CN115746002A - 一种氘代氮杂吲哚氨基-吡唑甲酰胺类化合物及其用途 - Google Patents
一种氘代氮杂吲哚氨基-吡唑甲酰胺类化合物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，药物组合物和用途，特别是作为蛋白激酶抑制剂的抗肿瘤用途。
Description
技术领域
本发明属于创新药物化学领域，涉及一种氘代氮杂吲哚氨基-吡唑甲酰胺类化合物、药物组合物及应用。
背景技术
细胞分裂周期是生命中的一个基本过程，细胞中发生的一系列事件导致两个相同的子细胞的形成。细胞周期调控异常时肿瘤细胞的重要特征之一。细胞周期由一系列相关蛋白酶负责进行调控，整体来说分为两大类，抑制或促进细胞周期，其中促进细胞周期进行的大多数蛋白都属于激酶，激酶对调控蛋白质进行重要生理功能起着重要的作用，它在生物体内的主要功能是将高能分子三磷酸腺苷(ATP)的磷酸根转移到受体分子上，以调控蛋白质受体的活化或者去活化，蛋白质的活化或者去活化会调控细胞周期。细胞周期依赖性激酶(CDK)、Aurora激酶、Polo-like kinase(PLK)、驱动蛋白(Kinesins spindle proteinKSP)和Checkpoint kinase(CHK)等多种蛋白激酶与细胞周期有着密切的关系。其中，中心体上Aurora激酶和CDK的共激活是启动细胞有丝分裂必不可少的条件之一，它们在调节整个细胞周期和细胞有丝分裂的过程中彼此关联、互相促进。二者的相关抑制剂研究也较为深入，且多个化合物已进入临床阶段，表现出良好的抗肿瘤药物研发前景。
CDKs是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其本身并不具有活性，必须与细胞周期蛋白(cyclins)结合后才能产生活性，可催化底物磷酸化，驱动细胞周期各时相进程，依序完成DNA合成和有丝分裂，引起细胞的生长和增殖。同时，CDKs也能与CDKs抑制因子(CDI)结合发挥负调节作用，抑制细胞周期进程，阻止细胞分裂。据报道，CDKs异常会导致增殖、基因组和染色体不稳定，从而导致人类癌症，并促进癌症的进展和侵袭性。因此，CDKs小分子抑制剂的开发与研究已成为肿瘤治疗和开发新型化疗药物的热点领域之一。在CDKs调控整个细胞周期的运行中，以CDK1、CDK2、CDK4和CDK6较为重要。由于细胞周期失控是癌变的重要原因，如果能够阻止细胞周期进入S期，DNA的异常复制就不会发生，而G1期进入S期主要是由CDK2/cyclin E调控，因此CDK2抑制剂可以阻止细胞周期进入S期进行DNA复制。此外，在整个细胞周期中，除了掌控G1期进入S期，CDK2/cyclin A还控制了S、G2期的进行，由此可见，CDK2在细胞周期中扮演着相当重要的角色，所以如果能有效抑制CDK2的活性，就可以控制细胞周期的进行，进而达到抑制肿瘤细胞增殖失控的功效。
Aurora激酶是另一种丝氨酸/苏氨酸激酶，可以调控细胞有丝分裂的各个阶段。Aurora激酶家族包括Aurora A、Aurora B和Aurora C，从结构上来说，这三个激酶在催化区域的结构上有67％-76％的相似性，但在N端差异较大。其中Aurora A是该蛋白家族的重要成员，主要负责中心体的复制和分离、双极纺锤体聚集、有丝分裂的进入和退出、对中心体的成熟和纺锤体的装配起着重要的作用。Aurora A从细胞分裂的S期开始阶段定位于复制的中心粒，随后被上游信号激活，招募一系列蛋白，启动细胞进入有丝分裂，并在G2/M转换阶段达到表达量和活性最高。有丝分裂中期位于纺锤体附近的微管、后期和末期位于极性微管上。Aurora-A编码基因定位于20ql3.2，该区在许多肿瘤中普遍存在扩增，如乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、卵巢癌和甲状腺癌等。Aurora A激酶可以通过磷酸化p53的Ser215和Ser315位点，分别抑制其转录活性和增加降解。Aurora A同时还能作用于诸多凋亡相关蛋白，包括上调抗凋亡的Bcl-2、MCL-1和下调促凋亡Bax。在上皮-间充质转化(EMT)过程中，Aurora A也被认为会下调E-cadherin和β-catenin，增强MMP相关蛋白表达，降解胞外基质蛋白，刺激癌细胞迁移和分裂。鉴于Aurora A的过度表达已在多种癌症中得到证实，AuroraA的小分子激酶抑制剂能够抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭，近年来已成为细胞周期领域新型抗肿瘤靶向药物的研究热点。第一代Aurora抑制剂均是Pan抑制剂对Aurora A和B都有抑制作用，由于选择性不高临床研究阶段往往伴随骨髓抑制毒性导致治疗窗口窄。另外，越来越多的证据表明，Aurora A抑制剂有望克服CDK4/6、EGFR等抑制剂的耐药问题。
FLT3激酶是III类受体酪氨酸激酶，与其他受体酪氨酸激酶一样，FLT3受体与FLT3配体结合时发生二聚，导致自磷酸化并激活下游信号通路，如RAS/MEK,PI3K/AKT/mTOR,JAK/STAT。而这些通路在调控细胞周期、细胞凋亡和细胞分化中发挥重要作用。然而，FLT3突变导致FLT3在没有配体结合的情况下也会过度激活，并激活下游信号通路。FLT3已经成为抗肿瘤药物开发的有效靶点。目前多种FLT3小分子抑制剂上市应用于临床，然而一些化合物最初显示出较好的治疗效果，但反应是短暂的，并在几周内复发，部分原因是靶标覆盖不足、平行通路的激活和出现耐药性突变。因此，改善FLT3激酶抑制剂的耐药性问题至关重要。
依据文献报道，Aurora A激酶是活化的细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)/cyclin复合物的下游效应物，参与完成了启动有丝分裂的一系列活动；它与CDKs/cyclin复合物形成正反馈回路，即CDKs/cyclin复合物先激活Aurora激酶，反过来Aurora激酶又促进CDKs的完全活化及该复合物的细胞核内定位，共同促进有丝分裂的启动。因此，中心体上Aurora激酶和CDKs的共激活是启动细胞有丝分裂必不可少的条件，它们在调节细胞周期和细胞有丝分裂的过程中彼此关联。另外，FLT3下游信号转导通路的激活是促进细胞增殖的一个极其重要的过程，需要CDKs的配合。因此，开发新型CDKs/Aurora/FLT3多靶点抑制剂具有重要意义。其中，化合物FN-1501对CDK2、Aurora A和FLT3具有显著的抑制活性，目前处于临床I期研究阶段，用于治疗急性髓性白血病和实体瘤。
氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C-D键比C-H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C-D键更不容易断裂，其半衰期会延长。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中。
发明内容
本发明提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：
其中，R1、R2、R3或R4独立地选自氢或氘，且R1、R2、R3或R4至少有一个为氘。
在一些实施方案中，具有式I所示结构的化合物为以下任一化合物：
本发明提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备蛋白激酶抑制剂中的用途。
在一些实施方案中，所述的蛋白激酶选自CDK激酶、Aurora激酶和FLT3激酶。
在一些实施方案中，所述的CDK激酶为CDK2激酶。
在一些实施方案中，所述的Aurora激酶为Aurora A激酶。
本发明提供了一种I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备用于预防和/或治疗的癌症药物中的用途。
在一些实施方案中，所述的癌症为黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌和间皮瘤。
在一些实施方案中，所述的癌症为与蛋白激酶酶活性异常相关的癌症。
在一些实施方案中，所述的与蛋白激酶酶活性异常相关的癌症为与CDK激酶、和/或Aurora激酶、和/或FLT3激酶酶活性异常相关的癌症。
本发明提供了一种药物组合物，其含有如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，及药学上可接受的载体或辅料。
在所述的药物组合物中，所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物用量为治疗有效量。
本发明提供了一种药物组合物在制备蛋白激酶抑制剂中的用途。
在一些实施方案中，所述的蛋白激酶选自CDK激酶、Aurora激酶和FLT3激酶。
在一些实施方案中，所述的CDK激酶为CDK2激酶。
在一些实施方案中，所述的癌症为黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌和间皮瘤。
在一些实施方案中，所述的癌症为与蛋白激酶酶活性异常相关的癌症。
在一些实施方案中，所述的与蛋白激酶酶活性异常相关的癌症为与CDK激酶、和/或Aurora激酶、和/或FLT3激酶酶活性异常相关的癌症。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的游离体形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的游离体形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸(形成碳酸盐或碳酸氢盐)、磷酸(形成磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸(形成硫酸盐或硫酸氢盐)、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；有机酸盐还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的游离体形式。化合物的游离体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
术语“异构体”是指具有相同化学式而有不同的原子排列的化合物。
术语“代谢产物”是指式I所示化合物或其盐通过体内代谢产生的药学活性产物。这种产物可以从例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、葡糖醛酸化、酶促裂解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢产物，包括使本发明的化合物与哺乳动物接触足够得到其代谢产物的一段时间的方法而产生的化合物。
代谢产物的鉴定典型地通过制备本发明化合物的放射性标记的同位素、将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)非肠道给予动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴、或人，允许充分的时间以发生代谢(典型地约30秒到30小时)和从尿、血液或其它生物样本分离其转化产物。这些产物容易分离，因为它们是被标记的(其它通过利用能够结合存在于代谢物中的抗原表位的抗体分离)。以常规的方式确定代谢物结构，例如，通过MS，LC/MS或NMR分析。通常，代谢物的分析是以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行的。只要代谢物产物不是以其它方式在体内不能被发现，否则它们可用于本发明化合物的治疗剂量给药的检定测定法。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式I所示化合物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明化合物对CDK2、FLT3、Aurora A具有很显著的抑制活性。
(2)本发明化合物的代谢稳定显著提高，半衰期延长。
(3)对正常细胞具有较低的细胞毒性，选择性较高。
(4)本发明化合物对癌症具有良好的治疗作用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：化合物1的合成
步骤一：化合物b的合成
将原料a(2g，10mmol)和原料e(1.2mL，11mmol)溶于DCM(50mL)中，向上述溶液中加入三乙胺(2mL，15mmol)，室温下搅拌反应24h。反应完成后，减压除掉溶剂，乙醇重结晶制得化合物b(2.2g，90％)。MS(ESI,m/z):236(M++1).
步骤二：化合物c的合成
将原料b(2.2g)溶于THF(20mL)中，向上述溶液中加入Pd/C(230mg)，反应升温至45℃，氢气环境下，反应6h。反应完成后，硅藻土抽滤，减压除掉溶剂制得化合物c(1.6g，85％)。MS(ESI,m/z):206(M++1).
步骤三：化合物d的合成
将原料c(1.6g，7.8mmol)和原料f(1.3g，8.6mmol)溶于无水DMF(10mL)中，向上述溶液中加HATU(4.5g，11.7mmol)和DIPEA(4mL，23.4mmol)。室温下搅拌反应24h。然后，向上述反应液中加入冰水，大量沉淀析出，抽滤，干燥制得化合物d(2.2g，80％)。MS(ESI,m/z):346(M++1).
步骤四：化合物1的合成
将原料d(2.2g)溶于THF(10mL)中，向上述溶液中加入Pd/C(230mg)，氢气环境下，升高反应液温度至45℃，继续搅拌反应12h。待反应完成后，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离纯化制得化合物1(1.6g，85％)。MS(ESI,m/z):315(M++1).
实施例2：化合物I-1的合成
步骤一：化合物2的合成
向化合物1(148mg,0.47mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入氢氧化钾(105.5mg,1.88mmol)和碘单质(239mg,0.94mmol)，室温反应3小时，TLC监测反应完全，加入亚硫酸钠饱和溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，水(20mL×2)洗，饱和食盐(20mL)水洗无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析分离纯化制得化合物2(134mg，65％)。MS(ESI,m/z):441(M++1).
步骤二：化合物3的合成
向化合物2(158mg,0.36mmol)的氘代醋酸溶液(8mL)中加入醋酸钠(97.9mg,0.72mmol)，2小时滴完，室温反应24小时，TLC检测反应完全，减压浓缩，柱层析分离纯化制得化合物3(91mg,80％)。MS(ESI,m/z):316(M++1).
步骤三：化合物I-1的合成
将化合物3(158mg，0.5mmol)和原料4(92mg，0.6mmol)混悬与乙酸/水(v:v＝1：1，10mL)中，反应液升高温度至50℃，TLC检测直至反应完全，向反应液中加入氢氧化钠(40mg，1mmol)。乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩柱层析分离纯化制得化合物I。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33–8.25(m,2H),7.77–7.70(m,3H),7.42(dt,J＝8.4,1.1Hz,2H),6.49(d,J＝7.7Hz,1H),3.65(t,J＝1.0Hz,4H),2.71–2.65(m,4H),2.46–2.40(m,4H),2.31(s,4H).MS(ESI,m/z):433(M++1).
实施例3：化合物I-2的合成
步骤一：N-氘代甲基哌嗪e2的制备
N-Boc哌嗪(1.9g，10mmol)溶于乙腈(10mL)中，像上述溶液中加入K2CO3(2.8g，20mmol)和氘代碘甲烷(1.7g，12mmol)，室温下搅拌反应，待反应完成后，向上述溶液中加入冰水，大量固体析出，抽滤，干燥制得化合物e1(1.7g，85％)。将化合物e1溶于EA中，向上述溶液中加入EA/HCl(4M,4ML,16.0mmol)，室温下搅拌反应3h，待反应完成后，抽滤，收集滤饼，干燥制得化合物e2(1.0g)。MS(ESI,m/z):104(M++1).
步骤二：化合物5的制备
合成方法如实施例1，只需将实施例1的步骤一中的N-甲基哌嗪更换为N-氘代甲基哌嗪(e2)即可。
步骤三：化合物I-2的合成
合成方法如实施例2的步骤三。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.79(s,1H),8.28(d,J＝7.5Hz,2H),8.16(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.76–7.70(m,2H),7.54(s,1H),7.42(dt,J＝8.4,1.1Hz,2H),6.49(d,J＝7.8Hz,1H),3.65(t,J＝1.0Hz,2H),2.71–2.60(m,9H).MS(ESI,m/z):435(M++1).
实施例4：化合物I-3的合成
合成方法如实施例2，只需将化合物1替换成化合物5即可。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.79(s,1H),8.28(d,J＝7.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.76–7.70(m,2H),7.54(s,1H),7.42(dt,J＝8.4,1.1Hz,2H),6.49(d,J＝7.8Hz,1H),3.65(t,J＝1.0Hz,2H),2.71–2.60(m,9H).MS(ESI,m/z):436(M++1).
实施例5：激酶抑制活性测试
Aurora A激酶活性测试：通过检测Aurora A对合成肽底物的磷酸化能力来检测待测化合物对各种激酶亚型的抑制活性。采用Biotin-Ahx-RARRRLSFFFFAKKK-NH2进行AuroraA-TPX2 LEADseekerTM测定。将Aurora A-tpx2与不同浓度的FN-1501和化合物I共孵育，反应开始前30分钟加入底物。Aurora A LEADseekerTM法的最终测定条件为0.5nM Aurora A-tpx2,1μM多肽底物，6mM MgCl2,1.5μM ATP,0.003μCi/μl[γ-33P]ATP in 50mM Hepes,pH7.2,0.15mg/ml BSA,0.01％ Tween-20,5mM DTT和25mM KCl。反应液在25℃下孵育120min，然后向反应液中加入含有LEADseekerTM beads和EDTA的PBS溶液(最终含有2mg/ml beads和25mM EDTA)终止反应。然后密封孔板，让beads沉淀过夜。形成的产物采用Viewlux成像仪(PerkinElmer)进行定量分析。对于IMAPTM测定，Aurora A-TPX2(终浓度1nm)加到含待测化合物的5μl含有0.15mg/ml BSA,0.01％ Tween 20和25mM NaCl的缓冲液中(25mM Hepes,pH7.2)。在室温下孵育30分钟，向反应中加入5μl底物溶液，其中含有同样用于预孵育的Hepes缓冲液，25mm NaCl，MgCl2，DTT 4mM，ATP 4Mm和200nM5FAM-PKAtide,0.01％ Tween20和0.15mg/ml BSA。反应液在室温下孵育120分钟，然后向上述反应液中加入加入1:500含有Progressive Binding Reagent的95％Progressive Binding Buffer A/5％Progressive Binding Buffer B(10μl)终止反应。孔板在室温下继续孵育约90-120分钟。在酶标仪钟进行荧光偏振模式分析。通过dose-reponse曲线拟合计算待测化合物对AuroraA激酶抑制活性(IC50)。
CDK2激酶抑制活性：采用FRET法测定化合物对CDK2/A的抑制活性CDK2/A通过纯化或直接购买试剂盒获得。具体方法：CDK2/A用激酶稀释液稀释至合适浓度后使用。激酶反应混合物中含CDK2/A、peptide substrate、HEPES(pH7.5)、BRIJ-35、MgCl 2和EDTA。CDK2phospho-peptide substrate用作100％磷酸化对照，不加ATP用作0％磷酸化对照。室温下反应1h后，向反应体系中加入适度稀释的Development Reagent A。室温下继续反应1h，加入StopReagent中止反应。激发波长400nm，同时检测波长为445nm(coumarin)和520nm(fluorescein)的荧光强度。按公式计算受试化合物抑制率。
FLT3激酶抑制活性：基于RCB公司开发的HotSpot的激酶筛选平台，使用标准放射性标记的激酶试验法。测试化合物溶解于100％ DMSO中，并稀释至特定浓度。然后，通过Acoustic Technology将不同浓度的待测化合物加入到激酶反应混合物中，其包含20mMHepes pH 7.5，10mM MgCl2,1mM EGTA,0.02％Brij35,0.02mg/mL BSA,0.1mM Na3VO4,2mMDTT,1％ DMSO，然后室温下共孵育20分钟。然后，33P-ATP(10μCi/μL)加入到反应混合物中引发反应。室温孵育120分钟后，采用滤过结合法检测激酶活性。IC50值使用Prism(GraphPad软件)拟合获得。
表1待测化合物对CDK2、Aurora A和FLT3的抑制活性(IC50 nM)
| 名称 | Aurora A | CDK2 | FLT3 |
| I-1 | 1.2 | 0.10 | 0.13 |
| I-2 | 1.2 | 0.21 | 0.15 |
| I-3 | 1.5 | 0.20 | 0.16 |
| FN-1501 | 3.2 | 0.55 | 0.54 |
如表1所示，化合物I-1～I-3对CDK2、Aurora A和FLT3具有显著的抑制活性，且明显优于FN-1501。
实施例6：抗增殖活性测试
细胞抗增殖活性检测采用CTG发光法。ATP是维持正常细胞生命活动的必须因素，是活细胞的新陈代谢的一个关键指标，能够真实反映活细胞的状态以及数量。测试过程中，向培养基中加入CellTiter-GloTM试剂，测量发光值，而发光值与ATP的含量呈正比，因此可以通过测定ATP含量来检测活细胞的数量。
具体的实验操作步骤如下：
1、化合物配置：
1)使用DMSO将化合物配制为10mM的储存浓度；
2)将化合物以10mM的top dose(100％ DMSO)，将最高浓度点两倍稀释共十个点，每个浓度设置两个复孔；
3)使用细胞相对应培养基将化合物稀释100倍，使化合物浓度为100μM的top dose(1％ DMSO)。
2、细胞铺板：
1)细胞铺板密度为5000cells/well，细胞铺板过夜，体积为20μL；
2)向96孔板中加入20μL待测化合物，此时每个孔中为40μL，化合物最终浓度的topdose为50μM(0.5％DMSO)。加药完成后，37℃，5％ CO2孵育72h。
3、细胞检测：每个孔中加入20μL CTG试剂，共孵育20min，使用程序Luminescence进行检测。
4、数据处理：采用Graphpad软件计算IC50值。
表2待测化合物在实体瘤中的抗细胞增殖活性测试结果(IC50μM)
| 名称 | MCF-7 | HCT116 | MGC803 | RS4；11 | NCI-H82 | MV4-11 | L02 |
| I-1 | 2.33 | 0.085 | 0.32 | 0.044 | 0.09 | 0.0078 | ＞30 |
| I-2 | 2.33 | 0.089 | 0.34 | 0.047 | 0.10 | 0.0076 | ＞30 |
| I-3 | 2.45 | 0.090 | 0.32 | 0.048 | 0.12 | 0.0080 | ＞30 |
| FN-1501 | 7.84 | 0.320 | 0.85 | 0.138 | 0.42 | 0.0312 | ＞20 |
如表2所示，化合物I-1～I-3对胃癌、白血病、乳腺癌和结直肠癌细胞具有显著的抗增殖活性，并且优于阳性对照FN-1501。对正常细胞L02具有较低的细胞毒性，说明该化合物毒性较低。
实施例7：肝微粒稳定性检测
除了基质空白外，向每块板的孔中加入10μL待测化合物或对照工作液(T0,T5,T10,T20,T30,T60和NCF60)。然后，每孔中加入80μL Apricot和微粒体的混合物溶液，37℃下孵育10min。对于NCF60孔板，每孔中加入100mM磷酸钾缓冲液(10μL)，然后在37℃孵育1h。预热后，向每块板的每个孔中加入10μL Apricot引发反应的反应。在孵育5、10、20、30和60分钟时使用甲磺丁酰胺和拉贝他洛尔的冷冻混合物(1:1)终止反应。将混合物涡旋5min,4℃4000rpm离心20min，上清液进行LC/MS-MS分析，采用一级动力学方法计算t1/2和CL。
表3待测化合物在肝微粒中的药代动力学性质
表3结果表明，相对于FN-1501，化合物I在小鼠、大鼠和人源肝微粒体中的清除率降低，半衰期延长。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种如式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：
其中，R1、R2、R3或R4独立选自氢或氘，且R1、R2、R3或R4至少有一个为氘。
2.根据权利要求1所述的式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其特征在于，其中所述化合物为以下任一结构式表示：
3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的如权利要求1所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，及药学上可接受的载体或辅料。
4.一种如权利要求1-2所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物、或如权利要求3所述的药物组合物在制备蛋白激酶抑制剂中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的蛋白激酶选自CDK激酶、Aurora激酶和FLT3激酶。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的CDK激酶为CDK2激酶。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的Aurora激酶为Aurora A激酶。
8.一种如权利要求1-2所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物、或如权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的癌症为黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌和间皮瘤。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的癌症为与蛋白激酶酶活性异常相关的癌症。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的与蛋白激酶酶活性异常相关的癌症为与CDK激酶、和/或Aurora激酶、和/或FLT3激酶酶活性异常相关的癌症。
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| YUE WANG: "Discovery of 4-((7H-Pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide (FN-1501), an FLT3- and CDK-Kinase Inhibitor with Potentially High Efficiency against Acute Myelocytic Leukemia", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 61, no. 4, pages 1499 * |
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