是生物的(因为心脏生物电生成ECG)或非生物信号(例如，在应用声能或超声能之后感测到的振动)或从感测到的电信号、声信号或其他信号转导的触觉信号。可以通过与传感器的物理接触来感测信号。

“智能数据”意指从来源获取的应用特定信息，这些信息可以用于鉴别应用中的正常或异常功能和/或对其起作用。因此，智能数据不同于术语“大数据”。“智能数据”是为个体定制的以及被定制成解决特定任务或应用，比如维持健康和机敏性或检测和治疗比如睡眠障碍性呼吸等疾病。定制基于关于哪些系统可以影响所讨论的任务的知识。此类知识可以基于生理学、工程学或其他原理。相比之下，“大数据”常常聚焦于极其大的数据集，目的是在没有单独定制的链接的情况下鉴别统计模式或趋势。按机器学习用语，智能数据可能是由数据集到已知输出的监督式学习产生的，而大数据仅提及数据量，而不必暗示特定数据集的重要性的任何知识。

心脏节律紊乱的“来源”在本文中用于指示疗法的靶标。在生物学文献中，电源或电驱动器指示向外发出电波的焦点或发出激动的折返的、旋转的或转子状回路。这些电源驱动节律，如局灶性房性心动过速、室性心动过速折返或心房扑动。来源也可能引发心房纤颤、心室扑动或心室纤颤。在临床文献中，可以应用不同的定义，并且可以鉴别作为心脏节律紊乱疗法的有效靶标的其他靶标。这包括低电压纤维化区域或瘢痕区域、复杂信号区域、高激动频率或激动速率(包括高主频)区域内的活体组织的小通道。其他电靶标包括传导减慢的区域，其中激动的等高线(“等时线”)聚集，这可以在窦性节律期间或在更快的心率期间(包括在起搏期间)被检测到。

其他生物学术语采用其标准定义，比如心力衰竭、潮气量、睡眠呼吸暂停、肥胖等。

以下描述和附图提供了相比于用于使个性化策略能够检测生物节律紊乱的感兴趣区域和治疗这些感兴趣区域的数字分类，用于产生健康和疾病的个人数字表型(PDP)的本发明系统和方法的应用的示例。本文描述的示例旨在仅是说明性的。如对于本领域技术人员而言将显而易见，可以采用本文披露的本发明原理来形成另外的变化和组合。

图1展示了示例性系统，该示例性系统用于定义个人数字表型(PDP)，将其与数字分类进行比较，以个性化对个体的健康或疾病的确定，包括对电节律紊乱的感兴趣区域的鉴别，然后将个性化疗法递送到这些区域。输入/输出(I/O)数据100包括已经由一个或多个传感器105生成的与个体相关的输入信号，该一个或多个传感器可以放置在身体外部和/或内部。疗法设备110可以被临时插入(如治疗导管)或可以被植入。植入的设备可以明确地插入以开发/维持PDP、提供健康维持或提供连续疗法。附加输入125包括临床数据、患者病史、身体数据和/或来自电子医疗记录系统的数据。设备可以通过物联网(IoT)进行通信，其中带时间戳数据经由互连或无线装置被发送到输入单元130。数据可以连续地、近乎连续地、实时地、近乎实时地或以某种其他格式或时导信号(time-acquired signal)的组合来传送。

可以使用若干种类型的传感器，包括光电传感器、压电传感器、声学传感器、电阻传感器、热传感器、加速度计、压力传感器、流量传感器、电化学传感器，或者可以使用其他类型的传感器来测量化学、光、皮肤活动/水分含量、压力、动作和与PDP开发相关的其他参数。对本技术领域的技术人员而言对适当传感器的选择将是显而易见的。在每个实施例中，传感器可以是可互换的或固定的。选择适当的部件值(电阻器、电容器等)和电路性能特性以及添加支持部件/电路系统(滤波器、放大器等)将处于本领域的技术水平内并且不在本文中进行描述。

在系统的示例性实施方式中，信号从心脏感测，并且可以包括若干类型的信号。可以使用可以放置在心脏上并且接触或不接触的传感器、在其他身体区域(例如，食道、支气管和气道、纵隔)附近、在体表上或不接触身体的传感器(例如，感测由心脏电活动生成的磁场的心磁波描记图)直接感测心脏电活动。传感器也可以通过检测心脏运动或通过心脏的血液移动来测量心脏运动或缺血区域存在度。可以使用非电子设备(例如，超声心动图或超声)从心脏运动在身体区域上的移动(弹道心动描记术(ballistic cardiography))、从由于心脏腔室容积的变化引起的电阻抗变化来感测心脏运动。血流可以使用如多普勒超声心动描记术、4D流MRI或给比如红细胞等载体加标签的成像方法等已知方法检测。在各种实施例中，这些传感器可以单独地或以不同的组合使用，并且进一步，这些单独或不同的组合还可以与插入患者心脏中的传感器组合地使用。可以在不与传感器物理接触的情况下感测信号。这些方法的示例包括从心磁波描记图(MCG)发出的电磁场或从心脏运动的红外签名特征感测心跳。其他非侵入性感测信号可以包括来自灵敏的外部麦克风的听觉呼吸声或心音。来自所描述的传感器中的一个或其组合的信号通过有线或无线通信发送到输入单元130。

神经活动是可以在本发明中使用的另一种感测信号，具有比如放电的速率和周期性、白天期间和几天之间的周期性、神经放电的类型和模式以及这些度量的空间分布等指标。在一个实施例中，非侵入性记录是从皮肤贴片进行的，但是其他实施例可以使用其中将电极插入到皮肤中以从附近的神经组织进行记录的电神经图(ENG)。侵入性方法可以适于住院护理，但不适合连续记录或消费者应用。如果放置在不同区域中，传感器可以从不同区域神经进行记录，例如，胸部上的电极可以测量与心脏或其神经有关的神经活动，颈部或头部上的电极可以测量神经信号(包括控制心脏的神经信号)或本领域技术人员熟悉的其他位置。

肺部(肺)功能活动是另一种类型的感测信号并且可以与心脏无关地或因心脏的改变而发生变化。这可以通过膈神经的呼吸音、胸壁移动、氧合、电活动的传感器或其他传感器来测量。

疗法工具或效应器110能够维持健康或治疗疾病。这可以包括电刺激器、热刺激器、光刺激器、化学释放设备(如用于药物疗法，如输液泵)或其他刺激器。在一个实施例中，这是用于治疗心脏节律紊乱的消融导管，穿过标记为120的血管通路。

输入数据125用于个性化，并且将指标个体与表示为疾病分类的群体数据进行参考。输入数据125可以包括人口统计学特征、实验室、化学和图像数据。例如，人的一些数据输入可以包括比如出生日期(年龄)、性别和人种等“静态”存储数据。输入数据还可以包括近实时数据，比如来自单独设备(例如，跑步机、建筑物中的运动传感器)的患者移动、来自单独设备(例如，医院遥测、ICU床监视器)的患者ECG或心脏信息、呼吸传感器、来自单独设备的延时或时间序列数据(例如，来自血糖仪的定期血糖计数)或其他数据输入。输入数据还可以包括疾病的家族性倾向(孟德尔或非孟德尔)指数、可鉴别的遗传基因座、体重变化或对比如烟草或酒精等毒素的易感性。输入数据与时间戳一起通过有线或无线连接发送到输入单元130。

输入单元130是数据中枢，该数据中枢可以是物理设备或用于传输到该数据中枢的多个数字数据流的基于云的接口。数据带有时间戳，并且可以作为实时数据(流式数据)或存储数据(历史数据)单独保存。

传统的基于云的计算/存储135可以可选地用于存储数据(作为105或130中的存储在设备上的数据的补充或备份)和/或执行数据的处理。在基于云的计算/存储中保存或生成的原始数据和分析结果可以分别传送到通过互联网连接的外部服务器。例如，独立的接收者可以包括研究设施、临床试验管理员或得到患者授权的其他接收者。

群体数据库140为来自该指标个体的数据提供参考，并且可以包括来自群体的存储数据、时变流式数据、可以是众包式的可选流。

过程控制器145被编程成执行包括确定性公式以及神经网络(或其他学习机)的算法和其他分布式表示，以产生个人数字表型(PDP)150，将该PDP与数字分类155进行比较，该数字分类基于群体数据库140对来自指标个体的先前时间点的数据进行分类。在一个实施例中，机器学习用于处理输入数据，开发和学习将复杂的生理和临床输入与患者水平的结果联系起来的分类(即，开发PDP)，将这些分类与相关群体中的定量性状进行比较(健康或疾病的数字分类)，相对于该个体的先前观察结果、比较器群中的先前观察结果或数学上推断的预测，基于具体个体特性来前瞻性地设计“最佳”或“个性化”疗法。

通过PDP 150与数字分类155之间的比较鉴别和/或跟踪患者的状态，即，健康或疾病。这是通过计算指标个体的正常值与预先指定的“容许极限”相比的偏差，以及与不同群体进行比较来实现的。在实施例中，这通过感测来自传感器105的数据流或重复更新的数据来实现。在该人的器官系统被判定“健康”的时期期间或在被判定“疾病”的时期期间，可以输入数据。积累的数据有助于未来学习以验证PDP。可以检测到不同状态，以用于改变个体之间的健康或疾病状况或等级(例如，锻炼与休息)。此方法与当前的医疗实践不同，在当前的医疗实践中，跨多名患者应用“正常”和“疾病”的“群体”范围，而几乎没有余地根据个体来定制这些范围。本发明方法的这一方面提供了“个性化医学”或“精密医学”。

通过PDP 150与数字分类之间的比较鉴别的状态产生个性化疾病和健康管理160，该个性化疾病和健康管理然后被传送到诊断和报告单元165或指导疗法170。诊断/报告单元165可以是智能手机app、专用设备或现有医疗设备。简要参考图3，定制化设计的智能手机app 470可以根据从成像/绘制系统以数字方式获取的个人数据来显示终止部位。样本显示面板可以示出通过在智能手机app中播放的免费可用在线方法产生的AF图的个人流式数据。显示面板可以提供与医师的交互式输入，以辅助鉴别个性化疗法的关键部位。

在心脏节律紊乱时使用的一个实施例中，疗法单元控制电干预(起搏)或破坏性能量(消融)。图1所示的效应器设备110可以被激活以消融组织，从而以针对个人表型定制的方式治疗生物病症。在替代实施例中，疗法单元可以通过输液泵或基因或干细胞疗法递送抗心律失常药物或抗炎药物。在另一个实施例中，可以递送机械约束的疗法，以缓解可能触发心律失常的拉伸。

图2示意性地展示了针对用于治疗心脏节律紊乱的实施例使用个人数字表型(PDP)的示例性系统。感测或存储的数据200可以包括临床、实验室、遗传或其他数据。数据的示例可以包括身体的异常炎症或免疫状态的标志物，以及心房纤颤或心室纤颤的生物标志物。炎症/免疫平衡的直接度量包括但不限于体液中或受影响器官中炎症细胞的计数或细胞因子的浓度。炎症/免疫平衡的间接度量表示炎症对体温、体液组成、心脏节律、神经放电速率和脑电图的静态和昼行性度量中的各种器官系统异常的多变影响。附加数据可以包括对心脏和身体的异常神经控制的检测，使得能够调节这些状态以保持、增强或校正生物节律，包括心房纤颤或心室纤颤。

对输入数据进行反复评估，与该个体以及群体的正常值和异常值进行比较，并指导干预和疗法以维持正常平衡。在此上下文中，“感测”信号超出了传统的从检测设备收集原始信号的范围，并且可以包括从其他测试程序生成的数据(例如，临床、实验室、化学等)。如图2所示，数据200可由感测电信号的设备产生，例如ECG或生物阻抗传感器，其与用于通过有线或无线传输将检测到的信号传送到过程控制器285的发射器结合。其他储存库或从临床系统、医院数据库、医院设备或实验室设备获得的流式或输入数据的储存库也可以与过程控制器285接口连接。

可以通过多种方式测量心脏210，包括施加到身体表面250的ECG电极。电信号传感器或电磁信号传感器，如食道225中的电极导管、右心房230中的电极、房隔或左心房220中的电极或经由心大静脉到冠状窦的电极(电极235、240、245)、到进入左或右心室的心前静脉的电极(电极215)或直接到这些腔室中的任何一个腔室的电极。传感器215至245也可以检测来自心脏其他区域的激动。

心脏传感器可以在外部或内部。在一些实施例中，传感器中的一个或多个传感器可以位于患者心脏外部。例如，传感器250经由患者的表面来检测心脏激动(例如，心电图ECG)。传感器(未示出)可以在不与患者接触的情况下远程地检测心脏激动(例如，心磁波描记图)。作为另一个示例，一些传感器还可以从非电感测设备的心脏运动得到心脏激动信息(例如，超声心动图、多普勒血流信号、带红细胞标签的扫描)。此类传感器可以分类为“外部传感器”，以将这些传感器与插入患者身体中、心脏(或其他器官)中或附近的导管和电极(即，“内部传感器”)区域分开。在各种实施例中，可以单独使用或者以不同的组合使用各种外部传感器。进一步，这些单独的或不同组合的外部传感器也可以与一个或多个内部传感器组合使用。

过程控制器285接收感测和输入数据。在一些实施例中，过程控制器285被配置为分析单极信号；在其他实施例中，其分析双极信号。过程控制器285使用这些感测的数据流为个体创建个人数字表型(PDP)。该个人数字表型与先前存储的相关数据265(即，心律失常)的数字分类进行比较。过程控制器285可以访问群体数据库262(图1中也被示出为数据库140)中的群体数据，以创建数字分类。然后基于个体的个人数字表型270设计干预来诊断或治疗该个体。

在一些实施例中，过程控制器285分析输入电数据以生成表示心脏节律紊乱的(多个)来源或(多个)其他靶标的(多个)图，该图随后可以在输出设备上显示。群体数据库262可以用于存储中间数据。群体数据262可以支持或辅助信号分析，并且可以存储具有已知个人数字表型的其他个体的潜在靶区域或源位置的图作为数字分类的一部分。

过程控制器285内部通常包括数字信号处理器。该过程控制器还可以包括图形或其他处理单元，以执行机器学习算法或其他PDP计算，从而与数字分类进行比较以指导疗法。其他元件可以包括传统计算机器、云计算、生物计算或生物人工(计算机控制)设备。简要地参考图1，对应于输入单元130和处理控制器145的功能将会处于在过程控制器285内执行的计算操作之中。

过程控制器285被编程成实施功能模块以生成个体的心脏(节律)的个性化数字表型(PDP模块260，其对应于图1中的元件150)、使用来自群体数据库262的数据将PDP与数字分类相匹配或比对(分类模块265，对应于图1中的步骤155)、设计个性化干预(设计模块270)并且指导干预275的递送。

然后在模块270中设计的个性化疗法在递送元件275处递送。递送元件275可以采用若干效应器设备、如传感/消融多电极导管290或外部能量源295。其他疗法设备可以包括直接电输出、压电设备、视觉/红外或其他刺激系统、神经刺激电极或甚至虚拟化数据(比如虚拟世界界面中的化身或可以查询的大数据库中的元素)以及对本领域技术人员而言显而易见的其他效应器元件。

在说明性实施例中，疗法可以包括起搏。例如，模块270中生成的指令使过程控制器285从起搏模块255起搏。可以通过电极250、215、230至245、290或295施加起搏。疗法可以是使用能量发生器280产生的能量来修饰组织的消融。内部电极(例如，215、230至245)、专用消融导管290或外部能量源295可以从能量发生器280消融。其他形式的能量包括，例如，使用由过程控制器285和其他模块控制的适当设备进行的加热、冷却、超声、激光。通过向对应由PDP确定的电和/或结构靶标的组织递送来个性化疗法。其他疗法单元可以使用输液泵、抗炎疗法(因为炎症可能是包括纤颤在内的心律失常的近因)、基因或干细胞疗法来递送抗心律失常药物。在另一个实施例中，可以递送用于递送机械约束的疗法，以缓解可能触发心律失常的拉伸。使用外部能量源295的疗法可以实现完全非侵入性疗法，其中，心律失常的关键靶标在不采用侵入性策略的情况下被鉴别然后治疗。

图3总结了使用PDP来指导和监测疗法的示例性工作流。采取两种形式的输入：可以随时间推移更新的个人数据流400以及个人存储数据420。数据流400可以包括来自新颖的或现有的传感器402(比如来自可穿戴设备或消费者产品)、植入式设备404的感测数据、来自现有或专用设备(包括比如皮肤、鼻、角膜、颊、肛门或听觉探针等微侵入产品)、来自非侵入性传感器408(其可以提供包括来自红外探针的运动和温度的数据)以及来自传输的数据410(比如现有医疗装备的遥测)的侵入性感测信号406。

个人存储数据420可以包括：静态数据，比如成像数据422(理想地包括瘢痕、纤维化、缺血、收缩功能降低和潜在的边界地带组织的区域的详细坐标)、实验室值424(包括血清生化但还包括遗传、蛋白质组学和代谢组学数据)(当可用时)；人口统计学数据426和来自患者病史的元素(比如糖尿病或高血压的存在度、来自超声心动描记术的左心房大小)。附加个人存储数据可以包括结果数据，如患者是否感觉良好的主观症状，例如“健康”或“不那么健康”。结果数据也可以包括客观数据，如疗法的急性终点，如通过抗生素来解决发烧，或者在实施例中，通过消融来终止心房纤颤。客观证据还可以包括慢性终点，比如长期随访时不存在感染或没有心房纤颤复发。本发明方法也可以使用包括群体存储数据449、群体数据流452和领域知识455在内的群体数据的组合来定义疾病分类446以鉴别健康和疾病、基于健康状况对数据类别进行划分并且将群体类别与个体进行比较。

步骤440根据数据流400和存储的数据420持续更新个人数字表型。这可以在预定时间点处周期性地执行或连续地执行。步骤443执行个人数字表型与在外部确定的数字疾病分类446的比较，该数字疾病分类是从群体存储数据449、群体数据流452和领域知识455中的一项或多项生成的。这些步骤在图5中进一步详细描述。

在步骤460中，针对个人数字表型来定制疗法，并且在步骤463中，使用步骤440中的已经存储的数据的上下文中的数据流来迭代地监测疗法的效果。根据本发明方法，表型基于患者是否生病、患者生病的程度以及如何最佳地治疗这些患者以维持健康或治疗疾病的基本事实(标签)。在步骤426、446至455处，包括这些临床和生物学相关操作。本发明在步骤402至410中获取新颖的数据，以使用可能不总是与该个体(420至426)的或比较者群体446至455的存储数据中的数据类型相对应的数据类型来产生个性化表型。此类数据类型由系统主动获取，使得个人表型可以更好地指导疗法，并且此类数据类型包括包含电信息或心脏结构的数据类型。

最后，在步骤466中，提供了用于报告数据的交互式界面。显示器470提供了可以通过计算机或移动设备上的应用程序显示的多种类型的数据的一个示例。(在所展示的示例中，示出了智能手机。)已经针对经由Xcode用Swift编写的

创建了app实施方式。图像470示出了具有消融靶标的心律失常样本图，并且可以另外包括3D心脏图像、数字坐标、文本描述和定量评分中的一项或多项。本发明展示了每个个体的个人数字表型的特征，连同一些个性化管理和疗法决策指示。步骤466生成这些数据的智能电话显示470，展示为智能电话app。

图4提供了用于创建PDP和数字分类并对其进行比较的更详细的工作流。步骤500在包括一个或多个时间点的时间向量[T]处取得个人数据。这包括数据流502(对应于图3中的步骤400)和来自图表504的与图3中的个人存储数据420类似的个人存储数据。该数据包括生物学或临床意义上的度量，如急性或慢性结果。

人口数据流506(图3中的框452)被设计成利用日益增加的可用数据集。这些数据流可以包括来自相对于指标个体具有类似或不同表型的个体的数据。为了提供几个示例，此数据可以包括来自重症监护病房中的患者、使用类似可穿戴设备的个体或者正被监测各种生命体征的现场士兵的遥测数据。

基于类似的数字表型，在粒度水平上并入了来自存储的群体数据库508(图3中的数据库449)的数据。这不同于使用传统统计学关联的方法，传统统计学关联往往较弱，如AF与肥胖之间的显著关联不能解释患AF的瘦人或未患AF的肥胖者。在这些不同的患者之间，其他粒度水平的患者特征可能是共同的，如可能是瘦或肥胖的AF患者的心脏病或高血压。类似地，成像的心房瘢痕与AF相关联，但是患有AF的许多个体具有最小的瘢痕，而未患有AF的一些个体具有相当大的瘢痕。基于PDP特征的患者数值匹配增强了本发明基于相似患者的已知结果为个体定制疗法的能力。也使用多变量分析执行统计关联。

在步骤510(类似于图3中的步骤446)中整合来自数据库508的群体数据，该群体数据包括比如用作诊断或治疗效用的参考的急性或慢性结果等具有生物学或临床意义的指标。第一步是在步骤514中对数据进行特征化，以解决机器学习中的维数问题。特征简化和特征提取技术在本领域中是众所周知的，并且可以根据所使用的学习机器的类型而变化，或者可以使用不同类型或组合的学习机器或其他算法来实施。步骤526中可能的特征提取操作包括时域数学操作，包括主要分量分析、求平均、积分、面积分析和相关性。频域分析包括傅立叶分析、小波变换以及基频、谐波或其他频率分量的时频分析。多项式拟合也可用于将数据表示为多项式系数。使用比如TSFresh(时间序列特征提取(Time Series FeatuReExtraction))等广泛可用的库，可以使用其他通用的特征化步骤。并行地，在步骤534中，使用类似或不同的操作对群体数据进行参数化。

步骤518将数据划分成表示个体中的数字‘疾病表型’或群体中的数字‘疾病分类’的类别。目标是更好地将数据(临床数据)以及粒度侵入性数据点和实验室测试隔开、隔成可以看起来类似但具有与给定疗法不同的结果(成功与失败)的个体的分区。从数学上讲，这是通过在k参数空间中构建‘超平面’来实现的，这些超平面将具有一个结果的患者与不具有一个结果的患者分开。例如，对于心律失常的实施例，尚不清楚为什么具有类似图谱的两名患者的‘阵发性’AF可以对用药或肺静脉消融作出完全不同的反应。个人表型将来自多名患者的观察结果编码成众包式分区(‘数字分类’)，以说明为什么一些患者而非其他患者的AF反映了来源或驱动因子区域、结构异常、神经部件和代谢合并症(包括肥胖)。通过‘阵发性’或‘持续性’AF的传统分类，无法预测这些因素。使用PDP，包括统计学和机器学习的推理方法可以用来将数据与参考群体进行比较，以推断最佳管理。

步骤530将数据划分为分类方法。可以通过本领域中已知的许多技术来执行划分，包括但不限于聚类分析和其他类型的非监督式学习或监督式学习方法(包括支持向量机(SVM)、逻辑回归、朴素贝叶斯、决策树或其他方法)。针对个人数据(步骤518)并且在并行群体数据中(步骤538)完成此划分。应注意，针对每个步骤，所使用的划分技术可以有所不同。

在步骤530中，可以使用聚类分析(已知的非监督式学习技术)来将未标记的数据(例如，来自多个传感器的数据流、输入数据等)分组为与一个群集“类似”但与其他群集不同的项的集合。这即使在没有明显的自然分组的情况下也可能发生，在这些应用中常常如此，因为典型的表型很少包括临床数据、成像和连续数据流。聚类是本发明中的强大工具，但是由于最终群集模式取决于初始群集，因此在鉴别初始群集模式时的任何歧义都可能导致偏倚。稍后在步骤558中验证聚类的结果。

步骤546使用数学模型从群体数据产生疾病分类，以整合来自群体的数据流和存储数据(数据库508)、数据简化方案(步骤534)和数据分区(步骤538)。合并来自领域知识数据库574的数据以对数学关系进行滤波。例如，对于罕见的男性乳腺癌或者对于罕见的幼儿AF，可以将数学加权最小化，而对于常见的患有冠状动脉疾病的男性老化，则升高数学加权。此类传统领域知识可从流行病学数据和群体统计数据中获得、也可以从存储的群体数据中可获得并且被容易地转变成数学加权。

步骤550从疾病分类产生群体数字表型。换句话说，群体数字表型对应于从定量数据形成自相一致的疾病类别的数据分区。这些可以在临床上是显而易见的或者在临床上是模糊的——例如，在一些研究中，低镁水平与心房纤颤之间有联系。这些分区各自以置信区间在统计学上进行表达并且将用于与个人数字表型进行比较。

步骤522使用来自步骤518的个人疾病分区作为基础来产生原型个人数字表型。步骤542比较个人数字表型(PDP)以找到最匹配的群体数字表型。在步骤554中，通过向量矩阵[P]给出候选个人表型。此向量矩阵包括多个数据元素、数据类型、一些序数元素、一些向量元素和一些时间相关性元素。

在一些实施例中，监督式学习用于完善数字表型以预测定义的结果。这涉及特征选择、网络架构的选择和用于训练和测试的适当数据。

通过有意地产生稀疏输入“向量”，将鉴别和“微调”特征以用于机器学习，以避免过度拟合(即，对未来看不见的输入的通用性较差)。本发明消除了冗余特征并且使输入特征的多样性最大化以全面地覆盖基础输入数据。

在一个实施例中，特征分组为三种类型：(a)传统的临床变量(人口统计学特征、合并症、生物标志物)；(b)电信号(12导联ECG和心内信号，其中经过信号处理的参数可以将AF表型分开；以及(c)成像数据，包括但不限于2-D超声心动图图像(心房几何形状)、3-D CT数据(几何形状)、3-D MRI数据(纤维化区域、几何形状)以及在EP研究下生成的电压和复杂电描记图分布的3-D电解剖壳。群集(非监督式学习)可以用于数据简化并且可以用作附加输入特征。为了了解特征的重要性，使用了滤波和正则化。本发明方法消除了与训练中的反应类别无关联的变量。一种方法使用组合了滤波方法和包装方法的优点的最小绝对收缩和选择算子(LASSO)来最小化预测误差并且在最终模型中包括有助于回归分析的变量。

每个特征组中的缺失数据将通过插入(输入)以下各项进行处理：a)中值；b)使用多重填补(统计学技术)的预测值；c)来自文献的该数据类型的期望值；以及d)表示缺失数据的常量。在训练各种网络模型期间，将比较每种方法。

输入图像和信号的格式化。本发明将每个3-D MRI、CT或伪彩色心房电解剖图像(表示解剖结构、特定类型的电描记图的分布，例如电压)格式化为3-D矩阵。时间序列数据(12导联ECG、双极冠状窦电描记图、单极心内电描记图)将在进入最终网络之前使用特征提取、聚类分析和预处理网络进行处理。

用于训练表型的结果将随每个应用而变化。对于心脏节律紊乱的实施例，可以使用若干个结果来训练表型。一个结果可以是高电压与低电压(比如<0.1mV)电描记图信号；与高压信号相关联的表型可以具有更高的治疗效果。另一个潜在的结果是存在清晰的AF空间图，这些空间图示出了一致的转子或局灶性来源/驱动因子；这些部位可以是有效的治疗靶标。另一个令人期望的结果是通过药物疗法或消融终止了AF或根据药物疗法或消融取得了长期成功。两者均可以在参考群体中回顾性地确定以形成数字分类并且然后用于鉴别匹配的个人表型。

在一个实施例中，监督式学习(通常被实施为人工神经网络(“ANN”))用于表示个人和群体的各种输入数据和数据流。ANN通常包括三个元素。首先，节点(人工神经元)的不同层之间的连接模式，形成了层数可变的网络，每个网络在每层包含多个节点。实施方式可以像感知器、自适应线性网络或许多其他设计(包括深度学习网络)一样简单。实际的网络设计可以适应具体的任务和数据分区的复杂性。其次，节点之间的连接权重可以根据多个学习规则而变化和更新。第三，激活函数：确定每个加权输入如何转换为其输出。激活函数f(x)通常是其他函数g(x)的复合函数，这些函数进而可以表达为其他函数的复合函数。可以使用非线性加权总和，即f(x)＝K(∑_i w_i g_i(x))，其中，K(激活函数)可以是S形函数、双曲线函数或其他函数。

可以选择各种连接模式、权重和数学激活函数，并且对于任何实施例，各种更新函数都是可能的。特定形式对于不同的疾病状态和任务是最佳的。例如，相比于用于鉴别心房纤颤中的消融部位、用于预测心房纤颤的发作、用于预测心力衰竭的加重或用于预测冠状动脉缺血的发作的机器，用于在已知的心房纤颤期间检测异常心率的机器将会不那么复杂。

替代性学习形式包括监督式和非监督式方法，这些监督式和非监督式方法包括线性逻辑回归、支持向量机、“如果-则-否则”语句中的决策树、随机森林和k最近邻分析。这些公式化可以独立地应用或者作为机器学习的一部分来应用，以增加或产生期望的决策(比如存在(或不存在)心房纤颤源或将输入数据与个体的临床或生理结果联系起来的其他关联)之间的界限。可以应用若干种其他形式的机器学习，并且这些形式的机器学习对本领域技术人员而言将是显而易见的。

可以选择各种连接模式、加权、节点激活函数和更新方案，并且取决于数据输入，特定形式对于不同的应用是最佳的。例如，成像输入和连续数据序列(例如，电描记图信号)可以由在实施例中利用大量训练数据优化的不同网络表示成给定参考群体中的每个数据集。因此，取决于应用，可以定制本发明以最佳地表示EEG数据、心脏和呼吸签名特征、体重、皮肤阻抗、呼吸速率和心输出量。递归神经网络是使能够分析网络如何实现其经过训练的结论的数据结构。可以使用全连接层来合并手动地工程化的标量特征(例如，临床数据元素)。通过卷积神经网络来处理特征化的时间序列(即，来自心脏内部的12导联ECG或所谓的‘电描记图’)。使用丢失、批处理规范化和超参数微调的标准技术来避免过度拟合。

机器学习方法的特征是，这些机器学习方法不需要人类病理生理学的细节的先验知识，而是学习健康时的感测信号和输入数据的模式和患病时的偏差。因此，这些机器学习方法非常适合个性化医学，其中当前机械论假设可能是次佳的。

步骤558确定可以验证哪个(哪些)候选表型，即，哪个候选表型预测任何确凿的结果度量。对于AF，此候选表型可以是消融终止AF的部位。对于冠状动脉疾病，此候选表型可以是预测心外膜冠状动脉严重狭窄的临床星座，即，晚期冠状动脉风险评分。通过扩展，可以针对非心脏疾病定义此类候选表型。如果没有实现匹配，则重复创建PDP 522的过程或扩大可接受的公差X(框562)。如果在可接受的公差(向量X)内实现匹配，则在步骤566中，候选表型在时间T处在公差X内变成个人数字表型P。然后，针对用于验证表型的标记的结果，使用表型来更新该个体在数据库570中的个人历史数据。此步骤用于验证在先前步骤中定义的群集以及用于监督式训练。

图5展示了个人数字表型如何定义健康和疾病之间的分界。步骤600在时间T获取每个PDP，并检查表型603中的关键信号类型。使用数学和网络分析606来鉴别异常，这些异常首先与数据库609中存储的个人表型进行比较(例如，来自判定时间的数据，判定时间为个体感觉良好或感觉不适(症状)或出现客观疾病证据(例如，AF发作与否)的时间。步骤612基于此分析来生成个人健康或疾病的描画。

然后步骤615确定在接受的容限内对于个体而言，来自步骤612的描画是否表示健康618。如果结果是个体的健康情况“超出范围”，则在步骤621中个体可能已经进入潜在的疾病状态，并且执行数学和网络分析624，并与群体疾病分类627进行比较，以确定个体的异常情况是否也落入群体的“超出健康范围”。根据与统计上定义的异常的群体固定且可变定义进行比较(步骤630)，本发明现在在步骤633中询问是否存在疾病。如果“是”，则宣布疾病639；如果否，则在观察步骤636中，患者继续处于仔细的监控下。在任一种情况下，将重复该过程以进行继续监测。

图6概述了本发明方法的可说明性分析，其目的是鉴别与具体疾病或健康方面最相关的数据成分。这使得‘疾病特异性PDP’成为可能。可说明性还解决了一个批判性意见，即包括机器学习在内的若干数据科学技术可能是一个“黑匣子”。如下所述，使用了若干可说明性方法，包括利用专家领域知识来特征化数据以及如LIME和Grad-CAM等技术。步骤700分析PDP中不同的数据类型。步骤703、706……709依次考虑每个数据元素(输入数据或数据流)，以确定哪个有助于在步骤712中针对患病过程或健康方面作出决策。可以使用若干种方法(步骤715)来确定哪个(哪些)成分占主导地位或者有助于“疾病”与“健康”的分类。

可以使用若干种可说明性(或可解释性)技术，这些可说明性技术对本领域技术人员而言将是熟悉的。一种方法包括在递归神经网络中使用注意层。替代性地，可以使用本地可解释模型不可知性解释(LIME)通过近似于可解释模型来解释预测。LIME可以用于1维数据，比如心脏内的ECG或电信号(电描记图)、数字特征或图像。另一种方法是梯度加权类激活映射(Grad-CAM)，该方法将最关键的节点鉴别为最大权重乘以最终卷积层下游的反向传播池化梯度。另一个实施例指定了应该或不应该作为模型的一部分的特征，包括图像中的空间域(例如，心房驱动因子区域的大小或心室传导速度或人心脏纤维化的空间幅度)，从而使能够针对领域电生理学“概念”进行定制的解释，以确保模型不会会聚于不相关的概念。这方面的示例是利用概念激活向量进行测试(TCAV)的方法。此方法可以检查应该或不应该作为模型的一部分的具体特征(例如，AF驱动因子区域的大小)，从而使本发明能够定制对接受的“概念”的可说明性。作为另一个示例，可以通过可解释的模型(例如，右心房附近存在纤维化)来测试对AF结果(例如，消融成功或失败)的预测。此方法试图确保数值模型与预测相关并且模型不会会聚于不相关的概念。因此，将定量地鉴别预测结果的可解释特征。随后可以通过领域知识来添加574临床基本原理，例如，确定肥胖预测消融或药物疗法的阴性结果，而毛发颜色预测阳性结果可能不会发生。还可以包括关于可以使用IC类抗心律失常药物(AAD)的群体的数据。

数字分类的特征是对不一致的情况(即，神经网络无法预测实际结果)进行编码。例如，在消融疗法失败的患者中(患者的图谱在MRI上包括心房瘢痕)，将训练本发明以将瘢痕的位置与消融病变的位置与结果联系起来。来自经过训练的网络的一种潜在输出是错过了瘢痕区域的消融可能产生不良结果。使用领域知识(生理学解释)为任何经过训练的网络提供合理性，以在数学上确保不会构造不可靠的(或不可能的)联系并且因此对网络进行修正。这种组合的机械论/机器学习方法是本发明的新颖优势，该优势常常在不针对已知领域知识检查数据表示的机器学习系统中被忽略。需要避免的错误包括对立性示例；在图像识别中，改变一个像素可以将分类从“猫”更改为“狗”的应用。本发明防止此类经过训练的网络在必须最小化误差的此医疗空间中发展。

因此，本发明方法直接开发、测试和修正越来越可解释的数据结构。模型将统计分析与案例失败/成功的专家解释进行组合。简单的统计测试和线性模型可以有助于鉴别系统中的不同变量之间的相关性，但可能无法捕获研究的这些复杂临床问题的潜在复杂性和非线性。决策树(如CART)可以允许从网络的层对每个提取的特征的重要性具有更大的可说明性。到决策树的输入将是从图像和时间序列信号中提取的特征。

本发明中的另一种方法被称为“网络钳位”。在步骤715中，从网络的经过训练的基线“健康”版本开始，单个地或成批地使输入乱序，并且重新运行网络712以鉴别哪个异常输入组合使网络最接近地概括了“疾病状态”。

在步骤718中评估这些步骤，以鉴别有助于确定具体疾病或健康方面的存在或进展的一系列数据元素，即，与步骤721中的该过程最相关的数据元素。该“疾病特异性PDP”用于每个具体实施例，并在个人数据库724中更新。

图7展示了使用PDP管理和治疗心房纤颤的示例性工作流。步骤800、810和820构成第一分类级别，其针对具体患者进行个性化。步骤830至870个性化AF绘图、读图和消融。

步骤800针对AF输入非侵入性信号。这些可以包括来自标准12导联ECG的ECG数据、可以使用多达200个体表导联的体表电位图(也称为ECG成像，ECGI)、心磁波描记图(MCG)非侵入性结构成像以及可以在侵入性研究之前获得的其他特征。步骤810将这些非侵入性数据与该个体中与该心律失常相关的PDP元素进行比较，即如图6中概述的确定的‘心律失常PDP’步骤805。步骤820输出该分析的决策。

步骤800提供了疾病预测选项，在此步骤中，本发明技术鉴别没有表现出AF但由于由低电压或延迟增强磁共振成像上的潜在异常标记的结构异常的特定模式而可能处于风险中的表型。在此情况下，本发明提供了AF预测。在此情况下，理想的输入数据可以包括示出MRI异常的粒度成像数据或低压区域上的粒度数据以使网络能够非侵入性地检测结构性风险图谱，以提供预后或潜在地提供疗法的靶标。治疗可以包括用于连接瘢痕或纤维化的这些区域的消融。

利用来自步骤800的非侵入性数据、疾病特异性PDP(此处针对心律失常)和数字分类定量确定个体的步骤820的输出。对于AF疗法的具体实施例，输出包括生活方式改变、药物治疗和消融。本发明系统使用图4、图5中所示的序列中的上述步骤为每个输出定量分配评分。生活方式改变输出在具有如高身体质量指数、糖尿病治疗不良、久坐不动的生活方式和过量饮酒等可补救因素的患者中被分配了较高的评分。对于年龄较大、无心力衰竭且既往AF消融失败的患者，药物疗法输出将分配到较高的评分。这些特征基于流行病学数据，其中若干其他特征是本领域技术人员已知的，由AF的PDP和数字分类定制。例如，如果非侵入性数据显示肺静脉附近的关键AF区域或其他区域适合于进行消融，则为消融分配较高的评分。如果根据PDP有好的候选方案(低BMI、阵发性AF、无消融史)，但非侵入性数据显示PV附近没有适合于进行消融的关键区域或数字分类中没有适合于进行消融的其他区域，则为消融分配较低的评分。

如果步骤810鉴别出消融可能起效，则在步骤830加入侵入性记录。在此，第一步是从心脏内部采集数据，这通常在AF期间使用侵入性导管进行，如下文所述的导管。替代性地，非侵入性数据800也可以用于提供这些数据。步骤840确定什么类型的消融可能起效。如果没有为感兴趣的具体源区域的PDP定制消融分配高评分，则在本发明步骤845中增加单独考虑解剖消融的评分。这将包括肺静脉隔离，以及罕见的其他解剖靶标，包括左心房后壁隔离，或具体患者的二尖瓣、心房顶部、腔静脉间或PDP定制的其他线。

如果在步骤840中确定PDP定制消融具有高于预定阈值的成功概率，则遵循步骤850至步骤870来指导和递送疗法。

步骤850依次考虑感兴趣的每个区域。基于PDP的电信号分析聚焦于鉴别可能是具有旋转或局灶性活动的驱动因子的感兴趣区域、暗示瘢痕的低电压区域或其他感兴趣区域。这些区域的尺寸也从心脏内(有或没有非侵入性)记录中鉴别，以适当地调整绘制工具和疗法工具的尺寸。

在一些实施例中，从提供高分辨率记录的小型绘制导管中一个接一个地鉴别区域。在步骤855中，对来自感测工具(AF绘制导管)的信号进行分析以确定朝向感兴趣的靶区域(例如，朝向来源)移动的方向。

步骤860确定AF绘制导管是否覆盖关键的感兴趣区域。导管尺寸对于评估合适的定位非常重要，并且使用PDP选择导管尺寸，以根据患者的(多个)预期尺寸定制手术。如果绘制导管没有覆盖关键区域，则遵循该过程来引导导航。

在步骤865中，如果绘制工具覆盖关键区域，则该区域现在是疗法靶区域。在一些实施例中，绘制导管还包括递送消融能量的能力，使得可以无缝地完成消融。在其他实施例中，需要部署单独的消融工具。

步骤870评估对疗法的反应，特别是在所关注区域已经被消除的情况下。如果没有，重复疗法。

治疗过程返回到步骤850，导航到感兴趣区域并对其进行消融，直到它们都被消除。通过从步骤800和/或830获得的电信号以及基于PDP的预期区域数量，实时确定治疗的区域的总数。

在另一实施例中，使用来自篮状导管的全局绘制或逆解方法同时鉴别所有感兴趣区域，并且仅针对治疗工具而非广域绘制导管应用导航。

图8总结了针对消融疗法的实施例的个性化疗法。在图左侧示出了感测工具(绘制导管)880距离感兴趣区域有一段距离。系统分析电波以确定绘制导管是否覆盖感兴趣区域，并且在这种情况下确定绘制导管没有覆盖感兴趣区域。然后，系统提供导航信息以将导管引向最近的感兴趣区域。这可以在如重新加以利用的智能电话或智能电话应用等便携式显示器890上显示，或者在专用医疗显示单元上显示。每个显示单元都将包括适当的数据安全和隐私保护措施。导航过程被迭代，如箭头892所指示的。在图右侧示出了绘制工具895覆盖感兴趣区域。该感兴趣区域被称为“治疗位置”。显示器898现在指示“最佳消融位置”。如果绘制导管包括消融工具，则可以进行消融。否则，可以插入单独的消融导管。重复这一过程，直到操作者确定已经对足够的感兴趣区域进行了治疗。待治疗区域的数量将由该类型患者的PDP相对于区域的位置和尺寸来确定。

图9示意性地展示了可由本发明鉴别和分类的心脏节律紊乱的若干类型的感兴趣区域(ROI)。这些模式涵盖了大部分的电节律。ROI 900指示没有纤颤的旋转激动，这可以在来自局灶性部位的微折返中看到。ROI 905对应于纤颤中的旋转激动，这可以在心房纤颤或心室纤颤期间看到。可以使用本文描述的方向性分析程序来检测ROI。ROI 920代表无纤颤的局灶性激动，可在局灶性心动过速或心房或心室的额外搏动中看到。在心房纤颤或心室纤颤期间可以看到纤颤中间的局灶性激动(ROI 925)，并且可以使用方向性分析来检测。一些激动模式可能不会显示经典的电旋转(转子)或局灶性来源。在这种情况下，非典型模式(ROI 940)仍然可以是疗法靶标，如部分旋转或重复激动，这可以在患有具体合并症的患者中发现，例如，患有晚期疾病的患者，在低电压或延迟增强磁共振成像上的异常的部位附近。这些靶标模式可以被鉴别为低电压区域，或者低电压或临界电压区域内的组织的可行通道。当发现这种模式时，本发明的系统将建议向这种检测到的靶标类型导航。注意，ROI900、ROI 920和ROI 940覆盖小的组织区域，并且可能由小型绘制工具覆盖，而ROI 905和ROI 925覆盖较大的组织区域(在纤颤中)，并且可能需要较大的感测工具。ROI 960表示没有清晰模式的无序活动。如果鉴别到ROI 960，则不提供具体的导航引导，并且系统推荐系统性绘制，直到可以检测到另一个感兴趣区域。

图10提供了示例性方向性分析序列的概述。在步骤1000中，获得AF中的复杂电描记图(单极信号)。注意，复杂心律失常中信号的开始和偏移1005通常不清楚，并且分量可能包括激动、恢复(复极)、噪声或其他特征。在步骤1020中，本发明方法使用校准至单相动作电位(MAP)的数值方法。MAP提供了鉴别人类心脏复杂节律中实际激动时间(开始)和恢复时间(偏移)的少数方法之一。MAP的相位0(1022)指示开始时间，MAP的相位3(1024)指示组织中任何电节律期间的偏移时间。在心房纤颤或心室纤颤中，连续搏动的MAP开始通常间隔100ms至250ms的时间段，而对于房性心动过速、心房扑动或室性心动过速，间隔时间为200ms至500ms。相反，复杂节律紊乱中的传统电信号1030通常包括多个偏转，从中可能难以辨别激动开始(去极化)或偏移(复极化)。传统上，使用如尖锐的拐点或高斜率去极化等特征来分析这种信号。然而，信号1030示出了这样的规则经常不正确地将不明显的偏转标记为激动开始。本发明方法采用如机器学习等分析技术来从电描记图中鉴别激动开始和偏移时间，并且根据标MAP记录中标注的基本事实对这些分析技术进行了校准，如线1028所指示的。因此，当不再存在MAP时，本发明方法中采用的分析工具能够从传统的噪声电描记图(例如，信号1030)中区域分开始(“O”)、偏移(也称为结束，“E”)和其他远场噪声分量(“F”)。

对于任何给定的电极阵列，经过训练的系统可以准确地鉴别激动开始和偏移，使得在步骤1040中准确地绘制激动路径成为可能，即使在复杂节律的情况下。电极阵列测量来自阵列上电极的电信号。这些电描记图包括许多特征，包括噪声。将机器学习模型应用于每个电描记图，以鉴别每个周期(或搏动)的开始和偏移时间，以及远场噪声。分析得出每个电极处的精确的激动(开始和偏移)时间序列。这些激活时间可以被描述为由下式定义的激活前沿：

其中，如果在重新标度的时间t*在该点(x，y)存在激动时间事件，则激动前沿Φ被指定为‘1’，否则被指定为‘0’。流线用于及时跟踪激动前沿的流动，并使用整个电极阵列上的空间梯度来推断后续移动的方向。在步骤1040中，可以生成不同的路径，包括例如在相反方向上行进的顺序激动路径1044和1052，以及非顺序的复杂路径1048。

步骤1060中的传播流分析提供了方向性信息。节律中的电流方向可以通过多传感器阵列工具1064来计算。追溯电流的方向提供了一条通向节律紊乱源(如果检测到)或其他电靶标的路径。在步骤1080中，确定来源的类型，例如，局灶性源1084和旋转源1088，以鉴别激动向外发出的位置，即使在复杂的纤颤节律期间，以及路径将引导的方向。获得该结果不需要整个腔室的全局绘制，这通常是不可能完成的，并且即使可能，提供的也是低分辨率绘制。本发明绘制传导流随时间变化的方法可以应用于复杂节律，如纤颤，鉴于波往往在空间和时间上快速变化的事实，这可能难以通过标准向量分析来解释。

图11A展示了方向引导序列中的步骤。算法流程开始于时间步长1120，从t开始。在步骤1124中，相邻电极被鉴别为物理上相邻，具有已知的电极间距。具有相邻电极的感测设备可以采取多种形式。图中所示的几个示例包括多极设备1104(高分辨率多极铲形导管)和篮状设备1108(多极篮状导管)。其他多电极设备是已知的；选择具有已知电极间距的合适传感器对本领域技术人员来说是显而易见的。在步骤1128中，使用在时间步长t(先前在图10中示出)整合的电极信号计算流动。首先，系统通过阵列上已知间距的电极对波前Φ进行内插。对于在时间t沿着这个内插波前Φ的每个点i，系统在一个圆内搜索具有最相似梯度的下一个时间步长步骤的点j。系统推断激动波前此时已经从点i行进到点j，并且用瞬时流动向量(随时间的传播)标记该流动。步骤1132重复跨电极阵列区域的流动(方向性)的计算，以在150ms的窗口生成多个电描记图，从而创建电描记图的集合。作为说明性示例，示出了阵列1145，其中，窗口以对应于多电极导管中的电极位置的模式布置。在步骤1136中，整合阵列上全部可用数量的电极的方向性，以确定电流的大体方向，由标有“整合方向”的大箭头指示。虚线1148指示用于确定大体方向的流动，其能够描述复杂的时空变化性纤颤。从大体方向反向引导传感器将更靠近最近的源区域或其他靶区域。这种方法提高了使用单个电极时可以获得的准确性，历史上，这样不能找到纤颤的感兴趣的关键区域。在步骤1140中，时间步长递增(+t₁)，并且该过程在一个或多个后续时间步长中重复预定数量的时间步长或者连续地重复，直到被用户终止。

图11B提供了用于鉴别可能的心律失常的过程流程的概述。在步骤1150中，将包括身体信号(例如，心内信号)的患者数据与ECG数据和临床变量(例如，年龄、性别)进行整合。在步骤1165中，可以使用多种数学方法来整合患者数据信号，这些患者数据信号包括来自多变量回归或监督式机器学习模型的相关系数，这些监督式机器学习模型如卷积神经网络(CNN)或支持向量机(SVM)，其在算法开发期间被训练成AF终止或长期结果的具体输出标签。在步骤1170中，整合的信号被输入到基于PDP的心律失常预测中，以估计源区域。在步骤1175中，方向性分析用于将消融导管引导至感兴趣的靶区域，例如心律失常的来源。然后在步骤1180中，分析消融导管以确定由感兴趣区域覆盖的电极数量的比率(百分比)。这是通过确定覆盖预测的感兴趣区域的传感器面积来实现的。在步骤1185中，确定面积比率是否超过预测的比率。如果超过，则在步骤1190中在该部位应用疗法。如果没有超过，在步骤1188中，使用可用的控制措施将导管朝一个方向引导，例如，右、左、前等，以将导管朝一个位置移动，直到其满足或超过步骤1185中预测的比率。

AF消融靶标的候选包括以下各项的数学组合：电描记图特征加合并症(例如，身体质量指数、糖尿病、高血压)、人口统计学特征(例如，年龄、性别、先前消融与否)以及(如果可用的话)遗传、代谢和生物标志物信息。超越‘传统’靶标分析新型电描记图靶标。例如，研究已经表明，如重复模式或瞬时旋转或局灶性模式或间断性旋转或局灶性模式等靶标对于维持一些个体的心律失常可能至关重要。本发明的此实施例通过确定个体患者的哪些方面可能与有利结果有关来定义这些电描记图特征。然后，随着来自更多个体的数据被标记和累积，这变成数字分类内的数值分类。

取决于患者，疗法靶标可以是旋转或局灶性源/驱动因子或其他电靶标，而不管其结构如何。中间表型可以存在于具体个体的表型中(电的和结构的，其可以随例如健康状态的变化而动态地改变)。此外，多种形式的电模式可以与这些结构元素共定位，并且本发明将存储与这些部位相关联的电信号以更新个人和群体数据库。疗法可以包括通过手术或微创消融来破坏组织以通过电起搏或机械起搏来调节的疗法或使用基因疗法或干细胞疗法或药物疗法。用药可以包括用于降低心房传导速度的I类药剂或用于拖延难治性的III类药剂。AF消融不仅可以消除组织，还可以靶向与纤维化毗邻的区域或具有电脆弱性的区域。疗法还可以针对这些区域的相关组织、其神经供应或其他调节性生物系统。

图12是展示了根据一个或多个实施例的用于治疗电节律紊乱的过程1200的流程图。使用用于感测和治疗电节律紊乱的设备来执行过程1200。在一些实施例中，该设备是消融导管(如下面参照图13至图19描述的那些消融导管)、篮状导管(如图11A中的篮状导管1108)，或其他多电极导管。消融导管被配置成执行组织电信号的感测和利用消融能量的电节律紊乱的治疗。消融导管可以以一种或多种形式提供消融能量，例如电磁能量、冷冻能量等。

在步骤1210中，该设备使用消融导管上的多个感测电极来检测组织的多个信号。在步骤1220中，从电极检测到的电信号用于生成描述电节律路径的方向图。方向图可以通过将检测到的电信号输入到经过训练的机器学习模型中来生成。在一些实施例中，使用监督式训练方法，其中，学习机将已经在包括人类心脏的电信号和心脏节律紊乱的一个或多个源区域或其他靶区域的已知位置在内的训练样例上进行了训练。

在步骤1230中，整合方向图以确定以下之一：(a)方向图中心脏节律紊乱的源区域或其他靶区域的位置，以及(b)方向图之外的朝向心脏节律紊乱的源区域或其他靶区域的引导方向。

如果模型成功确定了源区域或其他靶区域的位置，即，方向图基本上与靶标一致，则在步骤1240中，导管上的一个或多个消融部件被激活以修饰确定的靶标位置处的组织。需要激活的消融部件的数量可以基于用于递送消融能量的源区域位置的阈值附近范围。方向图可用于确定需要消融的靶区域的尺寸，并且可用于选择消融部件的适当组合来修改确定额的靶标尺寸。在一些实施例中，消融电极可以被配置成产生电磁波，以修饰靶标处组织。可以调节施加到电极上的消融能量以产生不同的波形。具有的消融波形以及其他消融信号特性的选择通常在本领域医疗从业者的技术水平范围内。可以通过查找表格来辅助选择，或者通过使用基于从群体数据获得的数据上训练的机器学习模型获得的知识来指导选择。该设备还可将冲洗剂从设备上的一个或多个冲洗孔排放到组织上，以防止周围组织或组织中未计划进行修饰的其他部分过热。

可以根据电极的数量及其尺寸和电极间的间距以及预期的功率递送和使用过程中产生的热量来调节电极格栅的冲洗。冲洗剂的主要目的是冷却组织并限制能量递送过程中的热量上升。冷却允许增加功率递送而不会达到可能蒸发组织或血液并形成气体或形成焦炭或凝块的温度水平。冲洗剂还可以在小凝块或炭块聚集之前直接冲洗它们。因此，冲洗通过会降低出现这些问题的可能性来提高安全性。合适的冲洗剂可以包括与血浆具有相似渗透压的盐水(即“生理盐水”)，具有该渗透压的一半的盐水(“半浓度生理盐水”)，高于该渗透压的盐水(“高浓度生理盐水(supernormal)”)。替代物包括右旋糖(葡萄糖)溶液或本领域技术人员熟悉的其他电解质溶液。在消融期间，冲洗剂流过导管的流速通常在2ml/min至50ml/min的范围内。增加流速将增加冷却，并能够提供更大的功率，而降低流速将导致更高的加热。对于心房而言，本发明设备和方法的典型流速范围是5ml/min至10ml/min，对于心室而言是15ml/min至30ml/min。

在仍其他实施例中，消融部件可以是多个冷冻消融室，其被配置为填充有适当的冷却剂。当充满冷却剂的腔室的外表面与组织接触时，其可以快速冷却心脏节律紊乱的靶区域。可用于冷冻消融实施例中的冷却剂包括沸点为-89℃的一氧化二氮(N₂O)、沸点为-79℃的二氧化碳(CO₂)和沸点为-188℃的液氮(N₂)。其他可以使用的制冷剂对于本领域技术人员来说将是显而易见的。心脏和神经组织通常在-100℃左右死亡，因此较低的温度可以确保更完整的组织消融。非常低的温度(如液氮)的缺点是冲洗剂冷藏技术困难，以及存在对周围区域(包括心脏附近的结构)造成意外损伤的风险。

在步骤1230中，如果该过程还没有确定实际靶标位置，但是已经确定了方向图之外的朝向靶标的引导方向，则在步骤1250中，将导管沿着引导方向朝后续位置操纵导管。一旦导管已经移动到下一个位置，重复步骤1210，用多个感测电极检测后续的组织电信号。重复步骤1220和1230以连续确定引导方向。如果在步骤1230中尚未确定位置，则在步骤1250中继续朝着源区域或其他靶区域递增地操纵导管，直到提供“已经确定靶标位置”的指示。在一些实施例中，将由医生控制导管定位，在这种情况下，系统可以提供某种形式的通知，例如，显示设备上的视觉显示、可听音或其组合，以指示医生沿着朝向靶标的引导方向移动导管。

本发明系统可以用于确认是否已经成功治疗电节律紊乱。成功的治疗需要校正电节律并消除会影响电节律的靶区域。在任选的步骤1260中，在源区域或靶区域消融后，系统可以用于使用多个感测电极检测治疗的区域内的电信号。在确认治疗成功后，医生可以终止该过程，或者可由系统基于确认没有进一步心脏节律紊乱迹象而自动终止。系统可用于基于随后的电信号确定心脏节律紊乱是否持续存在。如果紊乱持续存在，可以重复步骤1210至1250，以定位可能导致持续紊乱的第二源区域或靶区域。在一些情况下，如果消融不能成功治疗靶标，则可以基于后续捕获的电信号来确定紊乱持续存在。该系统可用于向同一区域施加额外的消融能量，以确保成功治疗。

图13展示了用于治疗电节律紊乱的消融导管1300的实施例。消融导管1300作为一个工具集感测功能和疗法递送功能于一体，并且包括铲1310、轴1320和控制器1360。铲1310包括薄柔性主体1302，其支撑用于将消融导管1300引导至一个或多个源区域或其他靶区域的感测电极1340的阵列。在大多数实施例中，如下文参考图13进一步详细描述的，主体1302还支撑一个或多个消融部件1350，该一个或多个消融部件被配置用于递送修饰组织的能量(例如，电磁能或热能)。主体1302在其松弛(未展开)状态下通常是平面的，由弹性材料构成，该弹性材料具有足够柔韧以将主体折拢和折叠成保留体积，并且一旦展开，导管的接触表面将与相邻组织表面保持服帖。铲1310可以进一步包括如一个或多个冲洗孔等部件，用于将冲洗剂引导到周围组织或成像。铲1310的近端耦接到轴1320，该轴可由控制器1360操纵。轴1320容纳连接到铲1310上的各种电极的接线以及用于向铲1310供应流体(例如，冷却剂、冲洗剂等)的通道。轴1320同心地延伸穿过护套1330，该护套具有被配置成在折叠时容纳铲1310的内部体积。轴1320还可以包括一个或多个接触传感器1325，用于感测铲1310是否与组织接触。控制器1360耦接到轴1320的近端。铲1310可以在轴1320周边的任何点连接到该轴。换句话说，它不需要如所展示的与铲中心线对称对齐，而是可以偏离中心。

控制器1360被配置为接收和分析由感测电极1340检测的电信号，以确定心律失常的源区域或其他靶区域的位置和/或朝向该源区域或该其他靶区域的引导方向。控制器1360向轴1320提供控制信号，以引导铲1310在朝向靶区域的引导方向上移动。控制器1360向消融部件1350提供信号以修饰靶区域的组织。在一些实施例中，消融导管1300的各种部件的功能可以以其他方式分布在这些部件中。在另外的实施例中，消融导管1300包括比本文所列部件更多或更少的部件。

铲1310被定位成接触组织以治疗电节律紊乱。典型的铲尺寸是宽度(W)为5mm至50mm，长度(L)为5mm至50mm，厚度(H)为1mm至5mm。在心脏部位的常见实施例中，铲的尺寸为25mm宽、30mm长和2mm厚。在一些实施例中，铲的主体1302由薄的柔性聚合物构成，例如硅树脂、聚二甲基硅氧烷(PDMS)或类似的生物相容性聚合物，以允许铲轻松地收缩或折叠到护套1330的内部体积中。示例性的制造过程将涉及将液体聚合物引入模具中，其中，导线1305、电极1340、1350和其他部件预先安排在模具中。然后将模具和液体暴露于适当的条件下(例如，热、大气、光等)以将聚合物材料固化到所期望的光洁度和柔韧性。虽然可以预先制成导线以在模具内布设，但是在一些实施例中，导线1305可以是使用导电膏或薄膜形成的互连件，该导电膏或薄膜使用已知的图案化技术(例如，厚膜、薄膜、喷墨或其他印刷方法)印刷或沉积到聚合物材料中的通路中，以电连接到电极。为了提供更多的细节，电极和消融部件位于模具内，然后将第一层聚合物添加到模具中，使部件背面的连接器暴露并部分或完全固化。接下来，将在第一聚合物层的顶部对互联进行图案化。然后可以使用标准的结合方法将印刷导线连接到延伸轴1320长度的导线，以与控制器1360连接。然后形成第二聚合物层以完成并密封铲结构。该材料应该足够耐用以经受多次折叠和展开。聚合物材料应该优选地适合于通过递送射频能量进行加热。在其他实施例中，铲1310可以由不同材料的组合物或复合物制成，或者由经过不同处理以赋予不同特性(例如，不同程度的柔性)的相同材料制成。在一些实施例中，铲1310的厚度可以沿其长度变化或铲的不同区域具有不同厚度。

感测电极1340在主体1302内布置成阵列，使得它们与接触表面1315齐平或者从接触表面稍微突出。阵列中的电极可以布置成任意数量的图案。例如，感测电极1340可以如图13所展示的均匀布置在简单的矩形网格中，或者可以采用其他布置(例如，分布和/或密度)。感测电极1340的数量可以在4到256个电极的范围内。

感测电极的尺寸和间距决定了导管的分辨率。电极尺寸范围可以从0.1mm到4.0mm，电极尺寸的选择取决于应用。例如，紧密间隔的小尺寸感测电极将实现高分辨率，然而，小尺寸电极和大尺寸电极都存在折衷。最小的实际电极尺寸能够整合小的区域，但是可能倾向于伪像(例如，移动伪像)，而最大的电极尺寸能够整合更宽的区域，但是可能丢失小振幅信号。对于如心房纤颤等复杂节律，典型的感测电极尺寸范围可能为0.5mm至1.0mm，以提供良好的信号保真度和检测可能是疗法靶标的复杂信号类型。对于室性心动过速，典型的感测电极尺寸范围可能为1mm至2mm。对于如旁路介导的心动过速等简单节律，典型的电极尺寸范围可能为0.5mm至1mm，以辨别旁路电位。选择合适的感测电极将在本领域的技术水平之内。在一些实施例中，铲可以包括多个不同尺寸的感测电极，这些感测电极成组布置或者布置在铲上的具体位置处。感测电极1340也可以具有各种不同的形状，如椭圆形、圆形、正方形、矩形等。

感测电极1340之间的间距(从边缘到边缘测量)可以在0.5mm至5.0mm的范围内变化。对于心房纤颤，典型的感测电极间距将为1mm至2mm。对于室性心动过速，典型的电极间距将为2mm至4mm。当必须分辨非常精细的细节时，典型的感测电极间距将为0.5mm至0.75mm。在一些实施例中，不同的间距可以用于不同的电极组或空间主体上的不同位置。

在图13所示的实施例中，消融部件1350是消融电极，这些消融电极在铲主体1302内布置成阵列，使得它们与接触表面1315齐平或从接触表面稍微突出。消融电极1350的数量可以在4到36的数量级，但这将取决于铲的尺寸。每个消融电极的尺寸范围从0.5mm至4.0mm。对于如心房纤颤等复杂节律，典型的消融电极的尺寸范围从0.5mm至2.0mm。对于室性心动过速，典型的消融电极的尺寸范围从2.0mm至3.0mm。对于如旁路介导的心动过速等简单节律，典型的消融电极的尺寸范围将是0.5mm至1.0mm。在一些实施例中，铲可以包括多个不同尺寸的消融电极，这些消融电极成组布置或者布置在铲上的具体位置处。消融电极1350也可以具有不同的形状，如椭圆形、圆形、正方形、矩形等。

消融电极1350之间的间距(从边缘到边缘测量)可以在0.5mm至10.0mm的范围内变化。对于心房纤颤，典型的消融电极间距将为2.0mm至3.0mm。对于室性心动过速，典型的消融电极间距将为3.0mm至6.0mm。通常消融电极的密度将低于感测电极的密度。然而，在一些应用中，消融电极的密度可以更高，这取决于所讨论的节律和腔室。

当消融导管1300准备好定位在个体中时，铲1310将处于折叠状态，容纳在护套1330的内部体积中，以便于例如经由血管通路插入个体体内。一旦消融导管1300被引导至合适的位置，铲1310将从护套1330释放，以开始如上所述的检测和/或治疗过程。铲主体1302的柔性允许铲1310基本上贴合组织表面的形貌。可选地，在制造过程中，可以在铲周边附近放置额外的细规格弹簧丝，以便于铲一旦从护套中释放便能展开。这些弹簧丝不会太硬，不足以增加铲的坚硬度；它们仅仅增强了未展开即松弛状态的弹性。在一些实施例中，铲1310可以进一步包括抗热电材料，例如通过将这种材料嵌入用于形成主体的聚合物材料中或者与主体材料一起形成复合物的聚合物材料。在铲主体中加入电阻材料有利于保持由感测电极1340检测的电信号的高保真度。当修饰组织，即电磁消融、冷冻消融等时，加入(多种)导热材料可能有助于帮助扩散或分散能量/液体，从而避免立即集中向消融部件的位置递送。应当注意的是，虽然消融导管1300在本文中被描述为“铲”，但是它也可以被称为桨、网格、阵列、矩阵或网。

如上所述，铲1310由薄的、柔性的、适形的材料构成，使得接触表面1315接触并贴合组织。虽然图13中将铲1310的形状被描绘为矩形，但这仅是说明性的，并且可以使用其他形状。潜在的变体可以包括切割或倒圆铲角，以便能更容易地将柔性材料拉入(或推入)护套体积中。在图14A中提供了其他形状的几个示例，并在下面更详细地进行了讨论。选择有利于导管折叠/展开或其他功能的其他形状对于本领域技术人员来说是显而易见的。铲1310的尺寸也会影响其功能。例如，较大的铲1310虽然具有覆盖较大表面积的优点，但会表现出较大的体积，因此，在展开和/或取出方面可能更具挑战性。较大的体积将对应于消融导管最大宽度处增加的横截面积，因此会增加插入个体体内所需的开口和路径尺寸。基于具有已知临床图谱的个体的感兴趣区域的预测尺寸，可以依据PDP对铲尺寸进行个体化。心律失常应用的示例性尺寸范围在1.5cm×1.5cm到3cm×3cm(W×L)的数量级。铲的厚度应该足以支撑传感器阵列依靠组织的轮廓，同时具有足够的柔性以折叠到护套中。示例性的厚度范围大约为0.10mm至4.0mm，但是可以根据结合到设备中的部件和特征而变化。在一个实施例中，0.75mm至1.0mm的范围将足够柔韧以贴合心室，同时为电极材料提供足够的支撑。在另一实施例中，2至3mm的范围将为心脏外使用提供更大的结构稳定性，如用于心脏外科应用，或者用于具有更大收缩运动范围的心室。

轴1320是由半刚性材料构成的细长中空圆柱体或管，其远端耦接到铲1310，近端耦接到控制器1360。轴1320的中空中心包围一束或多束导线1322，该导线提供与导管电极的电连接、提供操控导管的操纵导线以及(如果适用的话)提供液体管线，所有这些导线应该延伸轴的全长，以提供铲1310和控制器1360之间的通信。轴1320被形成和/或涂覆以提供低摩擦的生物相容性外表面，以便于导管的插入和取出，并降低对插入路径的损害风险。中空导管的内表面也可以具有低摩擦涂层，以允许导线和管束1322在轴的中心内自由移动。合适的轴和轴材料在本领域中是已知的，并且在市场上可以广泛商购获得。控制器1360可以操纵轴1320来操控铲1310。轴1320应该具有足够的长度，以从个体的进入点延伸到待评估/治疗的组织。例如，对于心律失常的治疗，消融导管1300将通过个体的腿或腹股沟中的开口插入，并被引导通过股动脉到达心脏。因此，轴1320应该足够长，以延伸整个长度从进入点到达个体心脏。轴的部分刚性为容纳在轴中心的部件提供了保护，并有助于防止轴的偏转，这种偏转会影响铲1310的移动。

接触传感器1325可以位于轴的远端，以允许检测铲1310的接触表面与组织表面的正确接触。在其他实施例中，接触传感器1325可以位于消融导管1300上的其他地方，例如在接触表面1315上的某个点。接触传感器1325可以使用许多不同的传感器类型。例如，接触传感器1325可以是被配置成测量施加到力传感器的力的传感器。当力传感器检测到高于阈值(例如0.25帕斯卡)的力时，则可以发现与组织表面充分接触。可以使用的另一种类型的传感器是能够通过电容感测来测量到另一个表面的距离的接近传感器。电容的变化用于计算组织表面与接近传感器中的电容器之间的距离。如果测量的距离在阈值距离内，例如0.1毫米，则可以发现与组织表面充分接触。

护套1330是刚性中空的大致呈圆柱形的主体，其被配置成将铲1310保持在收缩或折叠状态。为了简单起见，护套1330被展示为标准圆柱体，其底部与侧面成直角，然而，在实际应用中，护套主体可以是斜面的、圆形的或锥形的，使得其外表面光滑、无棱角，从而使可能挂住插入/拔出路径沿途特征的角分量最小化。例如，可以使用卵形或部分卵形。护套1330同心地保持在轴1320周围，并且被配置成沿轴1320纵向滑动，以从轴的远端拉回，从而释放铲1310。具体地，在其初始位置，护套1330保持并覆盖处于折叠状态的铲1310，以允许导管被引导至组织。一旦导管在组织处准备就绪，护套1330将远离轴的远端移动到第二位置，释放铲1310并允许其弹至展开状态。护套1330可以通过在第一位置与第二位置之间引导护套的一根或多根导线连接到控制器1360。在一个实施例中，这些导线可以由控制器内的微型电机1326激活。在一些实施例中，护套1330可以使用内置在轴和/或护套中的微型电机来移动，该微型电机通过穿过轴延伸至控制器的导线电连接到控制器1360。

不同的器官可能具有不同的尺寸建议，例如，在大脑中或对于神经绘制，这些尺寸可能更小，并且通常对于给定的应用和/或生物腔室将会有所不同。例如，对于心脏部分的消融来说，环绕如瘢痕等区域可能是重要的，而感测可能呈更均匀的网格。作为另一个示例，对于脑部消融而言，可能重要的是消融更密集且更集中，以允许更深但更窄的穿透，而感测可以覆盖更宽的区域。对导管中感测电极数量的另一个限制是可以安装到轴中的导线束1322的尺寸。在图13所示的示例中，24个感测电极1340布置成矩形网格。

当感测电极1340与组织接触时，它们能够检测组织的电信号。就感测电极1340而言，可以实施各种类型的电极。电极可以由能够检测来自组织表面的电信号的半导体或导电材料构成。感测电极1340可由控制器单独寻址，和/或可以以定制模式布置，该定制模式根据感兴趣的心律失常区域的预期特性定制。多个电极可以在一个或多个连续的导电基材内形成，例如一个或多个传感器芯片，每个传感器芯片具有多个传感器，或者离散传感器可以单独放置在铲主体1302内。导管中可以包括其他类型的传感器，例如，用于测量热量(红外线)、机械运动(压电或其他传感器)、化学成分或可能具有诊断价值的其他指标。支撑感测电极1340的电路优选地是耐用且抗冲击的，以承受消融期间可能出现的能量和压力。电信号可以是以测量组织电势的电描记图的形式。电信号可以至少部分地与组织的电节律有关。例如，根据参考图11A和11B描述的原理，感测电极1340的放置用于创建电信号的绘制图，该电信号的绘制图用于分析电节律紊乱的源区域或其他靶区域的位置或朝向该源区域或该其他靶区域的引导方向。

仍然参考图13，一个或多个消融部件1350将消融能量递送到组织或帮助将消融能量递送到组织。在一个或多个实施例中，消融部件1350设置在铲1310的接触表面1315内。如所展示的，一种可能的安排涉及五个消融部件，其中，一个部件位于中心，两个部件中的每一个分别位于接触表面的远端和近端。该模式仅仅是一个示例，其他的变体，例如具有不同的间距或模式以及不同数量的元件，可以用于定制对应于源区域或其他靶区域的确定的尺寸和/或形状的消融治疗。控制器1360控制一个或多个消融部件1350的激活，允许选择性地控制每个消融部件以提供选自消融能量范围的一定量的消融能量。

在一些实施例中，消融部件1350是消融电极，其接触组织以递送电磁能作为消融能量。消融电极通常具有比感测电极1340更大的接触面积，以向表面递送足够的电磁能。电磁能可以包括射频电磁波或者可以包括其他频率的电磁波。下文参照图14A至图19描述了本发明导管的其他特征和变体。

控制器1360分析从感测电极1340接收的电信号，以确定源区域或其他靶区域的位置或朝向该源区域或该其他靶区域的引导方向。对于铲1310上每个传感电极1340的物理位置的了解允许控制器相对于其他感测电极，确定对应于每个感测电极1340的电信号。控制器1360使用图11A、图11B和图12所示的步骤来确定源区域或其他靶区域的位置和朝向该源区域或该其他靶区域的引导方向之一，然后产生信号，使轴1320将铲1310移向靶标。在确认到达靶标处时(例如，步骤1185、1230)，控制器1360指导向组织递送消融能量(步骤1190、1240)。控制器1360可进一步与设备的其他部件，即接触传感器1325进行交互，以验证适当的组织接触，并且如果认为接触不充分，可指导轴1320的移动，以正确定位铲1310，使其与组织充分接触。在图11A、图11B和图12所示的顺序之后，控制器1360可以继续感测和治疗其他检测到的靶区域，如果有的话，直到考虑治疗了所有靶区域。

在一个或多个实施例中，可以半自动地操作消融导管1300。在这些实施例中，控制器1360执行一下操作：定位源区域或其他靶区域、将铲1310移动至靶标处、通过用消融部件1350修饰组织来治疗靶区域以及在确认成功治疗时结束程序。在这些实施例中，操作消融导管1300所需的医生干预将最小。

在其他实施例中，消融导管1300由医生操作。控制器1360检测和确定源区域或其他靶区域的位置和/或朝向该源区域或该其他靶区域的引导方向，然后向医生产生一个或多个位置和/或引导方向指示(例如，视觉和/或听觉)。控制器1360使导管连接到能量源、输入系统和视觉显示系统。控制器还可以连接到电机1326，该电机可以直接使导管移动或辅助导管的移动。在一个实施例中，医生可以物理地操控轴1320以使铲1310在指示的方向上移动。在其他实施例中，医生可以通过与控制器(和电机1326)通信的用户界面1365来引导轴1320的移动，从而允许医生控制铲1310的移动。可包括在实施例中的用户界面的示例包括手柄、操纵杆、鼠标或计算机上的跟踪球。在替代性实施例中，治疗医生可作为操作者可以使用虚拟现实、增强现实或混合现实耳机或虚拟现实、增强现实或混合现实头戴式设备来引导感测或治疗工具的移动。

图14A展示了替代铲形构造的三个示例。铲1410为具有圆角的矩形形状，允许实施感测电极的矩形网格。这种构造可以在大的平面结构中提供稳定性，如左心房的后壁。铲1420是椭圆形的，这可能有助于将设备定位在如肺静脉附近等极度弯曲的区域附近，但是其外围附近包括较少的电极。铲1430是环形的，其中，感测电极布置成环形。这种构造可以最为有效地“隔离”感兴趣区域，而不必完全消融感兴趣区域，例如，以最小化能量递送和避免对区域中心的敏感结构造成损伤。这些展示的铲形构造仅作为示例提供。对于本领域技术人员来说显而易见的是，可以使用其他形状和纵横比来定制导管以满足个体的具体需求。

图14B提供了在电节律紊乱中针对源区域或其他靶区域定制铲形构造的一个示例。所展示的示例针对于心房纤颤，该心房纤颤可能由尺寸并非点而是覆盖“大范围”1440的感兴趣区域维持。替代性地，区域1450表示感兴趣区域，其可以是具有激动离心传播的局灶性区域，但是也可以是旋转部位、部分旋转部位、重复部位和图9所展示的其他类型的模式。区域1460(在虚线内)描绘了近似的“范围尺寸”，或者治疗生物节律紊乱必须靶向的组织区域。如所展示的，这是期望的靶区域的范围尺寸，该靶区域可能呈现低电压，可能是感兴趣的解剖区域，或者是心房纤颤的局部源(局灶性部位、旋转部位、转子、部分折返部位、图9中的重复部位)。通过匹配各种形状和构造的铲以靶向所指示的范围尺寸(例如1440、1450或1460)来实现生物节律的治疗。

图15A和图15B展示了本发明消融导管的实施例，该消融导管被配置成施加电磁能以修饰靶区域处的组织。消融导管1500包括多个消融电极1520，这些消融电极具有比小尺寸高分辨率感测电极1340更大的面积，以允许递送电磁能量以进行电穿孔。消融电极1520之间的间距可以足够小，以确保基本上连续的组织损伤。消融电极1520可以如图所示散布在感测电极1340之间，或者可以使用其他模式。消融电极1520可以集体激活，或者它们可以通过将电极分成象限在一个或多个子区域中激活。消融电极1520还可以进一步被配置成以多种能量信号形状(波形)递送能量。

如本领域中已知的，波形描述了由消融电极产生的电能信号，并且电能信号具有可变参数组合，如电压、电流、频率、波形、持续时间、相位或其他波性。例如，一个波形可以是具有指定振幅和频率的施加指定时长的正弦波(例如几毫秒)。用变化的波形进行消融的一个示例可能涉及控制器使第一消融电极发射具有第一指定振幅、形状、频率和时长的正弦波，并使第二消融电极发射具有第二指定振幅、形状、频率和时长的锯齿波。可以采用波形的各种组合和序列。

图15B中所示的铲1510的横向地横截面视图展示了铲主体1302的单层，其中，感测电极1340和消融电极1520定位成使它们的外表面与接触表面1515齐平。每个电极(感测电极1340和消融电极1520)经由对应导线1530连接，该导线延伸出铲主体并继续通过轴1320连接到控制器1360。

图16A和图16B展示了消融导管的实施例，该消融导管被配置成经由一个或多个冲洗孔1620向组织提供冲洗剂，例如生理盐水或化学缓冲剂。冲洗剂冷却组织表面，以避免消融电极尖端过热以及可能的断电，从而允许更深层的能量递送。冲洗孔1620示出为均匀地分散在整个铲1610中，然而，也可以使用不同的布置。例如，冲洗孔1620可以集中在消融电极1520附近。一个或多个冲洗剂通道延伸穿过轴1320(作为束1322的一部分)，以将冲洗剂孔连接到与控制器1360相关联和/或由该控制器控制的冲洗剂储存器1650，该控制器控制冲洗剂到孔的供给。

图16B中的铲1610的横向地(横向(transverse))横截面视图示出了单一柔性层，其中，感测电极1340、消融电极1520和冲洗孔1620布置在接触表面1615上。在一些实施方式中，每个冲洗孔可以进一步由孔闸1625控制，以机械地控制从冲洗剂通道到冲洗孔1620的流动。(多个)孔闸1625可以进一步由控制器1360控制。在一些实施例中，多个冲洗孔1620可以由单个孔闸1625控制。可以进一步控制孔闸1625以不同的流速释放冲洗剂，例如，每隔几分钟周期性地释放5mL冲洗剂。

图17A至图17C示出了本发明消融导管的一个实施例的变体，该消融导管被配置用于递送冷冻能量以修饰源区域或其他靶区域处的组织。消融导管1700包括结合到铲1705主体中的密封冷却剂层1720。冷却剂层1720可以是单个冷却剂腔室1740(图17B)、一个或多个冷却剂花键1780(图17C)、冷却剂腔室的其他配置等。冷却剂层1720被配置成容纳快速冷却一些或全部的铲1705的冷却剂。冷却的铲1705用于向组织表面提供冷冻能量。冷却剂腔室1720经由延伸穿过轴1320的一个或多个冷却剂通道耦接到控制器1360。

图17B中所示的铲1705的横向横截面展示了该实施例的两层结构，其中第一层1710保持布置在接触表面1715内的感测电极1340。第二层1720由封闭在室壁1745内的冷却剂腔室1740限定。构成腔室壁1745的材料应该具有足够的耐久性，在多次暴露于冷却剂后仍能保持其密封性，并且足够薄和柔韧以便于充入冷却剂。当腔室1740放气时，组合的第一层和第二层必须足够柔软以允许将铲1705收缩/折叠到护套1330中。冷却剂腔室1740连接到延伸穿过轴1320的冷却剂通道。一个或多个冷却剂通道延伸穿过轴1320(作为束1322的一部分)，以将冷却剂腔室1740连接到与控制器1360相关联和/或由该控制器控制的冷却剂储存器1750，该控制器控制冷却剂到腔室的供给(经由泵供给，未示出)。导热材料可以嵌入或者以其他方式并入到第一层1710中，以增强冷冻能量从冷却剂腔室1740到接触表面1715的热传输。

图17C展示了铲1705的可选横向横截面图，其中，第二层1720包括一个或多个冷却剂花键1780，而不是图17B的单个冷却剂腔室1740。感测电极1340布置在第一层1710的接触表面1715内。冷却剂花键1780被配置成填充有冷却剂以快速冷却接触表面1715对应于花键的部分。在一些实施例中，冷却剂花键1780可以具有相似的尺寸和形状。如图17C所展示的，冷却剂花键1780在铲1705内纵向延伸，然而，可以使用不同的构造，例如尺寸和形状。控制器1360可以单独地将冷冻能量递送到选定的花键以到达需要治疗的组织的靶区域。例如，中间的两个冷却剂花键可以用冷却剂填充，以仅冷却铲的中间三分之一部分。如上所述，第一层1710可以结合导热材料。

图18A和图18B展示了用于实现冷冻消融的本发明消融导管的另一实施例。消融导管1800包括具有感测电极1340和位于接触表面1815上的一个或多个冷冻消融位点1820的铲1810，以向组织表面递送冷冻能量。

图18B所示的横向地横截面视图展示了铲1810的两层构造。第一层1830支撑感测电极1340和接触表面1815内的冷冻消融位点1820。第二层1840环绕冷却剂腔室1850，该冷却剂腔室在结构上类似于铲1705的冷却剂腔室1740。冷冻消融位点1820是部分延伸穿过第一层1830并连接到冷却剂腔室1850的通道。在接触表面1815处对这些通道进行了密封，使得冷却剂不会从设备中释放。冷冻消融位点1820被配置成用来自冷却剂腔室1850的冷却剂进行填充。当用冷却剂填充时，接触表面1815上对应于冷冻消融位点1820的区域得以快速冷却，以向邻近组织提供冷冻能量。在一些实施例中，冷冻消融位点1820具有位点闸1825，以选择性地允许冷却剂从冷却剂腔室1850流向冷冻消融位点1820。位点闸1825可以由控制器1360控制。在其他实施例中，冷冻消融位点1820可以直接连接至不具有冷却剂腔室1850的冷却剂通道。权衡为具有冷却剂腔室1850增加了冷冻能量的最大量，即影响冷却速度，但是牺牲了铲1810的厚度。一个或多个冷却剂通道延伸穿过轴1320(作为束1322的一部分)，以将冷却剂位点1820连接到与控制器1360相关联和/或由该控制器控制的冷却剂储存器1850，该控制器控制冷却剂到位点的供给(经由泵供给，未示出)。

图19展示了本发明消融导管的又另一个实施例，其中，包括靶向基准点，以便于经由外部能量源进行治疗。消融导管1900包括多个定位在铲1910内的靶向基准点1920，以引导来自一个或多个外部消融部件的消融能量递送。可以使用X射线荧光透视法使靶向基准点1920可视化，或者通过本领域已知的其他技术对其进行检测。在该实施例中，一旦检测到心脏节律的治疗靶标，便可以从外部X射线源或其他电磁辐射源或质子束递送能量。这种能量源可能类似于用于肿瘤放射治疗的能量源。靶向基准点1920之间的间距足够小，以确保连续的组织损伤。可以靶向全体基准点，或者可以在对应于传感器象限的子区域中对它们进行靶向。

图20图解地展示了可以被用于实施本发明方法的计算机系统，如可以被合并到各种设备中，如个人计算机(PC)、平板PC、个人数字助理(PDA)、移动设备、掌上型计算机、膝上型计算机、台式计算机、通信设备、控制系统、web器具或能够(顺序地或以其他方式)执行一组指令的任何其他机器，该一组指令指定了要由该机器执行的动作。进一步，虽然展示了单个计算机系统2300，但是术语“系统”还应被视为包括可以单独地或联合地执行一组或多组指令以执行一个或多个计算功能的系统或子系统的任何集合。

如图20所展示的，计算机系统2300可以包括计算机处理器2302(例如，中央处理单元(CPU)、图形处理单元(GPU)或两者)。计算机系统可以包括可以通过总线2326彼此通信的主存储器2304和静态存储器2306。如所示出的，计算机系统2300可以进一步包括视频显示单元2310(比如液晶显示器(LCD)、有机发光二极管(OLED)、平板显示器、固态显示器或阴极射线管(CRT))。另外地，计算机系统2300可以包括比如键盘等输入设备2312和比如鼠标等光标控制设备2314。计算机系统2300还可以包括驱动单元2316、信号生成设备2322(比如扬声器或遥控器)和网络接口设备2308。

在一些实施例中，驱动单元2316可以包括计算机可读介质2318，该计算机可读介质中存储有一组或多组指令2320(例如，软件)。驱动单元2316可以是磁盘驱动器、拇指驱动器(USB闪存驱动器)或其他存储设备。进一步，指令2320可以体现如本文描述的方法或逻辑中的一种或多种方法或逻辑。在特定实施例中，指令2320可以在计算机系统2300执行期间完全或至少部分地驻留在主存储器2304、静态存储器2306和/或处理器2302内。主存储器2304和处理器2302还可以包括计算机可读介质。

在替代性实施例中，比如专用集成电路(ASIC)、可编程逻辑阵列(PLA)和其他硬件设备等专用硬件实施方式可以被构造成实施本文描述的方法中的一种或多种方法。可以包括各种实施例的装置和系统的应用可以广泛地包括各种电子和计算机系统。本文描述的一个或多个实施例可以使用具有可以在模块之间并且通过模块传送的相关控制和数据信号的两个或更多个特定的互连硬件模块或设备来实施功能或者作为专用集成电路的一部分来实施功能。因此，本发明系统包括软件、固件和硬件实施方式。

根据各种实施例，本文描述的方法可以由有形地体现在处理器可读介质中的软件程序来实施并且可以由处理器执行。进一步，在示例性非限制性实施例中，实施方式可以包括分布式处理、部件/对象分布式处理和并行处理。替代性地，虚拟计算机系统处理可以被构造成实施如本文描述的方法或功能中的一种或多种方法或功能。

还设想了，计算机可读介质包括指令2320或者接收指令2320并且响应于传播信号来执行这些指令，使得连接到网络2324的设备可以在网络2324上传送语音、视频或数据。进一步，可以通过网络接口设备2308在网络2324上传输或接收指令2320。

上文描述了用于产生疾病的个性化数字表型的系统和方法的实施例，这些个性化数字表型与数字分类进行比较以将疗法个性化。尽管已描述具体示例实施例，但显而易见是的是，可以在不脱离本发明的更广泛范围的情况下对这些实施例进行各种修改和改变。因此，此详细说明不应被视为具有限制意义，并且各个实施例的范围仅由所附权利要求以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围来限定。

Claims (35)

1.一种用于治疗心脏节律紊乱的系统，所述设备包括：

被配置为放置成与组织表面接触的导管，所述导管包括：

具有接触表面的柔性主体；

布置在所述柔性主体内的传感器电极阵列，每个传感器电极具有与接触表面基本上齐平的导电表面，每个传感器电极被配置成检测来自所述组织表面的电信号；以及

一个或多个治疗元件，所述一个或多个治疗元件被配置成向所述组织表面递送能量；

多个导体，每个导体具有连接到传感器电极和所述一个或多个治疗元件之一的远端；

与所述多个导体的近端通信的控制器，所述控制器包括处理器，所述处理器被配置成：

接收所述检测到的电信号；

确定心脏节律紊乱靶区域的位置；

确定所述导管是否最佳地定位于靶区域，并且如果未最佳地定位，则计算朝向所述靶区域的方向性并生成移动指令以将所述导管朝所述靶区域移动；以及

在确定所述导管被最佳地定位之后，生成治疗信号以激活所述一个或多个治疗元件来修饰所述靶区域中的组织。

2.如权利要求1所述的系统，其中，所述柔性层通常是平面的，并且具有选自由以下各项组成的组中的形状：矩形、椭圆形和环形。

3.如权利要求1或权利要求2所述的系统，进一步包括具有远端、近端和某一长度的细长中空轴，其中，所述导管设置在所述远端，所述控制器设置在所述近端，并且所述多个导体保持在所述轴内并延伸所述轴的长度，其中，所述轴的远端能够从近端操控。

4.如权利要求3所述的系统，进一步包括轴电机，所述轴电机被配置成响应于由所述控制器生成的移动指令而操纵所述轴的远端。

5.如权利要求3或权利要求4所述的系统，进一步包括可滑动地设置在所述轴上的护套，所述护套具有内部体积，所述内部体积被配置成将所述导管保持在折叠状态，直到通过将所述护套滑离所述轴的远端而展开所述导管。

6.如权利要求2至5中任一项所述的系统，进一步包括在所述柔性主体中形成的冲洗剂孔，所述冲洗剂孔与和所述控制器相关联的冲洗剂源流体连通，其中，所述冲洗剂源被配置成结合治疗元件阵列的激活通过所述冲洗剂孔将冲洗剂递送到所述靶区域处的组织。

7.如权利要求1至6中任一项所述的系统，其中，所述一个或多个治疗元件包括消融电极阵列，并且其中，连接到所述一个或多个治疗元件的所述多个导体的子集是被配置成向每个消融电极递送电磁能的电导体。

8.如权利要求7所述的系统，其中，所述传感器电极阵列和所述消融电极阵列均匀地分布在所述接触表面周围。

9.如权利要求7所述的系统，其中，所述消融电极阵列中的消融电极均匀地散布在所述传感器电极阵列中。

10.如权利要求7所述的系统，其中，所述处理器进一步被配置成：

基于所述检测到的电信号确定所述靶区域的尺寸；

至少基于所述靶区域的尺寸和位置来鉴别所述消融电极阵列中的一个或多个消融电极；以及

激活鉴别的消融电极。

11.如权利要求1至10中任一项所述的系统，其中，所述处理器通过以下操作确定所述靶区域的位置：

基于所述检测到的电信号生成心脏节律的方向图，所述方向图描述心脏节律路径；

生成将所述柔性主体朝所述靶区域移动的引导方向，以及

整合所述方向图以确定所述靶区域的位置。

12.如权利要求11所述的系统，其中，所述方向图是通过将经过训练的机器学习模型应用于电信号来生成的，其中，所述机器学习模型在包括人类心脏的电信号和所述心脏节律紊乱的已知靶区域的训练样例上进行训练。

13.如权利要求7至10中任一项所述的系统，其中，每个消融电极被配置成发射不同的波形。

14.如权利要求13所述的系统，其中，所述控制器被配置成单独地寻址所述阵列中的消融电极的一个或多个子集，并且其中，所述治疗信号包括到消融电极的第一子集以发射第一波形的第一信号，以及到消融电极的第二子集以发射第二波形的第二信号。

15.如权利要求1至14中任一项所述的系统，其中，所述传感器电极阵列包括至少四个电极。

16.如权利要求1至15中任一项所述的系统，其中，所述传感器电极被配置成递送消融能量，使得所述一个或多个治疗元件包括所述传感器电极阵列。

17.如权利要求1至5中任一项所述的系统，其中，所述一个或多个治疗元件包括一个或多个冷却剂腔室，所述一个或多个冷却剂腔室在所述柔性主体内形成并被配置用于保存冷却剂，并且其中，所述多个导体包括被配置成将冷却剂流体从冷却剂源引导至所述一个或多个冷却剂腔室以将冷冻能量递送至所述靶区域处的组织的导体子集。

18.如权利要求17所述的系统，其中，所述柔性主体具有结合在其中的导热材料，以增强冷冻能量向与所述接触表面接触的组织的传导。

19.如权利要求1至5中任一项所述的系统，其中，所述一个或多个治疗元件包括在所述柔性主体内形成的冷冻消融位点阵列，并且其中，所述多个导体包括被配置成响应于来自所述控制器的治疗信号而将冷却剂流体从冷却剂源引导至所述冷冻消融位点以将冷冻能量递送至所述靶区域处的组织的导体子集。

20.如权利要求1至6中任一项所述的系统，其中，所述一个或多个治疗元件包括分布在所述柔性主体内的靶基准点阵列，所述靶向基准点被配置用于引导从一个或多个外部消融能量源递送消融能量。

21.如权利要求1至20中任一项所述的系统，进一步包括接触传感器，所述接触传感器被配置成确定所述接触表面和所述组织表面是否充分接触，并且如果否，则向所述控制器提供信号来引导所述柔性主体移动以提供改善的接触。

22.一种用于治疗心脏节律紊乱的方法，所述方法包括：

使用如权利要求1至21中任一项所述的系统的传感器电极阵列来检测心脏的电信号；

基于所述检测到的电信号生成描述心脏节律路径的方向图；

整合所述方向图以确定以下之一：

(i)所述方向图中所述心脏节律紊乱的靶区域的位置，以及

(ii)所述方向图之外的朝向所述心脏节律紊乱的靶区域的引导方向；

根据所述方向图确定所述柔性主体是否最佳地定位于所述靶区域；以及

响应于确定最佳定位，激活所述系统的一个或多个治疗元件以递送能量来修饰所述靶区域的确定的位置处的组织。

23.如权利要求22所述的方法，其中，生成所述方向图包括将经过训练的机器学习模型应用于所述检测到的电信号，其中，所述机器学习模型在包括人类心脏的电信号和心脏节律紊乱的一个或多个靶区域的已知位置的训练样例上进行训练。

24.如权利要求22所述的方法，进一步包括：

响应于确定所述方向图之外的朝向所述靶区域的引导方向而将所述设备操纵到朝向所述靶区域的引导方向上的后续位置。

25.如权利要求22所述的方法，进一步包括：

在将所述设备操纵到所述后续位置之后，用所述多个感测电极检测心脏的后续电信号；

基于所述后续电信号生成描述心脏节律路径的后续方向图；

整合所述后续方向图以确定以下之一：

(i)所述后续方向图中所述心脏节律紊乱的靶区域的位置，以及

(ii)所述后续方向图之外的朝向所述心脏节律紊乱的靶区域的后续引导方向；以及

响应于确定所述方向图之外的朝向所述源区域的后续引导方向而将所述柔性主体操纵到朝向所述靶区域的后续引导方向上的第三位置。

26.如权利要求22中任一项所述的方法，进一步包括，响应于确定所述方向图之外的所述靶区域的方向，在电子显示器上提供用于在所述靶区域的方向上移动所述设备的通知。

27.如权利要求22所述的方法，进一步包括响应于确定所述靶区域的位置，鉴别所述靶区域的位置的阈值附近范围内的所述一个或多个消融部件。

28.如权利要求27所述的方法，进一步包括，响应于确定所述靶区域的位置，基于所述方向图来确定所述靶区域的尺寸，其中，进一步至少基于所述靶区域的尺寸鉴别所述一个或多个消融部件。

29.如权利要求22所述的方法，其中，每个消融部件是消融电极，其中，指示所述一个或多个消融部件包括启动一个或多个消融电极以发射一个或多个电磁波，所述一个或多个电磁波修饰所述心脏节律紊乱的靶区域处的组织。

30.如权利要求29所述的方法，其中，每个消融电极是可调节的以产生不同的波形，其中，激活所述一个或多个消融电极包括：

指示第一消融电极产生第一波形；以及

指示第二消融电极产生第二波形。

31.如权利要求22所述的方法，其中，每个消融部件是冷冻消融位点，其中，指示所述一个或多个消融部件包括将冷却剂引导至一个或多个冷冻消融位点，所述一个或多个冷冻消融位点修饰所述心脏节律紊乱的靶区域处的组织。

32.如权利要求22所述的方法，进一步包括，响应于确定所述靶区域的位置，将冷却剂引导至所述设备上的腔室中，以冷却心脏的包括所述靶区域在内的一部分。

33.如权利要求22所述的方法，进一步包括，响应于确定所述靶区域的位置，将冲洗剂从所述设备上的一个或多个冲洗孔排放到心脏上，以冷却心脏的包括所述靶区域在内的一部分。

34.如权利要求22所述的方法，进一步包括在消融所述靶区域之后，用所述多个感测电极检测心脏的后续电信号；以及

基于所述后续电信号确定所述心脏节律紊乱是否持续存在。

35.如权利要求22所述的方法，进一步包括，响应于确定所述心脏节律紊乱持续存在：

基于所述后续电信号生成描述心脏节律路径的后续方向图；

整合所述后续方向图以确定以下之一：

所述后续方向图中所述心脏节律紊乱的第二靶区域的位置，以及

所述后续方向图之外的朝向所述心脏节律紊乱的第二靶区域的引导方向；以及

响应于确定所述第二靶区域的位置，指示所述设备上的多个消融部件中的一个或多个消融部件在所述第二靶区域的确定的位置处修改所述第二靶区域处的组织。

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