CN115697325A - Mdma反应预测 - Google Patents
Mdma反应预测 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115697325A CN115697325A CN202180042120.6A CN202180042120A CN115697325A CN 115697325 A CN115697325 A CN 115697325A CN 202180042120 A CN202180042120 A CN 202180042120A CN 115697325 A CN115697325 A CN 115697325A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mdma
- patient
- neuroleptic
- sedative
- dose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 191
- 230000004044 response Effects 0.000 title claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 75
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 57
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims abstract description 42
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims abstract description 42
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims abstract description 34
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 30
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000005712 elicitor Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 230000036651 mood Effects 0.000 claims description 18
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 claims description 17
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 16
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 16
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 16
- PVXVWWANJIWJOO-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-N-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 PVXVWWANJIWJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QDNXSIYWHYGMCD-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-1-(3-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 QDNXSIYWHYGMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NGBBVGZWCFBOGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-Methylenedioxyamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C2OCOC2=C1 NGBBVGZWCFBOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FQDRMHHCWZAXJM-UHFFFAOYSA-N MDAI Chemical compound C1=C2CC(N)CC2=CC2=C1OCO2 FQDRMHHCWZAXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 7
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 6
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 claims description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 claims description 2
- YLINNFJDCVGSSC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1,3-dioxolan-4-yl)phenyl]propan-2-amine Chemical compound C1=CC(CC(N)C)=CC=C1C1OCOC1 YLINNFJDCVGSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- -1 methoxyephedrine Chemical compound 0.000 claims 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 240000008168 Ficus benjamina Species 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 4
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 4
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- CZNNQWMLAHSKRA-NVAFIHLTSA-N dTDP 1-ester with 2,6-dideoxy-L-erythro-hexopyranos-3-ulose Chemical compound C1C(=O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 CZNNQWMLAHSKRA-NVAFIHLTSA-N 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N2CCC(F)(F)CC2)N=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LUWHVONVCYWRMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-methylpropan-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 LUWHVONVCYWRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 206010073943 CYP2B6 polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 206010071603 CYP2C19 polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 101150010738 CYP2D6 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000218631 Coniferophyta Species 0.000 description 1
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008144 Cytochrome P-450 CYP1A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 1
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 208000033618 Elevated mood Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000896586 Homo sapiens Cytochrome P450 2D6 Proteins 0.000 description 1
- 101000896576 Homo sapiens Putative cytochrome P450 2D7 Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMZSJPSPRTHGB-UHFFFAOYSA-N MDEA Natural products CC(C)CCCCC=CCC=CC(O)=O QMMZSJPSPRTHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049586 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940124461 cardiostimulant Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010801 machine learning Methods 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000020938 metabolic status Nutrition 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011240 pooled analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003454 tympanic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
- G16H10/20—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for electronic clinical trials or questionnaires
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
- G16H10/60—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for patient-specific data, e.g. for electronic patient records
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
- G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H70/00—ICT specially adapted for the handling or processing of medical references
- G16H70/40—ICT specially adapted for the handling or processing of medical references relating to drugs, e.g. their side effects or intended usage
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medical Treatment And Welfare Office Work (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
- Compression Of Band Width Or Redundancy In Fax (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
披露了在患者治疗中给予神入感激发剂/放心药的方法，该方法如下：在神入感激发剂/放心药使用前评估患者特征，基于患者特征向患者施用神入感激发剂/放心药，以及在患者中产生最大的积极主观急性效应。基于体重、性别、和CYP2D6活性确定神入感激发剂/放心药剂量的方法，该方法如下：在神入感激发剂/放心药使用前评估患者特征：体重、性别、和CYP2D6活性，基于患者特征向患者施用神入感激发剂/放心药，以及在患者中产生最大的积极主观急性效应。改善神入感激发剂/放心药的给药的方法。预测神入感激发剂/放心药的未来给药的方法。评价患者接受神入感激发剂/放心药作为治疗的可行性的方法。优化患者的神入感激发剂/放心药治疗的方法。
Description
发明背景
1.技术领域
本发明涉及用于预测对(±)3,4-亚甲基二氧甲基苯丙胺(MDMA)的反应以优化医学病症治疗中特定急性效应的诱导的方法。
2.背景技术
MDMA是一种改变情绪和感知的精神活性药物，并且经研究是创伤后应激障碍的心理疗法的辅助药物，之后也可能就一系列其他医学病症对其进行研究(Mithoefer等人,2019；Mithoefer等人,2010；Oehen等人,2013)。
尚不清楚在这种治疗方式中MDMA的理想剂量。特别地，剂量可以根据包括但不限于以下的诸多因素而改变：性别、体重、年龄、代谢差异、在施用MDMA前的情绪和心理状态、以及人格特质因素。因此，问题是找到个体中MDMA的合适剂量。
尽管MDMA强烈诱发的大多是积极的主观效应(包括变好的情绪、开放性、信任、以及增强的共情)，但也可能有消极的药物效应(Hysek等人,2014a；Schmid等人,2014)。
先前的一些研究已经确定了影响对MDMA的反应的单变量。影响药物体验的变量典型地分组为心态和背景(Leary等人,1963)。心态由与个人相关的因素组成，例如人格、年龄、和先前药物体验以及个人关于药物效应的期望和意向。背景涉及环境因素，例如摄入物质的地点、摄入时在场的个人、以及周围文化环境(Hartogsohn,2016)。
已经证明了MDMA的药物效应具有剂量依赖性(Bedi和de Wit,2011；Vizeli和Liechti,2017)。然而，尚不清楚除了剂量之外可如何利用另外的因素(例如心态和背景)来帮助预测个体对MDMA的反应。
对于赛洛西宾(psilocybin)等其他的物质，发现急性效应大多具有剂量依赖性(Haijen等人,2018；Studerus等人,2012)。还发现在药物摄入前人格特质和情绪等另外的变量影响赛洛西宾的急性效应(Haijen等人,2018；Studerus等人,2012)。
当使用包括MDMA在内的精神活性物质时，特别关注“难受的经历”(当适度时也称为“具挑战性的体验”)。人格特质可以预测此类难受的经历。例如，已证明“神经质”与服用赛洛西宾后“具挑战性的体验”相关(Barrett等人,2017)，该神经质反映个人的情绪不稳定性以及对压力事件的较差应对(Ormel等人,2012)。
先前的许多研究探究了影响对MDMA反应的可能的药理学和非药理学因素，包括性别(Bedi和de Wit,2011；Liechti等人,2001；Pardo-Lozano等人,2012；Simmler等人,2011)、药代动力学(Pardo-Lozano等人,2012；Vizeli等人,2017)、人格特质(White,2017)、和遗传特征(Bershad等人,2016；Schmid等人,2016；Vizeli和Liechti,2018；Vizeli等人,2018；Vizeli等人,2019；Vizeli等人,2017)。
然而，所有这些研究各自仅评估少量可能的预测因子，没有针对潜在的混杂变量进行调整，并且没有评估不同变量的重要性。另外，先前研究的研究样本量非常小，无法进行此类分析。因此，仍然需要将多个变量考虑在内的预测对MDMA的反应的方法。
发明内容
本发明提供了一种在患者治疗中给予神入感激发剂/放心药(如MDMA)的方法，该方法如下：在神入感激发剂/放心药使用前评估患者特征，基于这些患者特征向该患者施用神入感激发剂/放心药，以及在该患者中产生最大的积极主观急性效应。
本发明提供了一种基于体重、性别、和CYP2D6活性确定神入感激发剂/放心药的剂量的方法，该方法如下：在神入感激发剂/放心药使用前评估患者特征：体重、性别、和CYP2D6活性，基于这些患者特征向该患者施用该神入感激发剂/放心药，以及在该患者中产生最大的有益主观急性效应。
本发明还提供了一种改善神入感激发剂/放心药的给药的方法，该方法如下：对患者使用包括NEO-FFI、STAI-T、和AMRS量表在内的问卷，评价问卷回答，以及基于这些问卷改善该患者的神入感激发剂/放心药的给药。
本发明提供了一种预测神入感激发剂/放心药的未来给药的方法，该方法如下：在施用一定剂量的神入感激发剂/放心药之后，测量患者体内该神入感激发剂/放心药的血浆浓度；调整该患者的神入感激发剂/放心药的剂量，从而优化对该神入感激发剂/放心药的积极反应，并优化该神入感激发剂/放心药治疗的功效和安全性。
本发明提供了一种评价患者接受神入感激发剂/放心药作为治疗的可行性的方法，该方法如下：评估患者特征，以及评价患者接受神入感激发剂/放心药作为治疗的可行性。
本发明进一步提供了一种优化患者的神入感激发剂/放心药治疗的方法，该方法如下：在神入感激发剂/放心药使用之前评估该患者的开放性；预测引起更强开放性的积极反应；以及优化神入感激发剂/放心药治疗，包括重复施用，以随着时间的推移引起更大的开放性以及更大的治疗反应。
附图说明
在与附图结合考虑时，参照以下详细描述，会容易认识到并更好地理解本发明的其他优点，其中：
图1中图示出了有MDMA血浆浓度作为预测因子和反应变量的未调整的线性混合效应模型，较小的星号表示未校正的p值，较大的星号是使用Benjamini-Hochberg程序(Benjamini和Hochberg,1995)在所有20*25＝500个显著性检验中针对多重检验校正的p值。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；
图2中图示出了混合效应模型，其中变量根据剂量/体重进行了校正，较小的星号表示未校正的p值，较大的星号是使用Benjamini-Hochberg程序(Benjamini和Hochberg,1995)在所有17*25＝425个显著性检验中针对多重检验校正的p值。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；并且
图3是预测因子值以及MDMA的效应的图。
具体实施方式
本发明总体上提供了通过分析患者的各种预测因子变量来预测对神入感激发剂/放心药(例如MDMA)治疗的反应的方法。更特别地，提供了在患者治疗中给予神入感激发剂/放心药的方法，该方法如下：在神入感激发剂/放心药使用前评估患者特征，在治疗情形下或在健康受试者中在法律控制的情形下(包括但不限于临床研究、训练治疗师的使用、或在健康受试者中的任何其他法律控制的背景)向患者施用神入感激发剂/放心药，以及在患者中产生最大的积极主观急性效应。该方法可用于更好地锁定个体的剂量范围，从而更有可能对神入感激发剂/放心药产生积极的急性反应。
如本文所用，“积极的主观急性效应”是指MDMA的任何期望的效应，例如但不限于：在视觉模拟量表上的自我评定，包括“良好药物效应”、“药物喜爱”、“信任”、“亲密感”、“开放感(feeling open)”；5D-ASC量表或神秘效应量表评定等：海洋般无边无际感、团结体验、心灵体验、充满喜悦的状态、洞察力、联系感、神秘体验、神秘型效应(mystical-typeeffect)、积极情绪、时间/空间的超越、不可言说性、幸福感、以及巅峰体验。
本发明通过表征可用于正确给药和优化给药的预测因子变量，提供了现有技术中经历的给药问题的解决方案，并允许更好且更安全地选择患者并向将接受MDMA治疗的患者给药。本发明使用大数据集(与仅使用单变量和小数据集的现有技术不同)来明确多个变量的影响及其相互依赖性，以就对MDMA的生理和心理反应获得给药建议和预测因子。本发明基于十项对照实验研究的数据，其中在为期10年间在相同实验室对总样本量达194名的健康受试者进行了测试。
预测因子变量/患者特征可以包括但不限于，年龄、性别、药物剂量、体重、先前药物体验、遗传特征、人格、和摄入前的情绪。从研究中发现几个预测因子变量在预测效应中是最重要的。
虽然本文提及了MDMA，但应当理解的是，引起相似的MDMA型急性主观效应特征的任何神入感激发剂/放心药或MDMA样化合物(例如但不限于3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDA)、3,4,-亚甲基二氧基乙基苯丙胺(MDEA)、5,6-亚甲基二氧基-2-氨基茚满(MDAI)、甲氧麻黄酮、甲基酮、3-MMC、其同源物、其类似物、或新型化合物或前药)均可用于本文的方法。还可以使用提供相似的MDMA型急性主观效应特征的任何其他化合物。在本文的方法中，将MDMA优选地以20-200mg的剂量施用。
MDMA施用于个体后的血浆浓度及其每kg体重的替代变量剂量是预测对MDMA的急性反应以及对MDMA的反应强度最重要的预测因子。按照体重的MDMA剂量是MDMA的血浆浓度的替代衡量指标。该替代衡量指标在施用MDMA前就已知，并且可以用于正确给药。按照体重的MDMA高剂量(在75-125mg绝对剂量范围内)引起对MDMA更强烈的反应，伴有更积极且更多的心脏兴奋效应(如图1所示)。
如果考虑了体重，那么给药不需要考虑个体的性别(图2)。然而，先前在对照研究中报告了MDMA体验中的一些性别差异，即使在针对给药差异进行调整之后亦如此(Liechti等人,2001；Simmler等人,2011；Vizeli和Liechti,2017)。如果不依赖体重进行给药，那么考虑到性别之间的体重差异，给予女性的剂量就需要比男性低大约20％-30％(男性125mg，女性100mg)。
细胞色素P450(CYP)2D6活性(由基因或表型决定的；Schmid等人,2016)影响MDMA的血浆浓度(图1和2)。与CYP2D6强代谢者相比，CYP2D6活性差的受试者表现出更高的MDMA浓度和更强的MDMA反应。与该发现一致，先前已经证明CYP2D6差代谢者比强/正常代谢者具有更高的MDMA血浆浓度(de la Torre等人,2005；Schmid等人,2016)。此外，本发明允许明确CYP2D6功能不同的患者的剂量，并建议CYP2D6代谢状态差的受试者减少MDMA的剂量。例如，在男性差代谢者中将使用100mg而不是125mg的剂量，在女性患者中将使用80mg而不是100mg的剂量，条件是在2D6活性已知的这种患者中首次使用MDMA，并且基于本发明且不考虑另外的给药参数。
因此，本发明提供了一种基于体重、性别、和CYP2D6活性确定MDMA的剂量的方法，该方法如下：在MDMA使用前评估患者特征：体重、性别、和CYP2D6活性，向患者施用MDMA，以及在患者中产生最大的积极主观急性效应。
在调整剂量/kg后，“对新体验的开放性”、“神经质”、或“特质焦虑”等心理因素是MDMA急性主观药物效应的显著预测因子。
人格特质“开放性”能够增加响应于MDMA的“亲密感”，从而强化治疗配合。“对体验的开放性”(NEO-FFI)预测MDMA后更高的“亲密感”(VAS)(图2)。这一预测与具有更强感觉追求的个人中更大的良好药物效应一致(Harvanko等人,2016)，这与“对体验的开放性”有关(Roberti,2004)。发现在MDMA后的亲密感和开放性与PTSD症状的减少有关(Wagner等人,2017)。
“对体验的开放性”(NEO-FFI)预测MDMA之后“幻象重建”的更高的5D-ASC评定(图2)。一致地，“吸收”/开放性预测致幻剂的视觉效应(Haijen等人,2018)。此外，一致地，“对体验的开放性”是“亲密感”(VAS)最强的预测因子并且在MDMA之后具有“幻象重建”的高5D-ASC评定(图3)。
“特质焦虑”和“神经质”得分高的受试者体验更消极的MDMA效应。这些人格特质有可能导致更害怕失控。
“神经质”(得分)越高(NEO-FFI)预测焦虑越严重(在5D-ASC中的“自我解离的恐惧”)(图2)。一致地，神经质(NEO-FFI)是MDMA之后5D-ASC中自我解离的恐惧评定升高的最佳预测因子(图3)。
一致地，在服用致幻剂物质后，更明显的“神经质”与更“具挑战性的体验”有关(Barrett等人,2017；Haijen等人,2018；Studerus等人,2012)。
“特质焦虑”(得分)越高(STAI-T)预测焦虑越严重(在5D-ASC中的“自我解离的恐惧”)(图2)。
与另一项研究(Bedi和de Wit,2011)一致的是，先前的MDMA体验显示了对MDMA的反应没有影响。然而，值得注意的是本发明数据集主要包括MDMA初治或最多仅有五次先前MDMA体验的受试者。因此，以往更多使用MDMA的影响无法评估。值得注意的是，与本发明研究群体相似，临床试验中使用MDMA的患者可能没有或几乎没有使用MDMA的体验。
该方法可以用于设计得分以预测对MDMA的反应。
该方法可以用于预测在未来阶段对MDMA的积极反应或在一个阶段基于测量MDMA的浓度调整给药。
一旦已经基于体重和CYP2D6状态(和性别)确定了MDMA的最适剂量，就可使用该方法进一步优化或预测对MDMA的反应。一旦选定适于用MDMA治疗的患者，也可以使用该方法找到最佳剂量。
一旦已经确定了MDMA剂量或为了确定潜在患者接受MDMA的可行性，反应的重要预测因子如下：
对体验的开放性(NEO-FFI)，其预测更积极的急性反应，包括更多的亲密感、海洋般无边无际感(5D-ASC)、以及幻象重建(5D-ASC)(图2)；
神经质(NEO-FFI)，其预测消极的体验，包括自我解离的恐惧(5D-ASC)以及控制力和认知受损(5D-ASC)(图2)；
特质焦虑(STAI)，其预测消极的体验，包括自我解离的恐惧(5D-ASC)以及控制力和认知受损(5D-ASC)(图2)。
因此，可以在一个阶段之前使用NEO-FFI和STAI，以获得得分来预测在该阶段期间MDMA的积极和/或消极急性效应的可能性。
进一步，摄入前包括以下的情绪可以用作预测因子：
焦虑/抑郁(AMRS)(预测焦虑(5D-ASC))(图2)；
内向性(AMRS)(预测焦虑(5D-ASC))(图2)。
因此，在施用MDMA前，可以使用AMRS预测阶段期间MDMA的消极急性效应(包括焦虑)的可能性。
因此，本发明提供了一种改善MDMA的给药的方法，该方法如下：对患者使用包括NEO-FFI、STAI-T、和AMRS量表在内的问卷，评价问卷回答，以及基于问卷改善患者的MDMA的给药。例如，在具有低NEO-FFI开放性评分、高神经质NEO-FFI评分、高STAI-特质焦虑评分的患者中，建议减少MDMA的剂量。在药物摄入前，高焦虑-抑郁(AMRS)和内向性(AMRS)评分预测MDMA之后更高的焦虑，并且基于本发明且根据本申请的进一步改善和实施，也建议减少剂量。
综合而言，本发明利用给药参数(例如按照体重的MDMA剂量、CYP2D6基因型、来自NEO-FFI和STAI以及AMRS的数据)来优化给药并预测使用MDMA时多于消极体验的更多积极体验，从而增加其在患者中施用的安全性和有效性。
在PTSD患者中的研究发现在MDMA治疗后PTSD症状减少和“开放性”增加之间的关系(Wagner等人,2017)。在MDMA治疗后，特质“开放性”和“神经质”分别增加和减少。在使用赛洛西宾或LSD后，也观察到对人格特质的类似持续效应(MacLean等人,2011；Schmid和Liechti,2018)。
此外，因为MDMA增加开放性并且因为开放性预测对MDMA更积极的反应(包括更大的治疗效果)，这表明患者可能从多个MDMA辅助的心理疗法阶段中逐渐受益，因为随着时间的推移，这些患者可能对体验更加开放。
因此，本发明提供了一种优化患者的MDMA治疗的方法，该方法如下：在MDMA使用之前评估该患者的开放性；预测引起更强开放性的积极反应；以及优化MDMA治疗，包括重复施用，以随着时间的推移引起更大的开放性以及更大的治疗反应。
本发明还提供了一种预测MDMA的未来给药的方法，该方法如下：在施用一定剂量的MDMA之后，测量患者体内MDMA的血浆浓度；调整该患者的MDMA剂量，从而优化对MDMA的积极反应，并优化MDMA治疗的功效和安全性。
本发明提供了一种评价患者接受MDMA作为治疗的可行性的方法，该方法如下：评估患者特征，以及评价患者接受MDMA作为治疗的可行性。
通过参考以下实验实例进一步详细描述本发明。提供这些实例仅用于说明的目的，除非另有说明，否则无意为限制性的。因此，本发明决不应被解释为限于以下实例，而是应该被解释为涵盖由于本文提供的传授内容而变得明显的任何和所有变化。
实例1
材料与方法
研究设计
对来自健康人受试者中的十项双盲、安慰剂对照、交叉研究的原始数据进行汇总分析，所有这些先前已经描述(Dolder等人,2018；Holze等人,2020；Hysek等人,2012a；Hysek和Liechti,2012；Hysek等人,2012b；Hysek等人,2011；Hysek等人,2012c；Hysek等人,2014b；Schmid等人,2015a；Schmid等人,2015b)。
研究从2009年至2018年在巴塞尔大学医院(University Hospital Basel)进行，且包括总共194名健康受试者。七项研究各包括16名受试者(共112名受试者)，他们接受了两次125mg MDMA，一次单独接受，另一次在用药物预治疗后接受(Hysek等人,2012a；Hysek和Liechti,2012；Hysek等人,2012b；Hysek等人,2011；Hysek等人,2012c；Hysek等人,2014b；Schmid等人,2015b)。在三项另外的研究中，受试者接受单独MDMA、安慰剂、以及一种或两种其他物质(Dolder等人,2018；Holze等人,2020；Schmid等人,2015a)。在这些研究中，一项研究使用75mg的MDMA剂量(n＝30)(Schmid等人,2015a)，而其他研究使用125mg(n＝24和n＝28)(Dolder等人,2018；Holze等人,2020)。
在本分析中，仅使用了来自单独MDMA和安慰剂阶段的数据。在所有汇总研究中，MDMA的单剂量施用之间的洗脱期是至少7天以排除残留效应。这些研究均在ClinicalTrials.gov上注册(NCT00886886、NCT00990067、NCT01136278、NCT01270672、NCT01386177、NCT01465685、NCT01771874、NCT01951508、NCT01616407、NCT03019822)。
这些研究的详细药代动力学和安全性数据已在其他地方公开(Schmid等人,2016；Vizeli和Liechti,2017；Vizeli等人,2017)。
测试阶段在安静的医院研究病房进行，其中每阶段的研究受试者不超过两名。参与者舒服地躺在医院病床上，主要是听音乐且不参与体力活动。在早上8:00-9:00，在空腹状态下施用MDMA，不与食物同服。在下午12:00-1:00提供少量标准化的午餐。
参与者
共194名(97名女性)年龄为18-45岁(平均值±SD＝25.1±4岁)的健康受试者参与研究。一个基因分型样本缺失，并且三名参与者未同意进行基因分型。平均值±SD体重是69±10kg(范围：46-97kg)。排除标准包括精神障碍病史、身体疾患、十次以上的终身非法药物使用史(过去使用大麻除外)、过去2个月内的非法药物使用、以及研究期间的非法药物使用。在测试阶段前进行药物筛选，如在其他文献中详细报告的(Hysek等人,2012a；Hysek和Liechti,2012；Hysek等人,2012b；Hysek等人,2012c)。七十五名受试者有既往非法物质体验(1-8次)，其中41名受试者先前使用过MDMA(1-5次),18名受试者先前使用过苯丙胺或甲基苯丙胺(1-2次)，15名受试者先前使用过可卡因(1-4次)，10名受试者先前使用过麦角酸二乙基酰胺(1-2次)，并且15名受试者先前使用过赛洛西宾(1-4次)。
研究药物
将(±)MDMA盐酸盐(Lipomed AG公司(Lipomed AG)，瑞士阿勒斯海姆(Arlesheim,Switzerland))以制备为明胶胶囊的75或125mg的单剂量口服施用。男性和女性受试者接受相同剂量的MDMA，与他们的体重无关，正如治疗研究中所做的那样(Mithoefer等人,2010；Oehen等人,2013)。按照体重的剂量(平均值±SD)是1.7±0.4mg/kg(范围：0.8-2.7mg/kg)。
预测因子变量
预计MDMA的效应具有剂量依赖性和体重依赖性(Schmid等人,2014；Vizeli和Liechti,2017)。因此，剂量除以体重作为协变量包含在分析中。由于与男性相比女性的体重更低，这也解释了与男性相比女性中MDMA的mg/kg剂量更高的原因。
从社会人口统计学预测因子变量领域来看，性别和年龄作为预测因子包括在内。将性别包括在内的原因是有几项对照研究中报告了MDMA体验中的性别差异，即使在针对给药差异进行调整之后亦如此(Liechti等人,2001；Simmler等人,2011；Vizeli和Liechti,2017)。
将年龄包括在内的原因是年龄越小，赛洛西宾的急性效应越不理想(Studerus等人,2012)，然而没有关于MDMA的可用数据。
代谢MDMA的酶的个体代谢差异影响对MDMA的暴露，从而影响其急性效应。特别地，已经证明了细胞色素P450酶的活性改变MDMA浓度以及伴随的主观反应和心血管反应(dela Torre等人,2012；Schmid等人,2016；Vizeli等人,2017)。因此，CYP2D6基因活性得分(Hicks等人,2013；Schmid等人,2016)作为另外的预测因子变量包括在内。
其他CYP酶活性的衡量指标未包括在内，因为已经证明这些衡量指标对MDMA的反应没有影响或仅有非常小的影响(Vizeli等人,2017)。同样，其他潜在的药物遗传学预测因子也未包括在内，因为它们也显示出对MDMA的急性反应没有影响或仅有最小的影响(Bershad等人,2016；Vizeli和Liechti,2018；Vizeli等人,2018；Vizeli等人,2019)。
虽然所有受试者先前都没有或只有非常有限的精神活性物质使用经历(0-5次)，但还是在分析中包括了参与之前MDMA的使用次数，因为已经报告了MDMA效应会随着长期使用而发生变化，并且经历更多的使用者体验到的药物效应要小于没有经历的个人(Kirkpatrick等人,2014)。本研究可能无法说明先前大量物质使用(>5次)的潜在影响或体力活动对MDMA的心血管和产热反应的调节作用，因为具有大量先前药物体验的个人未包括在内，并且所有受试者在药物反应期间都没有体力活动(Liechti,2014)。
在施用精神活性物质之前的情绪状态可以影响其反应，如先前在相似的研究中对于赛洛西宾证明的(Studerus等人,2012)。因此，将形容词情绪评定量表(AMRS)中的评分(Janke和Debus,1978)包括在内以评估施用MDMA之前的情绪状态。在4分制李克特量表(4-point Likert scale)上对六十个形容词进行评定，并将项目分组为六个主要等级：‘与表现相关的活动’、‘整体无活力(General Inactivation)’、‘外向性-内向性’、‘整体幸福感’、‘情绪兴奋性’、以及‘焦虑-抑郁’。单独分析了‘外向性’和‘内向性’。
人格特质使用NEO-FFI(Borkenau和Ostendorf,2008)进行评估，该量表含有60项自我指称陈述，在4分制李克特量表上进行评定。NEO-FFI涵盖人格特质‘神经质’、‘外向性’、‘对体验的开放性’、‘宜人性’和‘责任心’。受试者完成问卷作为研究开始时筛选程序的一部分。最后，状态-特质焦虑量表的特质量表(STAI-T)包括在内(Spielberger等人,1970)。该自我评估问卷含有20项陈述，将焦虑描述为稳定的人格特质。
反应变量
在施用MDMA或安慰剂后0、0.33、0.67、1、1.5、2、3、4、和6小时，将用于药代动力学反应的血液样品收集在锂肝素管中，并且立即离心。
将血浆在-20℃下储存直到分析。如先前所述(Hysek等人,2012c)确定MDMA的血浆浓度。根据梯形法则对给药后0至6小时的浓度-时间曲线下面积(AUC)进行计算，作为对MDMA总暴露的衡量指标。
使用心理测量量表评估对MDMA的主观反应。在MDMA或安慰剂施用前以及施用后0.33、0.67、1、1.5、2、2.5、3、4、5和6小时使用视觉模拟量表(VAS)(Hysek等人,2011；Hysek等人,2012c)。“任何药物效应”、“良好药物效应”、“不良药物效应”、“高涨的情绪”、“药物喜爱”、以及“刺激”的VAS以100mm的水平线(0-100％)表示，标记为从左边的“一点也不”至右边的“极其”。VAS“亲密感”、“专注力”、“开放性”、和“健谈”是双向的(±50％)。另外，在施用MDMA或安慰剂后1.25、2、和5小时施行AMRS。将每个VAS和AMRS子量表上的反应纳入分析，作为效应-时间曲线下面积(AUEC)值，反映整个研究日的整体反应。
在MDMA或安慰剂施用前和施用后0、0.33、0.67、1、1.5、2、2.5、3、4、5、和6小时重复评估血压、心率、和体温。使用自动示波装置(欧姆龙医疗保健欧洲NA公司(OMRONHealthcare Europe NA)，荷兰霍夫多普(Hoofddorp,Netherlands))测量收缩压和舒张压及心率。一式两份且在至少5分钟的休息时间后进行测量。计算平均值用于分析。使用GeniusTM 2耳温计(泰科医疗保健集团LP(Tyco Healthcare Group LP)，美国纽约水城(Watertown,NY,USA))测量核心(鼓膜)温度。平均动脉压(MAP)计算为舒张压+(收缩压-舒张压)/3。对于不同自主反应测量，使用最高值(Emax)作为结果变量用于分析，因为高心血管刺激或体温是临床上相关的与MDMA使用相关的潜在不良结果(Liechti,2014；Liechti等人,2005；Vizeli和Liechti,2017)。
5D-ASC量表(Dittrich,1998；Studerus等人,2010)在药物施用后6小时施行以回顾地评定由MDMA诱导的醒觉意识的改变。
统计分析
所有数据均采用R语言和统计计算环境进行分析(R核心团队(R Core Team),2019)。由于一些预测因子和反应变量含有缺失数据(表1)，因此使用R中的链式方程的多重插补(MICE)包进行首次多重插补(MI)(Buuren和Groothuis-Oudshoorn,2010)。选择这种方法是因为其在“随机缺失”(MAR)或“完全随机缺失”(MCAR)缺失数据机制下产生无偏的参数估计值以及标准误差，并且通过使用所有可用信息最大化统计功效(Enders,2010)。MAR的假设在该研究中似乎是合理的，因为缺失数据主要由各汇总研究中不同的研究设计造成。生成缺失值的20次插补，从而获得20个完整的数据集，以防止由于插补次数过少造成的潜在功效下降(Graham等人,2007)。然后，在每个完整的数据集中进行感兴趣的分析，并且根据鲁宾规则(Rubin’s rule)(Little和Rubin,2019)汇总参数估计值，LASSO模型除外(参见下文)。
表1
为了解释各研究汇总所产生的数据的聚类，使用了线性混合效应模型，其中允许截距在各研究中随机变化。对于预测因子和反应变量的每个组合，使用R包nlme对经调整和未经调整的模型进行拟合(Pinheiro等人,2019)。在未经调整的模型中，模型的固定效应部分仅包括感兴趣的预测因子，然而在经调整的模型中，另外包括“按照体重的剂量”。在包括在模型中之前将预测因子和反应变量进行z变换，使得估计的回归系数是标准化的，并且在预测因子和反应之间具有可比性。为了考虑多重检验，使用Benjamini-Hochberg程序(Benjamini和Hochberg,1995)在所有显著性检验中校正p值。
为了确定每个反应变量的最佳预测因子子集，使用惩罚R包(Goeman,2018)应用最小绝对值收敛和选择算子(LASSO)。LASSO同时进行变量选择和正则化(即，回归系数收敛)以优化模型的预测准确性和可解释性。已证明用LASSO的变量选择通常比用传统方法(例如逐步法)更准确(Tibshirani,1997)。对于每个反应变量，根据以下程序开发LASSO模型。首先，通过进行网格搜索确定每个模型的最佳收敛参数。对于网格中的每个λ，进行50次迭代的自举，并使用R(mlr)包中的机器学习计算所有包外样本的平均预测性能(即均方误差)(Bischl等人,2016)。第二，选择产生最高包外预测性能的λ值作为最佳λ值，并用于在整个样本上拟合的最终LASSO模型。由于目前尚不清楚如何在多重插补数据集中组合LASSO模型，并且由于我们的数据集中缺失数据的量相对较小，因此LASSO模型仅使用了单一插补。此外，为简单起见，在这些分析的数据中不考虑潜在的聚类。
结果
大多数MDMA反应变量中最显著的预测因子变量是MDMA血浆浓度，如在图1的未经调整的线性混合效应模型中显示的。较小的星号表示未校正的p值。较大的星号是使用Benjamini-Hochberg程序(Benjamini和Hochberg,1995)在所有20*25＝500个显著性检验中针对多重检验校正的p值。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
对于MDMA的血浆浓度，最显著的预测因子变量是药物剂量、体重、性别、以及根据基因确定的CYP2D6活性(图1)。
特别地，6小时的MDMA血浆AUC是对药物整体暴露的衡量指标。MDMA血浆AUC与MDMA的剂量呈强且极显著的相关性(图1)。MDMA血浆AUC还与摄取MDMA的受试者的体重呈强且极显著的负相关(图1)。此外，MDMA血浆AUC也与CYP2D6活性呈负相关(图1)。因此，CYP2D6活性低(根据基因明确)的个人具有更高的MDMA血浆水平。最后，如果将MDMA以MDMA相似的总剂量给予且不考虑体重，则女性比男性表现出显著更高的MDMA血浆AUC。
综合而言，数据(图1)显示，与MDMA暴露有关的参数(MDMA血浆AUC、按照体重的药物剂量，以及其次CYP2D6活性)是最强且最显著影响对MDMA反应的预测因子，该反应包括以下主观感觉(VAS)：任何药物效应、良好药物效应、高涨的情绪、喜爱、刺激、内向性(AMRS)和海洋般无边无际感(5D-ASC)，以及平均动脉血压的升高。
与以上一致，图3显示，在施用MDMA后，按照体重的剂量是以下结果影响的最强预测因子：MDMA血浆AUC、平均动脉血压(MAP)升高、内向性(AMRS)、情绪兴奋性(AMRS)、焦虑(AMRS)、任何药物效应(VAS)、良好药物效应(VAS)、高涨的情绪(VAS)、喜爱(VAS)、刺激(VAS)、海洋般无边无际感(5D-ASC)、以及控制力和认知受损(5D-ASC)。应用LASSO模型来确定每个反应变量的预测因子的最佳子集(Goeman,2018)。
分析显示，较大年龄是在MDMA之后较低心率增加以及较低温度增加、以及更高的不良药物效应的最佳预测因子(图3)。这意味着与心率增加相比，老年人中的血压升高更有可能发生。
发现体内MDMA暴露或与此有关的衡量指标(MDMA剂量和体重及CYP2D6活性)主要预测对MDMA的急性反应，该发现在临床上是重要的，并且显示与MDMA的剂量相比，心态和背景因素在预测反应方面相关性更小。因此，推测在控制的背景中正确的按体重给药对产生积极的急性效应至关重要，并且比与心态和背景相关的因素更至关重要。因此，推测本发明允许将MDMA的积极效应最大化，主要是通过基于患者的体重和性别及CYP2D6活性确定待使用的正确剂量。
发现剂量和良好药物效应(在此测试的剂量范围内)之间存在关系，该发现表明需要高剂量的MDMA(>75mg)来产生更大的积极效应。
由于MDMA血浆浓度是仅在药物施用之后才可知的变量，因此将其分类为反应变量而非预测因子变量，用于进一步的混合效应模型分析。
由于按照体重的MDMA剂量经由MDMA血浆水平影响反应变量，我们用按照体重的MDMA剂量调整了结果，以发现MDMA非剂量依赖性的预测因子。
经剂量调整的结果在图2中显示。较小的星号表示未校正的p值。较大的星号是使用Benjamini-Hochberg程序(Benjamini和Hochberg,1995)在所有17*25＝425个显著性检验中针对多重检验校正的p值。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
当针对剂量和体重调整时，性别的预测因子值丢失(图2)。
根据基因确定的CYP2D6活性仍与MDMA血浆浓度呈负相关(p<0.01)(图2)。另外，心率和年龄之间的负相关仍然显著(p<0.05)(图2)。
NEO-FFI中的“对体验的开放性”与MDMA之后“亲密感”的VAS评定以及“海洋般无边无际感”和“幻象重建”的5D-ASC评定呈正相关(分别为p<0.05，p<0.05，和p<0.01)(图2)。
在“神经质”(NEO-FFI)和“特质焦虑”(STAI-T)中得分更高的受试者更有可能体验5D-ASC中的“自我解离的恐惧”以及“控制力和认知受损”(分别为两者p<0.01和两者p<0.05)(图2)。
此外，过去在0-5次的范围内的MDMA使用对MDMA的反应没有显著影响(图2和图3)。这意味着在没有或有少量先前体验(最多5次)的个人中没有显著差异。
此外，MDMA之前的幸福感(AMRS)作为预测因子变量对MDMA的反应没有显著影响。这意味着无论当前情绪如何，MDMA都产生相对类似的效应，并且在MDMA后不需要非常好的情绪去体验更多的幸福感(图2)。在目前描述的预测对MDMA的积极反应的本发明中要考虑的一个重要因素。
对于多变量分析的每个反应变量，最重要的预测因子通过使用LASSO模型在图3中显示。
局限性
本研究和本发明的局限性首先包括年轻、主要是MDMA初治的健康研究群体。因此，这些发现仅部分程度上适用于以下精神病患者，这些精神病患者明显表现出更严重的精神病理，并可能对MDMA产生不良心理反应的可能性更大。
其次，仅检验了两种剂量，并且大多数受试者接受125mg MDMA剂量，该剂量也常用于MDMA的临床试验中。
另外，没有研究不良事件，因为在对照实验背景中在施用MDMA后不良事件相对较少(Hysek等人,2014b；Kirkpatrick等人,2014；Vollenweider等人,2002)，不太适合于目前的分析，也很少在对患者的研究中报告(Mithoefer等人,2010；Oehen等人,2013)。
此外，“身体和社会环境”可能是重要的，但是在本研究中几乎没有变化(Hartogsohn,2016；Leary等人,1963)。
在整个申请中，将包括美国专利在内的各种出版物均按作者和年份以及专利号进行援引。下面列出了这些出版物的完整引文。这些出版物和专利的披露内容以其全文通过援引特此并入本申请中，以便更全面地描述本发明所属领域的现状。
已经以示例性的方式描述了本发明，并且应理解，已经使用的术语意在具有说明性词语的性质，而非限制性的。
显而易见地，能够根据以上传授内容进行本发明的很多修改和变化。因此，应当理解，在所附权利要求的范围内可以用不同于特定描述的方式来实践本发明。
参考文献
1.Barrett FS,Johnson MW,&Griffiths RR(2017).Neuroticism is associatedwith challenging experiences with psilocybin mushrooms.Pers Individ Dif 117:155-160.
2.Bedi G,&de Wit H(2011).Individual differences in acute responses toMDMA in humans:effects of sex and past ecstasy use.The Open Addiction Journal4.
3.Benjamini Y,&Hochberg Y(1995).Controlling the false discovery rate:a practical and powerful approach to multiple testing.Journal of the Royalstatistical society:series B(Methodological)57:289-300.
4.Bershad AK,Weafer JJ,Kirkpatrick MG,Wardle MC,Miller MA,&de Wit H(2016).Oxytocin receptor gene variation predicts subjective responses toMDMA.Soc Neurosci 11:592-599.
5.Bischl B,Lang M,Kotthoff L,Schiffner J,Richter J,Studerus E,Casalicchio G,&Jones ZM(2016).mlr:Machine Learning in R.The Journal ofMachine Learning Research 17:5938-5942.
6.Borkenau P,&Ostendorf F(eds)(2008).NEO-Fünf-Faktoren-Inventar(NEO-FFI)nach Costa und McCrae.Hogrefe:
7.Buuren Sv,&Groothuis-Oudshoorn K(2010).mice:Multivariate imputationby chained equations in R.Journal of statistical software:1-68.
8.de la Torre R,Farre M,Mathuna BO,Roset PN,Pizarro N,Segura M,Torrens M,Ortuno J,Pujadas M,&Cami J(2005).MDMA(ecstasy)pharmacokinetics in aCYP2D6 poor metaboliser and in nine CYP2D6 extensive metabolisers.Eur J ClinPharmacol 61:551-554.
9.de la Torre R,Yubero-Lahoz S,Pardo-Lozano R,&Farre M(2012).MDMA,methamphetamine,and CYP2D6 pharmacogenetics:what is clinically relvant？FrontGenet 3:235.
10.Dittrich A(1998).The standardized psychometric assessment ofaltered states of consciousness(ASCs)in humans.Pharmacopsychiatry 31(Suppl2):80-84.
11.Dolder PC,Muller F,Schmid Y,Borgwardt SJ,&Liechti ME(2018).Directcomparison of the acute subjective,emotional,autonomic,and endocrine effectsof MDMA,methylphenidate,and modafinil in healthy subjects.Psychopharmacology235:467-479.
12.Enders CK(2010)Applied missing data analysis.Guilford Press:NewYork.
13.Goeman JJ(2018).Penalized R package,version 0.9-51.
14.Graham JW,Olchowski AE,&Gilreath TD(2007).How many imputations arereally needed？Some practical clarifications of multiple imputationtheory.Prevention science:the official journal of the Society for PreventionResearch 8:206-213.
15.Haijen E,Kaelen M,Roseman L,Timmermann C,Kettner H,Russ S,Nutt D,Daws RE,Hampshire ADG,Lorenz R,&Carhart-Harris RL(2018).Predicting Responsesto Psychedelics:A Prospective Study.Front Pharmacol 9:897.
16.Hartogsohn I(2016).Set and setting,psychedelics and the placeboresponse:An extra-pharmacological perspective on psychopharmacology.JPsychopharmacol 30:1259-1267.
17.Harvanko A,Martin C,Lile J,Kryscio R,&Kelly TH(2016).Individualdifferences in the reinforcing and subjective effects of d-amphetamine:Dimensions of impulsivity.Experimental and clinical psychopharmacology 24:436-446.
18.Hicks JK,Swen JJ,Thorn CF,Sangkuhl K,Kharasch ED,Ellingrod VL,Skaar TC,Muller DJ,Gaedigk A,Stingl JC,&Clinical PharmacogeneticsImplementation C(2013).Clinical pharmacogenetics implementation consortiumguideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclicantidepressants.Clinical pharmacology and therapeutics 93:402-408.
19.Holze F,Vizeli P,Muller F,Ley L,Duerig R,Varghese N,Eckert A,Borgwardt S,&Liechti ME(2020).Distinct acute effects of LSD,MDMA,and D-amphetamine in healthy subjects.Neuropsychopharmacology 45:462-471.
20.Hysek CM,Brugger R,Simmler LD,Bruggisser M,Donzelli M,Grouzmann E,Hoener MC,&Liechti ME(2012a).Effects of the alpha2-adrenergic agonistclonidine on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of 3,4-methylenedioxymethamphetamine in healthy volunteers.J Pharmacol Exp Ther 340:286-294.
21.Hysek CM,&Liechti ME(2012).Effects of MDMA alone and afterpretreatement with reboxetine,duloxetine,clonidine,carvedilol,and doxazosinon pupillary light reflex.Psychopharmacology 224:363-376.
22.Hysek CM,Schmid Y,Rickli A,Simmler LD,Donzelli M,Grouzmann E,&Liechti ME(2012b).Carvedilol inhibits the cardiostimulant and thermogeniceffects of MDMA in humans.Br J Pharmacol 166:2277-2288.
23.Hysek CM,Schmid Y,Simmler LD,Domes G,Heinrichs M,Eisenegger C,Preller KH,Quednow BB,&Liechti ME(2014a).MDMA enhances emotional empathy andprosocial behavior.Soc Cogn Affect Neurosci 9:1645-1652.
24.Hysek CM,Simmler LD,Ineichen M,Grouzmann E,Hoener MC,Brenneisen R,Huwyler J,&Liechti ME(2011).The norepinephrine transporter inhibitorreboxetine reduces stimulant effects of MDMA("ecstasy")in humans.Clinicalpharmacology and therapeutics 90:246-255.
25.Hysek CM,Simmler LD,Nicola V,Vischer N,Donzelli M,
S,Grouzmann E,Hoener MC,&Liechti ME(2012c).Duloxetine inhibits effects of MDMA("ecstasy")in vitro and in humans in a randomized placebo-controlledlaboratory study.PLoS One 7:e36476.
26.Hysek CM,Simmler LD,Schillinger N,Meyer N,Schmid Y,Donzelli M,Grouzmann E,&Liechti ME(2014b).Pharmacokinetic and pharmacodynamic effects ofmethylphenidate and MDMA administered alone and in combination.Int JNeuropsychopharmacol 17:371-381.
27.Janke W,&Debus G(1978)Die
Hogrefe:
28.Kirkpatrick MG,Baggott MJ,Mendelson JE,Galloway GP,Liechti ME,Hysek CM,&de Wit H(2014).MDMAeffects consistent acrosslaboratories.Psychopharmacology 231:3899-3905.
29.Leary T,Litwin GH,&Metzner R(1963).Reactions to PsilocybinAdministered in a Supportive Environment.J Nerv Ment Dis 137:561-573.
30.Liechti ME(2014).Effects of MDMA on body temperature inhumans.Temperature 1:179-187.
31.Liechti ME,Gamma A,&Vollenweider FX(2001).Gender differences inthe subjective effects of MDMA.Psychopharmacology 154:161-168.
32.Liechti ME,Kunz I,&Kupferschmidt H(2005).Acute medical problemsdue to Ecstasy use:case-series of emergency department visits.Swiss Med Wkly135:652-657.
33.Little RJ,&Rubin DB(2019)Statistical analysis with missingdata.vol.793.Wiley.
34.MacLean KA,Johnson MW,&Griffiths RR(2011).Mystical experiencesoccasioned by the hallucinogen psilocybin lead to increases in thepersonality domain of openness.J Psychopharmacol 25:1453-1461.
35.Mithoefer MC,Feduccia AA,Jerome L,Mithoefer A,Wagner M,Walsh Z,Hamilton S,Yazar-Klosinski B,Emerson A,&Doblin R(2019).MDMA-assistedpsychotherapy for treatment of PTSD:study design and rationale for phase 3trials based on pooled analysis of six phase 2 randomized controlledtrials.Psychopharmacology 236:2735-2745.
36.Mithoefer MC,Wagner MT,Mithoefer AT,Jerome I,&Doblin R(2010).Thesafety and efficacy of±3,4-methylenedioxymethamphetamine-assistedpsychotherapy in subjects with chronic,treatment-resistant posttraumaticstress disorder:the first randomized controlled pilot study.J Psychopharmacol25:439-452.
37.Oehen P,Traber R,Widmer V,&Schnyder U(2013).Arandomized,controlledpilot study of MDMA(±3,4-methylenedioxymethamphetamine)-assistedpsychotherapy for treatment of resistant,chronic post-traumatic stressdisorder(PTSD).J Psychopharmacol 27:40-52.
38.Ormel J,Riese H,&Rosmalen JG(2012).Interpreting neuroticism scoresacross the adult life course:immutable or experience-dependent set points ofnegative affect？Clin Psychol Rev 32:71-79.
39.Pardo-Lozano R,Farre M,Yubero-Lahoz S,O'Mathuna B,Torrens M,Mustata C,Perez-Mana C,Langohr K,Cuyas E,Carbo M,&de la Torre R(2012).Clinical pharmacology of 3,4-methylenedioxymethamphetamine(MDMA,"ecstasy"):the influence of gender and genetics(CYP2D6,COMT,5-HTT).PLoS One 7:e47599.
40.Pinheiro J,Bates D,DebRoy S,Sarkar D,&R Core Team(2019).nlme:Linear and Nonlinear Mixed Effects Models.R package version 3.1-140.
41.R Core Team(2019).R:A language and environment for statisticalcomputing.
42.Roberti JW(2004).A review of behavioral and biological correlatesof sensation seeking.J Res Pers 38:256-279.
43.Schmid Y,Hysek CM,Preller KH,Bosch OG,Bilderbeck AC,Rogers RD,Quednow BB,&Liechti ME(2015a).Effects of methylphenidate and MDMA onappraisal of erotic stimuli and intimate relationships.Europeanneuropsychopharmacology:the journal of the European College ofNeuropsychopharmacology 25:17-25.
44.Schmid Y,Hysek CM,Simmler LD,Crockett MJ,Quednow BB,&Liechti ME(2014).Differential effects of MDMA and methylphenidate on social cognition.JPsychopharmacol 28:847-856.
45.Schmid Y,&Liechti ME(2018).Long-lasting subjective effects of LSDin normal subjects.Psychopharmacology 235:535-545.
46.Schmid Y,Rickli A,Schaffner A,Duthaler U,Grouzmann E,Hysek CM,&Liechti ME(2015b).Interactions between bupropion and 3,4-methylenedioxymethamphetamine in healthy subjects.J Pharmacol Exp Ther 353:102-111.
47.Schmid Y,Vizeli P,Hysek CM,Prestin K,Meyer Zu Schwabedissen HE,&Liechti ME(2016).CYP2D6 function moderates the pharmacokinetics andpharmacodynamics of 3,4-methylene-dioxymethamphetamine in a controlled studyin healthy individuals.Pharmacogenet Genomics 26:397-401.
48.Simmler LD,Hysek CM,&Liechti ME(2011).Sex differences in theeffects of MDMA(ecstasy)on plasma copeptin in healthy subjects.The Journal ofclinical endocrinology and metabolism 96:2844-2850.
49.Spielberger CD,Gorsuch RC,&Lusheme RE(1970)Manual for the StaitTrait Anxiety Inventory.Consulting Psychologists Press:Palo Alto.
50.Studerus E,Gamma A,Kometer M,&Vollenweider FX(2012).Prediction ofpsilocybin response in healthy volunteers.PLoS One 7:e30800.
51.Studerus E,Gamma A,&Vollenweider FX(2010).Psychometric evaluationof the altered states of consciousness rating scale(OAV).PLoS One 5:e12412.
52.Tibshirani R(1997).The lasso method for variable selection in theCox model.Statistics in medicine 16:385-395.
53.Vizeli P,&Liechti ME(2017).Safety pharmacology of acute MDMAadministration in healthy subjects.J Psychopharmacol 31:576-588.
54.Vizeli P,&Liechti ME(2018).Oxytocin receptor gene variations andsocio-emotional effects of MDMA:A pooled analysis of controlled studies inhealthy subjects.PLoS One 13:e0199384.
55.Vizeli P,Meyer Zu Schwabedissen HE,&Liechti ME(2018).No major roleof norepinephrine transporter gene variations in the cardiostimulant effectsof MDMA.Eur J Clin Pharmacol 74:275-283.
56.Vizeli P,Meyer Zu Schwabedissen HE,&Liechti ME(2019).Role ofSerotonin Transporter and Receptor Gene Variations in the Acute Effects ofMDMA in Healthy Subjects.ACS Chem Neurosci 10:3120-3131.
57.Vizeli P,Schmid Y,Prestin K,Meyer zu Schwabedissen HE,&Liechti ME(2017).Pharmacogenetics of ecstasy:CYP1A2,CYP2C19,and CYP2B6 polymorphismsmoderate pharmacokinetics of MDMA in healthy subjects.Europeanneuropsychopharmacology:the journal of the European College ofNeuropsychopharmacology 27:232-238.
58.Vollenweider FX,Liechti ME,Gamma A,Greer G,&Geyer M(2002).Acutepsychological and neurophysiological effects of MDMA in humans.J PsychoactiveDrugs 34:171-184.
59.Wagner MT,Mithoefer MC,Mithoefer AT,MacAulay RK,Jerome L,Yazar-Klosinski B,&Doblin R(2017).Therapeutic effect of increased openness:Investigating mechanism of action in MDMA-assisted psychotherapy.JPsychopharmacol 31:967-974.
60.White TL(2017).Beyond Sensation Seeking:A Conceptual Framework forIndividual Differences in Psychostimulant Drug Effects in Healthy Humans.CurrOpin Behav Sci 13:63-70.
Claims (28)
1.一种在患者治疗中给予神入感激发剂/放心药的方法，该方法包括以下步骤：
在神入感激发剂/放心药使用前评估患者特征；
基于这些患者特征向该患者施用神入感激发剂/放心药；以及
在该患者中产生最大的积极主观急性效应。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述施用步骤在选自由以下组成的组的情形下进行：治疗情形或健康受试者中的法律控制的情形。
3.如权利要求1所述的方法，其中积极的主观急性效应选自由以下组成的组：良好药物效应、药物喜爱、信任、亲密感、开放感、海洋般无边无际感、团结体验、心灵体验、充满喜悦的状态、洞察力、联系感、神秘体验、神秘型效应、积极情绪、时间/空间的超越、不可言说性、幸福感、巅峰体验、及其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其中患者特征选自由以下组成的组：年龄、性别、药物剂量、体重、先前药物体验、遗传特征、人格、在摄入前的情绪、及其组合。
5.如权利要求1所述的方法，其中患者特征包括细胞色素P450 2D6活性，并且基于与CYP2D6强代谢者相比表现出更高MDMA浓度和更强MDMA反应的CYP2D6活性差的患者调整剂量。
6.如权利要求1所述的方法，其中该神入感激发剂/放心药选自由以下组成的组：3,4-亚甲基二氧甲基苯丙胺(MDMA)、3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDA)、3,4-亚甲基二氧基乙基苯丙胺(MDEA)、5,6-亚甲基二氧基-2-氨基茚满(MDAI)、甲氧麻黄酮、甲基酮、3-MMC、其同源物、其类似物、及其前药。
7.如权利要求6所述的方法，其中该神入感激发剂/放心药是MDMA，并且以20-200mg的剂量施用。
8.一种基于体重、性别、和CYP2D6活性确定神入感激发剂/放心药的剂量的方法，该方法包括以下步骤：
在神入感激发剂/放心药使用前评估患者特征：体重、性别、和CYP2D6活性；
基于这些患者特征向该患者施用该神入感激发剂/放心药；以及
在该患者中产生最大的积极主观急性效应。
9.如权利要求8所述的方法，其中按照体重施用高剂量的神入感激发剂/放心药引起对神入感激发剂/放心药更强烈的反应，伴有更积极的且更多的心脏兴奋效应。
10.如权利要求8所述的方法，其中与具有高CYP2D6活性的患者相比，具有低CYP2D6活性的患者具有更高的神入感激发剂/放心药血浆水平。
11.如权利要求8所述的方法，其中与男性相比，女性具有更高的神入感激发剂/放心药血浆AUC。
12.如权利要求8所述的方法，其中积极的主观急性效应选自由以下组成的组：良好药物效应、药物喜爱、信任、亲密感、开放感、海洋般无边无际感、团结体验、心灵体验、充满喜悦的状态、洞察力、联系感、神秘体验、神秘型效应、积极情绪、时间/空间的超越、不可言说性、幸福感、巅峰体验、及其组合。
13.如权利要求8所述的方法，其中该神入感激发剂/放心药选自由以下组成的组：3,4-亚甲基二氧甲基苯丙胺(MDMA)、3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDA)、3,4-亚甲基二氧基乙基苯丙胺(MDEA)、5,6-亚甲基二氧基-2-氨基茚满(MDAI)、甲氧麻黄酮、甲基酮、3-MMC、其同源物、其类似物、及其前药。
14.如权利要求13所述的方法，其中该神入感激发剂/放心药是MDMA，并且以20-200mg的剂量施用。
15.一种改善神入感激发剂/放心药的给药的方法，该方法包括以下步骤：
对患者使用包括NEO-FFI、STAI-T、和AMRS量表在内的问卷；
评价问卷回答；以及
基于这些问卷改善该患者的神入感激发剂/放心药的给药。
16.如权利要求15所述的方法，其中NEO-FFI中对体验的开放性预测更积极的急性反应，NEO-FFI中的神经质预测消极的体验，STAI-T中的特质焦虑预测消极的体验，且AMRS预测消极的急性效应的可能性。
17.如权利要求15所述的方法，其中该神入感激发剂/放心药选自由以下组成的组：3,4-亚甲基二氧甲基苯丙胺(MDMA)、3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDA)、3,4-亚甲基二氧基乙基苯丙胺(MDEA)、5,6-亚甲基二氧基-2-氨基茚满(MDAI)、甲氧麻黄酮、甲基酮、3-MMC、其同源物、其类似物、及其前药。
18.如权利要求17所述的方法，其中该神入感激发剂/放心药是MDMA，并且以20-200mg的剂量施用。
19.一种预测神入感激发剂/放心药的未来给药的方法，该方法包括以下步骤：
在施用一定剂量的该神入感激发剂/放心药之后，测量患者体内该神入感激发剂/放心药的血浆浓度；
调整该患者的神入感激发剂/放心药的剂量，从而优化对该神入感激发剂/放心药的积极反应，并优化该神入感激发剂/放心药治疗的功效和安全性。
20.如权利要求19所述的方法，其中该神入感激发剂/放心药选自由以下组成的组：3,4-亚甲基二氧甲基苯丙胺(MDMA)、3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDA)、3,4-亚甲基二氧基乙基苯丙胺(MDEA)、5,6-亚甲基二氧基-2-氨基茚满(MDAI)、甲氧麻黄酮、甲基酮、3-MMC、其同源物、其类似物、及其前药。
21.如权利要求20所述的方法，其中该神入感激发剂/放心药是MDMA，并且以20-200mg的剂量施用。
22.一种评价患者接受神入感激发剂/放心药作为治疗的可行性的方法，该方法包括以下步骤：
评估患者特征；以及
评价该患者接受该神入感激发剂/放心药作为治疗的可行性。
23.如权利要求22所述的方法，其中患者特征选自由以下组成的组：年龄、性别、药物剂量、体重、先前药物体验、遗传特征、人格、在摄入前的情绪、及其组合。
24.如权利要求22所述的方法，其中该神入感激发剂/放心药选自由以下组成的组：3,4-亚甲基二氧甲基苯丙胺(MDMA)、3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDA)、3,4-亚甲基二氧基乙基苯丙胺(MDEA)、5,6-亚甲基二氧基-2-氨基茚满(MDAI)、甲氧麻黄酮、甲基酮、3-MMC、其同源物、其类似物、及其前药。
25.如权利要求24所述的方法，其中该神入感激发剂/放心药是MDMA，并且以20-200mg的剂量施用。
26.一种优化患者的神入感激发剂/放心药治疗的方法，该方法包括以下步骤：
在神入感激发剂/放心药使用之前评估该患者的开放性；
预测引起更强开放性的积极反应；以及
优化神入感激发剂/放心药治疗，包括在不同的治疗阶段重复施用，以随着时间的推移引起更大的开放性以及更大的治疗反应。
27.如权利要求26所述的方法，其中该神入感激发剂/放心药选自由以下组成的组：3,4-亚甲基二氧甲基苯丙胺(MDMA)、3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDA)、3,4-亚甲基二氧基乙基苯丙胺(MDEA)、5,6-亚甲基二氧基-2-氨基茚满(MDAI)、甲氧麻黄酮、甲基酮、3-MMC、其同源物、其类似物、及其前药。
28.如权利要求27所述的方法，其中该神入感激发剂/放心药是MDMA，并且以20-200mg的剂量施用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063039131P | 2020-06-15 | 2020-06-15 | |
| US63/039,131 | 2020-06-15 | ||
| PCT/US2021/027282 WO2021257169A1 (en) | 2020-06-15 | 2021-04-14 | Mdma response prediction |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115697325A true CN115697325A (zh) | 2023-02-03 |
Family
ID=78826366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180042120.6A Pending CN115697325A (zh) | 2020-06-15 | 2021-04-14 | Mdma反应预测 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210386704A1 (zh) |
| EP (1) | EP4135689A4 (zh) |
| JP (1) | JP2023529621A (zh) |
| KR (1) | KR20230021727A (zh) |
| CN (1) | CN115697325A (zh) |
| AU (2) | AU2021292943B2 (zh) |
| BR (1) | BR112022025317A2 (zh) |
| CA (1) | CA3179290A1 (zh) |
| IL (1) | IL298911A (zh) |
| WO (1) | WO2021257169A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11963946B2 (en) * | 2020-05-05 | 2024-04-23 | Universitätsspital Basel | MDMA treatment to enhance acute emotional effects profile of LSD, psilocybin, or other psychedelics |
| AU2021289434A1 (en) | 2020-06-08 | 2023-01-19 | Tactogen Inc | Advantageous benzofuran compositions for mental disorders or enhancement |
| JP2024508113A (ja) * | 2021-03-06 | 2024-02-22 | ユニヴェルシテートスピタル バーゼル | Ｌｓｄ用量を調節するためのジェノタイピング又はフェノタイピングの使用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030083485A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-05-01 | Pfizer Inc. | Novel variants of the human CYP2D6 gene |
| US20080280277A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-11-13 | Jeffrey Evan Fernandez | Motivational coaching techniques tailored for individuals |
| US20150126623A1 (en) * | 2009-08-12 | 2015-05-07 | Human Metabolome Technologies, Inc. | Biomarker of depression, method for measuring biomarker of depression, computer program, and recording medium |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0009564A (pt) * | 1999-04-07 | 2002-01-08 | Pfizer Prod Inc | Utilização de inibidores da cyp2d6 em terapias de combinação |
| US20010034023A1 (en) * | 1999-04-26 | 2001-10-25 | Stanton Vincent P. | Gene sequence variations with utility in determining the treatment of disease, in genes relating to drug processing |
| US11045454B2 (en) * | 2018-12-06 | 2021-06-29 | Palo Alto Investors LP | Methods of treating food allergy conditions |
-
2021
- 2021-04-14 KR KR1020237000649A patent/KR20230021727A/ko unknown
- 2021-04-14 US US17/230,588 patent/US20210386704A1/en active Pending
- 2021-04-14 EP EP21825326.8A patent/EP4135689A4/en active Pending
- 2021-04-14 AU AU2021292943A patent/AU2021292943B2/en active Active
- 2021-04-14 CA CA3179290A patent/CA3179290A1/en active Pending
- 2021-04-14 IL IL298911A patent/IL298911A/en unknown
- 2021-04-14 JP JP2022574372A patent/JP2023529621A/ja active Pending
- 2021-04-14 WO PCT/US2021/027282 patent/WO2021257169A1/en unknown
- 2021-04-14 CN CN202180042120.6A patent/CN115697325A/zh active Pending
- 2021-04-14 BR BR112022025317A patent/BR112022025317A2/pt unknown
-
2024
- 2024-06-25 AU AU2024204336A patent/AU2024204336A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030083485A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-05-01 | Pfizer Inc. | Novel variants of the human CYP2D6 gene |
| US20080280277A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-11-13 | Jeffrey Evan Fernandez | Motivational coaching techniques tailored for individuals |
| US20150126623A1 (en) * | 2009-08-12 | 2015-05-07 | Human Metabolome Technologies, Inc. | Biomarker of depression, method for measuring biomarker of depression, computer program, and recording medium |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| HOLZE 等: "Distinct Acute Effects of LSD, MDMA, and D-amphetamine in Healthy Subjects", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 45, no. 16, 16 November 2019 (2019-11-16), pages 462 - 471, XP036990709, DOI: 10.1038/s41386-019-0569-3 * |
| HYSEK 等: "MDMA enhances emotional empathy and prosocial behavior", SCAN, vol. 9, pages 1645 - 1652 * |
| SCHMID 等: "Differential effects of MDMA and methylphenidate on social cognition", JOURNAL OF PSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 28, no. 9, pages 847 - 856 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112022025317A2 (pt) | 2023-01-03 |
| AU2024204336A1 (en) | 2024-07-11 |
| KR20230021727A (ko) | 2023-02-14 |
| AU2021292943B2 (en) | 2024-04-04 |
| IL298911A (en) | 2023-02-01 |
| WO2021257169A1 (en) | 2021-12-23 |
| JP2023529621A (ja) | 2023-07-11 |
| AU2021292943A1 (en) | 2022-12-08 |
| EP4135689A1 (en) | 2023-02-22 |
| US20210386704A1 (en) | 2021-12-16 |
| EP4135689A4 (en) | 2024-03-06 |
| CA3179290A1 (en) | 2021-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN115697325A (zh) | Mdma反应预测 | |
| Innes et al. | Yoga for adults with type 2 diabetes: a systematic review of controlled trials | |
| Kulzer et al. | Effects of self‐management training in type 2 diabetes: a randomized, prospective trial | |
| Meyer | 3, 4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA): current perspectives | |
| Wachholtz et al. | Is spirituality a critical ingredient of meditation? Comparing the effects of spiritual meditation, secular meditation, and relaxation on spiritual, psychological, cardiac, and pain outcomes | |
| Janssen et al. | The KHENERGY study: Safety and efficacy of KH 176 in mitochondrial M. 3243A> G spectrum disorders | |
| Cramer et al. | Yoga for depression: A systematic review and meta‐analysis | |
| Poole et al. | Associations of objectively measured physical activity with daily mood ratings and psychophysiological stress responses in women | |
| Cheyne | Situational factors affecting sleep paralysis and associated hallucinations: position and timing effects | |
| Jones et al. | Real-time subjective assessment of psychological stress: associations with objectively-measured physical activity levels | |
| Kelsey et al. | Cardiovascular reactivity and adaptation to recurrent psychological stress: Replication and extension | |
| Singer et al. | Motor delays in MDMA (ecstasy) exposed infants persist to 2 years | |
| Papaseit et al. | Mephedrone and alcohol interactions in humans | |
| Ginty et al. | Heart rate reactivity to acute psychological stress predicts higher levels of posttraumatic stress disorder symptoms during the COVID-19 pandemic | |
| Berry et al. | Methamphetamine administration dose effects on sexual desire, sexual decision making, and delay discounting. | |
| Hutten et al. | Cocaine enhances figural, but impairs verbal ‘flexible’divergent thinking | |
| Jensen et al. | Fenfluramine treatment for Dravet syndrome: caregiver-and clinician-reported benefits on the quality of life of patients, caregivers, and families living in Germany, Spain, Italy, and the United Kingdom | |
| Bohn et al. | Altered States of Consciousness During Ceremonial San Pedro Use | |
| Carter et al. | A feasibility study of a two-session home-based cognitive behavioral therapy–insomnia intervention for bereaved family caregivers | |
| Dasouki et al. | A non-pharmacological cough therapy for people with interstitial lung diseases: a case report | |
| Harada et al. | Cognitive‐behavioural treatment for amphetamine‐type stimulants (ATS)‐use disorders | |
| Baggott et al. | 3, 4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA): A review of the English-language scientific and medical literature | |
| Guerdjikova et al. | Psychiatric and metabolic characteristics of childhood versus adult-onset obesity in patients seeking weight management | |
| Ritter et al. | Fitting a model to behavior tells us what changes cognitively when under stress and with caffeine | |
| Fritz et al. | Habit Formation Intervention to Reduce Frailty Risk Factors: A Feasibility Study |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |