CN115670484A - 基于语言范式和眼电指标的意识障碍患者意识检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及基于语言范式和眼电指标的意识障碍患者意识检测方法。本发明通过CRS‑R量表评估行为学数据，得到每个被试者的行为学意识水平评估数据；通过对收集到的设定范式下的眼电数据进行分析，得到每个被试者的基于语义的意识水平影像学评估数据。将所有被试者的各个标签放在一个数据集中，利用统计方法对多个变量进行分析，最终得出更为精准的基于行为学及眼电数据的意识障碍患者意识水平评估结果。本发明通过设计语言范式，无需患者一直睁眼，能压缩检测所消耗时间成本，大大减少患者在准备过程中的精力损耗；综合利用语言范式下的眼电指标和患者行为学数据进行检测，提高检测正确率。

Description

基于语言范式和眼电指标的意识障碍患者意识检测方法

技术领域

本发明属于神经电生理检测技术领域，涉及一种基于语言范式和眼电指标的意识障碍患者意识检测方法。

背景技术

意识障碍是指人体对内外环境不能自知的一种病理状态，是高级神经系统处于抑制状态的结果。每年我国有近10万患者因颅脑外伤、脑卒中、缺血缺氧性脑病等疾病陷入昏迷，继而进入长期的意识障碍状态，即传统意义上的“植物人”状态，患者生存康复所需的长期治疗给家庭和社会都带来了巨大的压力。意识障碍患者中，以无反应觉醒综合征(unresponsive wakefulness syndrome，UWS)和最小意识状态(minimally consciousstate，MCS)两类最为常见；相较于无反应觉醒综合征患者，最小意识状态患者的残存意识水平更高，康复可能性也更高。现阶段对患者状态的鉴定依赖于医生的观察及对其进行的量表评分，修订版昏迷恢复量表(CRS-R)是一种基于行为的诊断工具，是现在用于判断意识水平的金标准，也同样依赖于患者的行为反应和临床评估专家的主观判断。除开人为判断时的主观性影响，观察与量表均存在难以捕获行为表征差距不大的意识微小变化的缺陷，并且它们仅能发现患者被评估时的行为表现，对患者的大脑内部活动和患者的预后并不能做出判断，上述观点在健康研究.2012,32(5):381-385页的意识障碍患者行为评估量表研究进展一文体现。

无反应觉醒综合征在BMC Med.2010,1(1):8－68页的European Task Force onDisorders of Consciousness.Unresponsive wakefulness syndrome:a new name forthe vegetative state or apallic syndrome一文详细说明；最小意识状态在Neurology.2002,58(3):349－353页的The minimally conscious state:definition anddiagnostic criteri一文详细说明。

如业界所知，近年有研究者利用功能性磁共振成像(fMRI)和正电子发射型计算机成像(PET)记录意识障碍患者的脑活动，进而推测其残存意识水平，但其均存在成本较高，不易实施，时间分辨率较低等缺点，且其现有范式均较为局限，所提出的神经指标也较为匮乏，准确性仍有待提升。相较之下检测成本低，时间分辨率高的脑电波(EEG)的分析就更适合广泛应用在临床，但脑电数据的采集需要较为长久的准备时间，可能会在这个过程中就消耗了病人本就有限的精力。

此外，有研究曾提出意识障碍患者残存的意识水平与语言序列中的层级结构加工深度可能有关，大脑处理的语言序列句法结构越复杂，涉及到的高级脑区活动越多，意识水平越高，语言刺激的加工水平越深且使用了语言序列这种范式，该范式收集到的脑电数据用于意识水平诊断和康复预测并取得了成功，另有一项重大研究发现，眼肌由皮质控制，眼球会追踪句子的发音与结构，语言范式下的垂直眼电图(EOG)变化与感官序列的高级结构同步，且在闭眼的时侯具有相同结果(参见Nat Commun.2018,9(1):5374的Eye activitytracks task-relevant structures during speech and auditory sequenceperception一文)，这表明被试接受语言序列刺激时的垂直眼电图与其意识水平有关。而眼电的收集相较脑电要方便快捷许多，且在对于无法睁眼的患者评测时，垂直眼电图仍可追踪大脑的活动状态(参见Nat Neurosci.2020,23(6):761-770的Assessing the depth oflanguage processing in patients with disorders of consciousness一文)。

因此，设计一种不依赖于基于患者即时行为反应和评估者主观判断的，诊断准确率高，检测流程方便快捷，具有可靠性的基于语言范式和眼电指标的意识障碍患者意识水平检测方法，就显得十分重要。

神经电生理数据检测意识水平已有相关研究并且在公开的中国专利文献中可见诸，典型的如CN107616794A推荐的“一种意识障碍大脑皮层状态检测系统和方法”，该专利公开了一种包含大脑皮层信号采集、处理、计算三模块的一种意识障碍大脑皮层状态检测系统，该系统中包含经颅磁刺激和磁兼容脑电设备，能够较好的检测意识障碍患者的大脑皮层状态，但并不能对意识障碍患者的意识水平做出评估，为后期干预措施的施用或康复程度的预测提供更好的指导。又如CN201611239707.3推荐的“基于意识障碍患者意识恢复预测的磁共振的数据分析方法”，该专利公开了一种利用独特算法构建脑网络，以预测患者恢复可能性的方法，但该方法基于静息态核磁数据，面对静止状态下意识水平差异较小的患者进行诊断，可能存在误差。再如CN113598790A推荐的“基于听觉刺激的意识障碍脑功能网络的意识评估方法”，该专利公开了一种通过记录音乐刺激前后脑电信号，构建脑功能网络，通过网络特征动态变化评估意识状态的方法，但该方法算法基于患者本身，未与健康被试数据进行比较分析，所得意识分级准确性未经验证。

发明内容

本发明的目的就是提供一种基于语言范式和眼电指标的意识障碍患者意识检测方法。通过CRS-R量表评估行为学数据，得到每个被试者的行为学意识水平评估数据；通过对收集到的设定范式下的眼电数据进行分析，得到每个被试者的基于语义的意识水平影像学评估数据。将所有被试者的各个标签放在一个数据集中，利用统计方法对多个变量进行分析，最终得出更为精准的基于行为学及眼电数据的意识障碍患者意识水平评估结果。

上述方法，具体包括如下步骤：

步骤一、设计语言刺激序列：选用五十个具有“名词词组-动词词组”结构的四字句，用在线文本的语音引擎分别单独生成这五十个四字词所包含的200个字的发音，将每个字的持续时间调整为固定的时间，如250ms，行成一个语音库，用这些单字语音分别生成字刺激序列、词刺激序列、句刺激序列三种语音刺激序列，作为任务态数据收集过程中的刺激输入；

步骤二、收集眼电数据：

用昏迷恢复量表(CRS-R)对患者进行行为学评估，得到每个被试者的行为学意识水平评估数据，分为MCS患者组和UWS患者组；在安静环境下，利用眼电记录仪(如BiosemiActiveTwo)收集健康对照组、MCS患者组和UWS患者组的眼电数据，记录各被试者在无刺激下的静息态、在字刺激序列任务下的任务态、在词刺激序列任务下的任务态、在句刺激序列任务下的任务态四种条件下的眼电数据，得到每个被试者的基于语义的意识水平影像学评估数据；

步骤三、对所有收集到的行为学及眼电数据进行滤波、放大和校正处理后，使用多变量分析法进行个人诊断。

本发明选用经济方便的神经电生理信号检测技术，比起现今常用的功能磁共振、PET等检测手段，设备简单、成本显著降低，因而能满足大批量床旁检查的低成本；将传统的全脑脑电检测换成了眼电检测，并通过设计语言范式，无需患者一直睁眼，能压缩检测所消耗时间成本，大大减少患者在准备过程中的精力损耗；综合利用语言范式下的眼电指标和患者行为学数据进行检测，提高检测正确率。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，所述实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

一种基于语言范式和眼电指标的意识障碍患者意识检测方法，具体包括如下步骤：

步骤一、设计语言刺激序列：选用五十个具有“名词词组-动词词组”结构的四字句，共200字；具有“名词词组-动词词组”结构的四字句为如“小马过河”的两个可单独成义的词组组成的具有固定含义的四字词句。

字刺激序列为从200个字的语音库中随机选取64个单字，以确保其不能相互组成词组的顺序将其连接在一起，形成一个时长为16s的语音序列，这样的30个序列再次相互连接形成的一个时长为480s的语音流，该语音流即为字刺激序列。其中由于每个字的持续时间都是调制好的250ms，且整个语音流中不存在词语，故此语音流的语义结构中只包括频率为4Hz的字结构。

词刺激序列为从200个字的语音库中随机选取32个词组，以确保其不能相互组成四字词句的顺序将其连接在一起，形成一个时长为16s的语音序列，30个语音序列相互连接形成的一个时长为480s的语音流，该语音流即为词刺激序列。由于每个字的持续时间都是调制好的250ms，且整个语音流中存在单字和二字词语的结构，故此语音流的语义结构中包括频率为4Hz的字结构、2Hz的词结构。

句刺激序列为从200个字的语音库中随机选取16个词句，以确保其不能组成四字词句以上的更复杂的结构的顺序将其连接在一起，形成一个时长为16s的序列，30个序列相互连接形成的一个时长为480s的语音流，这样的一个语音流即为句刺激序列。其中由于每个字的持续时间都是调制好的250ms，且整个语音流中存在单字、二字词语以及四字词句的结构，故此语音流的语义结构中包括4Hz的字结构、2Hz的词结构和1Hz的句子结构。

步骤二、收集眼电数据：

用昏迷恢复量表(CRS-R)对患者进行临床行为学评估，分为MCS患者组和UWS患者组；在安静环境下，利用眼电记录仪收集健康对照组(健康被试志愿者)、MCS患者组和UWS患者组的眼电信号，记录各被试者在无刺激下的静息态、在字刺激序列任务下的任务态、在词刺激序列任务下的任务态、在句刺激序列任务下的任务态四种条件下的眼电数据；

健康对照组和MCS、UWS患者组分别为年龄匹配的健康被试志愿者以及患者，对入组患者使用昏迷恢复量表(CRS-R)进行临床行为学评估，并记录其行为学数据，所有被试均需无听力损失或神经功能障碍，本人或法定监护人签署知情同意书。

本实施例中眼电数据通过32-electrodes BrainCap(Brain Product DmbH，Munich，Germany)设备所记录，并且其中的一个叫做IO的电极被放在被试左眼下用来记录眼电数据。

步骤三、对收集到的行为学及眼电数据进行处理分析；

由于健康被试能够正确理解每个字、词、句的语义，故在收到各个刺激时，其眼电数据分析出的神经振荡频率中将包括4Hz的字结构、2Hz的词结构和1Hz的句子结构，而MCS患者及UWS患者在字、词两语义结构上的理解存在一定障碍，故其在对应的结构频率下的神经振荡将会相对的不那么显著或与健康被试之间存在差异，且这两组患者之间在这两种条件下的神经振荡频率也将存在一定程度的差异。

本实施例中利用MATLAB对收集到的数据进行处理分析：基于MATLAB2020b下的eeglab工具包对数据进行重参考，选择双侧乳突作为平均参考；，使用巴特沃斯带通滤波器对原始信号进行噪声的滤除，消除在眼电信号的采集过程中周围噪声的干扰以及工频噪声的影响；然后对数据进行降采样，从原始的1000HZ采样率降到80HZ从而减小数据量以提高计算速度；根据采集过程中通过眼电放大器设备打出的标记进行分段，提取需要分析的段；根据个体采集时的具体情况进行伪迹的去除，防止数据漂移带来的影响对数据进行基线校正；

在听语音环节，单词和音节以恒定的速率呈现，将各控制条件下的30个16s小段的神经响应进行平均，使用离散傅立叶变换(DFT)将其转换到频域。最终，提取字结构频率(1Hz)、词结构频率(2Hz)以及句结构频率(4Hz)的响应幅度。

使用傅里叶变换后将其转为ITPC(Inter-Trial Phase Coherence)相关性神经振荡频谱图及基线频谱图进行频谱分析，再利用统计学方法分析各被试个条件下数据间的差异性及相关性，对于频谱峰值，使用配对样本t检验考察该频率的神经反应是否明显强于相邻四个频率(每侧两个)的平均值。

具体地，对单字频率、词组频率和句子频率幅值进行测试，并采用q<0.05错误发现率(False Discovery Rate，FDR)对结果进行多重比较校正。

通过上述方式得到眼电数据的分析统计结果(眼电图)，由此评估患者的意识状态。

步骤四、敏感性验证：

6个月后，在安静环境下，对步骤二中患者组进行随访，再次使用CRS-R量表进行临床行为学评估并记录此时的行为学数据，同时利用眼电记录仪记录在三种刺激任务下的眼电数据，并对收集到的预后眼电数据进行如步骤三的分析，根据结果预测预后结果的准确性，验证本范式的敏感性。

Claims (4)

1.基于语言范式和眼电指标的意识障碍患者意识检测方法，其特征在于：具体包括如下步骤：

步骤一、设计语言刺激序列：选用五十个具有“名词词组-动词词组”结构的四字句，用在线文本的语音引擎分别单独生成这五十个四字词所包含的200个字的发音，将每个字的持续时间调整为固定的时间，行成一个语音库，用这些单字语音分别生成字刺激序列、词刺激序列、句刺激序列三种语音刺激序列，作为任务态数据收集过程中的刺激输入；

步骤二、收集眼电数据：用昏迷恢复量表对患者进行行为学评估，得到行为学数据，将患者分为MCS患者组和UWS患者组；在安静环境下，利用眼电记录仪收集健康对照组、MCS患者组和UWS患者组的眼电数据，记录各被试者在无刺激下的静息态、在字刺激序列任务下的任务态、在词刺激序列任务下的任务态、在句刺激序列任务下的任务态四种条件下的眼电数据；

步骤三、对所有收集到的行为学及眼电数据进行滤波、放大和校正处理后，使用多变量分析法进行个人诊断。

2.如权利要求1所述的基于语言范式和眼电指标的意识障碍患者意识检测方法，其特征在于：每个字的持续时间为250ms。

3.如权利要求2所述的基于语言范式和眼电指标的意识障碍患者意识检测方法，其特征在于：

所述的字刺激序列为从200个字的语音库中随机选取64个单字，以确保其不能相互组成词组的顺序将其连接在一起，形成一个时长为16s的语音序列，30个序列再次相互连接形成的一个时长为480s的语音流，该语音流即为字刺激序列。

所述的词刺激序列为从200个字的语音库中随机选取32个词组，以确保其不能相互组成四字词句的顺序将其连接在一起，形成一个时长为16s的语音序列，30个语音序列相互连接形成的一个时长为480s的语音流，该语音流即为词刺激序列。

所述的句刺激序列为从200个字的语音库中随机选取16个词句，以确保其不能组成四字词句以上的更复杂的结构的顺序将其连接在一起，形成一个时长为16s的序列，30个序列相互连接形成的一个时长为480s的语音流，该语音流即为句刺激序列。

4.如权利要求1所述的基于语言范式和眼电指标的意识障碍患者意识检测方法，所述步骤四利用MATLAB对收集到的行为学及眼电数据进行进行滤波、放大和校正处理后：基于MATLAB2020b下的eeglab工具包对数据进行重参考，选择双侧乳突作为平均参考；，使用巴特沃斯带通滤波器对原始信号进行噪声的滤除，消除在眼电信号的采集过程中周围噪声的干扰以及工频噪声的影响；然后对数据进行降采样，从原始的1000HZ采样率降到80HZ从而减小数据量以提高计算速度；根据采集过程中通过眼电放大器设备打出的标记进行分段，提取需要分析的段；根据个体采集时的具体情况进行伪迹的去除，防止数据漂移带来的影响对数据进行基线校正；

在听语音环节，单词和音节以恒定的速率呈现，将各控制条件下的30个16s小段的神经响应进行平均，使用离散傅立叶变换将其转换到频域。最终，提取字结构频率、词结构频率以及句结构频率的响应幅度。

使用傅里叶变换后将其转为相关性神经振荡频谱图及基线频谱图进行频谱分析，再利用统计学方法分析各被试个条件下数据间的差异性及相关性，对于频谱峰值，使用配对样本t检验考察该频率的神经反应是否明显强于相邻四个频率的平均值。

通过上述方式得到眼电数据的分析统计结果，由此评估患者的意识状态。