CN115735123A - 用于检测分析物的微电子传感器、使用微电子传感器的装置和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于对原始样本中的分析物进行非侵入性及无标记化学检测和生物分子诊断(无需进行预处理和纯化)的微电子传感器。所述传感器包括微电子芯片和附接到所述微电子芯片或包含所述微电子芯片的样本采集系统。所述样本采集系统可为附接到所述微电子芯片上的采样拭子或包含所述微电子芯片的呼吸分析管。所述微电子芯片包括：超分子纳米阵列，所述超分子纳米阵列构造成在太赫兹(THz)频率范围内通过所述样本检测和传输信号；以及集成电路，所述集成电路用于存储和处理THz频域内的信号，并且用于调制和解调射频(RF)信号。所述超分子由开口谐振环的波容器或波反弹器组成，限制或反弹从所述开口谐振环接收的波，并进一步激发所述开口谐振环中的暗模式。

Description

用于检测分析物的微电子传感器、使用微电子传感器的装置 和方法

技术领域

本申请涉及在太赫兹(THz)频率范围内用于检测和持续监测电信号的微电子装置领域。特别是，本申请涉及一种微电子传感器，包括以周期性阵列排列，用于非侵入性、无标记和现场化学传感和生物分子诊断和检测分析物的太赫兹(THz)纳米天线结构。

背景技术

化学传感和生物分子诊断

化学传感可能是生命进化过程中出现的最原始传感形态。如果没有化学传感，地球上的生命可能不复存在。它用于检测营养物质、回避威胁、寻找配对体以及动物之间不同形式的交流和社会互动。

人工传感器出现后，在食品质量和污染控制、化学威胁检测、健康监测、机器人控制、甚至气味和味道合成等化学检测和识别领域的应用引发了无数问题。需要采取有效算法来解决这些领域中的诸多化学传感挑战，包括(但不限于)灵敏度级别、传感器漂移、分析物浓度不变性和复杂混合物的识别。

举例来说，包括生物威胁源等生物病原体是能够繁殖和维持一个群体的生物体，所述生物病原体可放大、增长和重新感染，从而引发疫情。生物病原体代表了极其多样化的微生物，这些微生物除了感染人类和动物群体之外，似乎没有任何共同属性。因此，问题是要在入侵的最早阶段和最低浓度下对其进行检测和识别。

在DNA测序之前，分辨率最高的技术仅提供蛋白质和肽水平结构作为分析和检测目标。许多完善方案要求对病原体的大小和形状进行检查，同时通过生化和免疫化学检测对所表达的蛋白质进行检查。DNA测序技术的进步使全世界的科学家有可能迅速且有效地对完整微生物基因组进行测序。获得整个微生物基因组的DNA序列最近为分子水平上分析和了解病原体提供了一个新的机遇。现代DNA测序技术能够检测生物组织中的病原体，以及研究基因表达在响应病原体入侵时的变化。这些响应有助于设计检测微生物病原体和开发药物的新方法。查明某些微生物病原体是导致慢性疾病的病原，导致针对这些疾病生成了新的治疗方法和预防战略。

大多数用于病原体检测的现代化学传感器均基于查明DNA序列、识别病原体或病原体生物标志物的结构，或基于细胞的功能。然而，病原体生物标志物的选择给开发用于检测生物病原体的传感器带来了严峻挑战。这是因为大多数病原体生物标志物的选择性较低，以及可区分常见微生物，但无法识别具体的生物种类或菌株。例如，二吡啶甲酸钙是内孢子的独特成分。因此，吡啶二羧酸可用于指示内孢子是否存在，但无法区分非常危险的炭疽杆菌孢子和其它无毒芽孢杆菌孢子。DNA的存在作为能够确定未知材料的生物性质，但不能确定其来源(除非采用广泛的序列化分析)的一个额外指标。另外，细胞代谢物通常为多种不同类型的细胞共有，因此极难用于区分特定微生物。鉴于上述情况，人们长期以来一直需要新的方法和装置来检测和识别生物病原体。

使用超敏、高选择性微电子传感器进行生物病原体检测是目前尚未开发的领域。这方面的原因有很多。检测多种病原体生物标志物的传感器阵列由于其选择性低，会产生大量误警报。传感器阵列的概念已经成功应用于蒸汽分析领域。在这种方法中，传感器阵列的每个特定传感器均设计为对蒸汽的不同特性做出响应，然后采用统计方法根据阵列的所有传感器的产生响应指纹图谱中具体识别特定蒸汽。然而，每个病原体物种带有将其与其它生物体区分开的独特DNA或RNA特征，因此这种方法不能有效用于病原体检测。换言之，阵列的每个传感器均对病原体的不同属性(生物标志物)做出响应。因此，这种方法需要一个特征鲜明并且已经识别的背景信号来确定构成阳性信号的指纹图谱。

实时传感的理想解决方案是导致生物机体即时、具体和可重复识别的任何特定响应。然而，如上所述，在开发为这三个标准提供实时响应的传感器方面，面临相当大的技术和实际困难。免疫测定技术可能会给出类似的具体分析。然而，除了响应时间长之外，其缺点是需要极大地增加后勤负担和成本的特殊化学消耗品。这些都会使运营成本每小时增加数百美元。

光学技术在本质上引发了实时生化检测。基于这些技术的传感器已应用于军事和民防具有相当长的一段时间。然而，光学传感器具有特异性低的常见缺陷。目标粒子与良性的、自然发生背景的光学相似性使这些传感器难以区分，因此它们最多只能提供一般的检测能力。目前采用有一些生物试剂检测策略。大多数生物试剂检测策略表示特异性、速度和成本之间的折中方案。

定量聚合酶链反应(qPCR)能够在30分钟内扩增和检测单个生物试剂细胞的DNA样本。了解病原体核酸序列，就有可能构建用于病原体检测的寡核苷酸。寡核苷酸是目前市场上多种高特异性分析测试的基础。

基于微阵列的检测可将非常有效的核酸扩增策略与微阵列技术的大规模筛选能力结合起来，从而获得高水平的灵敏度、特异性和生产量。除了前文提到的注意事项外，为下游微阵列应用进行大量PCR反应的成本和组织复杂性使这个方案可行但不具备吸引力。这一限制严重降低了这一技术的效用，并阻碍了下游应用的继续发展。

综上所述，对病原体及其相应疾病进行准确可靠的识别是目前生物制剂检测能力中最薄弱的环节。目前正在大力研究可用于非常准确地检测出第一响应者关注的病原体的新分子检测技术。这包括在环境、法庭和军事应用中需要使用超敏和高选择性生物病原体检测传感器。具体(准确)检测的益处包括：通过减少对劳动力和国家经济的干扰，提高正确防护措施的提供，每年节省数百万美元。

以上所的关于生物病原体的检测也涉及到其它化学和生物化合物的检测，这些化合物可能构成威胁或具有需要检测的医疗上的理由。关于这方面的例子很多，可包括爆炸物、毒素、DNA、蛋白质等。

THz频谱

最近，科学家们清楚地认识到，太赫兹(THz)辐射对与生命科学有关的研究可能极为重要，因为这些低能量电磁波具有与生物分子内的原子振动相互作用，以产生特定分子指纹图谱的独特能力(例如，见Globus等人在《生物材料在液相中的太赫兹傅里叶变换表征》和J.PhysicsD在《应用物理学》39(15),3405-3413的描述)。THz频谱使用的波长超过传统上用于化学和生物分子分析的波长。已经发现生物材料在30GHz到300THz的频率范围(波长范围，约1cm到1pm)内具有活性。由于人们对这些频率和波长域知之甚少并且也没有辐射源和探测器，因此无线电频率和微波的最高频率与最低光学频率之间的频谱范围命名为“太赫兹间隙”。

THz振动频谱完全基于这一特定频率范围内的辐射与低能量的内部分子振动的相互作用。最近报告的大多数THz实验数据都是关于这个范围内的频率和通常以晶体形式制备的相对较小的生物分子频率(例如，Heilweil等人(2008年)，“生物分子的太赫兹频谱”；《在太赫兹频谱学中》，Taylor和Francis，伦敦，2008年，第7章，第269-297页)。低能量THz辐射与涉及最弱氢键(H-键)和分子内其它弱连接的低频内部运动(振动)相互作用，从而激发这些振动。在THz频谱中观察到的个别频谱线的宽度和谐振特征的强度，对分子内原子动力学(位移)的弛豫过程非常敏感。这些弛豫过程确定了THz频谱的辨别能力。在THz频谱中必须使用适当的频谱分辨率，以便能够获得用于识别分子的定性和定量信息，反之又会提高检测精度和选择性。由于其尺寸非常小且吸收系数相对较低，THz辐射波易于在水、血清或包括整个生物物体(例如，细胞和皮肤)的任何生物介质等任何液体中传播。

US10,502,665描述了一种气溶胶捕集宏系统，所述气溶胶捕集宏系统用于收集和分析从受试者呼出的呼吸气溶胶等生物气溶胶。气溶胶捕集系统用于使用基于SDS-PAGE的蛋白质比色法等分析技术对呼吸样本进行常规分析，然后进行LCMS/MS分析。KazunoriSerita等人，"一种用于溶液超痕量传感的带有几个不对称元原子阵列的太赫兹微流控芯片"，《2019年光子学》，6(1),12，教导了一种基于非线性光学晶体的THz微流体芯片，所述THz微流体芯片具有几个不对称元原子阵列，是一种用于测量溶液样本超痕量的超材料的基本单元。当局部THz波照射中心元原子时，通过优化结构不对称性以及排列元原子的周期和数量，可观察到锐法诺谐振。

发明内容

本发明涉及一种用于对原始样本中的分析物进行非侵入性及无标记化学检测和生物分子诊断(无需进行预处理和纯化)的微电子传感器的实施例，包括微电子芯片和附接到所述微电子芯片或包含所述微电子芯片的样本采集系统，所述样本采集系统适用于对直接取自被测对象的原始样本进行样本采集，而无需进行任何纯化和化学或生物分离，并且用于将样本递送到所述微电子芯片，其中所述微电子芯片包括：

(1)纳米天线结构，所述纳米天线结构设置在超分子周期性阵列中，并且构造成在太赫兹(THz)频率范围内通过所述样本检测和传输信号；以及

(2)集成电路，所述集成电路用于存储和处理THz频域的信号，并用于调制和解调射频(RF)信号；

其特征在于，所述阵列中的所述超分子的每个超分子由至少一个开口谐振环和波容器或波反弹器组成，所述波容器限制和所述波反弹器反弹从所述至少一个开口谐振环接收的电磁波，所述波容器和所述波反弹器均设计为激发所述至少一个开口谐振环中的暗模式，随后将所述激发的暗模式耦合回所述至少一个开口谐振环中。

在一些实施例中，所述至少一个开口谐振环由金属方形、圆形、矩形、六角形、螺旋形或任何其它形状的环(线)组成，该环上具有至少一个开口(间隙)，并且所述至少一个开口谐振环适合在THz频率范围内进行谐振。在其它实施例中，所述开口谐振环是非对称的。在特定实施例中，所述开口谐振环具有几何形状或选自棒状开口环、圆形(环形)开口环、方形开口环、矩形开口环、六角形开口环、巢状开口环、单开口环、具有一个以上开口的开口环、变形开口环、螺旋式开口环和适合在THz频率范围内发生谐振的螺旋形谐振环形状。

在其它实施例中，波容器选自适合限制从所述至少一个开口谐振环接收的电磁波的金属环形、金属方形、金属矩形、金属六边形及其任何其它形状或阵列，所述波容器设计为激发所述至少一个开口谐振环中的暗模式，随后将所述激发的暗模式耦合回所述至少一个开口谐振环中。在另一些实施例中，所述波反弹器选自适合反弹从至少一个开口谐振环接收的电磁波的金属条、金属段或任何其它金属碎片或其阵列，所述波反弹器设计为激发所述至少一个开口谐振环中的暗模式，随后将所述激发的暗模式耦合回所述至少一个开口谐振环中。

在一个特定实施例中，每个超分子由两个方形开口谐振环和谐振环上方的一根金属条组成，金属条设计为在谐振环中激发暗模式，然后将其耦合到谐振环中。在其它特定实施例中，每个超分子由螺旋形谐振环和围绕并限制螺旋形谐振环的金属环形波容器组成，所述金属环形设计为激发所述螺旋形谐振环中的暗模式，随后将其耦合到所述螺旋形谐振环中。在一个特定实施例中，每个超分子由在环中具有至少两个开口的圆(环)形开口谐振环阵列和在圆形开口谐振环下方的金属条组成，所述金属条设计为在所述圆形开口谐振环中激发暗模式，然后将其耦合到所述开口谐振环中。在另一个特定实施例中，每个超分子由六边形分环谐振环和六个外金属六边形组成，所述六边形分环谐振环具有至少一个开口，所述六个外金属六边形围绕所述六边形开口谐振环；所述金属六边形设计为激发(内)六边形开口谐振环中的暗模式，随后将其耦合到六边形分环谐振环中。在再一个特定实施例中，每个超分子由在环中具有至少两个开口的圆(环)形开口谐振环和金属方形容器(盒)组成，所述金属方形容器设计为在圆形开口谐振环中激发暗模式，然后将其耦合到所述开口谐振环中。将该金属方形波容器的壁进行可选地对称分割，以形成创建亮模式的额外谐振结构。由于这些开口是对称的，它们可通过旋转芯片作为参考。

在另一个实施例中，所述样本采集系统是附接到微电子芯片的采样拭子。在再一实施例中，所述样本采集系统是附接到所述微电子芯片的呼吸分析管。在又一实施例中，本发明的所述微电子传感器插入用于实验室测量的实验室THz频谱仪中。

在一个实施例中，本发明的所述微电子传感器的所述集成电路进一步包括：

(a)μ脉冲发生器，所述μ脉冲发生器用于产生脉冲RF信号；

(b)集成DC-RF电流放大器或锁相放大器，所述集成DC-RF电流放大器或所述锁定放大器连接到所述μ脉冲发生器，并且用于放大从所述μ脉冲发生器获得信号；

(c)带内置数字输入/输出卡的模数转换器(ADC)，所述模数转换器(ADC)连接到所述放大器，以将所述接收的模拟信号转换为数字信号，并且将所述数字信号输出到微控制器单元；

(d)所述微控制器单元(MCU)，所述微控制器单元(MCU)用于处理所述接收的数字信号并将其转换为可在用户界面或外部存储器中读取的数据；以及

(e)无线连接模块，所述无线连接模块用于将所述呼吸分析仪无线连接到所述用户界面或所述外部存储器。

在另一个实施例中，本发明的所述微电子传感器的所述集成电路进一步包括：

(1)一个或两个输出-输入RFID标签零功率分形天线，每个所述输入-输出RFID标签零功率分形天线均连接到所述电路上，用于对特定个人进行RFID标记和进一步跟踪；

(2)二极管输入-输出分离器，所述二极管输入-输出分离器用于分离所述电路中的极性；

(3)RFID集成电路，所述RFID集成电路用于存储和处理从所述个人接收的信号，并且用于调制和解调射频(RF)信号，所述RFID集成电路包括：

(a)电压源，所述电压源用于向所述呼吸分析仪和所述一个或两个RFID标签零功率分形天线供应电流；

(b)集成或CMOS电流放大器，所述集成或CMOS电流放大器用于放大从所述呼吸分析仪获得的电流；

(c)模数转换器(ADC)，所述模数转换器(ADC)具有连接到所述电流放大器，以将所述转换信号无线输出到用户界面或外部存储器中的无线输入/输出模块；

(d)所述微控制器单元(MCU)，所述微控制器单元(MCU)用于处理所述接收的信号并将其转换为可在用户界面或外部存储器中读取的数据；以及

(e)无线连接模块，用于将所述传感器无线连接到所述用户界面或所述外部存储器。

在一些实施例中，所述外部存储器选自诸如智能手机或智能手表、桌面计算机、服务器、远程存储、互联网存储或云等移动设备。所述衬底由玻璃、硅或石英组成。

本申请涉及一种用于对直接从被测受试者得到的原始呼吸样本进行非侵入性及无标记化学检测和生物分子诊断的，而无需进行任何实质性的纯化和任何化学或生物分离的呼吸分析仪实施例，包括：

集成管，所述集成管具有带入口(进气)区的呼气部和一个带有出口(聚焦)区的排气部，所述管置于对太赫兹辐射透过的壳体中，并且适合收集呼出空气样本并将所述样本转移到测试室中；

测试室，所述测试室集成在所述壳体内，附接到所述呼气部，并且设计用于为集成电路、电池和其它电子元件提供壳体，以及接收、过滤和分析所述样本，所述测试室包括适合过滤所述样本的至少一个过滤器和所述集成微电子传感器；和

集成电路，所述集成电路用于存储和处理太赫兹(THz)频域中的信号，并用于调制和解调射频(RF)信号；

其中，所述微电子传感器包括微电子芯片和附接到所述微电子芯片或包含所述微电子芯片的样本采集系统，所述样本采集系统适用于对直接取自被测对象的原始样本进行样本采集，而无需进行任何纯化和化学或生物分离，并且用于将所述样本递送到所述微电子芯片，其中所述微电子芯片包括：

(1)纳米天线结构，所述纳米天线结构设置在超分子周期性阵列中，并且构造成在太赫兹(THz)频率范围内通过所述样本检测和传输信号；以及

(2)集成电路，所述集成电路用于存储和处理THz频域的信号，并用于调制和解调射频(RF)信号；

其特征在于，所述阵列中的所述超分子的每个超分子由至少一个开口谐振环和波容器或波反弹器组成，所述波容器限制和所述波反弹器反弹从所述至少一个开口谐振环接收的电磁波，所述波容器和所述波反弹器均设计为激发所述至少一个开口谐振环中的暗模式，随后将所述激发的暗模式耦合回所述至少一个开口谐振环中。

本实施例的呼吸分析仪的呼气部用于将含有待测分析物的空气(呼气)吹到安装在测试室内的微电子芯片上。呼吸分析仪还包含附接到呼气部的一次性适配器，并且适合接收呼出空气并将其转移到呼吸分析仪的呼气部。采集的吹出(呼出)气流样本通过呼气部流向测试室，在测试室通过至少一个合适空气过滤器进行过滤，然后投射到本发明的微电子芯片上。这样，携带生物分子和病毒的悬浮微粒和水蒸气，以及呼出空气中的其它气载粒子物可作为微滴收集到传感纳米天线结构上。

呼气部、测试室及其尺寸完全可进行定制，并且决定了从呼吸中收集的气溶胶粒子的数量和粒径。测试室的设计能在极短的时间(不到60秒)内对液滴进行干燥。本实施例的呼吸分析仪完全可透过THz辐射。

呼吸分析仪的呼气部可选地具有设计为根据气压来移动，以确保收集足够数量的吹出空气用于测量(用户已向呼吸分析仪吹出足够力度，并且收集了适当数量的呼吸粒子和蒸气)的软膜或机械阀。呼吸分析仪可选择地具有便于使用和牢固支撑的齿形锁紧环，因此其在吹气时，不会从用户的支架上弹出。本发明的呼吸分析仪是一种一次性使用设备，并且可完全由使用者操作，而无需医务人员的帮助。可选地，它可整合到医疗环境中并且由医务人员使用。

在一个实施例中，纳米天线周期性结构由能够在THz范围内谐振的谐振电路元件组成。这些谐振电路元件作为存储电路谐振频率下振荡能量的电子谐振环。它们由结构中有纳米间隙并且可测量样本电容的电感-电容(LC)电路组成。这种纳米天线周期性结构的一个实例是阿哈罗诺夫-玻姆天线。本实施例的纳米天线周期性结构选择性地由金、金/铬、金/掺杂硅/银或其它类似金属周期性结构组成。

在另一个实施例中，纳米天线周期性结构由石墨烯、石墨烯/金或铜/单层石墨烯/铜复合材料等超材料组成，从而形成超表面。超表面为调制(允许或抑制)电磁波在所需方向上传播的二维薄超材料层。在一些实施例中，纳米天线周期性结构进一步包括沉积在周期性结构上的金纳米粒子等金属纳米粒子，以在利用激发光照射结构时产生等离子体效应。在又一实施例中，所述纳米天线周期性结构进一步包括LiNbO₃等电光晶体(EOC)换能器层，所述电光晶体换能器层沉积在所述周期性结构上，并且被设计成与所述样本接触和利用偏振光照亮，从而使其适合调制所述结构电容和电感，并提高所述传感器的灵敏度。这些实施例中的呼吸分析仪，进一步包括用于照射这种质子或电光周期性结构调制光源，例如表面安装器件发光二极管(SMDLED)或紫外-可见-红外激光二极管。

在某一个实施例中，所述纳米天线周期性结构进一步包括至少一层化学或生物分子层，所述至少一层化学或生物分子层固定在所述纳米天线周期性结构上，并且并能够结合或吸附来自所述样本的被测分析物。在一个特定实施例中，化学或生物分子层为环糊精、2,2,3,3-四氟丙氧基取代酞菁或其衍生物，或者所述化学或生物分子层包括捕获生物分子，诸如针对某些待检测蛋白质的一级、二级抗体或其片段，或其相应的抗原、酶或其底物、短肽、与待检测DNA序列互补的特定多核苷酸序列、适配子、受体蛋白或分子印迹聚合物等。

在另一个实施例中，使用本实施例的呼吸分析仪进行无标记化学检测和生物分子诊断的方法包括：

(a)将空气吹入本发明的所述呼吸分析仪的所述呼气部；

(b)记录在THz频域中随时间在谐振频率下从所述呼吸分析仪接收的电子信号，所述谐振频率取决于所述样本中被测分析物的电感和电容，并且根据所述传感器的校准预选所述分析物；

(c)将来自所述呼吸分析仪的所述记录信号输送到外部存储器中，以进行进一步处理；以及

(d)将所述传输信号转换为数字信号，并以频率波形的形式处理所述外部存储器中的所述数字信号，将所述记录频率波形与存储在所述外部存储器中的阴性控制波形进行比较，并以可读数据的形式从所述波形中提取化学和生物分子信息，从而检测和/或识别所述样本中的特定分析物。

在一个特定实施例中，所述被测分析物的每个分析物的特征是在谐振频率中的区别性偏移和在所述记录频率波形中的独特指纹图谱区。在另一个特定实施例中，所述分析物选自以下组：

·诸如铬、镉或铅等有毒金属；

·受管制的消耗氯化碳氢化合物；

·诸如黄曲霉毒素等食物毒素，以及诸如蛤蚌毒素或微囊藻毒素等贝类中毒毒素；

·神经毒性化合物，诸如甲醇、谷氨酸锰、氧化亚氮、破伤风毒素或河豚毒素、肉毒杆菌、氧苯酮、双酚A或丁基羟基苯甲醚。

·诸如苦酸盐、硝酸盐等爆炸物，2,4,6-三硝基甲苯(TNT)、1,3,5-三硝基-1,3,5-三嗪(RDX)、三硝基甘油、季戊四醇四硝酸酯(PETN)、N-甲基-N-(2,4,6-三硝基苯)硝胺(四硝甲苯胺或三硝基苯甲硝胺)、硝酸酯、叠氮化物等三硝基衍生物，氯酸和高氯酸的衍生物、雷酸盐、乙炔化物，四氮烯、1,3,5,7-四硝基-1,3,5,7-四氮杂环辛烷(HMX)等富氮化合物，诸如三氧化三丙酮等过氧化物，C4塑料炸药和臭氧化物(ozonidesor)，或诸如分解气体或爆炸物示踪剂等所述炸药的相关化合物；以及

·生物病原体，诸如呼吸道病毒或细菌性病原体、空气传播病原体、植物病原体、受感染动物的病原体或人类病毒病原体。

在一个特定实施例中，本发明的方法中检测到的病毒病原体为SARS-CoV-2。

各种实施例可实现各种优势，并可与各种应用结合使用。在附图和下文描述中，给出本发明的一个或多个实施例的详情。所述技术的其它特征、目标和优点根据描述和附图以及权利要求变得显而易见。

附图说明

结合附图根据下列详细说明将更全面地理解并了解所公开的实施例。本文所包括和描述的附图均为示意性的，并不限制本发明的范围。需要说明的是，在附图中，一些元件的尺寸可扩大并且不按比例绘制。尺寸和相对尺寸不必与实践本发明的实际尺寸相对应。

图1a至图1b示意性地示出了用于感知病毒等病原体的纳米天线结构的谐振电路元件。

图1c示意性地示出了本发明的沉积在衬底上，以周期性阵列排列并且构造成在太赫兹(THz)频率范围内通过样本检测和传输信号的纳米天线结构的片段。

图1d示意性地示出了利用本发明的纳米天线结构检测病毒病原体的过程。

图2a示出了一个示例性生成频谱信号，并且图2b示出了相应的拉普拉斯小波表示。y轴上的小波尺度表示宽度尺度参数(a)，x轴表示小波偏移(b)。

图3示出了使用寻峰与小波时的谐振频率精度比较图。

图4示出了具有用户定义相关区域(红条)和测量最大值(红点)的参考变换。

图5a至图5b示出了基于传感器天线谐振偏移的标记样本的特征分类。

图6示出了谐振频移对PCR测试的CT(周期阈值)值的依赖性。

图7a示出了对应于病毒的谐振频率(阴影区域)的0.9THz和1.1THz之间相关频率范围内的信号相对强度。

图7b示出了根据属于受控标准偏差的盲测在0.90-1.08THz的频率范围内的频谱。

图8a示出了SB_30阳性(+ve)盲测的示例性小波变换。

图8b示出了阳性和阴性样本的绝对分类，包括对未知盲样和随机样本的预测。

图9示出了利用自适应增强算法提取的特征重要性。

图10a示出了利用TDS-THz频谱分析软件拍摄的参考频谱。

图10b示出了图10a中示出的参考测量的快速傅立叶变换(FFT)。

图11a示出了不同抗心肌肌钙蛋白I抗体(抗CTn1)浓度的原始FFT传输功率谱。

图11b示出了不同抗心肌肌钙蛋白I抗体(antiCTn1)浓度的谐振峰周围的扩大FFT传输功率谱。

图11c示出了不同抗体浓度的脉冲响应。

图11d示出了图11c用于谐振峰可视化的频谱扩展图。

图12a和图12b示出了2mg/ml的抗CTn1(青线)和2mg/ml的抗CTn1(绿线)与肌钙蛋白的混合物的传输功率谱及其在谐振峰周围的扩展图。

图13a至图13f示出了用开口谐振环纳米天线作为传感元件，在SARS-CoV-2感染样本与健康患者样本的纯LC模式下运行的测试结果。

图13a示出了所有收集到的阳性(深蓝和绿颜色)和阴性(浅蓝和绿颜色)样本的THzFFT频谱图，两个不同的(蓝色和绿色)阳性与阴性样本分别用深色和浅色方案显示。

图13b示出了图13a的频谱的扩展图，以实现更好的可视化。

图13c示出了特定样本SB_27的THzFFT频谱的放大区域，其中阳性与阴性样本的主要差异区域用圆圈表示。

图13d至图13f示出了图13b中三个选定样本的放大峰值，其中圆圈突出显示了阳性与阴性样本的主要差异区域。

图14a至图14b示出了示范性交叉相关图，其展示了在整个频率范围内移动600GHz的切片窗口时，带有样本的传感器和无任何样本的传感器(参考)之间的相关性。X轴是频谱带(THz)，Y轴是频移(THz)。

图15a示出了阴阳COVID-样本频谱之间与参照物相对照的归一化交叉相关差异图。这是从图14a至图14b中得到的重新缩放δ图，在1.2-1.3THz的谐振区域内具有明显频带，在2.6-2.9THz左右也有明显频带，后者对应于水的吸收线。

图15b示出了频率在2.4-2.9THz之间的阳性和阴性样本之间的δ交叉相关图。

图16a示出了本发明的支持带硅条的环形偶极激发的超材料制成的超分子。超分子的示例性直径为30pm，中心间隙等于2pm，侧向间隙为5pm。硅条的间隙为1.4pm。

图16b示出了作为本发明的支持环形偶极激发的超材料片段的超分子。红色箭头表示垂直极化平面波引起的位移电流j，蓝色箭头表示超分子的环状偶极矩T，而绿色箭头表示循环磁矩m(由Basharin提供(2017年))。

图16c示出了在大约4.8THz频率下在超分子中诱导的导电电流j的振幅(由Basharin提供(2017年))。

图16d示出了本发明的环形超材料的摄影图像(由Basharin提供(2017年))。

图17a至图17b示出了电表面等离子体极子模式的一个实例。

图17c至图17d示出了磁性表面等离子体极子模式的一个实例。

图18示出了本发明的纳米天线结构。

图19a示出了与间隙平行放置，上方有金属条(切割线)的单个开口谐振环中的电场分布比较模拟图。

图19b示出了图19a在THz频域中的谐振频谱。

图19c示出了置于垂直于间隙的方向上，上方有金属条(切割线)的单个开口谐振环中的电场分布比较模拟图。

图19d示出了图19c在THz频域中的谐振频谱。

图19e至图19f示出了分别平行和垂直于间隙放置，上方有金属条的单个开口谐振环中磁场分布图。

图20示出了不同数量(从0.5到3.0)的开口谐振环在单个超分子中的比较THz频谱。

图21a至图21b示出了分别在1.35THz和1.125THz谐振频率下，由两个开口谐振环和一根金属条组成的超分子的磁场分布模拟图。

图22示出了由于激发暗模式在样本的THz频谱中而形成的EIT窗口。

图23a至图23c示出了本发明的纳米天线结构的THz频谱图，所述纳米天线结构由包含两个谐振环和一根金属条的超分子构成。

图24示出了具有作为折射率函数的不同电容率(ε)的两个样本的纳米天线的优化EIT窗口。

图25示出了谐振感应区内分析物浓度对EIT窗口产生的影响。

图26示出了本发明的螺旋纳米天线阵列结构。

图27a至图27b分别是没有容器的螺旋超分子内部的电场和磁场分布图。

图27c示出了没有容器的螺旋天线频谱。

图28a示出了本发明包含的螺旋形纳米天线在0.9THz频率下产生电场的暗模式。

图28b示出了不同像素间距下所含螺旋形纳米天线的S21频谱。

图28c示出了在电场方向上改变间距时，不同间距的所含螺旋形纳米天线的S21频谱。

图28d至图28e总结了在不同波传播方向上，不同间距的磁场和电场的SPP效应。

图29a示出了在超分子之间的间距在x方向改变时，表现出虚假表面等离子体效应的不同间距的本发明所含螺旋形纳米天线结构的S21频谱。

图29b示意性地示出了本发明所含螺旋形纳米天线，并且指出了超分子之间在x方向上的间距变化。

图29c示出了在超分子之间的间距在x方向改变时，表现出虚假表面等离子体效应的不同间距的本发明所含螺旋形纳米天线结构的频谱。

图29d示出了在超分子之间的间距在y方向改变时，表现出虚假表面等离子体效应的不同间距的本发明所含螺旋形纳米天线结构的S21频谱图。

图29e示意性地示出了本发明所含螺旋形纳米天线，并且指出了y方向上的超分子之间的间距变化。

图30a示意性地示出了本发明的纳米天线阵列结构，其中纳米阵列中的每个超分子由在环中有两个开口的圆形开口谐振环和圆型开口谐振环下的金属条组成。

图30b示出了本发明的包括开口环和条的超分子中第一频率模式下的电场分布。

图30c示出了本发明的包括开口环和条的超分子中第一频率模式下的磁场分布。

图30d示出了包含具有两个环形开口的圆形开口谐振环的三个纳米阵列结构的频谱比较图。这三个纳米阵列结构的不同之处在于具有波容器或反弹器。第一种结构(绿线)是一种无波容器或反弹器的参考结构。第二种结构(紫线)在开口谐振环下有具有波反弹器的金属条。第三种结构(红线)具有作为围绕开口谐振环的波容器的金属方形(盒)。

图30e示出了本发明的包括开口环和条的超分子的THz多谐振频谱和指纹图谱区。

图30f示出了现有技术中描述的方形开口谐振环结构和本发明的纳米天线结构之间的FFTTHz频谱差异。

图31示出了在环上有两个开口和金属方形容器(盒)的圆(环)形开口谐振环阵列。

图32a示出了纳米天线阵列和构建该阵列的单个超分子。在这个具体实施例中，每个超分子由在环中至少有一个开口的六边形开口谐振环和围绕六边形开口谐振环的六个金属六边形组成。

图32b示出了图32a的纳米天线结构的FFTTHz频谱，其中阵列将互补纳米阵列结构嵌套于外板中。

图33a示出了图32a的用于涂有PMMA层的传感器(粉色频谱线)对未涂任何PMMA层的裸传感器(浅蓝色频谱线)的纳米天线结构的FFTTHz频谱。

图33b对使用图32a所示实施例的六边形分形设计传感器响应与芯片背面(红色曲线)是PMMA(绿色曲线)与芯片两边都是PMMA的同一传感器芯片进行比较。

图33c示出了利用图32a所示实施例的具有沉积在传感器表面的PMMA层的六边形分形设计传感器对SARS-CoV-2阳性(红色曲线)和阴性样本(绿色曲线)进行快速检测。

图34a至图34e示出了集成在壳体中并且附接到本发明的呼吸分析仪的呼气部的测试室。

图34f至图34g示出了本发明的呼吸分析仪的呼气部。

图34h和图34i示出了本发明的呼吸分析仪的测试室。

图35a示出了本发明的称为文丘里管的管状呼吸分析仪的最初设计。

图35b和图35c分别示出了初始设计中使用0.4L/s空气的质量进口条件下的速度和压力模拟图。

图35d和图35e示出了本发明的呼吸分析仪的类似文丘里管设计。

图35f和图35g示出了芯片周围引导空气中的粒子的初步模拟结果。

图36a和图36b示出了本发明具有聚焦元件的设计。

图36c和图36d示出了图36a和图36b分别所示设计的计算流体动力学模型(CFD)的速度和压力模拟图。

图36e和图36f示出了图36a和图36b所示设计的计算机模拟结果。

图37a至图37c示出了本发明的呼吸分析仪的开放式中心设计在不同焦点直径下的模拟结果。

图38a示出了本发明的呼吸分析仪的营销候选品的照片，并且图38b至图38c示出了呼吸分析仪的设计。

图39a示出了图38a所示的具有3.5mm直径的焦点的呼吸分析仪的模拟模型。

图39b示出了图38a所示按质点停留时间着色，撞击呼吸分析仪的芯片表面的质点移动轨迹。

图40示出了形状为高斯函数的高斯脉冲。

图41示出了在测试室的两个正常中面上的文丘里管内的呼出气流速度的模拟结果。

图42a示出了本发明的呼吸分析仪的文丘里设计模拟图。

图42b示出了本发明具有文丘里设计的呼吸分析仪的排气区的透视图。

图43示出了本发明的呼吸分析仪使用SARS-CoV-2病毒参数的模拟结果。

图44示出了包括本发明的呼吸分析仪和申请人定制和制造的微型THz频谱仪在内的呼吸分析仪系统的营销候选品的照片。

图45示出了由申请人定制的实验室THz频谱仪的用于对沉积在本发明的微电子芯片上的样本(包括拭子样本)的营销候选品进行实验室测量的照片。

图46a至图46b示出了使用石英衬底上的纳米减震装置，通过传输比法检测的病毒载量的吸收峰和CT值之间的关系。

图47示出了基于比较用于SARS-CoV-2、Corona1、2、3的+ve样本和-ve样本的THz频谱小波分析的特征分类。

图48示出了使用CT22样本的传输率曲线的可重复性，表明测量值在不同时间(2020年4月27日和29日)是可重复的。

图49为示出用小波分析得到的振幅和频率δ分布的散点图。-ve样本数据组处于-0.24THz到-0.21THz的范围内，同时+ve样本似乎是根据病毒载量分布的。可以画一条任意线将+-v样本和-v样本分开。

图50为显示随着层数(移液轮数)的增加，频率δ减小，并接近于零的小波分析图。

图51示出了本发明的控制传感器(阴性样本)(蓝线)和本发明的传感器与1000倍稀释阳性样本(红线)。

具体实施方式

在下文的描述中，将描述本申请的各个方面。为便于解释，提出具体配置和细节，以使人们全面了解本申请。然而，显然，对于本领域的技术人员来说可在本文没有给出具体细节的情况下，也可实施本申请。此外，可省略或简化众所周知的特征，以便不会对本申请造成影响。

权利要求中使用的术语“包括(comprising)”是“开放式"术语，系指叙述的元素或其在结构或功能上的等同元素，加上未陈述的任何其它元素或要素。不得解释为局限于之后列出的手段；其未排除其它元素或步骤。其需要解释为详细说明出现的所提及的规定特征、整数、步骤或组件，而不排除出现或增加其一个或多个其它特征、整数、步骤或组件或分组。因而，表达“一种装置，包括x和z”的范围不应局限于仅由元件x和z构成的装置。因而，表达“一种方法，包括步骤x和z”的范围不应局限于仅由这些步骤构成的方法。术语“由...组成”系指“包括但不限于”。术语“基本上由...组成"系指装置、方法或结构部件、步骤和/或零件未经实质性改变所要求的装置、方法或结构的基本和新颖特征。

如本文所用，除非特别声明，术语“约”应理解为处于本领域的正常公差范围内，例如在平均值的2个标准差内。在一个实施例中，术语“大约”系指在报告数值的10％以内，优选地在报告数值的5％以内。例如，术语“大约”可立即理解为在规定值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％以内。在其它实施例中，术语"大约"系指根据所使用的实验技术的较高变化公差。所述指定值的变化为技术人员所理解，并且属于本发明的范围。作为例示，“大约1到大约5”的数值范围应当解释为不仅包括大约1到大约5的明确表述值，而且还包括所指明的范围内的各个值和子范围。因此，该数值范围中包括2、3和4等个别值和1-3、2-4和3-5等子范围，以及单独的1、2、3、4、5、或6。同样的原则也适用于仅陈述一个数值作为最小值或最大值的范围。除非上下文另有确说明，否则本文提供的所有数值均由术语“约”修饰。“基本上”、“一般”、“多达”等其它类似术语应解释为对术语或数值的修饰，使术语或数值不表达绝对含义。这些术语为本领域的技术人员所理解，因此根据情况和它们修饰的术语来进行定义。这至少包括用于测量数值的特定实验、技术或仪器的预期实验误差度、技术误差度和仪器误差度。无论何时在本文中指示数值范围，其旨在包括所指示范围内的任何记载的数值(分数或者整数)。短语“在”第一指示数与第二指示数“之间的范围设定/范围”和“从”第一指示数“到”第二指示数的“范围设定/范围”这里可互换地加以使用，并且意味着包括第一和第二指示数以及在它们之间的所有分数和整数。

如本文所用，术语“和/或”包括关联的所列术语中的一个或者多个的任何一个及所有组合。除非另有定义，本文中使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与本发明所属领域技术人员通常理解相同的含义。还应理解的是，除非另有明确定义，诸如那些在通用词典里所定义的术语应解释为含义与它们在本说明书的上下文和相关领域内的含义相一致，而不应解释为理想化或过于刻板的意义。为了简明和/或清楚，可不对公知功能或结构进行详细介绍。如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数形式。例如，术语“一个装置”或“至少一个装置”可包括包含其组合在内的多个装置。

应理解的是，当元件称为“在”另一元件上，“附接到”、“连接到”另一元件”，与另一元件“耦接”，“接触”另一个元件等时，它可直接在另一元件上，附接到、连接到另一件，与另一元件耦接，接触另一个元件，或者也可存在中间元件。相反地，当元件例如描述为“直接在”另一个元件“上”、“直接附接”到、“直接连接”到另一个元件、与另一个元件“直接偶接”、或“直接接触”另一个元件时，不存在任何中间元件。本领域技术人员还应理解，提及的与另一特征“相邻”布置的结构或特征，可能会具有与该相邻特征重叠或位于其下方的部分。

此前，S.J.Park等人在“使用太赫兹纳米间隙超材料感知病毒”(《生物医学光学快报》，2017年，8(8)，第3551-3558页)(https://doi.org/10.1364/BOE.8.003551)中已经对使用THz纳米间隙纳米天线感知生物病原体进行了论证。它们表明，THz纳米天线是检测PRD1和MS2等某些病毒的一种有效传感平台，PRD1和MS2分别是具有代表性的双链DNA和单链RNA病毒。Ji-HunKang等人在"太赫兹波与金属纳米结构的相互作用"(《纳米光子学》，2018年，7(5)，第763-793页)中描述了设置在周期性阵列中并且构造成检测和传输太赫兹(THz)频率范围内的样本信号的一种示例性现有技术纳米天线结构及其制造方法。然而，需要注意的是，所谓的“太赫兹纳米间隙超材料”，即如今包括S.J.Park等人(2017年)和Ji-HunKang等人(2018年)在内的许多人使用的术语，与实际的超材料没有任何关系。这一点将在下文做出解释。

本发明涉及一种用于对原始样本中的分析物进行非侵入性及无标记化学检测和生物分子诊断的微电子传感器的实施例，包括微电子芯片和附接到所述微电子芯片或包含所述微电子芯片的样本采集系统，所述样本采集系统适用于对直接取自被测受试者的原始样本进行样本采集，而无需进行任何纯化和化学或生物分离，并用于将所述样本递送到所述微电子芯片，其中所述微电子芯片包括：

(a)纳米天线结构，所述纳米天线结构设置在超分子周期性阵列中，并且构造成在太赫兹(THz)频率范围内通过所述样本检测和传输信号；和

(b)集成电路，所述集成电路用于存储和处理THz频域的信号，并用于调制和解调射频(RF)信号；

其特征在于，所述阵列中的所述超分子的每个超分子由至少一个开口谐振环和波容器或波反弹器组成，所述波容器限制和所述波反弹器反弹从所述至少一个开口谐振环接收的电磁波，所述波容器和所述波反弹器均设计为激发所述至少一个开口谐振环中的暗模式，随后将所述激发的暗模式耦合回所述至少一个开口谐振环中。

在一些实施例中，开口谐振环选自杆状开口环、方形开口环、巢状开口环、单开口环、变形开口环、螺旋开口环和螺旋谐振环。在其它实施例中，波容器选自金属条形、金属环形或金属方形。在一个特定实施例中，每个超分子由两个方形开口谐振环和谐振环上方的金属条组成，金属条设计为在谐振环中激发暗模式，然后将其耦合到谐振环中。在其它特定实施例中，每个超分子由螺旋形谐振环和围绕并限制螺旋形谐振环的金属环形容器组成，金属环设计为激发螺旋形谐振环中的暗模式，随后将其耦合到螺旋形谐振环中。在一个特定实施例中，每个超分子由开口谐振环和所述开口谐振环上方的金属条组成，所述金属条被设计为在开口谐振环中激发暗模式，然后将其耦合到谐振环中。

在本发明的一个方面中，本发明的纳米天线结构包括沉积在衬底上并且以周期性阵列方式排列的实际超材料。此类超材料纳米天线设计用于检测和传输太赫兹(THz)频率范围内样本的电磁信号。一般来说，“超材料”是一种人工结构元素的排列，这些人工结构元素在本文中定义为“超分子”或“独立单元”，旨在实现自然介质中无法实现的有利且独特的特性。超材料从其独特的结构而非成分中获得其特性。超材料通常是具有亚波长结构的工程周期性或非周期性复合材料。它们用于感知中长红外波长的分子振动指纹图谱。可通过改变周期点阵结构和大小对它们的介电常数、磁导率和电导率等物理特性进行任意设计。超材料和分子谐振耦合是近场互动的结果。因此，许多相关现象可通过调整超分子的几何形状来实现，在超透镜和超表面的相关波前调节、负指数媒介材料、偏振器和超材料吸收器方面具有巨大应用潜力。

超材料的实例有气凝胶、石墨烯、碳纳米管、从生物源的超材料中获得彩虹色的珍珠母、气泡膜、粘附成简单的泡沫形状并且非常适合替代人体骨骼的钛泡沫、分子强力胶、通过快速冷却熔融金属制成的具有无序原子结构的非晶态金属、基于纤维素的人造蜘蛛丝、基于D3o聚氨酯的能量吸收材料、基于生物发光细菌的发光材料、石墨烯和石墨烯气凝胶。其中，气泡膜除了由铝制成外，还可吸收大量的能量，是一种最受欢迎的基于包装的压力缓解器。

如今，“超材料”一词已被显著拓宽，指多种不同类型的人工材料。这些人工材料可以定制材料的电/磁特性来执行某些应用。在这个广泛定义中，包括电磁超材料、电谐振超材料、磁谐振超材料、亮模式超材料、暗模式超材料、对称超材料、不对称超材料、表面等离子体极子超材料、法诺耦合超材料、束缚模式超材料、明暗模式耦合超材料和电磁感应透明超材料。

在一个特定实施例中，本发明的纳米天线具有方形开口谐振环的设计，其类似于S.J.Park等人(2017年)和Ji-HunKang等人(2018年)的设计。近场电磁耦合响应表明，谐振由纳米天线阵列中开口谐振环单元之间的电感电容(LC)耦合引起。然而，不能改变这种设计的谐振频率。LC开口谐振环只能被动过滤或吸收某些电磁波谱。换言之，S.J.Park等人(2017年)和Ji-HunKang等人(2018年)描述的纳米天线设计不能产生任何时域谐振频移。由于其性质是纯电动的，这些开口谐振环单元只能测量电容，并且仅显示信号振幅变化。Park等人(2017年)和Ji-HunKang等人(2018年)在其它现有技术出版物中描述的纳米天线结构的这个缺点，其它缺点和可能解决方案将在下文进行详细讨论。

开口谐振环的谐振频率在很大程度上取决于结构中的电容性纳米间隙中是否存在电介质，以及当介电常数发生改变时，会发生谐振频移。因此，有可能以高灵敏度检测纳米被测分析物分子或病原体粒子，并利用开口谐振环的严格定义检测体积来计算它们位于纳米间隙区域的数量。图1a至图1b示出了用于感测病原体(例如病毒)的THz纳米间隙开口谐振环的原理图。图1c示意性地示出了沉积在衬底上，以周期性阵列排列并且构造成在太赫兹(THz)频率范围内通过样本检测和传输信号的纳米天线结构。图1d示意性地示出了利用本发明的纳米天线结构检测病毒病原体的过程。

测量参数是在沉积样本后，通过纳米间隙开口谐振环传输的THz频谱发生的振幅变化。开口谐振环的谐振频率主要由纳米间隙宽度和谐振环尺寸(例如，上图中的侧臂长度)等几何因素决定，同时也由衬底折射率决定。如同任何传统的LC电路一样，两个主要参数视为纳米间隙的电容和侧臂的电感。为了说明超材料的介电环境，引入一个有效折射率。有效折射率是衬底和空气折射率的线性组合，并且谐振频率与该折射率成反比。样本中被测分析物等额外介电材料的有效介电常数在开口谐振环纳米间隙区域发生变化，并且在THz传输函数中发生记录为每一特定被测分析物信号的转变。

一般来说，“电磁超材料”是指所有利用超分子或任何超分子阵列中的电/磁响应或谐振来生成超表面的一个超材料术语。该定义更局限于亮模式和暗模式的超材料。这种结构对入射电磁场具有电/磁响应，导致相对于THz波传播方向的电、磁或磁电谐振。对于正常入射THz辐射，电场和磁场位于超材料表面的平面内。因此，电磁超材料仅与THz激发辐射的电场相互作用。这是所有超材料存在的情况，除非将特殊和独特的技术与新型几何和其它多模理论模型结合使用。对于斜角入射和棱镜耦合，电场和磁场均可被激发，并且能产生电/磁谐振。然而，在这些类型的设置中，THz自由空间耦合非常弱，并且导致电磁辐射与样本之间的互动强度很低。对于较先进的方法，波导用于将THz辐射直接耦合至超材料中。

“电磁超表面”是一个针对具有亚波长厚度的各种人工片状材料的术语。这些人工片状材料允许或抑制电磁波在期望方向上的传播。例如，超表面已被证实可生成入射平面波的不寻常散射特性，或者引导和调制表面波以获得期望辐射特性。电磁超表面可为在水平维度上具有亚波长尺度图案的结构化或非结构化电磁超表面。超材料与超表面之间最重要的区别是，超表面通过特定边界条件来调制电磁波的行为，而非三维空间中通常在超材料中利用的本构参数。超表面也可指超材料的二维分层薄对应物。它们可设计成在分子振动频率上具有谐振。波态分离是两种电磁场分布或波态在空间和/或时间上的耦合。

与原子系统类似，超级辐射或“亮模式”在对称结构中呈现出宽谐振或短寿命，其与入射远场辐射强烈耦合，从而产生宽谐振和有损谐振。它们大多辐射到自由空间，因此具有较大损失。随着在超分子几何学中引入不对称性，可激发束缚模式或“暗模式”。这些暗模式提供了谐振或长寿命，其与激发远场(即，到自由空间)进行弱耦合，且因此提供了质量系数Q的高值。

例如，Park等人(2017年)描述的开口谐振环LC电路作为形成超表面的超分子。这些“伪超分子”中的暗模式本质上是主要受其“臂”长影响的纳米间隙LC电路。LC电路的宽度和间隙变化仅对对谐振频率造成了少许改变。与其它参数相比，臂长所起的主要作用很显然源于电荷的纵向振荡是观察到的“暗模式”质子谐振的原因这样一个事实。因此，由对称性破坏(使用不对称超分子)产生的暗模式的Q因子比亮模式更高且更灵敏。N.E.J.Omaghali等人于“在不对称二聚体超材料中使用暗模式激发的光学传感技术"(《传感器》，2014年，14，第272-282页)中提供了亮模式和暗模式的详细比较。他们得出的结论是，亮模式和暗模式的Q值仅考虑了谐振峰的峰相对尖锐度。与暗模式相比，亮模式由于其与自由空间的耦合度较高，其谐振峰宽度的扩大速度较慢，从而导致其Q因子的行为几乎与长度不对称性无关。因此，不对称性似乎是激发暗模式的主导因素。

“电谐振超材料”是电磁超材料的一个子类。电磁超材料为对称式开口谐振环，(在正常入射时)具有电谐振，并在与磁谐振“相同的频率”下表现出强谐振电容率。在这些超材料中，由于双各向异性意味着双极化机制和各向异性响应，因此高对称性消除了任何可能的磁光耦合效应。双各向异性材料在受到电(磁)外场激励时实现磁(电)极化。

对称超材料，特别是只在LC模式下工作的开口谐振环(例如，Park等人(2017年)所描述的那些)，可基于群论方法来设计。如上所述，基本机制消除了与双各向异性有关的任何磁光耦合效应，并且仅产生电谐振结构。此外，在所有对称超分子中抑制磁响应。因此，这种LC谐振环的功能是作为局部化粒子。通过局部化粒子，人们构建纯粹的电谐振响应(即上文定义的亮模式)。基于这种电谐振环的纳米天线结构仅对位于电场中的材料的介电常数(电容率)变化做出响应，而不能感知折射率的变化。这适用于任何LC电路。与真空中的电容器相比，LC电路中使用电容器中的一些电介质来测量电容器的电容比率。由于这个原因，如同在电容测量中使用介电材料，电谐振超材料需要在其开口环结构中的间隙(或开口)中填入样本。

使用小波变换进行频谱分析

使用小波变换的频谱分析用于对本发明的微电子传感器进行初步设计。频谱信号由一系列具有特征宽度和振幅的谐振峰组成，每个谐振峰都集中利用特定频率。对于COVID-19诊断测试等大多数应用来说，准确测量某些峰的属性对于正确解释频谱来说是至关重要的。小波变换技术旨在通过将原始频谱分解成其组成的谐振，以尽可能提高峰值分析的准确性，然后去除由重叠峰值和/或基线引起的干扰。

小波变换的工作原理是将一维信号与一系列正交小波以数学方式进行融合，以在小波域(w-空间)中产生分解二维信号。w-空间是取决于小波宽度尺度(a)、小波偏移(b)和原始频谱(f)的小波函数。因此，w空间可视为表示位于b位置，宽度为a的峰值的相对振幅的二维表面。现在参考图2a，其示出了一个简单频谱实例，而图2b则示出相应的小波变换。图2a中的峰值对应于图2b中的光带。因此，图2a示出了一个示例性生成频谱信号，以及图2b示出了相应的拉普拉斯小波表示图。y轴上的小波尺度表示宽度尺度参数(a)，x轴表示小波偏移(b)。通过小波变换的水平切面表示原始信号与固定宽度的单一小波的卷积。作为一个实例，1800Hz左右的亮黄色区域告诉我们，这个频率范围内有一个宽度尺度为1.0-1.5的峰值。

频谱分析最常见的要求之一是准确测量特定峰值的频率位置和振幅。当多个峰值相互重叠或者信号中存在潜在基线时，如果进行测量，则测量峰值特征可包含较大误差。例如，如果人们试图通过找到最大峰值来测量谐振频率，并且如果有一条非恒定基线，则最大值的位置不对应于中心谐振频率(这类似于抛物线的最大值随部分线性基线梯度的增加而移动)。由于干扰信号会影响求和信号的导数，因此当被测峰值与相邻峰值的尾数重叠时，也会出现类似的问题，从而影响最大值的位置。

为了证明小波技术的有效性，创建一个模拟来证明其与更传统的寻峰算法相比准确性更高。在Python中随机生成成千上万的人工生成频谱，并记录每个峰值的“真实”谐振频率。随后，从每个频谱中选择一个相关峰值，并且使用寻找峰值法和小波法(通过转换数据集以正确比例取一个水平切片，并且寻找该切片中的最大值)来分别测量其谐振频率。与之前记录的生成谐振频率相近测量谐振频率表明测量精度很高。图3清楚地示出，与寻找峰值法(基于频谱数据的最大值方法)相比，小波技术在确定谐振频率方面要准确得多。

根据生成的频谱数据描述SARS-CoV-2样本表征相关度量标准，是与参考测量值相比，传感器的谐振频移和振幅变化的函数(在未来传感器设计中可能存在多个此类谐振)。由于谐振峰相当宽并且多个叠加峰值干扰曲线，因此小波变换非常适合隔离传感器天线的谐振并测量其频谱特性。对于每个参考样本对，产生两个变换并且选择一个相关水平区域。然后对数据集中的所有其它测量对重复同样的过程，但最初相关区域保持不变。对于参考样本对，找出相关区域内的最大值并且确定频移和振幅偏移。图4示出了标有红色相关区域和相关最大值的一个参考变换实例。

当所有参考样本对采用同样计算时，可在散点图上绘制每个样本的频移和振幅偏移。在理想情况下，阳性样本聚集在散点图的一个区域中，并且与阴性集群分开。图5a至图5b示出了一个“良好”数据集的结果，尽管样本数量相当有限。图5b表示图5a所示的小波的一个切片。一旦收集到足够数量的样本，就可计算出决策区域(例如，通过最大似然估计)，并且使用盲样测试模型。用户可利用鼠标以交互方式改变分析区域的位置，然后散点图就会实时更新。此外，还可绘制样本(利用PCR技术分析)的周期阈值(CT)与偏移之间的关系，如图6所示。

因此，如上文所示，小波变换能够实现精度非常高的谐振测量，其中可对多个相关峰值进行分离并且在没有干扰的情况下进行可靠测量。这项技术也可以单独使用，或作为较复杂算法的第一步。它的实现方式灵活，允许用户直观选择相关区域。一般来说，小波变换与基线无关，可提取和分离重叠峰值，并且与标度无关，可检测水的特征变化和提供频谱成分的直观表示。它对峰移和振幅变化高度敏感，不依赖主观参数，易对数据进行切分，而且是可逆的。

利用THzSARS-CoV-2快速检测平台进行临床实验

通过临床实验，利用本发明的微电子传感器和无接触、无试剂传感技术对COVID-19阳性(+ve)和阴性(-ve)样本进行了高精度分类，随后利用未知分类的随机样本进行验证研究。包含优化用于检测SARS-CoV-2病毒的THz纳米天线的本发明的传感器利用数值有限元模拟法(COMSOL)作为制造指导进行设计。

临床样本(+ve和-ve)由从2020年3月30日开始进行实验(由SigrunSmola教授博士监督)的萨尔大学附属医院病毒学研究所慷慨提供。这些研究的初步数据适用于完善用于分类临床拭子样本的三种分析方法。本总结研究中的结果与2020年4月14日进行的最新实验有关，其中提供了3个“+”和3个“-”的样本作为对照以及5个未标记/随机样本进行盲测和预测。

以下传感器(芯片)已经过测试：

对照组：(+ve)SB_20、SB_21、SB_22；

(-ve)SB_23、SB_24、SB_26；

盲测：SB_27(+ve)、SB_28(-ve)、SB_29(-ve)、SB_30(+ve)、SB_31(-ve)。

开发了三种分析方法，用于分析所得数据。

方法1

现在参考图7a，其示出了在0.9-1.1THz(阴影区)频率范围内的病毒信号的相对传输频谱(相对强度)。通过将样本的原始传输数据按其相应的参考测量值(无样本)进行缩放得到相对传输频谱。这些数在对应于病毒频率范围的0.9THz和1.06THz的频率范围内显示，而且对照数据是可区分的数据(红色与绿色)。图7b示出了根据属于受控标准偏差的盲测在0.90-1.08THz的频率范围内的频谱。绘制数据是每组的平均数(+ve和-ve)及其标准差，用触簧表示非重叠区域。图7b所示的盲测数据以同样方式绘制时，属于其各自的类别，从而可轻松进行分类。

方法2

如上所述，已经开发了一种利用小波变换的新型频谱分析技术来对样本进行分类，原始频率数据根据峰值位置、宽度和振幅，通过这种技术进行分解，从而可直观提取相关信号。随后，运行一个搜索转换空间的算法来优化最终预测的分类能力。图8a示出了SB_30阳性(+ve)盲测的示例性小波变换，而图8b示出了包括未知盲测和随机样本预测在内的阳性和阴性样本的绝对分类。

方法3

这是一种由随机森林分类器和AdaBoost分类器两个模型组成的机器学习方法。这些模型在一个大型频谱数据集上进行训练，每个数据集分割为25个等宽部分并加以标记。然后在一个测试数据集上对每个模型进行评估，从而生成确定COVID-19样本分类所需频谱的最关键特征的附加散点图。在这方面，图9示出了使用自适应增强算法提取的特征重要性。在下列表1中示出根据PCA分类得出的预测结果。从表中可以清楚地看到，这三种方法都一致预测了相同的结果。

表1。基于三种方法的临床盲测的预测。

芯片ID	申请人的预测结果	正确分类(验证人)
			SB_27	+ve	StefanLohse博士
SB_28	-ve	StefanLohse博士
			SB_29	-ve	StefanLohse博士
SB_30	+ve	StefanLohse博士
			SB_31	-ve	StefanLohse博士

根据临床实验和机器学习测试，可通过频移对比得出以下结论：

1)可实施自动峰值检测。

2)峰位可作为用于进行进一步分类算法来做出决策的变量；以及

3)可通过监督学习等进行分类。

在纯LC模式下工作的开口谐振环纳米天线

样本准备

从14名患者风险群体中采集鼻拭子，其中7人COVID-19检测呈阳性，7人检测呈阴性。在缓冲液中采用标准程序采集和稀释拭子样本。对所有样本进行PCR扩增，以检测SARSCoV-2病毒。根据PCR测试结果，样本分为COVID阳性组和COVID阴性组。

为进行可行性研究，含有开口谐振环纳米天线的本发明的5个传感器芯片在纯LC模式下，用从COVID-19阴性样本组中吸取的7μl液体样本载荷进行移液，然后进行干燥。在通风柜的通风协助下，干燥耗时近20min。使用申请人正在开发的用于微流控辅助蒸发的专有微流控系统，可根据数量级进一步缩短这一步骤时间。该专有微流控系统将在另一份专利申请中公开。在干燥后，每个加载传感器芯片均使用在传输模式下运行的THz频谱仪进行测量。每次测量后，用PBS溶液冲洗加载传感器，并在重新拍摄参考频谱前再次进行干燥。这样做是为了通过将测量结果与先前所得参考频谱进行比较，从而检查是否清除了传感器载荷。装载前及清洁后的可重复参考频谱用于确定传感器是否可用于后续测试。对COVID-19阳性样本也采取了同样的程序。

测量

本研究中使用了

频谱仪。该仪器的控制软件允许各种采集选项，其中两个最重要的选项是TDS中每次采集时间和每次实验中对采集FFT频谱所取的平均值的数量。通过增加平均值的数量，尽可能减少噪声影响。在本实验中发现，300-500个平均值给出了几乎相同的结果。因此，大部分测量均采用400个平均值进行。TDS中测量时间为400ps。这允许在0-3THz的频谱范围内计算高分辨率FFT，其中包含关于在研究中的样本有用信息。进一步增加采集时间会对超过3THz的SNR(信噪比)造成负面影响。考虑到这一点，频谱的这个区域未用于数据分析。通过重复使用五个可用传感器对每个患者组逐一进行实验，持续5天。

参考校准

包含在纯LC模式下工作的开口谐振环纳米天线的本发明的传感器芯片，设计为在吸收THz辐射的1.2-1.3THz的频段内发生谐振。这表现为从测量中所得传输频谱下降。传感器的结构几何设计变化可拓宽和移动该吸收带的偏移。因此，为了观察由于纳米天线表面存在各种生物材料而造成的吸收相对变化，在用临床试样进行测量之前，利用没有任何样本载荷的传感器并在清洁之后进行参考测量。

图10a示出了用TDS-THz频谱分析软件拍摄的频谱，而图10b示出了参考测量的相应FFT(快速傅里叶变换)。在1.23THz的传输FFT数据中观察到明显下降，与本次测量中使用的纳米天线的谐振能量相对应。FFT中的垂直虚线标志水的已知吸收线。这些在传输频谱中显示为尖峰状下降，并与已知的水线保持一致，表明传感器芯片纳米天线表面存在很可能是干燥后的PBS残留物留下的水。

概念验证

为了评估包含在纯LC模式下运行的开口谐振环纳米天线的本发明的传感器芯片的粒子检出限，首先使用抗体和结合蛋白在实验室进行原理验证研究。现在参考图11a，其示出了不同抗心肌肌钙蛋白I抗体(抗CTn1)浓度的传输功率模式下的原始FFT，其中抗体粒子的总直径约为4nm。如图11b所示，收频谱在1.0-1.6THz之间的变化很明显，并在透视图中得到的视觉效果更好。根据观察，谐振位置以及吸收程度呈现出单调趋势。图11c示出了不同抗体浓度的脉冲响应。图11d是图11c的频谱透视图，用于实现谐振峰的可视化。

随着浓度的增加，谐振带变浅，即，当天线结构中的抗体粒子开始饱和时(阵列中的每个开口谐振环纳米天线中约有3500个粒子时)，谐振明显减弱。当表面没有抗体时(参考测量值为0ng/ml)，谐振峰约为1.3THz并且具有最高吸收率。随着浓度的增加，谐振峰的位置向左移，振幅下降。测试出最低浓度为200ng/ml，相当于约7个抗体/pm²。

因此，在开口谐振环中积累粒子导致谐振装置的有效介电常数发生变化，从而使谐振位置偏离其参考值。这些趋势表明，该传感器可在低至200ng/ml的浓度下检测4nm大小的粒子。这些粒子沉积在36mm²的区域上，相当于阵列中每个开口谐振环纳米天线中具有大约40个粒子(每纳米天线的感应面积为10-15pm²)。该传感器在如此低的浓度下对这种规模的粒子表现出的反应性表明，该传感器非常适合检测生物粒子，诸如尺寸通常较大的病毒(例如，SARS-CoV-2粒子的外壳直径在70-140nm之间)等等。

为了测试传感器灵敏度，将该抗体和与其结合的相同浓度的肌钙蛋白混合。现在参考图12a和图12b，分别示出了2mg/ml抗CTn1(青线)和2mg/ml抗CTn1(绿线)与肌钙蛋白(湿)的混合物的传输功率谱及其在谐振峰附近的透视图。从这些图中可以清楚地看到，相对于纯抗体的肌钙蛋白混合的抗体谐振峰在吸收信号中额外减弱。当抗体与肌钙蛋白结合时，在1.3THz左右观察到谐振峰频移和振幅变化。组合肌钙蛋白和抗CTn1的整体尺寸小于10nm。例如，因结合导致的粒子大小的轻微增加及介电常数的变化，使得谐振区域的频谱特征进一步偏移，但在谐振区域附近的特征水线却没有偏移。这一结果明确支持可能在分子水平上检测出与本发明的传感器的相互作用的结论。

用SARS-CoV-2病毒对传感器进行阴性对照测试

现在参考图13a至图13f，其示出了用开口谐振环纳米天线结构作为传感元件，在纯LC模式下对SARS-CoV-2感染样本与健康患者样本进行测试得出的实验结果。如上所述，在实验过程中，通过分批重复使用所有五个传感器来获取参考和样本FFT频谱(COVID阳性/阴性)。在整个数据集中观察到一个总的趋势，即在各种情况下将阳性/阴性案例与参考FFT频谱进行比较。

图13a示出了为所有阳性(深蓝和绿颜色)和阴性(浅蓝和绿颜色)样本收集的THzFFT频谱散点图，所述THzFFT频谱散点图具有两个不同的(蓝和绿)阳性和阴性样本，分别以深色和浅色方案显示。所述散点图概述了整个数据集的观测趋势，表明与SARS-CoV-2阴性FFT相比，SARS-CoV-2阴性FFT总是离参考值更远。在1.2THz左右，存在明显的暗色和亮色(阳性/阴性样本)区别。阴性样本在谐振中的振幅始终较低，而在频移较高。为了更清楚地看到这一点，在图13b中，放大数据集在1-3THz频率范围内的偏移。根据图13a至图13b所示的结果，本发明人发现，整个数据集中的COVID阴性样本在谐振带的振幅始终较低。此外，与COVID阳性样本相比，COVID阴性样本呈现出较高频移。

收集图13a至图13b所示数据的实验程序如下：在测量前获得空气、衬底(石英)和纳米天线的THz频谱，用于基线校正。然后将5μl的SARS-CoV-2阳性溶液移液到实施例的纳米天线结构上并进行干燥。在通风柜中的通风协助下，进行干燥。在传输模式下获得THz频谱的时间间隔为200ps，平均超过500次。然后对纳米天线结构进行清洗，并且获取纳米天线结构的参考频谱以确认清洗后达到基线。然后对采集自健康患者的对照溶液进行同一组实验。在多个芯片上对三个SARS-CoV-2阳性和三个阴性样本进行同一组实验。基于参考数据调整温度和湿度造成的影响，在添加样本之前测量谐振峰的位置，从而提供纯衬底(石英)基线数据和样本的纳米天线数据。

然而，图13a至图13b也示出在纯LC模式下工作具有常规开口谐振环结构的传感器，无法准确区分阳性和阴性样本。图13c示出了上述样本SB_27的THzFFT频谱的放大区域，其中阳性与阴性样本的主要差异区域用圆圈表示。图13d至图13f示出了图13b中三个选定样本的放大峰值，其中相同圆圈突出显示了阳性与阴性样本之间的主要差异区域。在图13c至图13f中，蓝线表示COVID阳性参考数据，而红线则表示上述各种样本的COVID阴性参考数据(从健康患者采集来的对照数据)。这些图表表明，受感染和阴性样本的THz频谱之间的振幅差异很大，但所得结果一致。

因此，与受感染样本相比，清洁样本中的THz信号振幅更高，而且发生频移。例如，这些频谱中所示的采集数据进行协方差矩阵分析，以找到频谱中的最大相关性，并确定样本之间的最大差异区域，以在对大数据集进行统计分布。因此，散点图分为阴性和阳性两个部分。

图14a至图14b示出了示范性交叉相关图，其展示了在整个频率范围内移动600GHz的切片窗口时，带有样本的传感器和无任何样本的传感器(参考)之间的相关性。X轴是频谱带(THz)，Y轴是频移(THz)。左栏显示阴性对照，中间栏显示阳性对照。右栏显示两个交叉相关图之间的差异(δ)。谐振峰附近的频段与正移的相关性较高(上半部为红色)，表明阳性样本与示出SARS-CoV-2病毒对介质的有效折射率影响较大的参考频谱的相关性高于阴性样本。

一般来说，交叉相关图用于识别各种归一化数据集的频谱特征。这项分析旨在调查COVID阳性和阴性数据集之间的差异。交叉相关图是两个形状相同的数据集之间交叉相关值热图。在自变量的整个范围内绘制这些值，用于一个数据集相对于另一个数据集进行的正向和反向偏移。在本发明中，在0-3THz(X轴)的整个频率范围的600GHz切片的数据上进行该操作，以在1.7GHz的步长中偏移±60GHz(Y轴)。

COVID阳性试样等所得FFT频谱与带有上述移动窗口的THz生物传感器的参考FFT交叉关联。其结果为图14a至图14b中的中间像中看到的热图“+ve/REF”。同样地，如图14a至图14b(-ve/REF)中的右图所示，生成COVID阴性样本的交叉相关图。这些热图由于类似信号，则在零位偏移附近示出最高相关性，而且交叉相关强度随着任一方向的偏移增加而减少。然而，本研究的相关部分是观察它们在比较COVID阳性和阴性样本时在这方面有何不同。这是通过右图中的图14a至图14b所示的阴性和阳性交叉相关图(δ图，取“+ve”图减去“-ve”图)的差异来完成的。

现在参考图15a，其示出了利用不同动态颜色范围来强调COVID阴性和阳性试样之间的主要差异的“δ”图的一个实例。在该归一化交叉相关差异图中，在“+ve”和“-ve”样本频谱与参照物之间观察到在大约1.2-1.3THz下的一个明显变化。这种变化指示纳米天线谐振带。在大约2.6-2.9THz下观察到对应于水吸收线的额外变化。这些变化也很有趣，因为它们表明如存在SARS-CoV-2粒子，则水吸收方式各有差异。这与水分子包裹病毒粒子的方式有关。事实上，水分子与特定病毒的尖峰状蛋白结构部分结合，可能导致水的选定吸收线发生变化。

图15b示出了在2.4-2.9THz的频率下，阳性和阴性样本之间的δ交叉相关图。在大约2.6THz下观察到对应于水吸收频谱的一些明显相关性。病毒与水发生相互作用会留下这种“指纹图谱”，可作为提高本发明的传感器测量精度的第二种形式的验证。

本发明的不对称超材料

很显然，如Park等人(2017年)和Ji-HunKang等人(2018年)的文章所述的电谐振超材料实际上是伪超材料。它们的响应中无任何磁光成分，只能够在其开口谐振环开口内感应。任何未落入该开口的分析物分子或粒子均不会被感应到。考虑到分析物分子或粒子直接落入开口的随机概率很低(小粒子尺寸与大开口谐振环面积)，很显然现有技术的纳米结构无法在未经预处理和分离的情况下用于感应“脏”样本。这就是Ji-HunKang等人(2018年)在传授于受控实验室气氛(30％的相对湿度和20℃)中长时间(至少1小时)干燥病毒液体样本，以避免在THz频率下的水吸收产生任何信号误差等的原因。这也是他们建议培育多层病毒来填补缺口，以能够测量特定病毒的介电常数的原因。很显然，该程序仅能对单一类型的病原体或病毒起作用，而不能对来自呼出空气的复杂“脏”混合物起作用，这些混合物含有包括对样本的测量电容盐产生极大影响在内的各种不同化合物。事实上，只有真正介电材料的绝对电容率可在LC谐振电路的纳米间隙中进行测量。

总而言之，所有其中单个超分子具有对称几何形状的对称超材料结构生成一个光正常入射的“亮模式”。电场和磁场耦合，使得磁场振荡完全减少，并且只有启用电场响应。在电谐振超材料中，电谐振只会对材料的介电常数变化作出响应，而不会显示折射率的变化。然而，如果材料的介电常数发生变化，同时折射率也发生变化，则这种类型的纳米结构将显示频谱偏移。然而，这种偏移仅由介电常数的变化引起，而非折射率变化。这就是为什么对于只能在LC模式下工作的对称纳米天线阵列来说，超分子将仅作为经典电容器发挥作用，并且电容电路的变化将遵循经典电感-电容电路效应，从而仅测量电容器间隙内的总电容变化。换言之，基于开口谐振环的纳米天线为能够仅测量电容的纯LC模式纳米天线，因此只记录介电常数(电容率)的变化。大多数现有技术作品均是如此，包括上文提到的那些。

例如，Park等人(2017年)所述的这种类型的纳米天线只能测量纳米间隙内的电容。它几乎可测量进入纳米缝隙的任何物体的决定其导电性的介电常数，即，没有任何选择性。换言之，LC谐振环所测电容是进入纳米缝隙的一切物体的总电容，在不同物种之间绝对无选择性。因此，示出例如Ji-HunKang等人(2018年)所述病毒THz频谱的唯一方法是：纯化样本，去除所有杂质，干燥样本，并且将主要包含病毒的干燥清洁样本沉积到纳米天线表面上。很显然，如Park等人(2017年)和Ji-HunKang等人(2018年)在现有技术中描述的LC开口环谐振电路无法感应“脏”(非纯化)样本，例如直接从含有众多有机和无机化合物的呼吸中提取的样本。此外，LC开口谐振环主要是强光发射模式，该强光发射模式直接耦合到纳米天线表面以上的空间，从而导致巨大的损失，并且只能显示振幅变化，而无频移。

相反地，不对称超分子(打破对称性)生成耦合到衬底的暗模式，同时展示存在于频谱中的亮模式。通常在正确几何形状下，频谱具有两个谐振峰(来自于亮模式和暗模式)。在大多数情况下，耦合到空间中亮模式在THz频谱中具有较大峰值，而耦合到衬底的非辐射暗模式具有小深度峰值。然而，暗模式峰值具有较大Q因子，并且对折射率变化更灵敏，这不仅为灵敏检测分析物开辟了道路，也为它们的具体识别提供了可能性。本发明的纳米天线结构在亮模式和暗模式下运行，因此将在下文对THz频谱中出现两个峰值以及频移进行描述。

在又一个方面中，本发明的纳米天线具有超分子的环形开口谐振环。本文使用的环形超分子的周期性阵列定义为可检测THz频率范围内的信号的“阿哈罗诺夫-玻姆天线”。一般来说，单独一类超材料具有环形响应。环形观测由环形超分子内含物中流动的电流激发介导，并且类似于理想圆环经线的极向电流。环形和电偶极矩之间的破坏性干扰导致缺乏远场，但超分子中的场由δ函数描述。这种场配置称为环形偶极子或电磁力矩，对应于弯曲成环形的螺线管场，允许观察电磁感应透明现象，在超材料中提供异常高的Q因子，实现纳米粒子的隐形，并且证实动态阿哈罗诺夫-玻姆姆效应。Basharin等人在“电磁力矩激发导致的极高Q因子超材料”(《物理评论B》(Phys.Rev.B)95，2017年，035104)中表明，平面超材料中的电磁力矩激发使微波中的Q因子极高，并且由于超分子内的强电磁场定位，为可调控超材料提供了具有潜力的机会。

通过应用任何种类的附加质子过滤器，频率可精确地调谐到所选特定频率。总体来说，目前的阿哈罗诺夫-玻姆天线为由多环状超材料制成的共面宽带天线。它是一个互易器件，并且在无源模式下收集与主动辐射频率完全相同的频率。由于其宽带特性，阿哈罗诺夫-玻姆天线可接收30GHz到300THz之间较大范围内的信号。天线置于由玻璃、硅或石英等组成的薄介电衬底上。阿哈罗诺夫-玻姆天线的优点如下：宽带特性适用于THz频域的超宽带信号，制造过程采用普通的制造方法相对容易，以及使用微带线建模方法易与馈电线阻抗匹配。另外，选择阿哈罗诺夫-玻姆天线是因为它允许整合长折叠带延迟而不会产生不良影响。

188.如上所述，本发明的阿哈罗诺夫-玻姆天线基于Bashari等人(2017年)提出的环形超材料在可调谐制度下进行设计。环形超材料由能从介电状态过渡到金属状态的光导硅制成的环形超分子组成，并且在亚THz和THz频域有响应。如图16a至图16c所示，如图16d所示的构成环形超材料的超分子包含两个开口部分。

带有电场E的入射平面电磁波与中心线对齐，在超分子的每个环中激发导电电流。在图16b至图16c中示意性示出的电流形成磁场H的封闭涡流。每一个电流都会感应围绕超分子的中心部的循环磁矩m。此类电磁场配置支持利用环形偶极子激发，其结果是环磁极矩T在超分子内沿Z轴向上和向下振荡。然而，两个侧隙也支持磁四极矩Q。此外，由于存在中心纳米间隙，可在超分子中激发电矩P，电偶极子也在超分子中产生并保持电磁力矩模式，并且根据电偶极子和环形偶极子之间的破坏性干扰，中心纳米间隙成为偶极的必要组成部分。其优点是在超材料的传输频谱中出现一条非常窄的线。基于此，在本发明中平面环形超材料用作THz调制器的组成部件。

“表面等离子体极子”(SPPS)是沿金属-电介质或金属-空气界面传播的电磁波。这个术语说明了该波涉及金属中的电荷运动(“表面等离子体”)和空气或电介质中的电磁波(“偏振子”)。它们是一种与光在光纤中以同样方式沿界面引导的表面波。SPPS的波长比入射光(光子)短。因此，SPPS可具有较严格的空间限制和较高的局部场强。与界面垂直，它们具有亚波长尺度约束。SPP沿界面传播，直到其能量被金属吸收或散射到其它方向(例如，自由空间)上而损耗。

具有两种类型的SPP模式：电SPP模式和磁SPP模式。由于电荷能够通过金属膜移动并且电荷载流子在金属膜上开出的孔之间发送相互作用，因此当整个超材料表面使用金属膜并且在金属膜上开孔时，就会产生电SPP波。图17a至图17b示出了这种电模式的一个实例。可以看出，只有图17a中的电场活跃，而图17b中的磁场不活跃。

当没有金属膜覆盖整个传感器表面，而是金属结构的超分子覆盖表面时，则只要有正确的设计和间距就可能产生SPP效应。然而，这种SPP效应是磁性效应，并且其是在金属结构超分子之间发生作用的磁场。可从图17c看出在主要的SPP频率下只有磁场是活跃的，而图17d中的电场几乎完全不活跃。由于为了使用SPP效应来观察与目标分析物的近场相互作用必须创造一个强电场来进行相互作用，因此这是一个重要观点。这意味着，在设计感应SPP中的电模式方法时，应该仍然使用金属岛的超分子，而非金属膜上的切口或孔。为了在目标分析物的吸收和发射之间产生强烈的相互作用，这是非常重要的。

通过修改超分子的结构，有可能在由开口谐振环超分子组成的超表面上使磁场发生相互作用。在一个实施例中，本发明的纳米天线结构包括超分子阵列，其中每个超分子由两个方形开口谐振环和这两个谐振环上方的一根金属条组成。现在参考图18，其示意性地示出了本发明的纳米天线结构。谐振环上方的金属条作为能够激发谐振环中的暗模式，然后将其耦合到谐振环中的波容器。金属条与谐振环之间的距离产生了经计算和实验证实的最大谐振效应。该距离在THz频段创造了所谓的“电磁感应透明”窗口(EIT)。电磁感应透明窗口是在三层原子系统的吸收带内产生锐传输窗口，从而使光可能在原本不透明的原子介质中传播的一种量子干涉效应。换言之，EIT是使介质在吸收线周围的窄谱范围内变得透明的一种相干光学非线性特征。

石墨烯等大多数超材料表现出EIT现象，其观测值涉及调整为与材料的三个量子态相互作用的两个光场(高度相干的光源，例如激光)。“探针”场调谐到其中两个状态之间的谐振附近，并且测量辐射转变的吸收频谱。一个较强“耦合”场调谐到另一个过渡谐振附近。如果状态选择得当，则耦合场的存在通常会导致生成由探针检测到的透明频谱谱“窗口”。耦合激光器有时被称为“控制装置”或“泵”，后者类似于频谱孔燃烧或饱和等非相干光学非线性特征。

由于金属条的亮模式和一对开口谐振环的暗模式之间的强近场耦合，本文所述的本发明的纳米天线结构表现出多波段EIT效应。这种配置允许独立调整实际上是一项非常具有挑战性的任务的EIT窗口。计算出两个谐振环之间的适当距离，然后在实验中确认，以避免它们之间发生任何串扰。放置任何障碍物(例如，在第一金属条和谐振环之间放置额外金属条)均不会导致THz频谱中的谐振峰进一步偏移。这只是因为金属条的效果是具有沿金属条传播的偏振波的纯磁性。总而言之，在没有金属条的情况下使用LC谐振环将永远无法实现特定的选择性感应。本实施例中的纳米天线结构加上波容器，对非纯化样本中的病原体和病毒等被测分析物表现出超高灵敏度和特异性。

现在参考图19a，其示出了单个开口谐振环中的电场分布的比较模拟，该开口谐振环上方具有金属条(切割线)，并且由于电磁波沿间隙传播，则与间隙平行放置。图19b示出了THz频域的谐振频谱。从这些频谱中可以清楚地看到，在谐振频率为1.1THz时，3μm到9μm的间隙宽度不会发生任何变化。然而，这是Park等人(2017年)和Ji-HunKang等人(2018年)建议进行调整，以在该间隙中检测不同病毒的唯一参数。图19c至图19d示出了当金属条置于与间隙垂直的方向时得出的类似结果。同样，没有观测到谐振频移。

因此，由于亮模式和暗模式之间不存在破坏性干扰，因此当使用带有金属条的开口谐振环结构来激发“暗模式”时，不能产生EIT窗口。此外，还需要金属条的强磁激发，但使用单开口谐振环和金属条中不可能产生强磁激发。图19e至图19f示出了单个开口谐振环中的磁场分布，所述单个开口谐振环上方具有金属条，分别置于平行方向和垂直于间隙的方向上。从这些图中可以看出，由于磁场不是由金属条产生，因此在单个开口谐振环附近放置金属条(切线)，甚至将电子场的偏振方向从X变为Y(平行到垂直)，竟然不足以产生EIT效应和形成EIT窗口。

现在参考图20，其示出了不同数量(从0.5到3.0)的开口谐振环在单个超分子中的对比THz频谱。可以看出，由两个开口谐振环和谐振环上方的金属条组成的超分子(青线)在频谱中形成了最佳期望开口(EIT)。因此，为了在该结构中创造EIT效应，作为暗模式的强磁模式应由金属条产生，并辐射到两个开口谐振环以创建清晰EIT窗口。

图21a至图21b示出了分别在1.35THz和1.125THz谐振频率下，由两个开口谐振环和其上方的金属条组成的超分子中的磁场分布模拟图。可以清楚地看到，主要有两个主要磁模式。图21a示出了由金属条产生并辐射到开口谐振环的暗模式。这实际上是金属条和开口谐振环之间的回弹波，从而产生暗模式。这种磁模式仅出现在两个开口谐振环的侧面和磁棒的正交振荡之间，而且仅出现在1.35THz的特定频率上。图21b示出了开口谐振环本身的磁模式。磁模式在1.125THz的不同频率下观测到，并且不是由金属条和谐振环之间的EIT相互作用产生的暗模式的一部分。

在图22的THz频谱中观察到由于暗模式的激发产生的明确EIT窗口。如上所述，开口谐振环上方的横杆激发了谐振环中的暗模式，随后将其耦合到谐振环中。计算两个成对谐振环之间的距离，以避免它们之间发生任何串扰。同时，计算并在实验中确认金属条与谐振环之间定义为“d间距”的距离，从而产生最大谐振效果。从图22可以清楚看出，该距离在1.1THz左右的THz频段形成了电磁感应透明窗口(EIT)。事实上，正确的d间距、两个谐振环之间的距离和相邻超分子之间的距离可显著放大启动辐射耦合的EIT效应，从而可极大地增加和影响EIT窗口。如果这些距离未进行正确配置，则EIT窗口将损毁或消失。例如，通过改变上述d间距，EIT效应会被破坏，EIT窗口会消失。这显示了EIT效应对其它场的高度灵敏度，即使是相邻(邻近)的像素单元，并且这实际上是EIT窗口对任何引入的近场或远场效应如此灵敏的关键原因。

图23a至图23c示出了本发明的纳米天线结构的THz频谱图，所述纳米天线结构由包含两个谐振环和一根金属条的超分子构成。图23a示出了EIT窗口如何根据金属条的长度出现和消失(蓝色区域为EIT窗口)。图23b示出了EIT窗口如何根据金属条和谐振环之间的距离(d间距)出现和消失。图23c示出了EIT窗口如何根据阵列中相邻超分子之间的距离(Px)出现和消失。

现在参考图24，其示出了本实施例的纳米天线的优化EIT窗口，用于具有作为折射率函数的不同电容率(ε)的两个样本。这两个具有相当不同的电容率的样本(ε＝1.8和ε＝4.0)置于金属条和谐振环之间。可以清楚地看出，观测到EIT窗口绝对没有变化。这证明了EIT窗口只受超分子传感区的影响，而非受金属条和谐振环之间的磁模式近场相互作用的影响。图25示出了谐振感应区的分析物浓度对EIT窗口产生的影响。可以看出，EIT窗口对谐振感应区的微小变化的灵敏度是巨大的，从而可减少EIT窗口直至其完全消失。

总而言之，由纳米间隙开口谐振环组成的纳米天线结构作为传统的LC电路，存在以下使其几乎不可能实际应用于传感分析物的缺点：

(a)仅在纳米间隙内感应分析物，大大减少了纳米天线结构的整体感应面积，其灵敏度也因此降低；

(b)仅测量样本的总电容(介电常数)，大大降低了传感器的信噪比和对不同分析物的选择性；

(c)仅对经过预处理、纯化、分离和干燥的样本进行传感，使其无法进行即时诊断；以及

(d)仅检测THz频谱的振幅变化，大大降低了传感器的选择性，使其无法区分具有类似形状和结构的不同分析物。

在另一个实施例中，本发明的纳米天线结构包括超分子阵列，其中每个超分子由螺旋形谐振环和围绕并限制该谐振环的金属环组成。这个金属环也称为“波容器”或简单“容器”，因为它包含了谐振电磁场，并将其限制在环内。换言之，该环可激发螺旋形谐振环中的暗模式，然后将其耦合回谐振环中。此外，与其他设计相比，纳米天线的螺旋形几何形状提供了极大的传感面积。

现在参考图26，其示意性地示出了本发明的螺旋形纳米天线阵列结构。图27a至图27b分别示出无容器的超分子内部的电场和磁场分布。图27c示出了无容器的螺旋形天线频谱。可以看出，螺旋形天线仅有亮模式(无容器)，而无其它模式。

添加闭合金属环结构作为容器，可为亮模式创建在本例中为0.9THz的特定频移，从而创建约0.55THz的暗模式。图28a示出了在0.9THz频率下产生的电场暗模式。应该注意的是，本文的亮模式也有SPP效应，可通过更改“像素间距”来进行偏移，像素间距定义为螺旋天线和环之间的距离(显示为200至300μm的不同颜色曲线)。图28b示出了不同像素间距的S21频谱。图28c示出了不同间距的S21频谱，其表明由于其具有较强SPP影响，在电场方向改变间距会使主要亮模式崩溃，也会减少暗模式。改变h场方向的间距不会使整个暗模式和亮模式崩溃，但会改变谐振频率和形状。这意味着这种效应在很大程度上是一种磁SPP效应，并且额外的暗模式由辐射到感应螺旋天线的磁场产生。图28d和图28e分别总结了在不同波传播方向上的磁场和电场的各种间距效应。因此，加入同时产生暗模式和SPP的容器，可将SPP效应带入并增强任何传感结构的表面检测，以使最终结构具有SPP、暗模式和亮模式。

作为一个实例，现在参考图29a，其示出了本实施例的容器中的螺旋形纳米天线结构在不同像素间距下的S21频谱，不同像素表现出虚假表面等离子体效应。如图29b所示，这种效应是改变X方向上超分子之间的间距结果，这是使所形成的SPP频率偏移的电场方向。这实际上是表面等离子体波的关键特征。此外，图29c示出了当超分子之间的间距在X方向发生改变时，本实施例的容器中的螺旋形纳米天线结构在不同间距下表现出虚假表面等离子体效应的频谱图。SPP效应的频谱图示出了由于超分子之间发生辐射远场表面耦合，所含螺旋形超分子之间的X轴间距实际上如何打开和关闭SPP窗口。

图29d示出了本实施例的容器中的螺旋形纳米天线结构在不同间距下表现出的虚假表面等离子体效应的S21频谱。如在图29e中可清楚地看出，该效应是由于改变在作为磁场方向的Y方向上的超分子间距导致的。在这种情况下，虚假表面等离子体效应使SPP效应崩溃，但不改变频率。这也是表面等离子体波的关键特征。

参考图30a，其示意性地示出了本发明的纳米天线阵列结构，其中纳米阵列中的每个超分子由在环中有两个开口的圆形开口谐振环和圆形开口谐振环下方的金属条组成。如上所述，金属条为波反弹器，其设计为将入射波从谐振开口环中反弹，激发出一个暗模式，然后将其耦合到开口谐振环中。图30b至图30c分别示出了包括不对称开口环和该不对称开口环下方的金属条的本发明的另一个示例性超分子内部的电场和磁场分布。图30b示出了称为“基本模式”的第一频率模式下的电场分布(图)。图30c示出了同一频率下的磁场分布(图)。

图30d示出了包含具有两个环形开口的圆形开口谐振环的三个纳米阵列结构的频谱比较图。这些纳米阵列结构的不同之处在于有波容器或反弹器。第一种结构(绿线)是一种无波容器或反弹器的参考结构。第二种结构(紫线)在开口谐振环下有具有波反弹器的金属条。第三种结构(红线)具有作为围绕开口谐振环的波容器的金属方形(盒)。将该金属方形波容器的壁进行可选地对称分割，以形成创建亮模式的额外谐振结构。由于这些开口是对称的，它们可通过旋转芯片作为参考。观测到谐振叠加和增强型切口滤波器类似响应，可通过在谐振间隙附近引入锐角来增强。图30e示出了该结构的THz多谐振频谱和指纹图谱区，用于证明本发明如何允许创建特定化合物、蛋白质或病毒的指纹图谱“振动模式”。

如图30a所示的超分子中具有分割环的两个纳米间隙。环中这些间隙的不对称性导致形成不同长度的两个金属区域，在传输急剧下降的频谱中生成截止带。除了来自环中间隙的振荡场的谐振外，由所得磁场感应的电流振荡进行1.6THz下的第二谐振。传感器响应中的较多谐振带在THz频率范围内提供较大感应范围。

图30f清楚地表明，使用本发明能够创建EIT窗口的结构，有可能创建撞击被测化合物、蛋白质或病毒的多种不同特定振动模式的完美波长梳。图30f是专门为SARS-CoV-2病毒在较低频率下调谐的完美波长梳的一个很好的实例。确实令人难以置信的是，本发明的超材料能够创建EIT窗口而且这种材料在同一频率下很活跃。换言之，这种超材料的THz频谱并未显示一组低阶振动模式，而是显示由不对称环和环下方的金属条之间的干涉产生的相同多频率梳。这种现象在本发明中定义为“创建所有频率和多重谐振"。

在本发明中发现的以上所述在所有THz频率下创建多个谐振的现象是用于基于样本和超材料之间的耦合模式的超选择性检测的振动模式匹配方法。本发明中还开发了该方法。如上所述，它可创建特定化合物、蛋白质或病毒的“振动模式”指纹图谱，即指纹图谱为在THz范围内吸收和发射化合物、蛋白质或病毒，与本发明的特定超材料的特定e场和h场“振动模式”相匹配的频率。使用基于样本和本发明的超材料之间的耦合模式的振动模式匹配，可显著提高本发明的传感器和检测方法的特异性。此外，它允许测试复杂且“脏”的样本，并将多种振动模式与本发明的超材料中的不同谐振效应相匹配。

此外，本发明的多谐振超材料允许创建可专门与化合物、蛋白质或病毒(指作为病毒成分的蛋白质和糖)的最强振动模式相匹配的多种谐振。因此，本发明的超材料利用暗模式和亮模式相互作用，生成定义为“束缚模式”的多种不同谐振。这些束缚模式可设计成在目标化合物、蛋白质或病毒的振动模式的非常具体的频率下出现。然后这些振动模式与目标化合物、蛋白质或病毒相互作用，并且其相互作用基于上述样本和超材料之间耦合模式的振动模式匹配现象。本发明所开发的这项技术的独特性在于，当由暗模式和亮模式(容器和不对称开口环结构)的干涉导致振动模式与谐振的其中一个匹配时，实际上产生了一种独特的干涉模式。

为了支持上述结论，现在参考图30f，其说明了现有技术中描述的方形开口谐振环结构之间的区别(例如Ji-HunKang等人(2018年))，和利用辐射耦合效果来提高Q因子和THz范围内谐振的本发明的纳米天线结构。蓝线表示在开口谐振环中感应暗模式的本发明的传感器，其中蓝圈表示谐振峰；而红线则代表现有技术的传感器主要在亮模式下工作，其中红圈表示其谐振峰。

作为嵌入式点阵的分形

在本发明中使用分形的空间填充力来扩大传感区域，但不增加传感器芯片的整体尺寸，同时由于结构几何中的几个复杂角和特征，增加纳米天线的辐射效率。上文所述(见图30d)和图31所示的分形中其中一个包括一个圆(环)形开口谐振环阵列，圆(环)形开口谐振环包含至少两个开口和金属方形容器(盒)，所述金属方形容器设计为激发圆形开口谐振环中的暗模式，然后将其耦合到所述开口谐振环中。因此，在一个特定实施例中，纳米天线结构的每个超分子由在所述环中具有至少两个开口的圆(环)形开口谐振环和金属方形容器(盒)组成，所述金属方形容器设计成在圆形开口谐振环中激发暗模式，然后将其耦合到所述开口谐振环中。将该金属方形波容器的壁进行可选地对称分割，以形成创建亮模式的额外谐振结构。由于这些开口是对称的，它们可通过旋转芯片作为参考。

现在参考图32a，其示出了纳米天线阵列和构建该阵列的单个超分子。在这个具体实施例中，每个超分子由六边形分环谐振环组成，所述六边形分环谐振环中至少有一个开口和围绕所述六边形开口谐振环的六个金属六边形，所述六个金属六边形设计为激发所述(内)六边形开口谐振环中的暗模式，随后将其耦合到所述六边形分环谐振环中。在本实施例的纳米天线结构的本实施方案中采用六边形对称性，因为它具有最密充填性和最高旋转对称性。这增加了金属贴片的总周长，可用于操纵与六边形板一起嵌入不对称开口谐振环中的磁谐振，并且不增加传感器的波形因数。进一步将图32b所示的互补纳米阵列结构嵌入外板，导致谐振Q因子急剧增加。图32b示出了这种嵌套设计的相应FFTTHz频谱。

减少内部反射的折射率匹配层(PMMA)

在传感器的两侧使用折射率匹配箔(例如PMMA)，大大减少了内部反射，从而产生更平滑的频谱。在使用50μmPMMA箔的实验中，箔的材料参数可以用于调整传感器的谐振位置(例如图33a)。如图33a所示，与没有任何PMMA层的裸传感器(浅蓝频谱线)相比，在有PMMA层的参考传感器中明显观察到了约200GHz的明显红移(粉红频谱线)。PMMA的使用增加了传感器的滤波特性，导致产生传感应用中非常有用的较陡峭的衰减区域(例如在1.05THz下)。

参考图33b，其对使用本实施例的六边形分形设计传感器与嵌入六边形不对称开口谐振环的传感器芯片响应进行比较，其中芯片背面具有PMMA(绿色曲线)与芯片两侧具有PMMA(红色曲线)的同一传感器芯片。图33c示出了快速检测，对阳性和阴性样本进行测试，其中PMMA层沉积在传感器表面。将SARS-CoV-2阳性样本(红色曲线)和阴性对照样本(绿色曲线)施用于PMMA上。如图33b可见，所生成频谱在其样本吸收(系数)频谱中示出明显特征，样本吸收在护理点是有效分类拭子样本的依据。

使用带有粘结层的PMMA箔(例如，基于PET的PMMA箔)适用于患者拭子样本转移。与使用裸传感器(例如石英上的超材料)相比，使用箔可实现较均匀的样本覆盖和转移。一个可折叠小册子/中心页的方案用于使样本(小册子的左侧)与超材料(小册子的右侧)紧密接触，以及尽量减少由于堆叠在本传感器(PMMA加粘合剂)顶部、中间(患者样本)和底层(超材料堆叠与折射率匹配层)而导致的样本厚度变化。

本发明的装置和应用

本发明的一个基本方面是，与其它分析技术和装置相比，本发明的微电子传感器能够分析“脏”样本，而无需进行纯化、分离和洗涤。在一些实施例中，样本采集系统是附接到微电子芯片上的采样拭子。用拭子采集的样本含有各种有机和无机化合物以及生物物种的混合物。此类样本直接转移到纳米天线上，而无需任何预处理。

在其它实施例中，样本采集系统是结合了本发明的微电子传感器的呼吸分析仪。然后，样本是由最终用户吹入呼吸分析仪的呼出空气。它含有各种有机和无机化合物以及生物物种的混合物。含有唾液滴的呼出空气在进入纳米天线之前用至少一个合适过滤器进行过滤，其详情将在下文提供。

本申请描述了一种用于对“脏”样本进行无标记化学检测和生物分子诊断的呼吸分析仪的实施例。“脏”样本是指直接从被测者接收的原始呼吸样本，未经任何预处理或纯化，也未进行任何化学或生物分离。本发明的呼吸分析仪包括：

置于壳体内的集成呼气部，所述壳体可透过太赫兹(THz)辐射，并且设计用于收集呼出空气样本并将所述样本转移到测试室；以及

集成于所述壳体中的集成呼气部，附接到所述呼气部，并且设计用于接收、过滤和分析样本，其中所述测试室包括：

(a)至少一个样本，所述样本适于过滤；

(b)包括纳米天线结构的微电子芯片，其中所述纳米天线结构排列在超分子的周期性阵列中，并构造成在太赫兹(THz)频率范围内通过所述测试室检测和传输信号；以及

(c)集成电路，所述集成电路适于存储和处理THz频率范围内的信号，并用于调制和解调射频(RF)信号；

其特征在于，所述阵列中的所述超分子的每个超分子由至少一个开口谐振环和波容器或波反弹器组成，所述波容器限制和所述波反弹器反弹从所述至少一个开口谐振环接收的电磁波，所述波容器和所述波反弹器均设计为激发所述至少一个开口谐振环中的暗模式，随后将所述激发的暗模式耦合回所述至少一个开口谐振环中。

呼吸分析仪是一种用于对呼吸样本进行定性和定量化学检测和生物分子诊断的装置。呼吸分析仪这个名字是RobertFrankBorkenstein于20世纪50年代开发的仪器品牌名称的通用商标。如今，这些装置用于各种化学和生物分子应用中。市场上有各种不同类型的呼吸分析仪传感器，诸如光伏呼吸分析仪、红外呼吸分析仪、燃料电池气体传感器、半导体呼吸分析仪等。

本实施例的呼吸分析仪的呼气部用于将含有待测分析物的空气(呼气)吹到安装在测试室内的微电子芯片上。呼吸分析仪还包含附接到呼气部的一次性适配器，并且适合接收呼出空气并将其转移到呼吸分析仪的呼气部。采集的吹出(呼出)气流样本通过呼气部流向测试室，在测试室通过至少一个合适空气过滤器进行过滤，然后投射到本发明的微电子芯片上。这样，携带生物分子和病毒的悬浮微粒和水蒸气，以及呼出空气中的其它气载粒子物可作为微滴收集到传感纳米天线结构上。

呼气部、测试室及其尺寸完全可进行定制，并且决定了从呼吸中收集的气溶胶粒子的数量和粒径。测试室的设计能在极短的时间(不到60秒)内对液滴进行干燥。本实施例的呼吸分析仪完全可透过THz辐射。

呼吸分析仪的呼气部可选地具有设计为根据气压来移动，以确保收集足够数量的吹出空气用于测量(用户已向呼吸分析仪吹出足够力度，并且收集了适当数量的呼吸粒子和蒸气)的软膜或机械阀。呼吸分析仪可选择地具有便于使用和牢固支撑的齿形锁紧环，因此其在吹气时，不会从用户的支架上弹出。本发明的呼吸分析仪是一种一次性使用设备，并且可完全由使用者操作，而无需医务人员的帮助。可选地，它可整合到医疗环境中并且由医务人员使用。

本发明的测试室包含本发明的微电子芯片，用于检测样本中的分析物，并且具有适用于样本流体动力学的独特结构。现在参考图34a至图34e，其示出了集成在壳体中并且附接到呼吸分析仪的呼气部的测试室。从这些数字中可以看出，呼气部的排气区明显缩小，从而大大增加了表征悬浮在样本流体中的粒子行为的斯托克斯数。斯托克斯数定义为粒子(或液滴)的特征时间与流体或障碍物的特征时间之比，其中障碍物是安装在测试室内的微电子芯片，用于接收呼出空气中的粒子或液滴。

图34f至图34g示出了本发明的呼吸分析仪的呼气部。管状呼气部的示例性尺寸如下：55mm长，14mm进气口直径和2mm排气区直径。推荐呼吸分析仪设计利用文丘里效应，在撞击微电子芯片表面之前加速样本流动。一般来说，文丘里效应是指当流体流经管道的狭窄部时导致的流体压力降低，其中狭窄部是本设计中呼气部的排气区。拉长排气区，以使呼气部更接近微电子芯片。根据上述示例性尺寸，进气区直径和排气区直径之比为12.25。下文将讨论文丘里效应和导致拟议设计的计算方法。

图34h示出了本发明的呼吸分析仪的测试室。从图中可以看出，测试室由两个相互连接机构组成。将用于定位微电子芯片的框架插入测试室的中心。测试室还为集成电路、电池和任何其它电子元件提供了壳体。如图34i进一步所示，该室还包括至少一个适合过滤样本的过滤器。适合过滤器的非限制性实例是设计用于捕获气流中的绝大部分小微粒污染物的高效微粒空气(HEPA)过滤器和超低微粒空气(ULPA)过滤器。根据美国标准DOE-STD-3020-2005，HEPA过滤器必须能去除99.97％的直径为0.3μm的污染物粒子。它还规定，HEPA过滤器在运行时必须具有最小压降和最大空气流量。超低微粒(或有时是“渗透”)空气(ULPA)过滤器与HEPA过滤器密切相关，但效率更高。ULPA过滤器被规定为去除99.999％的直径为0.12μm或更大的污染物。在某一个实施例中，测试室进一步包括测试室部件之间的夹持装置。

现在参考图35a，其示出了本发明的呼吸分析仪的初始设计，呼吸分析仪呈管状并且被称为文丘里管。初始设计的速度和压力模拟，使用图35b和图35c所示的流速为0.4L/s的空气质量流入口条件。图35d和图35e示出了本发明的呼吸分析仪的类似文丘里管设计。图35f和图35g示出了在芯片周围引导的空气中的粒子初步模拟结果，其中1μm的粒子没有撞击芯片表面，10μm的粒子在芯片表面产生了2.5％的撞击率。这促使使用聚焦元件，聚焦元件是图36a和图36b所示设计的一部分。示范性聚焦元件具有6mm的直径，芯片的每一侧均有0.5mm的间隙。从这些图中可以看出，壁上有导致粒子再循环的小台阶。

图36c和图36d分别示出该设计的计算流体动力学模型(CFD)的速度和压力模拟。图36e和图36f示出了该设计的计算机模拟结果。粒子现在被聚焦并撞击芯片，但在纳米结构区域之外。为了克服这个问题，移近芯片并且增加焦点直径。

现在参考图37a至图37c示出了开放式中心设计的模拟结果。从这些图中可以看出，中心圆柱体的外部径向边界从墙到出口边界的变化并且聚焦直径的变化对撞击率具有很大影响。将聚焦直径从6mm(图37a)减少到5mm(图37b)，然后减少到4nm(图37c)，使撞击率分别从10％增加到28％和65％。进一步将直径增加到3nm，从而增加了芯片表面的气压来抵消聚焦，并且撞击率趋于65％。从图37c中可看出，在较高空气压力下具有粒子在边界处再循环。

上述提出的设计证明了操作模式，但没有产生足够的流速和斯托克斯数来应对病原体或病毒粒子对芯片表面产生的影响。由于这些粒子非常小，因此必须加速流动。这是因为在流体动力学中，根据质量连续性原则，不可压缩流体在通过压缩物时速度必须增加，而且根据伯努利机械能守恒原则，其静压必须降低。因此，流体通过压缩物时速度增加而获得的任何动能均由压力下降所平衡。

上述模拟和考虑使发明者找到“非文丘里”类型的呼吸分析仪设计。图38a示出了本发明的呼吸分析仪的市场实例，以及图38b至图38c示出了呼吸分析仪的设计。图39a示出了呼吸分析仪的模拟模型，具有3.5mm直径的焦点和较小焦点与导致100％撞击率的芯片之间的间距。图39b示出了按粒子撞击芯片表面的停留时间来着色的粒子轨迹。与其它设计相比，这种呼吸分析仪基本上是占据优势的，但仍有一些缺点。对于光学系统来说，它太长了，并且接口管太大；而且向呼气部(管子)吹气需要的压力(大约2.5psi)太大。

为了改进这种非文丘里设计，目前已经做出以下调整。芯片周围的间距增加到每边1mm，从而降低了向空气吹入呼吸分析仪呼气部吹气所需的压力，但不幸的是撞击率下降到30％以下。如果芯片每边的间距为0.75mm，则撞击率就会提高到45％。进一步将芯片每边的间距缩小到0.5mm，使撞击率回升到100％。这个0.5mm的间距仅需5kPa的呼气压力，而且逸出空气的速度低于可压缩状态。为了将光学系统装入装置，呼气部的管长度(不含接口管)缩减到60mm。接口管的长度缩减到20mm，以使安装和吹气更容易。

为了克服非文丘里设计的上述缺点，选定文丘里设计作为一种替代方案。对于最初的文丘里设计，来自呼吸的呼出空气已模拟为高斯脉冲。现在参考图40，其示出了形如高斯函数的高斯脉冲，具有无超调和最小群延迟特性的最大过渡陡度。它决定了呼气部吹气侧(进口)的流速。吹入呼气部的空气假定为在初始设计中无粒子的理想气体。因此，呼出空气模拟为遵循理想气体定律的空气，以大大减少计算时间。病原体或病毒等被测分析物模拟为直径为0.1μm，密度为1185kg/m³的小球体，该密度为甲型流感病毒的密度。从气流中获取的阻力和升力作用于粒子。它们在呼气部的入口处的时间分布跟随呼吸脉冲的时间分布，具有一个较小滞后。这些粒子在撞击芯片表面时弹起，这一动作发生得非常快。因此，有必要在模拟中使用较小步长。

现在参考图41，其示出了在测试室的两个正常中面上的文丘里管内的呼出气流速度的模拟结果。从该图中可以清楚地看到，通过过滤器的气流发生在芯片的上方和下方。而且，在注册呼吸脉冲之前的85％的时间里，芯片表面的气流速度已经达到40m/s以上。这个冲击速度不足以保证粒子对芯片造成的冲击，而且斯托克斯数也比较低。该图中显示的速率大小表示流体粒子撞击芯片表面并通过过滤器的流量。

在上图所示的文丘里设计中，气流由于文丘里效应大大加速，并且在芯片表面迅速达到最快速度。当粒子撞击到芯片表面时，这对操作模式是有利的。然而，这种设计的缺点是，气流在离芯片较远的呼气部未进行较快加速，而只是在排气区加速。排气区的边缘并不靠近芯片，这导致粒子由于其惯性低而无法撞击芯片表面。

如上所述，在目前本发明的文丘里设计中(如图41所示)，呼气部的排气区大大减少，从而大大增加了表征悬浮在样本流体流中的粒子行为的斯托克斯数。呼吸分析仪的排气区的边缘非常靠近芯片表面。出于计算机模拟的目的，进气口与排气区之比作为一个参考。对于拟议文丘里设计，所得斯托克斯数为0.02635。本模拟模型中出现了病毒粒子。

现在参考图42a，其示出了本发明的呼吸分析仪的文丘里设计的模拟情况。图42b示出了排气区的透视图。从图中可以看出，监测到粒子撞击芯片表面的一阶矩。由于排气区变窄，也因为排气区的边缘靠近芯片，因此这种情况是可能的。粒子穿过过滤器并撞击芯片表面。在冲击的初始阶段(模拟时间的0.113852秒)，即呼吸动作的峰值之前，芯片表面上的撞击(或冲击)率估计为282个粒子/m²。在模拟时间为0.113982秒时，芯片表面的撞击(碰撞)率为604个粒子/m²。

图43示出了本发明的呼吸分析仪使用SARS-CoV-2病毒的参数模拟结果。病毒模拟为直径为0.1μm，具有恒定粒子大小和密度为1185kg/m³的球体。假设病毒粒子之间没有相互作用。计算流体动力学(CFD)模型中使用的病毒粒子数量为1000。粒子在初始呼吸脉冲后0.05秒注入测试仪，直到达到其峰值(0.15秒)。呼吸模拟为低呼吸强度的高斯脉冲，以观察呼吸分析仪在低容量呼吸时的表现。最大流速为0.1升/秒。呼吸脉冲的“持续时间”只有0.3秒。呼吸空气模拟成一种理想气体。根据CFD模拟计算，呼气部入口处的最大压力为2.65kPa。过滤器模拟为多孔介质。硬度和过滤器粒子大小的代表值分别为0.3和0.3μm，而曲率为0.8。过滤器对气流产生的影响也被模拟，并且清楚地表明在其体积内未捕获粒子，也不存在病毒粒子与过滤器互动。结果表明，病毒粒子在撞击后会发生反弹。总模拟时间为0.15秒，达到呼吸脉冲峰值。模拟中使用了SSTk-ω湍流模型来计算粒子路径。它是用于各种空气动力学应用，同时结合了Wilcoxk-omega与k-ω模型的一种双方程涡粘性模型。

根据计算，上述模拟中对芯片区的估计撞击率为每秒4.54×10³个粒子。这一估计基于总的芯片面积，并且包括在测试室中发生在芯片表面上方的任何反弹。创建一个更折曲折路径的设计修改，使粒子在芯片的撞击面花费更多时间。

图44示出了包括本发明的呼吸分析仪和申请人定制和制造的小型THz频谱仪在内的呼吸分析系统的营销候选品照片。

在一个特定实施例中，使用本发明的呼吸分析仪进行无标记化学检测和生物分子诊断的方法包括：

(a)将空气吹入本发明的呼吸分析仪的呼气部。

(b)在THz频域的谐振频率上记录从呼吸分析仪接收到的电信号，所述谐振频率取决于样本中被测分析物的电感和电容，并根据所述传感器的对所述分析校准物进行预选；

(c)将来自所述呼吸分析仪的所述记录信号输送到外部存储器中，以进行进一步处理；以及

(d)将所述传输信号转换为数字信号，并以频率波形的形式处理所述外部存储器中的所述数字信号，将所述记录频率波形与存储在所述外部存储器中的阴性控制波形进行比较，并以可读数据的形式从所述波形中提取化学和生物分子信息，从而检测和/或识别所述样本中的特定分析物。

在上述方法中，如上所述，每个被测特定分析物的特征是所载谐振频率下的区别性偏移和在记录THz频率波形(频谱)中的独特指纹图谱区。在一个特定实施例中，被测病毒病原体是SARS-CoV-2。

在其它一些实施例中，本发明的微电子芯片插入实验室THz频谱仪中进行实验室测量。图45示出了申请人定制的实验室THz频谱仪的营销候选品照片，用于对沉积在本发明的微电子芯片上的样本(包括拭子样本)进行实验室测量。

分析物、换能器和进一步选项

在对本发明的微电子传感器施加偏压后，纳米天线结构在THz频率范围内的特定频率下产生谐振，其中谐振频率取决于结构的电感和电容。预先选定THz频率范围，使得它涵盖要检测分析物的谐振峰。分析物具有独特的实部和虚部折射率，当它们落在电容电极之间的间隙或上述超材料结构的纳米间隙中时，系统的电容会发生变化，从而谐振频率也会发生变化。每一种分析物均可通过以下方式进行区分：a)找到特定分析物所特有的谐振频率变化，b)拍摄频谱以识别特定分析物的THz频谱中的独特指纹图谱，以及c)进行时间序列测量以识别谐振频率的变化。对于后者，可对纳米天线结构的表面进行修改，以选择性地结合分析物，如上所述。时间序列测量适用于研究结合动力学。可选地，可对微电子芯片的衬底加热，从而使液滴蒸发，提高被测分析物沉淀到周期性结构的纳米间隙中的机会。本发明的传感器可防漏，以便于处理。

可选地，本发明的纳米天线周期性结构的表面可利用金纳米粒子等金属纳米粒子进行修饰，以在用激发光照射芯片时产生等离子体效应。

或者，可在本发明的纳米天线周期性结构的表面上分层设置电光晶体(EOC)换能器。EOC可为与要感应的介质的接触的任何合适的电光晶体材料，例如LiNbO₃。然后用偏振光照射EOC。如有LiNbO₃晶体材料，则偏振光的波长大约为400-600nm。

来自光源的调制光(例如，进一步安装在传感器中的表面安装器件发光二极管(SMDLED)或UV-VIS-IR激光二极管)适合照射EOC层，然后冲击纳米天线周期性结构。周期性结构对来自EOC换能器的任何最小光强度变化都超灵敏，从而会对结构电容和电感造成巨大影响。根据激发光的波长，可改变传感器相对于入射光束的位置。例如，如存在红外光(700-1500nm)，则传感器应垂直于光束放置，以达到最大灵敏度。EOC的寄生充电通过附接到晶体的电极来补偿。此外，还可利用传感器前面的各种光过滤器。因此，使用质子纳米粒子或额外EOC层，可大幅提高传感器的灵敏度。

在一个实施例中，本发明的微电子传感器进一步包括以下部件：

(a)μ脉冲发生器，所述μ脉冲发生器用于产生脉冲RF信号；

(b)集成DC-RF电流放大器或锁相放大器，所述集成DC-RF电流放大器或锁相放大器连接到所述μ脉冲发生器以放大从所述μ脉冲发生器获得的信号；

(c)带内置数字输入/输出卡的模数转换器(ADC)，所述模数转换器(ADC)连接到所述放大器，以将所述接收的模拟信号转换为数字信号，并且将所述数字信号输出到微控制器单元；

(d)微控制器单元(MCU)，所述微控制器单元(MCU)用于处理接收到的数字信号并将其转换为用户界面或外部存储器中可读的数据；以及

(e)无线连接模块，所述无线连接模块用于将所述呼吸分析仪无线连接到所述用户界面或所述外部存储器。

在另一个实施例中，本发明的微电子传感器进一步包括：

(1)一个或两个输出-输入RFID标签零功率分形天线，每个所述输出-输入RFID标签零功率分形天线均连接到所述电路上，用于对特定个人进行RFID标记和进一步跟踪；

(2)二极管输入-输出分离器，所述二极管输入-输出分离器用于分离所述电路中的极性；

(3)RFID集成电路，所述RFID集成电路用于存储和处理从所述个人接收的信号，并且用于调制和解调射频(RF)信号，所述RFID集成电路包括：

(a)电压源，所述电压源用于向所述呼吸分析仪和所述一个或两个RFID标签零功率分形天线供应电流；

(b)集成或CMOS电流放大器，所述集成或CMOS电流放大器用于放大从所述呼吸分析仪获得的电流；

(c)模数转换器(ADC)，所述模数转换器(ADC)具有连接到所述电流放大器，以将所述转换信号无线输出到用户界面或外部存储器中的无线输入/输出模块；

(d)微控制器单元(MCU)，所述微控制器单元(MCU)用于处理接收到的信号并将其转换为用户界面或外部存储器中可读的数据；以及

(e)无线连接模块，所述无线连接模块用于将所述呼吸分析仪无线连接到所述用户界面或所述外部存储器。

ADC卡可为可从

或

等购买的任何合适模数转换器数据记录器卡。在一个特定实施例中，无线连接模块可为在传感器和读出模块之间提供最远20m无线通信的短程

或NFC。如果该连接模块为Wi-Fi，则可与200nm网络建立连接，而GSM则允许全球范围内的云通信。外部存储器可为移动设备(例如，智能手机)、台式电脑、服务器、远程存储、互联网存储或云。

在一些实施例中，本发明的纳米天线周期性结构进一步包括至少一层化学或生物分子层，所述至少一层化学或生物分子层固定在纳米天线周期性结构上，并且并能够结合或吸附来自样本的被测分析物。化学或生物分子层允许感应气体分子被结合或吸附，然后被检测等。该层可根据分析物的特定结合，进一步提高传感器的灵敏度和选择性。化学或生物分子层由聚合物、氧化还原活性分子(例如酞菁)、金属有机框架(例如金属卟啉，例如氯化血红素)、生物分子(例如，受体、抗体、DNA、适配子或蛋白质)、水分子(例如，形成水蒸气层，诸如边界表面水层)、氧化物、半导电层或催化金属层组成。该层固定在纳米天线周期性结构表面的一部分上方，或基本上固定在其整个表面上方，以进一步提高传感器对分析物的检测灵敏度。

通过使用具有选择性吸附特性的涂层，本申请人现已经开发出检测气相和液相环境中特定化学或生物化合物的呼吸分析仪。通常情况下，使用经过化学改性以提供所需吸附特性的氧化物基耐用涂层。这些涂层可选择性地从溶液中吸附离子物种，用于监测电镀过程或废物流中的诸如铬、镉或铅等有毒金属。

吸附各种化学品的聚合物涂层非常适合监测高度监管的臭氧消耗氯化碳氢化合物。波速和衰减的同时测量可用于识别化合物和其浓度。本发明的传感器的应用之一是选择性地检测作为常见化学战剂的有机磷酸盐。通过由自组装单层薄膜组成的活性化学层来检测这些化学品。这些薄膜在传感器的压电材料上的敏感性赋予了传感器干扰水蒸气和常见有机溶剂的免疫力，同时提供了对有机磷酸盐的十亿分之一浓度的灵敏度。因此，带有适当涂层的此类传感器阵列可用于检测化学武器的产量。

本发明的传感器的另一个用途是对环境有毒化合物和毒素的化学检测和分析，诸如食品毒素(黄曲霉毒素等)、神经毒性化合物(铅、甲醇、谷氨酸锰、氧化亚氮、肉毒杆菌)等、破伤风毒素或河豚毒素，贝类中毒毒素、沙星毒素或微囊藻毒素(双酚A、氧苯酮和丁基羟基苯甲醚等)。一般来说，对有毒化合物进行化学检测和分析旨在确定这些化合物在排放样本(将有毒化合物纳入其中，例如在工业废水中)、运输介质(例如，空气、废水、土壤、皮肤、血液或尿液)以及人类接触点(例如，饮用水中)的水平或活性。综合计划可能需要感知排放样本、运输介质和人类接触点。该计划旨在检测和分析有毒化合物、并对有毒化合物的排放进行控制，以减少危害。

对于一个给定有毒分析物，本申请的化学传感器在灵敏度、选择性或其它特性方面肯定会有所不同，但这些特性可能是监测排放样本、运输介质和个人接触所需要的。有毒化合物在排放样本中的浓度通常比在运输介质中分散后的浓度要大，并且可产生很大变化。分析物的物理和化学特性及其周围环境(空气中的蒸汽，包含在固体或液体气溶胶中，具有化学或光化学反应性并分解成不同毒性的化合物，具有放射性、离子性、酸性或亲脂性)对为一个实施例的传感器设计合适的配置时也会产生影响。

本发明的传感器的另一个应用是对爆炸物进行化学检测。一般来说，用本实施例的传感器可检测大范围的爆炸物。散装爆炸物和痕量爆炸物之间存在区别。如存在痕量爆炸物，则传感器能够检测爆炸性化学物质的蒸汽，从而检测爆炸性物质直接在环境中发出，或在分析仪器内的爆炸性物质的微粒中收集，然后在实验室中汽化的痕量。一个实施例的传感器既可通过直接对含有痕量爆炸物的空气进行取样来操作，也可通过在实验室中收集爆炸物粒子来操作。

除了能够简单地检测爆炸性物质外，本发明的传感器还能识别和量化爆炸物。一般来说，与在军事任务中实地使用的传感器相比，在机场作为安全措施使用的传感器包括其它要求。因此，传感器的配置可随特定应用而变化。对生产量具有不同要求，而且由于军事环境中背景水平的提高，对动态范围也有不同要求。此外，与实验室或机场的固定传感器相比，用于探测和分析爆炸物的军用传感器应为便携式传感器。另一个考虑因素是检测和识别之间的区别。在某些情况下，装置用于感应是否存在某种爆炸性物质，而在其它情况下，还需确定其为哪种爆炸性化合物。此外，考虑一个装置必须能够检测或识别多少种不同化合物或化合物组也很重要。下文所述的不同传感器配置可满足上述不同类型传感器的要求。

本发明的传感器也可用于检测可能表明存在爆炸性物质的其它材料，而非检测爆炸性化合物。“其它”材料实际上是当存在爆炸物时，往往会出现的相关化合物，例如分解气体，甚至是爆炸物示踪剂、在爆炸物生产过程中为便于检测而添加的材料。这种方法的一个优点是，爆炸物示踪剂和一些相关化合物的蒸汽压力比爆炸物化合物高，因此更易于进行检测。除了灵敏度之外，还应该考虑传感器的选择性。可通过将传感器排列在一起，来提高一个实施例中的传感器对痕量爆炸物蒸汽的选择性。将一些传感器的响应结合起来产生类似指纹图谱的信号时，通过在阵列中使用传感器，就有可能获得类似于鼻子的人工嗅觉系统信号。在这种情况下，多轴雷达图等模式识别法可用于分析该信号，将其与数据库中的已知响应相匹配，从而识别爆炸物。

本发明的传感器在水介质中检测到的爆炸性物质的实例是诸如苦酸盐、硝酸盐等爆炸物、诸如2,4,6-三硝基甲苯(TNT)、1,3,5-三硝基-1,3,5-三嗪(RDX)、N-甲基-N-(2,4,6-三硝基苯)硝胺(四硝甲苯胺或三硝基苯甲硝胺)、季戊四醇四硝酸酯(PETN)，三硝基甘油、硝酸酯等三硝基衍生物、氯酸和高氯酸的衍生物、叠氮化物以及其它各种可产生爆炸的化合物(例如雷酸盐、乙酰化物，四氮烯、1,3,5,7-四硝基-1,3,5,7-四氮杂环辛烷(HMX)、过氧化物(诸如三氧化三丙酮等)等富氮化合物、C4塑料炸药和臭氧化物(ozonide)。除爆炸物外，作为TNT的伴生化学品或一些常见水污染物，还对硝基苯、2,4二硝基甲苯和其它几种有机化合物进行了测试。生物分子层(20)可为针对特定爆炸性化合物的固定抗体层。另外，分子层可为2,2,3,3-四氟丙氧基取代基的酞菁系统或环糊精，作为检测水介质中不同爆炸物，特别是含硝基有机化合物的敏感材料。

如上所述，对特定病原体等某种目标生物分子敏感的生物分子层可沉积在本发明的纳米天线周期性结构的表面上。因此，特定病原体可结合并驻留在纳米间隙中，以持续传输信号，从而提高传感器的灵敏度和特异性。例如，能够区分密切相关病原体的特定生物受体分子(例如抗体、短肽链或单链DNA)组成的生物分子层非常具有选择性地捕获生物病原体。因此，本发明的传感器的另一个用途是包括检测DNA和蛋白质的生物分子诊断。在那种情况下，生物分子特定层允许蛋白质和DNA分子被结合或吸附，然后被检测和识别。这种生物分子层进一步提高了传感器的灵敏度和选择性。生物分子层可由各种捕获分子组成，例如针对某些待检测蛋白质的一级、二级抗体或其片段，或其相应的抗原、酶或其底物，与待检测DNA相匹配的特定多核苷酸序列、适配子、受体蛋白或分子印迹聚合物组成。

实例

实例1：传感器对SARS-CoV-2的灵敏度

为了找到传感器的检测极限，对具有从CT18到CT38的一系列CT值的-ve和+ve样本进行测量。CT值表示PCR中用于目标试样指数扩增的周期阈值，并且与样本中的病毒载量成反比。CT40是公认的可通过高端PCR技术检测的最低病毒载量。使用本发明人开发的传播率方法对所提供的一系列样本进行了分析(该方法的方案可应要求提供)。

图46a至图46b示出了使用石英衬底上的纳米吸收装置，通过透射比值法检测的吸收峰和病毒载量(CT值)之间的关系。图46a示出了具有不同CT值的样本在我们传感器的谐振区的吸收峰位置。观测到一个线性趋势，即峰值位置随着病毒载量的增加而向更高的频率偏移。图46b示出了不同CT值的峰值振幅的相对强度。误差条代表整个样本集的标准偏差，包括示出-ve样本作为比较。-ve样本不存在相关CT值，在本文中仅作为比较指南而列入。趋势示出对病毒载量的灵敏度，表明我们技术的检测极限在CT30左右。超过CT30，传播率就会落入-ve样本的标准偏差内。

因此，从图46a至图46b可以看出，一项临床研究中采集的数据证实，本发明的传感器可以高达CT30的100％准确性和高达CT40的接近90％的准确性检测SARS-CoV-2。这是从1ml溶液的7μl样本量中实现的。传感器能够从0.7％的溶液中检测到SARS-CoV-2，其中传感器表面的病毒数量非常少。每5μl体积的缓冲液中的病毒数量每增加3个CT值，就会增加一个数量级。例如，CT30对应于每5μl升10000个副本，而CT33对应于每5μl1000个副本。这意味着呼出空气中的病毒副本数比在本发明的传感器上分配的病毒载量要高得多。

在这些实验中，7μl溶液分散于4×4mm的区域上并被烘干。对于具有CT30的样本，(即使可检测到更高CT值)，假设每7μl有15000个病毒，在4×4mm的区域上干燥后，粒子密度为0.0009个病毒/μm²。这是一个非常小的数字，而且绝对没有采取任何措施来确保病毒粒子落入缝隙。病毒落入4μm×300nm的间隙中的概率接近于零。本实验清楚地表明，即使在这种最好的情况下(CT30，100％的准确率)，本发明的传感器无论粒子是否落在缝隙中，也能够检测到SARS-CoV-2，原因在描述中已经说明。从这个实例中可以看出，在不同CT值下，与预测偏移和变化有很好的定量吻合。由于浓度的变化，介电常数发生变化将导致振幅变化，而非频率加振幅的组合变化。这再次表明，这里还有一个额外机制在起作用，那就是病毒吸收和释放到超材料中产生了这种变化。

实例2：针对SARS-CoV-2的传感器特异性

为了在更大范围内部署本发明的传感器，它应该能够从SARS-CoV-2与Corona1(HCoV-OC43)、2(HCoV-HKU1)和3(HCoV-229E)等阴性样本和其它具有可比性病毒载量的病毒中区分出病毒试样。为了证实这一点，利用医院提供的Corona1、2和3、SARS-CoV-2(+ve)和-ve的阳性临床样本进行一系列实验。

图47示出了基于比较用于SARS-CoV-2、Corona1、2、3的+ve样本和-ve样本的THz频谱小波分析的特征分类。CT值对+ve样本进行注释，示出了SARS-CoV-2和其它冠状病毒以及-ve样本之间的明显区别。图中的虚线用来作比较。这些数据显示，SARS-CoV-2+ve样本可与其它病毒和-ve样本区分。

从图47可以清楚地看到，SARS-CoV-2样本脱颖而出，而其它与SARS-CoV-2大小相同、具有与SARS-CoV-2相同或类似介电常数的病毒则聚集在同一区域中。如果传感机制是纯粹的基于间隙的介电常数传感，则在同一区域中应该观察到四个不同集群。然而，情况并非如此，因为本发明的传感器是专门为特定病毒(本情况中为SARS-CoV-2)设计的，并不依赖落入间隙中的病毒。正如整个说明书上文所解释的那样，这与现有技术有很大的不同，例如Ji-HunKang等人(2018年)测量了间隙中的有效介电常数。

此外，阴性样本与其它病毒样本落入同一区域。然而，SARS-CoV-2病毒却落入不同区域中。这个结果极其重要，因为它表明当使用脏样本时，如果只使用介电常数测量，则人们无法检测到阴性和阳性样本之间的差异。

此外，图47示出了HCoV-OC43和HCoV-HKU1聚集在一起，远离SARS-CoV-2集群。HCoV-OC43和HCoV-HKU1的结构、介电常数和尺寸非常相似。这证明了SARS-CoV-2病毒和超分子之间的相互作用在特定频率下具有放大作用，并且与感应介电常数不同。如本说明所示，该频率由本发明人通过系统研究发现。如果必须检测到另一种病毒，则所要做的就是找到它与THz辐射相互作用的更好频率，并将频率调整到非常接近该频率的水平。

总而言之，病毒是带电粒子。因此，它们在THz频率范围内的某些频段内相互作用非常好。超材料和超表面有效地吸收某些频率下的THz辐射，从而产生谐振。这是一个整体效应，而不仅仅局限于间隙中发生的效应。超分子、结构本身、间隙、相邻结构、衬底在这种谐振中均会起作用。当有病毒位于这个谐振结构的顶部时，它可干扰该谐振。近场相互作用是实现检测的原因。

实例3：针对SARS-CoV-2的传感器可重复性

传感器测试的另一个重要方面是在不同时间内测量的可重复性。针对这个测试，抽出冷冻的+ve溶液，并且在不同时间内测量每一部分。图48中示出透射比。观察结果表明，在不同时间内，测量确实是可重复的(可再现的)，这示出了测量的一致性。较小变化来自于环境和样本制备条件。

实例4：针对SARS-CoV-2的传感器准确性

任何传感器的主要特征之一是其准确性。本传感器在其检测极限范围内，对识别+ve和-ve样本的准确性进行测试。为了检查能否准确预测+ve和-ve样本，在图49中示出了用上述讨论小波分析法生成的散点图。频率δ为零，意味着样本与参照物彼此相同。

从图49中可以看出，+ve样本(红点)与-ve样本相比，具有较低频率δ。病毒载量越高，其在该图上的相应坐标越小。理想情况下，+ve和-ve样本之间应该有大量的分离和聚类，因此可对它们进行明确区分。然而，在现实世界中，数据分布产生取决于传感器灵敏度的重叠。在图49中，如果把任意所画虚线右边的区域视为+ve，左边的区域视为-ve，则准确率可估计为大约80％，包括两个错误+ve结果。实际情况是，几个错误+ve结果比多个错误-ve结果更令人担忧。

此外，目前的分类错误大多发生在病毒载量相对较低的样本(≥CT34)中。尽管数据集相对较小，但本基于人工智能的分析预测准确率也达到75％。目前使用该数据集的小波分析包含了所有可用病毒载量，并且可观察到阳性与阴性样本数据分离。为了跟进，根据这几天的实验分析本数据的可变性，并考虑下文讨论的确定性关键因素来提高准确性。通过校正这些因素，在广泛的病毒载量范围内，准确性可接近100％。

实例5:稀释效应

与PCR技术不同，本发明的传感器和方法不涉及任何种类的样本扩增，完全依赖于目标分析物在传感器上活性区域的实际存在。上述有关本传感器的灵敏度和准确性的结果证实了这一点，其中分析显示对病毒载量较高的样本进行了更好的较好分类。事实证明，从采集拭子中获得更多病毒副本等将提高传感器的检测极限。

本研究提供的样本是为PCR而收集的拭子溶液，其中拭子样本已在1ml的缓冲液中稀释，而其仅有7μl移液到传感器上进行检测。这只占整个可用体积的0.7％。因此，可以假设与从患者获得的传感器相比，传感器表面的病毒载量是成比例的低。正如前几节所讨论的，尽管有这个限制，本传感器还是能够以合理的准确性对低至CT30的样本进行分类。

281.每5μl体积的缓冲液中的病毒数量在每3(三)个CT值中增加一个数量级。例如，CT33对应于每5μl样本1000个副本，而CT36对应于每5μl样本100个副本。这意味着拭子上的病毒副本数要比在传感器上分配的病毒载量高得多。作为一个非常粗略的估计，如果稀释体积从1ml减少到10μl，每单位体积的缓冲液中的病毒副本可望增大100倍。这将使检测极限相应地增加大约6(六)个CT值。

如上所述，本发明中使用的原始样本使用的稀释介质非常少或没有。因此，在本实例中，浓缩拭子样本用于检测。通过采用这种方法，应该可将传感器的检测极限提高三到六(3-6)个CT值。为了测试这一假设，用7μl的+ve溶液与CT27样本移液数次，每次样本沉积之间均有干燥步骤。在中间沉积步骤之间，THz频谱用于进一步分析灵敏度与浓度。这个过程重复三次。

这个实验的结果显示在图50中，其为示出随着层数(移液轮数)的增加，频率δ减少并接近于零的小波分析图。这一结果与之前观察到的如上文实例4中频率δ与病毒载量增加的趋势一致(见图49)。从实例4中观察到，较高病毒载量(较低CT值)产生的频率δ，接近于零(见图50)。通过增加分析物沉积层的厚度，也可观察到类似趋势。因此，可以得出结论，减少样本制备中使用的稀释量将大大改善传感器的检测极限。这种方法涉及将允许浓缩溶液直接涂在传感器上的一种新样本收集法。本发明的一个实施例描述了呼吸分析仪，该分析仪通过直接从呼吸中收集原始样本到芯片表面上来解决这个问题，而无需进行任何稀释和预处理。因此，该呼吸分析仪旨在用于实验室以外(例如，交通枢纽)的任何快速抽查，以实现医疗点诊断和家庭使用。

图51示出了本发明的控制传感器(阳性和阴性样本)(蓝线)和本发明的传感器与1000倍稀释阳性样本(红线)。从本文可以看出，能够产生SPP谐振的本发明的传感器清楚地显示了阴性和阳性样本之间的差异，其中将阳性样本稀释1000倍，但仍然表现出变化是频移(相移)。与现有技术的传感器不同，本发明的这种传感器即使在病毒的超低浓度下，也能够在病毒的吸收和发射频率上产生频移，并且当谐振频率设定为病毒的“在谐振”频率时也是如此。这种偏移是完全可以预测的。

Claims (35)

1.一种用于对原始样本中的分析物进行非侵入性及无标记化学检测和生物分子诊断的微电子传感器，包括微电子芯片和附接到所述微电子芯片或包含所述微电子芯片的样本采集系统，所述样本采集系统适用于对直接取自被测受试者的原始样本进行样本采集，而无需进行任何纯化和化学或生物分离，并用于将所述样本递送到所述微电子芯片，其中所述微电子芯片包括：

(a)纳米天线结构，所述纳米天线结构设置在超分子周期性阵列中，并且构造成在太赫兹(THz)频率范围内通过所述样本检测和传输信号；和

(b)集成电路，所述集成电路用于存储和处理THz频域的信号，并用于调制和解调射频(RF)信号；

其特征在于，所述阵列中的所述超分子的每个超分子由至少一个开口谐振环和波容器或波反弹器组成，所述波容器限制和所述波反弹器反弹从所述至少一个开口谐振环接收的电磁波，所述波容器和所述波反弹器均设计为激发所述至少一个开口谐振环中的暗模式，随后将所述激发的暗模式耦合回所述至少一个开口谐振环中。

2.根据权利要求1所述的微电子传感器，其中，所述至少一个开口谐振环由金属方形、圆形、矩形、六角形、螺旋形或任何其它形状的环(线)组成，所述环(线)上具有至少一个开口(间隙)，并且适合在所述THz频率范围内进行谐振。

3.根据权利要求1或2所述的微电子传感器，其中，所述至少一个开口谐振环是不对称的。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的微电子传感器，其中，所述至少一个开口谐振环具有选自棒状开口环、圆形开口环、方形开口环、矩形开口环、六角形开口环、巢状开口环、单开口环、具有一个以上开口(间隙)的开口环、变形开口环、螺旋式开口环和适合在THz频率范围内发生谐振的螺旋形谐振环等几何形状。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的微电子传感器，其中，所述波容器选自适合限制从所述至少一个开口谐振环接收的电磁波的金属环形、金属方形、金属矩形、金属六边形及其任何其它形状或阵列，所述波容器设计为激发所述至少一个开口谐振环中的暗模式，随后将所述激发的暗模式耦合回所述至少一个开口谐振环中。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的微电子传感器，其中，所述波反弹器选自适合反弹从所述至少一个开口谐振环接收的电磁波的金属条、金属段或任何其它金属碎片或其阵列，所述波反弹器设计为激发所述至少一个开口谐振环中的暗模式，随后将所述激发的暗模式耦合回所述至少一个开口谐振环中。

7.根据权利要求6所述的微电子传感器，其中，每个所述超分子由两个方形开口谐振环和谐振环上方的一根金属条组成，所述金属条设计为在所述谐振环中激发暗模式，然后将其耦合到所述谐振环中。

8.根据权利要求5所述的微电子传感器，其中，每个所述超分子由螺旋形谐振环和围绕并限制所述螺旋形谐振环的金属环形波容器组成，所述金属环形设计为激发所述螺旋形谐振环中的暗模式，随后将其耦合到所述螺旋形谐振环中。

9.根据权利要求6所述的微电子传感器，其中，每个所述超分子由在所述环中具有至少两个开口的圆形开口谐振环和在所述圆形开口谐振环下方的金属条组成，所述金属条设计为在所述圆形开口谐振环中激发暗模式，然后将其耦合到所述开口谐振环中。

10.根据权利要求5所述的微电子传感器，其中，每个所述超分子由内六边形开口谐振环和六个外金属六边形组成，所述内六边形开口谐振环中至少有一个开口，所述六个外金属六边形围绕所述六边形开口谐振环；所述六个外金属六边形成所述波容器，所述波容器设计为激发所述内六边形开口谐振环中的暗模式，随后将其耦合到所述内六边形分环谐振环中。

11.根据权利要求5所述的微电子传感器，其中，每个所述超分子由在所述环中至少有两个开口的圆形开口谐振环和金属方形波容器组成，所述金属方型波容器设计为在所述圆形开口谐振环中激发暗模式，然后将其耦合到所述圆形开口谐振环中。

12.根据权利要求11所述的微电子传感器，其中，将所述金属方形波容器的壁进行对称分割，以形成创建亮模式的额外谐振结构。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的微电子传感器，进一步包括应用于至少一层折射率匹配聚合物层，所述至少一层折射率匹配聚合物层应用于所述纳米天线结构的一侧或两侧，并且设计为减少内部反射。

14.根据权利要求13所述的微电子传感器，其中，所述聚合物层由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)聚合物组成。

15.根据权利要求13或14所述的微电子传感器，进一步包括粘结层。

16.根据权利要求15所述的微电子传感器，其中，所述粘结层基于PET。

17.根据权利要求1所述的微电子传感器，其中，所述纳米天线周期性结构由金、金/铬、金/掺杂硅/银或其它类似金属周期性结构组成。

18.根据权利要求1所述的微电子传感器，其中，所述纳米天线周期性结构由设计为调制THz电磁波在所需方向上的传播的超材料组成。

19.根据权利要求18所述的微电子传感器，其中，所述超材料是石墨烯、石墨烯/金或铜/单层石墨烯/铜复合材料。

20.权利要求1至19中任一项所述的微电子传感器，其中，所述纳米天线周期性结构进一步包括诸如沉积在所述周期性结构上的金纳米粒子等金属纳米粒子，以在利用激发光照射所述结构时产生等离子体效应。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的微电子传感器，其中，所述纳米天线周期性结构进一步包括诸如LiNbO₃等电光晶体(EOC)换能器层，所述EOC换能器层沉积在所述周期性结构上，并且设计为与所述样本接触和利用偏振光照亮，从而使其适合调制所述结构电容和电感并且提高所述传感器的灵敏度。

22.根据权利要求20或21所述的微电子传感器，进一步包括调制光源，诸如用于照射所述纳米天线周期性结构的表面安装器件发光二极管(SMDLED)或紫外-可见-红外激光二极管。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的微电子传感器，其中，所述纳米天线周期性结构进一步包括至少一层化学或生物分子层，所述至少一层化学或生物分子层固定在所述纳米天线周期性结构上，并且能够结合或吸附来自所述样本的被测分析物。

24.根据权利要求23所述的微电子传感器，其中，所述至少一层化学或生物分子层为环糊精、2,2,3,3-四氟丙氧基取代酞菁或其衍生物，或者所述化学或生物分子层包括捕获生物分子，诸如针对某些待检测蛋白质的一级、二级抗体或其片段，或其相应的抗原、酶或其底物、短肽、与待检测DNA序列互补的特定多核苷酸序列、适配子、受体蛋白质或分子印迹聚合物等。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的微电子传感器，其中，所述样本采集系统是附接到所述微电子芯片的采样拭子。

26.根据权利要求1至24中任一项所述的微电子传感器，其中，所述样本采集系统是包含所述微电子芯片的呼吸分析管。

27.根据权利要求1至24中任一项所述的微电子传感器，其中，所述微电子传感器插入用于实验室测量的实验室THz频谱仪中。

28.根据权利要求1所述的微电子传感器，其中，所述集成电路进一步包括：

(a)μ脉冲发生器，所述μ脉冲发生器用于产生脉冲RF信号；

(b)集成DC-RF电流放大器或锁相放大器，所述集成DC-RF电流放大器或所述锁定放大器连接到所述μ脉冲发生器，并且用于放大从所述μ脉冲发生器获得的信号；

(c)带内置数字输入/输出卡的模数转换器(ADC)，所述模数转换器(ADC)连接到所述放大器，以将所述接收的模拟信号转换为数字信号，并且将所述数字信号输出到微控制器单元；

(d)所述微控制器单元(MCU)，所述微控制器单元(MCU)用于处理所述接收的数字信号并将其转换为可在用户界面或外部存储器中读取的数据；以及

(e)无线连接模块，所述无线连接模块用于将所述呼吸分析仪无线连接到所述用户界面或所述外部存储器。

29.根据权利要求1或28所述的微电子传感器，其中，所述集成电路进一步包括：

(1)一个或两个输出-输入RFID标签零功率分形天线，每个所述输出-输入RFID标签零功率分形天线均连接到所述电路上，用于对特定个人进行RFID标记和进一步跟踪；

(2)二极管输入-输出分离器，所述二极管输入-输出分离器用于分离所述电路中的极性；

(3)RFID集成电路，所述RFID集成电路用于存储和处理从所述个人接收的信号，并且用于调制和解调射频(RF)信号，所述RFID集成电路包括：

(1)电压源，所述电压源用于向所述呼吸分析仪和所述一个或两个RFID标签零功率分形天线供应电流；

(2)集成或CMOS电流放大器，所述集成或CMOS电流放大器用于放大从所述呼吸分析仪获得的电流；

(3)模数转换器(ADC)，所述模数转换器(ADC)具有连接到所述电流放大器，以将所述转换信号无线输出到用户界面或外部存储器中的无线输入/输出模块；

(4)微控制器单元(MCU)，用于处理所述接收信号并且将其转换为所述用户界面或所述外部存储器中可读的数据；以及

(5)无线连接模块，用于将所述传感器无线连接到所述用户界面或所述外部存储器。

30.根据权利要求28或29所述的微电子传感器，其中，所述外部存储器为诸如智能手机或智能手表、台式电脑、服务器、远程存储器、互联网存储或云等移动设备。

31.一种用于对直接从被测受试者得到的原始呼吸样本进行非侵入性及无标记化学检测和生物分子诊断，而无需进行任何实质性的纯化和任何化学或生物分离的呼吸分析仪，包括：

集成管，所述集成管具有带入口(进气)区的呼气部和一个带有出口(聚焦)区的排气部，所述管置于对太赫兹辐射透过的壳体中，并且适合收集呼出空气样本并将所述样本转移到测试室中；

测试室，所述测试室集成在所述壳体内，附接到所述呼气部，并且设计用于为集成电路、电池和其它电子元件提供壳体，以及接收、过滤和分析所述样本，所述测试室包括适合过滤所述样本的至少一个过滤器和权利要求1至30中任一项所述的集成微电子传感器；和

集成电路，用于存储和处理太赫兹(THz)频域中的信号，并用于调制和解调射频(RF)信号。

32.一种用于无标记化学检测和生物分子诊断的方法，包括：

(a)将空气吹入权利要求31所述的呼吸分析仪的呼气部；

(b)记录在THz频域中随时间在谐振频率下从所述呼吸分析仪接收的电子信号，所述谐振频率取决于所述样本中被测分析物的电感和电容，并且根据所述传感器的校准预选所述分析物；

(c)将所述呼吸分析仪中的所述记录信号输送到外部存储器中，以进一步处理；以及

(d)将所述传输信号转换为数字信号，并且以频率波形的形式处理所述外部存储器中的所述数字信号，将所述记录的频率波形与存储在所述外部存储器中的阴性控制波形进行比较，并且以可读数据的形式从所述波形中提取化学和生物分子信息，从而检测和/或识别所述吹出空气中的特定分析物。

33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述被测分析物的每个被测分析物的特征是在THz谐振频率中的区别性偏移和在所述记录频率波形中的独特指纹图谱区。

34.根据权利要求32所述的方法，其中，所述分析物选自以下组：

·诸如铬、镉或铅等有毒金属；

·受管制的臭氧消耗氯化碳氢化合物；

·诸如黄曲霉毒素等食物毒素，以及诸如蛤蚌毒素或微囊藻毒素等贝类中毒毒素；

·神经毒性化合物，诸如甲醇、葡糖酸锰、一氧化氮、破伤风毒素或河豚毒素、肉毒杆菌素、氧苯酮、双酚A或丁基羟基茴香醚；

·诸如苦酸盐、硝酸盐等爆炸物，诸如2,4,6-三硝基甲苯(TNT)、1,3,5-三硝基-1,3,5-三嗪(RDX)、三硝基甘油、N-甲基-N-(2,4,6-三硝基苯)硝胺(四硝甲苯胺或三硝基苯甲硝胺)、季戊四醇四硝酸酯(PETN)、硝酸酯、叠氮化物等三硝基衍生物，氯酸和高氯酸衍生物、雷酸盐、乙炔化物，四氮烯、1,3,5,7-四硝基-1,3,5,7-四氮杂环辛烷(HMX)等富氮化合物，诸如三氧化三丙酮等过氧化物，C4塑胶炸药和臭氧化物(ozonidesor)，或诸如分解气体或爆炸物示踪剂等所述炸药的相关化合物；以及

·生物病原体，诸如呼吸道病毒或细菌性病原体、空气传播病原体、植物病原体、受感染动物的病原体或人类病毒病原体。

35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述病毒病原体是SARS-CoV-2。

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