CN115732034A

CN115732034A - 一种空间转录组细胞表达模式的识别方法及系统

Info

Publication number: CN115732034A
Application number: CN202211441816.9A
Authority: CN
Inventors: 高瑞; 张道良; 于娜; 谯旭; 刘治平
Original assignee: Shandong University
Current assignee: Shandong University
Priority date: 2022-11-17
Filing date: 2022-11-17
Publication date: 2023-03-03

Abstract

本发明提出了一种空间转录组细胞表达模式的识别方法及系统，涉及生物信息学领域，对获取的空间转录组数据进行预处理，得到由图像特征、基因表达数据和邻接矩阵组成的正样本数据，属于同一个细胞的图像特征和基因表达数据存在对应关系；对正样本数据中图像特征和基因表达数据进行随机调整，得到负样本数据；构建图自编码器模型，用正样本数据和负样本数据对图自编码器模型进行训练；将待识别的样本数据输入到训练好的图自编码器模型中，得到最终识别的细胞类型；本发明构建图自编码器，充分利用空间转录组学中的多模态信息，实现空间转录组学的细胞模式识别，并改善扩展性和可操作性，提高组织切片中的细胞表达模式的识别精度和可靠性。

Description

一种空间转录组细胞表达模式的识别方法及系统

技术领域

本发明属于生物信息学领域，尤其涉及一种空间转录组细胞表达模式的识别方法及系统。

背景技术

本部分的陈述仅仅是提供了与本发明相关的背景技术信息，不必然构成在先技术。

近年来，空间转录组学技术快速发展，有别于传统测序技术，空间转录组学将基因表达情况与组织切片的染色图像整合，把不同细胞的基因表达数据信息定位到组织的原始空间上去，这使得研究者们有机会获得不同区域的细胞构成和基因表达信息；然而，如何高效、可靠地利用组织图像、基因表达信息和位置信息，进而分析细胞表达模式尚未存在统一的识别分析方法。

现有STAGATE、SEDR、CCST等模型方法没有涉及组学图像信息，SpaGCN、DeepST等模型方法虽然加入了组学信息，但并未充分利用组学信息进行分析。而且，空间转录组为多模态数据，不充分利用这些信息在识别细胞表达模式时会造成较大的误差。

发明内容

为克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种空间转录组细胞表达模式的识别方法及系统，构建图自编码器，充分利用空间转录组学中的多模态信息，实现空间转录组学的细胞模式识别，并改善扩展性和可操作性，提高组织切片中的细胞表达模式的识别精度和可靠性。

为实现上述目的，本发明的一个或多个实施例提供了如下技术方案：

本发明第一方面提供了一种空间转录组细胞表达模式的识别方法；

一种空间转录组细胞表达模式的识别方法，包括：

对获取的空间转录组数据进行预处理，得到由图像特征、基因表达数据和邻接矩阵组成的正样本数据，属于同一个细胞的图像特征和基因表达数据存在对应关系；

对正样本数据中图像特征和基因表达数据进行随机调整，得到负样本数据；

构建图自编码器模型，用正样本数据和负样本数据对图自编码器模型进行训练；

将待识别的样本数据输入到训练好的图自编码器模型中，得到细胞标签，作为最终识别的细胞类型；

所述图自编码器模型，利用模型中的编码器和解码器，构建重构损失函数和信息熵损失函数，监督模型的训练。

进一步的，所述空间转录组数据，包括组织图像、基因表达数据和细胞空间坐标。

进一步的，所述预处理，包括从组织图像中，以每个识别出来的细胞的位置为中心切割图片，获得每个细胞的图像；利用图像特征提取模型，从每个细胞的图像中提取单细胞的图像特征。

进一步的，所述预处理，还包括对基因表达数据进行基因筛选、正则化、取对数。

进一步的，所述预处理，还包括，根据细胞空间坐标，计算细胞之间的欧式距离，依据欧式距离的远近，构建邻接矩阵。

进一步的，所述图自编码器模型的编码器，从图像特征、基因表达数据和邻接矩阵中，提取编码数据；

所述图自编码器模型的解码器，对编码器输出的编码数据进行重构，得到新的图像特征和基因表达数据；

基于原始数据与重构后数据的均方误差MSE，构建重构损失函数。

进一步的，所述信息熵损失函数，是利用正样本局部特征与全局特征之间的信息熵和负样本局部特征与全局特征之间的信息熵，基于对比学习思想，训练对图自编码器模型进行训练；

所述局部特征，是编码器输出的编码数据，所述全局特征，是将局部特征按行求均值，得到所有细胞的均值，即为全局特征。

本发明第二方面提供了一种空间转录组细胞表达模式的识别系统。

一种空间转录组细胞表达模式的识别系统，包括正样本构建模块、负样本构建模块、模型构建模块和细胞识别模块：

正样本构建模块，被配置为：对获取的空间转录组数据进行预处理，得到由图像特征、基因表达数据和邻接矩阵组成的正样本数据，属于同一个细胞的图像特征和基因表达数据存在对应关系；

负样本构建模块，被配置为：对正样本数据中图像特征和基因表达数据进行随机调整，得到负样本数据；

模型构建模块，被配置为：构建图自编码器模型，用正样本数据和负样本数据对图自编码器模型进行训练；

细胞识别模块，被配置为：将待识别的样本数据输入到训练好的图自编码器模型中，得到细胞标签，作为最终识别的细胞类型；

本发明第三方面提供了计算机可读存储介质，其上存储有程序，该程序被处理器执行时实现如本发明第一方面所述的一种空间转录组细胞表达模式的识别方法中的步骤。

本发明第四方面提供了电子设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的程序，所述处理器执行所述程序时实现如本发明第一方面所述的一种空间转录组细胞表达模式的识别方法中的步骤。

以上一个或多个技术方案存在以下有益效果：

本发明构建图自编码器，充分利用空间转录组学中的多模态信息，实现空间转录组学的细胞模式识别，特别适用于10X、MERFISH等测序方法，并改善扩展性和可操作性，提高组织切片中的细胞表达模式识别的精度和可靠性。

本发明构建正样本数据和负样本数据，利用模型中的编码器和解码器，构造重构损失函数和信息熵损失函数，对模型进行全面训练，提高模型训练效率和模型识别精度。

本发明附加方面的优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。

图1为第一个实施例的方法流程图。

图2为第一个实施例空间转录组数据的示例图。

图3为第一个实施例负样本数据的构造示意图。

图4为第一个实施例图自编码器模型的结构图。

图5为第一个实施例图七种方法的箱型图。

图6为第二个实施例的系统结构图。

具体实施方式

下面结合附图与实施例对本发明作进一步说明。

应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明；除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式；如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

实施例一

本实施例公开了一种空间转录组细胞表达模式的识别方法；

如图1所示，一种空间转录组细胞表达模式的识别方法，包括：

S101：对获取的空间转录组数据进行预处理，得到由图像特征r、基因表达数据x和邻接矩阵a组成的正样本数据，属于同一个细胞的图像特征和基因表达数据存在对应关系；

空间转录组数据，包括组织图像、基因表达数据和细胞空间坐标，分别如图2(a)、图2(b)、图2(c)所示，每个细胞有唯一的细胞编号。

从组织图像中，以每个识别出来的细胞的位置为中心，上下各扩展40像素切割图片，获得每个细胞的图像，如图2(d)所示。

将每个细胞的图像输入到ViT模型中，提取图像特征r；ViT模型为专业的图像特征提取模型，载入已训练好的模型参数并删除最后的线性层，此处不需要训练，只提取特征即可，提取3000个图像特征属性的值。

预处理还包括从基因表达数据中筛除非人类基因、线粒体基因等，只保留人类细胞核可表达的基因，进而筛选表达量最高的3000个基因；随后进行正则化并取对数，得到预处理后的基因表达信息x。

在构建邻接矩阵a时，认为物理空间较近的细胞之间是有影响的，在图表示中则为有连接的边；较远的没有影响，在图表示中认为没有连接的边，具体方法为：

计算任意两个细胞之间的欧式距离，对于每一个细胞，挑选出在物理空间中与其最近的6个细胞为近邻细胞，其有边连接且权重为1，其余细胞为远邻细胞，边的连接权重为0；需要说明的是，每个细胞自身与自身之间认为有连接且权重为1，构建邻接矩阵a。

将上述得到的图像特征r、基因表达数据x和邻接矩阵a，依据细胞编号进行关联，组成正样本数据。

S102：对正样本数据中图像特征和基因表达数据进行随机调整，得到负样本数据；

为了更好地训练模型，需要扩展样本数据，在正样本的基础上，补充负样本数据，希望正样本数据与真实数据更加相似，负样本与真实数据不要相似，负样本数据的构建方法为：

r和x为正样本数据中的图像特征和基因表达数据，分别对r和x中除细胞编号外的数据进行随机互换，构造负样本

和

如图3所示。

S103：构建图自编码器模型，用正样本数据和负样本数据对图自编码器模型进行训练；

如图4所示，构建图自编码器模型，包括编码器E和解码器D，编码器E和解码器D均为两层注意力图神经网络GAT结构，编码器E的两层注意力图神经网络GAT结构，第一层为两个注意力图神经网络GAT，第二层为一个注意力图神经网络GAT；解码器D的两层注意力图神经网络GAT结构，第一层为一个注意力图神经网络GAT，第二层为两个注意力图神经网络GAT；且编码器E和解码器D中对应位置的注意力图神经网络GAT的参数相同、权重互为转置，即编码器E中三个注意力图神经网络GAT的权重W₁、W₂、W₃与解码器D中三个注意力图神经网络GAT的权重W^T ₁、W^T ₂、W^T ₃互为转置。

在编码器E中，(图像特征，邻接矩阵)和(基因表达数据，邻接矩阵)经过各自的第一层注意力图神经网络GAT得到两个中间特征，然后两个中间特征经过第二层注意力图神经网络GAT得到编码数据e，编码器E可以表示为：

e＝E(x,r,a)

在解码器D中，编码数据e经过第一层注意力图神经网络GAT后得到两个中间特征，再分别经过第二层注意力图神经网络GAT重构出新的图像特征r′和基因表达数据x′，解码器D可以表示为：

r′,x′＝D(e,a)

利用模型中的编码器E和解码器D，构建重构损失函数和信息熵损失函数，监督模型的训练。

重构损失函数的构建方法为：

(1)将正样本数据中的图像特征r、基因表达数据x和邻接矩阵a输入到编码器E，得到正样本编码数据e，也称为正样本局部特征。

(2)将正样本编码数据e按行求均值，得到所有细胞的均值，以此作为全局特征s。

(3)将正样本数据中的图像特征

基因表达数据

和邻接矩阵a输入编码器E，得到负样本编码数据

也称为负样本局部特征。

(4)分别将正样本编码数据e和负样本编码数据

输入到解码器D中，进行数据重构，得到新的r′、x′和

(5)基于原始数据与重构后数据的均方误差MSE，构建重构损失函数L_r，即：

L_r＝MSE(x,x′)+MSE(r,r′)

信息熵损失函数的构建方法为：

(1)分别计算正样本局部特征与全局特征之间的信息熵和负样本局部特征与全局特征之间的信息熵，下面以正样本信息熵为例介绍信息熵的计算方式。

生成一个二元分类器，对正样本局部特征与全局特征之间的信息熵对进行评估计算，即：

C(e,s)＝σ(e^Tws)

其中，w为二元分类器的权重学习参数，e^T是正样本局部特征e的转置矩阵，s是全局特征。

(2)为了更好地评估正样本和负样本对训练的效果，要求正样本局部特征与全局特征之间的信息熵越大越好，负样本局部特征与全局特征之间的信息熵越小越好，则将信息熵损失函数设计为：

基于以上内容，由重构损失L_r和信息熵损失L_i组成图自编码器模型的最终损失函数，具体为：

L＝L_r+α*L_i

其中，α是手动设置的超参，此处取0.04。

将损失函数传入优化器进行迭代优化，得到训练好的图自编码器模型；其中，优化器选取Adam优化器。

S104：将待识别的样本数据输入到训练好的图自编码器模型中，得到细胞标签，作为最终识别的细胞类型，具体为：

将待识别的样本数据输入到训练好的图自编码器模型中，得到编码数据e，并通过mclust聚类方法进行聚类，并将聚类结果通过匈牙利算法(Hungarian Algorithm)进行数据关联，最终得到每个细胞的标签，完成细胞表达模式的识别。

为了验证本实施例的聚类识别方法stGCL的效果，基于10×Genomics的商业化空间转录组(空转)测序平台Visium，对人背外侧前额大脑皮层DLPFC(dorsolateralprefrontal cortex)公开数据集上的12个切片，分别采用现有的六种方法(SCANPY、BayesSpace、SpaGCN、SEDR、STAGATE、DeepST)及本实施例的聚类识别方法stGCL进行聚类识别：

SCANPY：是一个流行的单细胞转录组学库，现已扩展为处理空间转录组学数据。

BayesSpace：使用带有马尔可夫随机场的贝叶斯模型对空间转录组学数据进行建模，同时利用空间信息和基因表达信息进行了聚类分析。

SpaGCN：是一种图卷积网络方法，它集成了基因表达、空间位置信息和组织学用于空间转录组数据分析。

SEDR：采用深度自编码器网络来学习基因表示，并使用变分图自编码器同时嵌入空间信息。

STAGATE：它结合了自编码器和图注意力机制，通过对基因表达谱和空间位置信息进行建模来学习潜在表示。

DeepST：使用图神经网络(GNN)自编码器和去噪自编码器共同生成增强空间转录组数据的潜在表示，并且域对抗神经网络(DAN)用于集成来自多个批次或不同技术的空间转录组数据。

基于七种方法的聚类结果，计算调整兰德系数ARI(Adjusted Rand index)，识别效果如图5的箱线图所示，在箱线图中，中心线、箱限和晶须分别表示中位数、上四分位数和下四分位数以及1.5倍四分位数范围；通过详尽比较这些方法，可以看到，利用空间信息的六种空间算法的性能优于一种非空间聚类算法(SCANPY)，这表明需要空间信息来正确识别细胞类型；并且本实施例提出的stGCL方法实现了ARI的均值为0.55，比现有的最先进方法表现更好。

实施例二

本实施例公开了一种空间转录组细胞表达模式的识别系统；

如图6所示，一种空间转录组细胞表达模式的识别系统，包括正样本构建模块、负样本构建模块、模型构建模块和细胞识别模块：

实施例三

本实施例的目的是提供计算机可读存储介质。

计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，该程序被处理器执行时实现如本公开实施例一所述的一种空间转录组细胞表达模式的识别方法中的步骤。

实施例四

本实施例的目的是提供电子设备。

电子设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的程序，所述处理器执行所述程序时实现如本公开实施例一所述的一种空间转录组细胞表达模式的识别方法中的步骤。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种空间转录组细胞表达模式的识别方法，其特征在于，包括：

2.如权利要求1所述的一种空间转录组细胞表达模式的识别方法，其特征在于，所述空间转录组数据，包括组织图像、基因表达数据和细胞空间坐标。

3.如权利要求2所述的一种空间转录组细胞表达模式的识别方法，其特征在于，所述预处理，包括从组织图像中，以每个识别出来的细胞的位置为中心切割图片，获得每个细胞的图像；利用图像特征提取模型，从每个细胞的图像中提取单细胞的图像特征。

4.如权利要求2所述的一种空间转录组细胞表达模式的识别方法，其特征在于，所述预处理，还包括对基因表达数据进行基因筛选、正则化、取对数。

5.如权利要求1所述的一种空间转录组细胞表达模式的识别方法，其特征在于，所述预处理，还包括，根据细胞空间坐标，计算细胞之间的欧式距离，依据欧式距离的远近，构建邻接矩阵。

6.如权利要求1所述的一种空间转录组细胞表达模式的识别方法，其特征在于，所述图自编码器模型的编码器，从图像特征、基因表达数据和邻接矩阵中，提取编码数据；

7.如权利要求7所述的一种空间转录组细胞表达模式的识别方法，其特征在于，所述信息熵损失函数，是利用正样本局部特征与全局特征之间的信息熵和负样本局部特征与全局特征之间的信息熵，基于对比学习思想，训练对图自编码器模型进行训练；

8.一种空间转录组细胞表达模式的识别系统，其特征在于，包括正样本构建模块、负样本构建模块、模型构建模块和细胞识别模块：

9.计算机可读存储介质，其上存储有程序，其特征在于，该程序被处理器执行时实现如权利要求1-7任一项所述的一种空间转录组细胞表达模式的识别方法中的步骤。

10.电子设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的程序，其特征在于，所述处理器执行所述程序时实现如权利要求1-7任一项所述的一种空间转录组细胞表达模式的识别方法中的步骤。