CN115697559A - 用于在高电极密度电润湿阵列上稳健的多尺寸分配液体的空间和时间颈缩 - Google Patents

用于在高电极密度电润湿阵列上稳健的多尺寸分配液体的空间和时间颈缩 Download PDF

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Abstract

一种数字微流体系统，其包括：(a)底板，所述底板包括电极阵列，所述电极阵列包括多个数字微流体推进电极；(b)顶板，所述顶板包括公共顶电极；(c)控制器，其耦合到所述处理单元、公共顶电极及底电极阵列；以及(d)处理单元，其可操作地编程为：接收与小滴直径和纵横比相关的输入指令；计算致动参数，所述致动参数包括：致动保持部的长度、致动颈部的长度和致动头部的高度，用于分配具有所述输入指令的直径和纵横比的小滴；将电极致动输出到控制器，电极致动指令与用于实施所计算的致动参数的分配驱动序列相关，以分配具有输入直径和纵横比的小滴；其中电极具有小于小滴直径的尺寸。

Description

用于在高电极密度电润湿阵列上稳健的多尺寸分配液体的空 间和时间颈缩
背景
数字微流体装置使用独立的电极以在受限的环境中推进、分裂和结合小滴，从而提供“芯片实验室(lab-on-a-chip)”。数字微流体装置供选择地被称为电介质上的电润湿，或“EWoD”，以进一步区分该方法与依赖于电泳流和/或微泵的竞争性微流体系统。Wheeler在“Digital Microfluidics,”Annu.Rev.Anal.Chem.2012,5:413-40中提供2012年电润湿技术的综述，其通过引用整体并入本文。该技术允许用微量的样品和微量的试剂两者进行样品制备、测定和合成化学。近年来，使用电润湿在微流体单元中的受控小滴操纵已经变得商业上可行，并且现在有可从诸如Oxford Nanopore的大型生命科学公司获得的产品。
关于EWoD的大多数文献报道涉及所谓的“无源矩阵”装置(又称“分段”装置)，其中十至二十个电极直接用控制器驱动。虽然分段装置易于制造，但是电极的数量受到空间和驱动约束的限制。因此，不可能在无源矩阵装置中进行大量的平行测定、反应等。相比之下，“有源矩阵”装置(又称有源矩阵EWoD，又称AM-EWoD)装置可具有数千个、数十万个或甚至数百万个可寻址电极。电极一般通过薄膜晶体管(TFT)切换，并且小滴移动是可编程的，使得AM-EWoD阵列可以用作通用目的装置，其允许对于控制多个小滴和执行同步分析过程极大的自由度。
考虑到生物或化学应用，设计数字微流体系统。这些经常需要将大量液体作为储存器引入到装置上，然后随后以较小量分配以进行反应或其它功能。传统上，通过具有大的分段储存器，然后使用一系列步骤在一个尺寸的轨道上分配小滴实现分配。用于分配的基本程序通常通过从储存器延伸液体线开始。然后，在所述储存器和所述初始小滴之间形成细颈部，并且所述储存器和小滴在相反方向上移动。该方法是有用的，但由于在储存器体积上的巨大变化，其经常受损于可重复性，并且由于阵列的其余部分的结构，其限于分配仅单一尺寸的小滴。例如，国际公开WO 2008/124846描述一种用于将一滴流体伸展到颈部然后劈开子小滴的普通方法。其系统依赖于分段阵列，其中，对于所得到的小滴的尺寸，没有选择。多分段结构用于储存器区域，但是仅一个段宽的通道用于分配小滴。Nikapitiya等人(Micro and Nano Syst Lett(2017)5:24)开发了一种使用特殊结构以实现低于1％的变异系数(CV)的方法。创新方面在于如何形成颈部以及如何(沿对角线)劈开小滴，从而导致更干净的、可重复的用于劈开的对称性。然而，该设计是分段的并且限于固定的小滴尺寸。
Cho等人(Journal of Microelectromechanical Systems,Volume:12,Issue:1,Feb.2003)提供一种关于基本小滴操作如何在电润湿装置上发生的物理分析，并使用诸如介电常数、电压和厚度的电润湿系统的物理参数定义需要调节哪些参数以使每次操作的效率最大化。特别地，该参考文献描述用于与分裂电极相关的颈部形成的要求和多个参数。第8,936,708号美国专利描述一种较小的小滴可以从较大的小滴分裂的方法。该参考文献主要涉及定义具有如六边形的不同几何形状的像素的原型，以及如何在这种像素上分裂小滴。然而，没有提供用于系统地分配不同尺寸的小滴的精确方法。第8,834,695号美国专利讨论使用小电极配制可以用作分配储存器的较大图案的可能性。该用于尺寸控制的方法利用将小小滴聚集成较大的小滴，但是没有提供具有可变尺寸的小滴的系统和有效的分配，也没有提供任何对用于改进CV的方法的关注。
发明概述
在第一方面，本申请通过提供一种在数字微流体系统上分配小滴的替代方法解决现有技术的缺点，所述系统包括：(a)底板，所述底板包括：底电极阵列，所述底电极阵列包括多个数字微流体推进电极；以及覆盖所述底电极阵列的第一电介质层；(b)顶板，所述顶板包括：公共顶电极；以及覆盖所述公共顶电极的第二电介质层；(c)处理单元，其可操作地编程以进行微流体驱动方法；和；以及(d)控制器，其可操作地耦合到所述处理单元、公共顶电极和底电极阵列，其中所述控制器被配置成在公共顶电极和底板推进电极之间提供推进电压。该方法包括：在所述处理单元中接收输入指令，所述输入指令与小滴直径和纵横比相关；在所述处理单元中计算致动参数，所述致动参数包括：致动保持部的长度、致动颈部的长度和致动头部的高度，用于分配具有所述输入指令的直径和纵横比的小滴；从所述处理单元向所述控制器输出电极致动指令，所述电极致动指令与用于实施所述计算的致动参数的分配驱动序列相关；在所述推进电极上执行所述分配驱动序列，以：使储存器中的流体成形以形成致动保持部和致动颈部；从颈部的头部劈开小滴；以及使颈部流体返回储存器，其中电极具有小于小滴直径的尺寸。
在第二方面，本申请提供一种新的数字微流体系统，其包括：(a)底板，所述底板包括：底电极阵列，所述底电极阵列包括多个数字微流体推进电极；以及覆盖所述底电极阵列的第一电介质层；(b)顶板，所述顶板包括：公共顶电极；以及覆盖所述公共顶电极的第二电介质层；(c)处理单元；以及(d)控制器，其可操作地耦合到所述处理单元、公共顶电极和底电极阵列，其中所述控制器被配置成在公共顶电极和底板推进电极之间提供推进电压。所述处理单元可操作地编程为：接收输入指令，所述输入指令与小滴直径和纵横比相关；计算致动参数，所述致动参数包括：致动保持部的长度、致动颈部的长度和致动头部的高度，用于分配具有所述输入指令的直径和纵横比的小滴；将电极致动输出到控制器，电极致动指令与用于实施所计算的致动参数的分配驱动序列相关，以分配具有输入直径和纵横比的小滴；其中电极的尺寸小于小滴的直径。
在第三方面，本文提供一种在数字微流体系统上分配小滴的改进的方法，所述方法包括从储存器延伸液体线，在所述储存器和所述初始小滴之间形成致动颈部，以及从所述颈部的致动头部劈开所述小滴，改进包括：在从头部劈开小滴之前，将致动头部的高度增加到前进的劈开高度。
附图简述
图1示出包括公共顶电极的传统微流体装置。
图2是用于EWoD装置的多个推进电极的TFT结构的示意图。
图3是包括推进电极、薄膜晶体管、存储电容器、电介质层和疏水层的底板TFT阵列的一部分的示意图。
图4是通过高密度电极栅格定义的储存器的示意性俯视图。
图5是图4的储存器的俯视图，为了清楚不再示出电极栅格。图5A和图5B说明不同高度的致动颈部。
图6是图4的储存器的俯视图，其中标识用于实施分配驱动序列的致动参数。
图7是说明根据本申请的示例性小滴分配过程的流程图。
图8是小滴分配图案的示意图说明。
图9示意性地说明使流体在储存器中居中的操作。
图10说明保持部和颈部的形成。
图11说明小滴从颈部的劈开。
图12A说明小滴劈开的变化，其中形成延长的“定时颈部”。图12B是定时颈缩对在夹紧点处的负曲率半径的影响。
图13A是小滴劈开的变化，其中头部高度增加到较大的前进头部高度。图13B说明在夹紧点处前进的头高度对曲率半径的影响。
图14说明从致动颈部切割小滴的机制。
图15说明有源像素电极(图15A)和无源像素电极(图15B)上的电压模式。
定义
除非另有说明，否则以下术语具有所示的含义。
关于一个或多个电极的“致动”是指实现一个或多个电极的电状态的变化，在小滴存在的情况下，这导致对小滴的操纵。
“小滴”是指电润湿疏水表面并且至少部分地被载液包围的一定体积的液体。例如，小滴可以完全被载液包围或者可以被载液和EWoD装置的一个或多个表面包围。小滴可以采取各种形状；非限制性实例通常包括圆盘形、条形、截头球体、椭圆体、球形、部分压缩球体、半球形、卵形、圆柱形和在小滴操作诸如合并或分裂期间形成的各种形状，或者由于这种形状与EWoD装置的一个或多个工作表面接触形成的各种形状；小滴可以包括一般的极性流体诸如水，如水性或非水性组合物的情况，或者可以是包括水性和非水性组分的混合物或乳液。小滴的具体组成没有特别的相关性，只要它电润湿疏水工作表面。在各种实施方案中，小滴可以包括诸如全血、淋巴液、血清、血浆、汗液、泪液、唾液、痰液、脑脊液、羊水、精液、阴道分泌物、浆液、滑液、心包液、腹膜液、胸膜液、渗出液、渗出物、囊液、胆汁、尿液、胃液、肠液、粪便样品、含有单个或多个细胞的液体、含有细胞器的液体、流化组织、流化生物体、含有多细胞生物体的液体、生物拭子和生物洗液的生物样品。此外，小滴可以包括一种或多种诸如水、去离子水、盐溶液、酸性溶液、碱性溶液、洗涤剂溶液和/或缓冲液的试剂。小滴内容物的其它实例包括诸如用于生物化学方案、核酸扩增方案、基于亲和力的测定方案、酶测定方案、基因测序方案、蛋白质测序方案和/或用于分析生物流体的方案的试剂的试剂。试剂的进一步实例包括诸如用于合成在分子生物学和医学中发现应用的寡核苷酸和/或一种以上核酸分子的试剂的在生物化学合成方法中使用的那些。寡核苷酸可以含有天然或化学修饰的碱基，并且最常用作反义寡核苷酸、小干扰治疗性RNA(siRNA)及其生物活性缀合物、用于DNA测序和扩增的引物、用于经由分子杂交检测互补DNA或RNA的探针、用于在诸如CRISPR-Cas9的基因编辑技术背景下靶向引入突变和限制性位点的工具以及用于通过“合成和拼接”DNA片段合成人工基因的工具。
“小滴操作”是指在微流体装置上对一个或多个小滴的任何操纵。例如，小滴操作可以包括：将小滴加载到微流体装置中；从源小滴分配一个或多个小滴；将小滴分裂、分离或划分成两个或更多个小滴；将小滴从一个位置以任何方向输送到另一个位置；将两个或更多个小滴合并或组合成单个小滴；稀释小滴；混合小滴；搅动小滴；使小滴变形；将小滴保持在适当位置；培养小滴；加热小滴；蒸发小滴；冷却小滴；处理小滴；将小滴输送出微流体装置；本文所述的其它小滴操作；和/或前述的任何组合。术语“合并(merge)”、“合并(merging)”、“组合(combine)”、“组合(combining)”等用于描述从两个或更多个小滴产生一个小滴。应当理解，当这种术语关于两个或多个小滴使用时，可以使用足以导致两个或多个小滴组组合成一个小滴的小滴操作的任何组合。例如，“将小滴A与小滴B合并”可以通过将小滴A输送至与静止小滴B接触、将小滴B输送至与静止小滴A接触或将小滴A和B输送至彼此接触来实现。术语“分裂”、“分离”和“划分”不是旨在暗示关于所得小滴的体积(即所得小滴的体积可以相同或不同)或所得小滴的数量(所得小滴的数量可以是2、3、4、5或更多)的任何特别的结果。术语“混合”是指导致一种或多种组分在小滴内更均匀的分布的小滴操作。“加载”小滴操作的实例包括微透析加载、压力辅助加载、机器人加载、被动加载和移液管加载。小滴操作可以是电极介导的。在一些情况下，通过在表面上使用亲水和/或疏水区域和/或通过物理障碍物进一步促进小滴操作。
“直径”，当关于小滴使用时，旨在标识在小滴表面上两点之间的最长直线段。
“栅极驱动器”是功率放大器，其从例如微控制器集成电路(IC)的控制器接收低功率输入，并为诸如TFT的高功率晶体管的栅极产生高电流驱动输入。“源极驱动器”是为高功率晶体管的源极产生高电流驱动输入的功率放大器。“顶电极驱动器”是为EWoD装置的顶平面电极产生驱动输入的功率放大器。
“核酸分子”是单链或双链、有义或反义的DNA或RNA的总称。这些分子由核苷酸组成，所述核苷酸是由三个部分组成的单体：五碳糖、磷酸基团和含氮碱基。如果糖是核糖基，聚合物是RNA(核糖核酸)；如果糖是衍生自作为脱氧核糖的核糖，聚合物是DNA(脱氧核糖核酸)。核酸分子长度不同，从普通的用于基因检测、研究和法医学的约10至25个核苷酸的寡核苷酸到具有大约1000、10000个核苷酸或更多的序列的相对长或非常长的原核和真核基因。它们的核苷酸残基可以是全部天然存在的或者至少部分化学修饰的，例如以减缓体内降解。可以如通过引入核苷有机硫代磷酸酯(PS)核苷酸残基对分子骨架进行修饰。另一种用于核酸分子的医学应用的修饰是2’糖修饰。修饰2’位糖被认为通过增强治疗性寡核苷酸的靶结合能力增加治疗性寡核苷酸的有效性，尤其是在反义寡核苷酸疗法中。最常用的修饰中的两种是2’-O-甲基和2’-氟。
当以任何形式的液体(如小滴或连续体，无论是移动的还是静止的)被描述为在电极、阵列、矩阵或表面“上”、“处”或“上方”时，这种液体可以与电极/阵列/矩阵/表面直接接触，或者可以与插入在液体和电极/阵列/矩阵/表面之间的一个或多个层或膜接触。
当小滴被描述为在微流体装置“上”或“装载”时，应当理解，小滴以便于使用装置在小滴上进行一个或多个小滴操作的方式布置在装置上，小滴以便于感测小滴的性质或来自小滴的信号的方式布置在装置上，和/或小滴已经在小滴致动器上经受小滴操作。
“每个”，当关于多个项使用时，旨在标识在集合中的单个项，但不一定指在集合中的每个项。如果明确公开或上下文清楚地另外规定，则可能发生例外。
整个该说明书中，无论在术语“实施方案”之前是否包括术语“示例性”或“非排他性”，对“一个实施方案”、“某些实施方案”、“一个或多个实施方案”或“实施方案”的引用意味着结合该实施方案描述的特别的特征、结构、材料、步骤或特性被包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，整个该说明书中的各个地方出现的诸如“在一个或多个实施方案中”、“在某些实施方案中”、“在一个实施方案中”或“在实施方案中”的短语不一定是指本发明的相同实施方案。此外，具体的特征、结构、材料、步骤或特性可以以任何合适的方式组合在一个或多个实施方案中。
在微流体装置的上下文中，因为顶板和底板的位置可以切换，并且装置可以以各种方式定向，“顶”和“底”的使用仅仅是惯例，例如，顶板和底板可以是大致平行的，同时整个装置被定向成使得板垂直于工作表面(与如图中所示平行于工作表面相反)。顶板或底板可以包括附加功能，诸如通过与微流体平台和/或温度感测集成的商业上可获得的微型加热器和热电偶加热。
详述
对流体体积进行精细控制以便有效地且以各种尺寸分配小滴将是极大地有益的。该能力也将使得复杂的小滴操作的执行成为可能，所述复杂的小滴操作涉及经常在以平行反应为特征的方法的背景下组合的大量小滴携带的反应物。此外，重要的是可重复性高，并且在所有小滴尺寸中尺寸变化保持最小。液体也可以具有不同的粘度并具有可变的表面张力，这可以极大地受益于高度可调的分配图案。本发明提供一种通过使用例如薄电极晶体管(TFT)阵列的高密度电极系统，在可变尺寸下具有高精度和可重复性的分配小滴的方法。重要的是，这种稳健的分配策略适用于可以覆盖几个量级的小滴体积，尤其是低至非常小的小滴的储存器。
如背景中所讨论的，用于分配的基本程序在某些方面与文献报道保持类似：首先，从储存器延伸出液体线。然后，在所述储存器和所述初始小滴之间形成细颈部，并且所述储存器和小滴在相反方向上移动。传统方法主要基于对分配体积和CV具有有限控制的分段阵列。由于储存电极的低密度，这使得能够对储存流体有限程度的控制。由于电极尺寸在小滴直径的数量级上，因此在多于一个维度上控制颈缩性质的能力也是有限的。因此，几乎不能以可变的小滴尺寸分配不同粘度的流体。
相比之下，本申请定义依赖于多个致动参数的储存器和分配图案，所述多个致动参数可以基于诸如小滴尺寸、粘度和表面张力的变量动态地调整。所述图案依赖于高密度电极阵列，从而消除一般与固定分段结构相关联的问题，并且确保跨越各种小滴尺寸的分配的均匀性，同时允许动态地说明在储存器中的剩余液体。储存器和颈部成形以定义期望的小滴尺寸，并实现具有高精度和可重复性的清洁分配。在颈部形成后，根据小滴的性质，有几种策略可用于劈开。
本申请的分配方法降低在多步骤小滴操作中的失败率，例如在复杂测定中的失败率，从而增加EWoD微流体盒的可靠性。可以在数字微流体装置上使用的试剂的范围也增加，从而改进可行的应用的范围。还确保在各种体积规模下进行的平行测定的高可重复性，改进装置的并行化能力，尤其在低液体体积下装置的并行化能力。
在代表性实施方案中，微流体装置的底板包括以多个元件为特征的有源矩阵电介质上电润湿(AM-EWoD)阵列，每个阵列元件包括推进电极，但是也考虑用于驱动底板电极的其他配置。AM-EWoD矩阵可以是晶体管有源矩阵背板的形式，例如薄膜晶体管(TFT)背板，其中每个推进电极可操作地连接到晶体管和电容器，该晶体管和电容器在其它阵列元件的电极被寻址的同时有效地保持电极状态。顶电极电路可以独立地驱动顶板电极。
推进电压可以通过跨过微流体区域的阵列电极和顶电极之间的电压差定义。通过调整驱动阵列电极和顶电极的信号频率和幅度，可以控制阵列的每个像素的推进电压，以根据要进行的不同小滴操纵操作在不同的操作模式下操作AM-EWoD装置。在一个实施方案中，TFT阵列可以用非晶硅(a-Si)实施，从而将生产成本降低到装置可以是一次性的程度。
一般EWoD装置的基本操作在图1的截面图中说明，EWoD 100包括填充有填充流体102的微流体区域和至少一个水性小滴104。一般地，非极性填充流体用于对水性小滴操作。非极性流体可以是诸如十二烷、硅油或其它非极性长链有机流体的烃。微流体区域间隙取决于待处理的小滴的尺寸，并且一般在50至200μm的范围，但是间隙可以更大。在图1的基本配置中，多个推进电极105设置在一个衬底上，并且公共顶电极106设置在相对表面上。该装置另外包括在与油层接触的表面上的疏水涂层107，以及在推进电极105和疏水涂层107之间的电介质层108。(上衬底也可以包括电介质层，但在图1中未示出)。疏水层防止小滴润湿表面。当在相邻电极之间没有施加电压差时，小滴将保持类球形以最小化与疏水表面(油和疏水层)的接触。因为小滴不润湿表面，所以它们不太可能污染表面或与其它小滴相互作用，除非当期望该行为时。
虽然可以具有用于电介质和疏水功能两者的单层，但是这种层一般需要厚的无机层(以防止针孔)，导致低的介电常数，从而需要大于100V的电压用于小滴移动。为了实现低电压推进，经常更好的是具有用于高电容的薄无机层并且是无针孔的，其顶是薄有机疏水层。利用该组合，可以具有在+/-10至+/-50V范围的电压的电润湿操作，该电压在可以通过常规TFT阵列提供的范围内。
疏水层可由通过经由合适的技术沉积在表面上形成为涂层的疏水材料制造。根据待施加的疏水材料，示例性沉积技术包括旋涂、分子气相沉积和化学气相沉积。疏水层可以是或多或少地可润湿的，这通常通过它们各自的接触角定义。除非另有说明，根据上下文，本文中的角度以度(°)或弧度(rad)来测量。为了测量表面的疏水性的目的，术语“接触角”应理解为是指表面相对于去离子(DI)水的接触角。如果水具有0°<θ<90°的接触角，则该表面被归类为亲水性的，而产生90°<θ<180°的接触角的表面被认为是疏水性的。通常，中等接触角被认为落在约90°至约120°的范围，而高接触角一般被认为落在约120°至约150°的范围。在接触角为150°<θ的情况下，则表面通常被称为超疏水或极端疏水的。表面润湿性可以通过本领域公知的分析方法测量，例如通过将小滴分配在表面上并使用接触角测角仪进行接触角测量来测量。各向异性疏水性可以通过沿着图案的横轴倾斜具有梯度表面润湿性的衬底并检验可以移动小滴的最小倾斜角来检验。
中等接触角的疏水层一般包括诸如PTFE(聚四氟乙烯)、FEP(氟化乙烯丙烯)、PVF(聚氟乙烯)、PVDF(聚偏二氟乙烯)、PCTFE(聚氯三氟乙烯)、PFA(全氟烷氧基聚合物)、FEP(氟化乙烯丙烯)、ETFE(聚乙烯四氟乙烯)和ECTFE(聚乙烯三氟氯乙烯)的含氟聚合物中的一种或共混物。商业上可获得的含氟聚合物包括
Figure BDA0003966369660000101
(AGC Chemicals,Exton,PA)、
Figure BDA0003966369660000102
AF(Chemours,Wilmington,DE)和来自Cytonix(Beltsville,MD)的FluoroPelTM涂层。含氟聚合物膜的优点是它们可以是高度惰性的，并且甚至在暴露于诸如电晕处理和等离子体氧化的氧化处理之后可以保持疏水性。
也如图1所说明的，当在相邻电极之间施加电压差时，一个电极上的电压吸引电介质-至-小滴界面处的小滴中的相反电荷，并且小滴向该电极移动。用于可接受的小滴推进所需的电压取决于电介质层和疏水层的性质。AC驱动用于减少小滴、电介质和电极由于各种电化学的降解。用于EWoD的操作频率可以在100Hz至1MHz的范围，但是用于具有有限操作速度的TFT的使用优选1kHz或更低的较低频率。
回到图1，顶电极106是正常设置为零伏或公共电压值(VCOM)的单个导电层，以考虑由于来自用于切换电极上的电压的TFT的电容反冲的在推进电极105上的偏移电压(见图3)。顶电极还可以具有被施加以增加液体两端的电压的方波。这种布置允许将较低的推进电压用于TFT连接的推进电极105，因为顶板电压106是附加到通过TFT提供的电压。
如图2所说明的，推进电极的有源矩阵可以被布置成用数据和栅极(选择)线驱动，非常类似于在液晶显示器中的有源矩阵。扫描栅极(选择)线用于每次一行地寻址，而数据线承载要被传送到推进电极用于电润湿操作的电压。如果不需要移动，或者如果小滴打算从推进电极移开，则将0V施加到那个(非目标)推进电极。如果小滴打算向推进电极移动，则将AC电压施加到那个(目标)推进电极。
图3示出非晶硅、TFT开关、推进电极的结构，电介质308必须足够薄，并具有诸如可从用于LCD显示器的常规图像控制器获得的与低压AC驱动兼容的介电常数。例如，电介质层可包括约20-40nmSiO2的层，其上涂覆有200-400nm等离子体沉积的氮化硅。供选择地，电介质可以包括原子层沉积的2至100nm厚、优选20至60nm厚的Al2O3。利用本领域技术人员已知的方法，通过沿着各种电极线形成不同掺杂的a-Si结构的交替层可以构建TFT。疏水层307可由诸如
Figure BDA0003966369660000103
AF和FlurorPelTM的上面列出的材料构建，所述材料可旋涂在电介质层308上。
用于连接和/或控制顶板和底板电极的电压的电路可以被容纳在顶板本身中、底板中，例如在电极阵列的边缘上，或者根据即将到来的应用的需要和限制在装置中的其他地方。如上所述，Cho等人(Journal of Microelectromechanical Systems,Volume:12,Issue:1,Feb.2003)提供一种如何在传统电润湿装置上发生基本的小滴操作的物理分析。
图14示意性地描述如何可通过EWoD电极的选择性致动切割小滴。当切割就绪时，通过致动两侧的电极并且保持中间的电极不通电，颈部的头部在纵向方向上被夹紧，从而在中间夹紧。在夹紧期间，左电极和右电极被通电，使得它们上面的接触角减小，导致曲率半径R1增大。同时，在夹紧点的电极(多个电池)浮动或接地，保持中间部分疏水。结果，中间电极上的弯月面开始收缩以保持颈部的总体积恒定。也就是说，切割通过在纵向方向上拉长小滴并在小滴中间颈缩(负曲率半径R，也在图14中示出)开始。可以证明曲率半径R和R1的比率遵循等式(1)：
Figure BDA0003966369660000111
其中∈0是真空的介电常数，∈电介质层的介电常数，t电介质层的厚度，Vd施加的电压，d微流体区域间隙的高度，γ小滴和填充流体之间的表面张力(参见Cho等人)。
同样如上所述，根据本申请的分配驱动序列利用高密度电极阵列。图4是通过高密度电极栅格402定义的储存器400的示意性俯视图。例如，具有1平方英寸的面积和100像素/英寸的底板电极密度分辨率的区域将包括100个推进电极。在例如200像素/英寸或更高的较高分辨率的相同面积将导致具有200个或更多推进电极的区域。可以看出，电极栅格的密度使得其像素具有小于小滴直径的诸如宽度、高度或对角线的尺寸，这允许用于分配不同尺寸和纵横比的小滴。例如，小滴404在宽度和高度上与通过四个电极形成的正方形相等，小滴406更大并与八个电极相等，并且小滴408具有与小滴406相同的高度，但是宽度是其两倍，导致具有2:1的纵横比的矩形形状。然而，也可以考虑以单电极小滴为特征的实施方案。
图5示出图4的相同储存器，为了清楚不再示出电极栅格。虚线代表电极致动的区域。可以看出，图5A和图5B的不同之处在于被致动颈部即长延伸部分的高度。发生电极致动的储存器区域被定义为“保持部”，这是防止水性流体不受控制地移动离开储存器区域所需要的。流体的一部分被驱动到储存器外部，以形成致动的“颈部”，即终止于“头部”的延伸区域，该头部是流体的前进边缘。可以看出，由于在分配图案中没有包含过多的流体，在颈部的两侧上形成“堤部”。理想地，目标将是使堤部的形成最小化，同时允许颈部自由延伸并且小滴从头部分离。
致动参数
包括图6中所说明那些的致动参数可以用于规划和实施用于执行具有期望尺寸和纵横比的小滴的分配的电极驱动序列。可以计算每个参数的值以说明储存器、小滴、颈部和保持部的形状和其他特性。这些特征中的每一个及其相关参数被依次检验。
储存器：储存器被指定为具有某个等于储存器的长度(LR)乘以宽度(LR·WR)的区域，其中储存器的宽度(WR)平行于分配方向。储存器流体一般将是水性的，并且包含表面活性剂、缓冲液、诸如酶的蛋白质、核酸分子或其它化合物。通过精确调整本文公开的参数，分配不限于水性流体，还包括诸如醇、醚、酮、醛等其它溶剂和溶质。
小滴尺寸：小滴的尺寸可以根据小滴体积或小滴直径提供。供选择地，它可以根据在装置表面上小滴覆盖的像素区域指定，例如通过将区域的长度乘以其高度计算。在一个实施方案中，用户可以将具体小滴体积输入到被编程以计算其对应区域的装置。在期望小滴具有尽可能正方形的覆盖区的情况下，其区域可根据以下算法计算：
(1)计算体积的平方根，以得到值“X”
(2)四舍五入，例如
Figure BDA0003966369660000121
(3)进行计算：X·X，(X+1)·(X-1)，X(X+1)
(4)最接近初始体积的任何一个结果变成小滴尺寸，例如通过设置LD＝X和WD＝X+1
(5)通常，在与分配方向正交的方向上的尺寸是最小的，并且在本文中被称为头部高度“s”。
颈部参数：除了头部高度s之外，颈部通过颈部长度“n”定义，颈部长度“n”可通过用户设定或通过装置计算。n的值应当保持在合理的范围内，以便不超过储存器的体积限制。一般地，乘积n·s不应超过储存器体积的例如80％或更小的阈值百分比。参数“g*”标记颈部开始的位置相对于保持部边缘之间的间隙的长度，并且原则上可以是零或负的，使得颈部在保持部的边缘处开始或甚至在保持部的边缘之后开始。
保持部参数：保持部长度“h”应考虑到储存器的体积设定。一般地，当保持部延伸跨过整个垂直尺寸LR时，h等于通过储存器流体占据的区域的约10％-20％。保持部长度h可以变化，以说明储存器流体体积的变化，而且还基于小滴尺寸控制堤部的尺寸。在一个实施方案中，h与1/D2成比例缩放，以在分配较小小滴时收紧堤部，其中D是小滴直径。
参数“g”定义用于保持部的调节间距，该调节间距用于调节在储存器中流体的减少量并将保持部保持在剩余流体所在的位置。例如，如果g总是等于零，则最终将不再可能将储存器流体保持在适当位置。参数“h*”定义在其不同于LR的情况下保持部的高度。由于整体流体体积的减少，在分配驱动序列开始时可能需要减小h*的值。这将允许流体围绕用于形成颈部的预期位置居中。当夹断和/或劈开小滴时，该高度h*也可以改变，并且可以按照等式(1)增加到其分配值以上。在保持部和颈部g*的之间的间隙可以变化以处理更粘的或有问题的流体，使得穿过储存器的限制性致动更少。在一个非限制性实施方案中，颈部的长度n与1/D成比例缩放，以能够在较小尺寸改善小滴分配。在另一个非限制性实施方案中，头部高度s与D成比例地缩放，以能够分配不同尺寸的小滴。
尺寸范围和限制：一般地，电润湿阵列以规则图案隔开的正方形像素的栅格为特征。然而，本申请中公开的方法可以在基于例如三角形、矩形或六边形的不同几何形状以及不同尺寸的电极和/或像素的栅格图案上实施，只要本文公开的空间和时间颈缩仍然是可行的。对于TFT结构，像素尺寸可以变化，但是对于确保储存器操作没有基本的限制。像素的一般值范围为100微米至1mm像素长度，但是可以扩展到该范围之外。同样，阵列可以由可变分辨率区域组成，以确保更精细的尺寸(如更精细的劈开区域，以通过类似于s*的参数引起颈部与小滴的分离，如下所述)。
储存器、保持部、颈部和小滴尺寸可以根据以像素数量测量的表面积指定。小滴的体积通常不应超过储存器体积的约30％，因为分配在较大体积下可能证明有问题的。优选地不应超过阵列的操作温度范围。同样，优选不应超过所述液体的凝固点和沸点。水性制剂的一般范围可跨越4℃至95℃。
处理单元可以通过将用户输入应用于保存到存储单元的参考相关性计算每个致动参数。举例来说，在致动颈部长度n与1/D成比例缩放的实施方案中，装置的处理单元可以应用以等式(2)形式的参考相关性：
Figure BDA0003966369660000141
其中a和b是特定于参考相关性的常数，其可以根据所使用的流体的类型和诸如测量的温度或表面张力的即将到来的应用的其它特性而变化。在一些情况下，该等式可以包括与D的其它幂成比例的项，例如1/D2或D1/2，和/或取决于特定于应用的其它变量的附加项。类似的考虑适用于用于计算致动保持部的长度和致动颈部的高度的算法步骤。
生成图像并输出到电极
对应于储存器分配事件的图像可以以类似于由连续步骤组成的动画的方式的作为用户输入和计算的致动参数的实施来生成。在一个实施方案中，将代码分配给有源像素与无源像素。无源像素将最终不接收电压脉冲，而有源像素将接收用于每个输出图像的电压脉冲集合，本文中称为“波形”。然后图像以指定施加到有源像素的电压脉冲的波形的形式被传送到控制器。
在有源矩阵装置中，控制器使用有源矩阵扫描以驱动像素到它们各自的电压。每个图像对应于在储存器分配程序中的单个步骤。该路线可以持续多个步骤/图像，直到小滴被分配。每个图像通过多个电压脉冲或“帧”实施，其中有源像素被驱动到设定电压，而无源像素一般保持在0V。电压脉冲可以跨越给定的正或负范围，一般在TFT阵列上在±30V或±40V内。如图15A所说明的，驱动序列可以包括正电压脉冲和负电压脉冲两者。电压脉冲的频率通过有源像素接收具体电压和极性的电压脉冲的时间长度来定义。
实施例
图7的流程图说明示例性小滴分配过程700，由此可以基于微流体系统中待分配的小滴的直径和纵横比计算和实施用于具体顶板和底板电极的电极驱动序列。在步骤702中，用户以指令的形式输入期望的小滴直径和纵横比，所述指令存储在计算机可读介质中，所述计算机可读介质通过所述装置的处理单元访问。用户还可以输入诸如小滴的水性流体的粘度和表面张力的影响致动参数的其它相关变量。
所述指令使处理单元执行存储在计算机可读介质中的算法，并计算特定于期望小滴的特性的致动参数，包括诸如保持部的宽度、颈部的长度和头部的高度(704)的颈部和保持部参数。每个参数可以根据一个或多个参考相关性作为输入变量的函数计算，所述参考相关性可以在处理单元的控制下保存到存储位置，或者在分配过程之前或期间的某一点由用户输入。
处理单元然后产生对应于分配的图像(706)，并且计算对应波形的每个脉冲的极性、频率和振幅(707)。然后，处理单元将波形输出到控制器(708)，并且控制器将信号输出到推进电极的驱动器(710)。在底板包括TFT电极阵列的情况下，控制器将栅极线信号输出到栅极线的驱动器，并将数据线信号输出到数据线驱动器，从而驱动预期的推进电极。然后驱动所选择的推进电极以进行分配小滴的驱动序列(712)。
图8是从配置A开始的示例性分配图案的示意图说明，其中流体被垂直地朝向中心收集。在任选的配置B*中，流体移动到储存器的前部，并且在配置B中形成保持部和颈部。然后，在配置C中，小滴的劈开从头部开始。在任选的配置D*中，在将颈部拉回到储存器之前，小滴被提供从头部移开的附加步骤，在此称为“定时颈部”阶段。最后，在配置D中，储存器重新形成，并且小滴移动得更远。
图9-13说明图8的分配图案的各个阶段。图9中说明的是阶段1，其涉及多个操作以使流体在储存器中居中。这可以通过将其垂直地(A)居中，然后从后部(B)收集任何液体并将其移动到前部(C)来实现。通常，位于指定的储存器区域前面的液体是用于分配操作的优选起始点。居中图案(以品红色示出)的尺寸一般延伸至少一个储存器区域的全长或全宽，其中其它尺寸与储存器的剩余体积成比例，足够大以在B和C的情况下延伸超过液体边缘至少20％。对于垂直居中(或与分配正交的方向)，居中图案覆盖储存器的长度(水平)和垂直空间的约50％。注意，储存器可以定位成垂直地和水平地两者分配，因此这些定义可以根据取向改变。
图10说明阶段2，其中产生保持部和颈部，随后拉伸颈部。如上所公开的，几个致动参数与保持部和颈部相关联。颈部开始短的(大约目标小滴的尺寸)，然后在分配方向上向外延伸，直到其达到指定的颈部长度。颈部围绕垂直方向为中心，并且如上所述，参数g*的值可以使得颈部正好在保持部的边缘处开始。一般地，颈部在分配方向上延伸的距离等于期望的小滴直径的大约一半。然而，该值可以与单个像素电极一样小。
图11说明阶段3，即一旦颈部完全伸展就开始小滴的劈开。指定将储存器液体与期望小滴分离的区域去活化，以红色示出。为了开始劈开，通过使区域(A)中的电极(多个电极)浮动或接地来使区域去活化，并且小滴继续向右移动一般一个像素的最小步长，其中一般步长为在分配方向(B)的像素尺寸的一半。最后一步是通过驱动与保留在颈部的流体相等的区域来收回储存器，与保留在颈部的流体相等的区域完全跨越与分配方向正交的方向。同时，小滴进一步移动远离储存器(C)。
在如图12A所说明的阶段3的变型中，步骤B增加多个步骤，并且在拉回储存器之前，小滴进一步移动离开，从而形成延长的“定时颈部”。通过该策略，负曲率半径R增加到R*，这有助于劈开小滴(图12B)。参数“t”定义在将颈部拉回到储存器之前可以用于小滴分配的额外步骤数。
在阶段3的进一步变型中，如图13A所说明的，通过高密度电极提供的二维颈缩能力可以用于实现对小滴劈开步骤的改进控制。具体地，通过致动颈部两侧的电极，头部高度s，即与颈部前进方向正交的前进颈部的尺寸，可以增加到大于原始的新的“前进劈开高度”s*。如等式(1)所示，为了分裂颈部，R应当逐渐地为负，因此更大的R1(通过将s增加到s*提供)是期望的，以便获得更有效的劈开(图13B)。参数“s*”可以被称为与分配方向正交的颈部的侧面的新高度。s*大于s的程度可根据像素电极或作为原始头部高度s的百分比指定。
对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不背离本发明范围的情况下，可以对本发明上面描述的具体实施方案进行多种改变和修改。因此，前面描述的全部应以说明性而非限制性的意义解释。
前面提及的专利和申请的所有内容通过引用整体并入本文。在本申请的内容与通过引用并入本文的任何专利和申请之间存在任何不一致的情况下，本申请的内容应控制到解决这种不一致所必需的程度。

Claims (19)

1.一种在数字微流体系统上分配小滴的方法，
所述系统包括：
(a)底板，所述底板包括：
底电极阵列，所述底电极阵列包括多个数字微流体推进电极；以及
覆盖所述底电极阵列的第一电介质层；
(b)顶板，所述顶板包括：
公共顶电极；以及
覆盖所述公共顶电极的第二电介质层；
(c)处理单元，其可操作地编程以进行微流体驱动方法；以及
(d)控制器，其可操作地耦合到所述处理单元、公共顶电极和底电极阵列，其中所述控制器被配置成在公共顶电极和底板推进电极之间提供推进电压；
所述微流体驱动方法包括：
在所述处理单元中接收输入指令，所述输入指令与小滴直径和纵横比相关；
在所述处理单元中计算致动参数，所述致动参数包括：致动保持部的长度、致动颈部的长度和致动头部的高度，用于分配具有所述输入指令的直径和纵横比的小滴；
从所述处理单元向所述控制器输出电极致动指令，所述电极致动指令与用于实施所述计算的致动参数的分配驱动序列相关；
在所述推进电极上执行所述分配驱动序列，以：
使储存器中的流体成形以形成致动保持部和致动颈部；
从颈部的头部劈开小滴；以及
使颈部流体返回储存器，
其中所述电极具有小于小滴直径的尺寸。
2.权利要求1所述的分配小滴的方法，其中根据至少响应于所述输入小滴直径并将所述小滴直径与所述致动保持部的长度相关联的等式计算所述致动保持部的长度。
3.权利要求1所述的分配小滴的方法，其中根据至少响应于所述输入小滴直径并将所述小滴直径与所述致动颈部的长度相关联的等式计算所述致动颈部的长度。
4.权利要求1所述的分配小滴的方法，其中根据至少响应于所述输入小滴直径并将所述小滴直径与所述致动颈部的高度相关联的等式计算所述致动头部的高度。
5.权利要求1所述的分配小滴的方法，其中，所述致动参数还包括储存器高度、用于所述保持部的调节空间、所述致动保持部的长度、所述致动颈部的高度、保持间距、所述储存器中剩余流体的量以及在所述致动保持部与致动颈部之间的间隙的长度中的一个或多个。
6.权利要求1所述的分配小滴的方法，还包括形成定时颈部，以给予所述小滴附加的时间以从所述颈部移开。
7.权利要求1所述的分配小滴的方法，还包括在从所述颈部的头部劈开所述小滴之前，将所述致动头部的高度增加到前进的劈开高度。
8.权利要求1所述的分配小滴的方法，还包括降低所述保持部的高度以使所述流体围绕形成所述颈部的位置居中。
9.一种数字微流体系统，其包括：
(a)底板，所述底板包括：
底电极阵列，所述底电极阵列包括多个数字微流体推进电极；以及
覆盖所述底电极阵列的第一电介质层；
(b)顶板，所述顶板包括：
公共顶电极；以及
覆盖所述公共顶电极的第二电介质层；
(c)处理单元；
(d)控制器，其可操作地耦合到处理单元、公共顶电极和底电极阵列，其中所述控制器被配置成在所述公共顶电极和底板推进电极之间提供推进电压；以及
其中所述处理单元可操作地编程为：
接收输入指令，所述输入指令与小滴直径和纵横比相关；
计算致动参数，所述致动参数包括：致动保持部的长度、致动颈部的长度和致动头部的高度，用于分配具有所述输入指令的直径和纵横比的小滴；
将电极致动输出到控制器，电极致动指令与用于实施所计算的致动参数的分配驱动序列相关，以分配具有输入直径和纵横比的小滴；
其中所述电极具有小于小滴直径的尺寸。
10.权利要求9所述的数字微流体系统，其中所述处理单元可操作地编程为根据至少响应于所述输入小滴直径并将所述小滴直径与所述致动保持部的长度相关联的等式计算所述致动保持部的长度。
11.权利要求9所述的数字微流体系统，其中所述处理单元可操作地编程为根据至少响应于所述输入小滴直径并使所述小滴直径与所述致动颈部的长度相关的等式计算所述致动颈部的长度。
12.权利要求9所述的数字微流体系统，其中所述处理单元可操作地编程为用至少响应于所述输入小滴直径并将所述小滴直径与所述致动头部的高度相关联的等式计算所述致动头部的高度。
13.权利要求9所述的数字微流体系统，其中所述致动参数还包括储存器高度、用于所述保持部的调整空间、所述致动保持部的长度、所述致动颈部的高度、保持间距、所述储存器中剩余流体的量以及在所述致动保持部与致动颈部之间的间隙的长度中的一个或多个。
14.权利要求9所述的数字微流体系统，其中所述处理单元还可操作地编程为形成定时颈部，以提供所述小滴附加的时间以从所述颈部移开。
15.权利要求9所述的数字微流体系统，其中所述处理单元还可操作地编程为在从所述颈部的头部劈开所述小滴之前，将所述致动头部的高度增加到前进的劈开高度。
16.权利要求9所述的数字微流体系统，其中所述处理单元还可操作地编程为降低所述保持部的高度以使所述流体围绕形成所述颈部的位置居中。
17.权利要求9所述的数字微流体系统，其中所述底板还包括晶体管有源矩阵背板，所述背板的每个晶体管可操作地连接到栅极驱动器、数据线驱动器和推进电极。
18.权利要求17所述的数字微流体装置，其中，所述背板的晶体管是薄膜晶体管(TFT)。
19.一种在数字微流体系统上分配小滴的方法，所述方法包括从储存器延伸液体线，在所述储存器和所述初始小滴之间形成致动颈部，以及从所述颈部的致动头部劈开所述小滴，改进包括：在从头部劈开小滴之前，将致动头部的高度增加到前进的劈开高度。
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