CN115666530A - 药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用先进制造技术，如3D打印制备固体给药制剂的方法，其中需要低粘度。本发明使用液体形式的光反应性材料，该光反应性材料包含：(a)包含前药形式的活性药物成分的前药单体，其中，活性药物成分通过可释放的共价键可释放地连接至可聚合基团，以及，任选地，(b)包含可聚合基团的稀释剂单体。

Description

药物制剂
本发明涉及制备固体药物制剂的方法和由该方法制备的固体药物制剂。特别地，本发明使用适合用于先进制造技术(如3D打印)的单体光反应性材料，其中需要低粘度。可以以定制的方式制备固体药物制剂，包括控制和个性化药物的剂量和药物的释放速率的能力。
背景技术
在提供前药形式的活性成分时使用聚合物是本领域众所周知的。例如，US5032572A使用含有交联的偶氮键的聚合物将治疗剂释放到下消化道中。同时，US 5851546A使用聚合物来控制释放悬垂链连接的活性成分；聚合前药材料通过热引发或通过γ辐射引发的聚合作用获得，并且活性成分响应于pH而释放。
WO 2017/015703描述了可用于生物医学应用的聚合物；该聚合物可以通过以下物质的自由基聚合作用制备：引发剂；防腐/镇痛/抗炎单体单元；以及水溶性单体单元、赋予机械强度的单体单元、蛋白质反应性单体单元和热固性单体单元中的至少三种。
S.Davaran等人(Journal of Controlled Release,1999,58,3,pp 279-287)描述了5-氨基水杨酸从丙烯酸型聚合物前药中的释放。US 3290270A描述了进行乙烯基型聚合反应的水杨酸的烯键式(ethylenically)不饱和衍生物；溶液聚合作用用于制备均聚物以及与其它乙烯基型单体的共聚物。
不同性别、年龄、药物遗传学和药代动力学特征的患者可能需要使用不同施用剂量、施用时机和施用频率的药物的治疗。因此，近年来，个性化药物(或精准药物)已经成为感兴趣的领域。预计未来的药物使用将受到基因型谱的驱动，并且使用定制的方案可能提供最佳结果。
个性化固体给药制剂(dosage formulation)的生产需要制备跨越不同剂量的范围的许多种变体的能力。从制造的角度来看，使用当前的制造技术是具有挑战性的，因为它们最初的设计目的是仅大规模制造少量的固定剂量的变体。
提供个性化解决方案潜力的一种方法为增材制造(additive manufacturing，AM)，也称为3D打印(3D printing，3DP)，因为其制造定制物品的边际成本接近于零。3DP技术包括糊料挤出、熔融沉积成型、选择性激光烧结以及基于喷墨的3D打印(inkjet-based3D printing，IJ3DP)。IJ3DP具有高分辨率、处理速度、可扩展性和易于沉积多种材料(可能生产定制的多药“复方制剂(polypill)”)的能力的益处。
然而，由于缺乏与选择的3DP工艺兼容的可打印油墨溶液的可用性、以及在不同负载下与API混溶并能够根据需要实现不同的释放曲线，这通常阻碍了3DP在药物中的应用。
为了符合处理标准，可打印油墨溶液需要表现出较低的粘度(1-30mPa.s)和较快的固化速度。这通常适用于3DP，尤其适用于基于喷墨的3D打印；立体光刻(单光子或多光子)；挤出增材制造；反应性挤出增材制造；以及反应性粘合剂喷射。
一般而言，存在许多可能对制备个性化固体给药制剂有用的制造技术，但它们类似于3DP，要求起始材料在处理过程中是低粘度的流动液体，但在成型或沉积之后快速聚合成固体结构。这些技术包括：静电纺丝、微流体喷射、基于微流体的乳化作用和聚合作用以及反应性注塑。
传统的聚合前药形式不适用于这些先进制造技术，因为它们是大分子，因此材料太粘而无法使用。
各种方法都已经专注于将活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)溶解或分散到可打印油墨中。例如，如Kyobula M等人(Journal of ControlledRelease,2017,261:207-215)所述，蜂蜡已被研究作为赋形剂来制备用于热熔喷墨3D打印的负载有非诺贝特(fenofibrate)的制剂。在Acosta-Vélez等人(Bioengineering,2017,4(1):11)中，使用多步片剂处理方法将负载有光固化的盐酸罗匹尼罗(ropinirole HCl)的油墨分配到预形成的片剂外壳中。如Clark E A等人(International Journal ofPharmaceutics,2017,529(1-2):523-530)所述，UV喷墨3D打印也已经被用作一种制造方法，其使用水性光固化的油墨溶液以生产盐酸罗匹尼罗片剂。
然而，仅将活性药物成分(API)溶解或分散到可打印油墨中导致可实现的最大载药量受到限制。一般而言，当API溶解或分散在油墨中时，只能实现约1-5％的载药量。API从油墨中沉淀出来也可能存在问题，导致API在打印的最终产物中分散不均匀。
因此，仍然需要允许生产个性化固体给药制剂的有效的制造技术。特别是，仍然需要“可调的”选项，以能够根据需要实现不同的释放曲线。
此外，仍然需要适合用于先进制造技术(如3D打印和微流体制造)的材料，其中需要低粘度。
发明内容
在第一方面，本发明提供了一种含有适于制备个性化固体给药制剂的液体形式的光反应性材料的药筒(cartridage)，所述光反应性材料包含：(a)包含前药形式的活性药物成分的前药单体，其中，所述活性药物成分通过可释放的共价键可释放地附接至可聚合基团，以及，任选地，(b)包含可聚合基团的稀释剂单体。
在优选实施方案中，所述光反应性材料在25℃表现出使用布氏(Brookfield)粘度计测量的1mPa.s至100mPa.s的粘度，例如1mPa.s至30mPa.s。
该药筒提供了一种即用型光反应性材料，适合用于3D打印和其中需要低粘度液体作为反应性材料或“油墨”的其他先进制造技术。
所述药筒为一种容器，其提供即用型光反应性材料，使得它可以被直接提供给制造设备(例如，3DP设备、静电纺丝设备、微流体喷射设备、基于微流体的乳化设备或聚合设备或反应注塑设备)。不需要滗析(decant)光反应性材料。因此，药筒允许光反应性材料直接用于制造设备中，例如所述药筒可以直接插入制造设备中。所述药筒可以被配置为装配到制造设备中或与制造设备接合。
在一个实施方案中，药筒是密封的。因此，即用型光反应性材料可以被储存和/或运输，然后在需要时用于先进制造技术，如3DP(增材制造)、静电纺丝、微流体喷射、基于微流体的乳化作用或聚合作用或反应注塑。
在本发明中使用的光反应性材料是单体形式。这与传统的聚合前药形式形成对比。
在本发明中使用的光反应性材料包含单体(a)，优选包含两种不同的单体，(a)和(b)。在后一种实施方案中，本发明的光反应性材料可以被认为是两种不同的单体的液体混合物，每种单体都包含可光聚合基团。
光反应性材料是“可调的”；通过控制材料的整体亲水性，可以促进或阻碍水解，这反过来可以控制药物释放。
在一个实施方案中，本发明提供了一种含有液体形式的反应性材料的药筒，所述反应性材料包含：(a)包含前药形式的活性药物成分的前药单体，其中，所述活性药物成分通过可释放的共价键可释放地连接至可光聚合基团，以及(b)包含可光聚合基团的稀释剂单体。这种反应性材料有利于用于制造活性药物成分的个性化固体给药制剂，例如通过3DP技术，如IJ3DP。反应性材料可以用于通过引发可光聚合基团的聚合作用来形成固体给药制剂，从而形成包括前药形式的活性药物成分的聚合物，因此反应性材料是光反应性的。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种含有适于制备个性化固体给药制剂的液体形式的光反应性材料的药筒，所述光反应性材料包含：(a)包含前药形式的活性药物成分的前药单体，其中，所述活性药物成分通过可释放的共价键可释放地附接至可聚合基团，以及(b)包含可聚合基团的稀释剂单体。
在光反应性材料中包括稀释剂单体(b)是有益的。这允许控制整体亲水性/疏水性和/或允许控制材料的粘度。
特别地，在一个实施方案中，稀释剂单体(b)与前药单体(a)具有不同的亲水性，并且因此，通过改变前药单体(a)与稀释剂单体(b)的比例，可以控制固体给药制剂的整体亲水性/疏水性。这反过来允许控制API的释放速率。在一个实施方案中，稀释剂单体(b)比前药单体(a)更亲水。在一个实施方案中，所述稀释剂单体包括一个或多个亲水部分，所述亲水部分选自羟基部分、羰基部分、羧基部分和氨基部分。在可替代的实施方案中，稀释剂单体(b)比前药单体(a)更疏水；如果前药单体已经非常亲水并且希望限制导致药物释放的水解过程，这可以是有用的。
通过改变前药单体(a)与稀释剂单体(b)的比例，可以控制粘度以及(或代替)亲水/疏水平衡。
特别地，在一个实施方案中，稀释剂单体(b)与前药单体(a)具有不同的粘度，并且因此，通过改变前药单体(a)与稀释剂单体(b)的比例，可以控制光反应性材料的整体粘度。在一个实施方案中，稀释剂单体(b)具有比前药单体(a)更低的粘度。在一个实施方案中，稀释剂单体具有900g/mol或更低的分子量，如850g/mol或更低或800g/mol或更低，例如750g/mol或更低或700g/mol或更低。本领域技术人员会理解，尽管分子量对粘度有影响，但是分子的形状也有影响。因此，具有很少或没有支化/取代基的单体可以用于降低粘度。
在药筒中，特别是在密封的药筒中提供光反应性材料，然后可以在需要时通过使用先进制造技术(如3DP)将其用于形成固体给药制剂。例如，药房或医院或其他医疗场所可以提供包含光反应性材料的药筒，并且可以在需要时使用诸如3DP的技术(例如I3DJP)来形成固体给药制剂。可以制造固体给药制剂以提供个性化固体给药制剂，例如，以提供根据患者的需求定制的API的个性化剂量。
这种光反应性材料有利于用于制造活性药物成分的个性化固体给药制剂，例如通过3DP技术，如IJ3DP。通过引发可聚合基团的光聚合，光反应性材料可以用于形成固体给药制剂，使得形成包括前药形式的活性药物成分的聚合物。聚合的可聚合基团形成聚合物主链。
在聚合物中，活性药物成分是前药形式，由此活性药物成分通过可释放的共价键可释放地连接至聚合物主链。然后，可以断裂可释放的共价键以释放其活性形式的活性药物成分。例如，酯键和缩醛键都可以在水的存在下(通过水解)分解。在碱性环境中促进酯键的水解，而在酸性环境中促进缩醛键的水解。因此，在一个实施方案中，可释放的共价键可以优选在所需位置释放活性药物成分，例如在胃的酸性环境中。
一般而言，活性药物成分可以通过响应于刺激而断裂的可释放的共价键可释放地连接；例如，刺激选自：水的存在、pH值的改变、酶的存在和/或肽的存在。
可释放的共价键是通过活性药物成分处于活性形式时存在于该活性药物成分上的第一反应性官能团与第二反应性官能团反应而形成的。该第二反应性官能团可以提供在还包含可聚合基团的反应性载体单体上。因此，在前药单体中，活性药物成分是前药形式。在前药形式中，活性药物成分以其反应性官能团中的一个已经反应形成包含可释放的共价键的键合基团(bonding group)的形式存在。在通过聚合反应性材料形成的所得聚合物中，活性药物成分也是前药形式。当共价键响应于刺激而断裂时，活性药物成分以其活性形式提供。
通过聚合如本文所定义的光反应性材料，可以制备当API溶解或分散在可打印油墨中时具有比可以实现的载药量高得多的基于聚合物的固体给药制剂。通过使用如本文所定义的光反应性材料，已经实现高达50-60％的载药量。固体给药制剂可以是固体产品，例如片剂或植入物的形式，或者可以是悬浮或分散于药学上可接受的载体中的固体的形式。
此外，通过聚合如本文所定义的光反应性材料，可以制备基于聚合物的固体给药制剂，其中，API均匀分散在整个固体给药制剂中。当固体给药制剂旨在随时间以控释方式递送API时，这在提供准确剂量方面特别有益。
此外，如上所述，通过改变前药单体(a)与稀释剂单体(b)的比例，可以控制固体给药制剂的整体亲水性/疏水性。这反过来允许控制API的释放速率。容易“调节”固体给药制剂的特性的这种能力是有利的。
光反应性材料可以用作3DP技术(如IJ3DP)中的油墨这一事实的另一个益处是可以容易地控制固体给药制剂的形状。固体给药制剂的形状也可以用于影响API的释放速率，例如通过增加或减少固体给药制剂的表面积。
在第二方面，本发明提供了一种制备适于向患者递送活性药物成分的固体给药制剂的方法，所述方法包括：
a)提供如第一方面中定义的光反应性材料，任选地通过提供根据第一方面的药筒；
b)沉积所述光反应性材料；并且
c)光聚合沉积的光反应性材料；
以得到包含前药形式的活性药物成分的固体给药制剂。
例如，沉积步骤可以包括将材料沉积在表面上或成型的模具中。
可以根据需要重复步骤b)和c)。因此，可以是光反应性材料的连续层被沉积和聚合，每个随后的层被放置在先前聚合的层上。当然，这在3D打印技术中是标准且众所周知的。
因此，步骤b)和c)可以在必要时重复多次以获得所需形状和尺寸的固体给药制剂。本领域技术人员会理解，可以依次沉积并光聚合多层光反应性材料(如本领域已知的，当使用可打印油墨溶液时)。步骤的计算机化控制可以用于实现所需的形状和尺寸。
在一个实施方案中，可以通过使用3D打印技术来实施步骤b)和c)。
然而，本发明不限于3D打印技术。特别地，本发明有利于在可打印油墨溶液需要表现出较低的粘度和较快的固化速度的任何技术中使用。这适用于3DP技术，如IJ3DP、vat聚合(例如立体光刻)、挤出增材制造、反应性挤出增材制造以及反应性粘合剂喷射，也适用于如静电纺丝、微流体喷射、基于微流体的乳化作用和聚合作用以及反应注塑的技术。
在一个实施方案中，使用两种或更多种根据本发明的光反应性材料，每种光反应性材料包括不同的API。可以对每种光反应性材料实施步骤a)至c)，以提供包括两个或更多个区域的固体给药制剂，每个区域包含不同的API。
因此，本发明允许制备固体给药制剂，其在根据患者的需求定制的两种或更多种API的组合方面进行个性化，并且也在根据患者的需求定制的API的剂量方面进行个性化。
根据本发明制备的固体给药制剂可以是用于口服、口腔施用、舌下施用、阴道施用或直肠施用的片剂或其它固体制剂。可替代地，它可以是植入物，例如，用于提供API的受控的延长或延迟释放。进一步可替代地，它可以是用于局部施用API的固体产品，如贴剂或绷带。
另一种选择是光聚合导致形成固体材料(例如固体颗粒)，然后将其悬浮或分散于药学上可接受的载体(例如水或基于水的载体)中，使得固体给药制剂为悬浮或分散于药学上可接受的载体中的固体的形式。
在第三方面，本发明提供了一种固体给药制剂，包含通过第二方面的所述方法可获得的(例如，制备的)前药形式的活性药物成分。
在第四方面，本发明提供了如第三方面中所定义的固体给药制剂用于药物，特别是用于使用个性化疗法治疗患者。例如，在为患者定制的API的剂量方面，所述疗法可以是个性化的。
具体实施方式
前药单体
本发明中使用的前药单体包含前药形式的活性药物成分(API)，其中，活性药物成分可释放地共价键合至可聚合基团。
前药单体是光反应性的。因此，它的可聚合基团是可光聚合的，即它由光引发以聚合，例如紫外(UV)光或近红外(NIR)光。
可释放的共价键由存在于活性形式的API上的反应性官能团与第二反应性官能团反应形成。该第二反应性官能团可以提供在还包含可聚合基团的反应性载体单体上。因此，在前药单体中，API以前药形式存在。当前药单体聚合时，所得聚合物还包含前药形式的API。通过断裂可释放的共价键，API从聚合物中释放，以提供活性形式的API。
使用本发明可以在固体给药制剂中制造一系列不同的活性药物成分(API)。一般而言，可以在本发明中使用在其活性形式中具有反应性官能团的任何药物，其可以用于形成可释放的共价键，因此可以可释放地共价键合至可聚合基团。
可以理解的是，在前药形式中，该反应性官能团不存在，因为它已反应形成可释放的共价键。因此，在前药形式中，活性药物成分以其反应性官能团中的一个已经反应形成包含可释放的共价键的键合基团的形式存在。键合基团的一部分可以包含在活性药物成分结构内；例如，对于在其活性形式时具有羧基的API，可以形成酯前药，其中，可释放的共价键为酯的C-O部分，并且其中，酯的羰基部分存在于活性药物成分结构中(并且，当可释放的共价键断裂时将在API中形成羧基的一部分，且API恢复其活性形式)。本领域技术人员会理解重要的是，当可释放的共价键断裂时，例如响应于刺激，得到活性形式的API(药物)。
可以用于形成可释放的共价键的反应性官能团的实例包括：羟基、羧基、醛基、酮基、硫醇基和胺基。因此，在一个实施方案中，活性药物成分为在其活性形式中具有一个或多个选自以下官能团的药物：羟基、羧基、醛基、酮基、硫醇基和胺基。活性药物成分可以是在其活性形式中具有羟基、羧基、酮基、硫醇基或胺基的药物。在一个非限制性实施方案中，活性药物成分为在其活性形式中具有羧基的药物。
在一个实施方案中，被断裂以释放活性形式的API的共价键为C-O、C-N、C＝N、C-S、N＝N或S-S键。当共价键为C-O、C-N或C-S时，在一个实施方案中，该键的C原子被＝O或-OH基取代。
可释放的共价键可以选自：酯键、缩醛键、二硫键、偶氮键、亚胺键、肽键、酸酐键、半硫缩醛键、肼键、肟键、氨基甲酸酯键和碳酸酯键。可以用于本发明的可释放的共价键的具体但非限制性实例为：酯键、缩醛键、二硫键、偶氮键、亚胺键、肽键、酸酐键和半硫缩醛键。在一个实施方案中，可释放的共价键选自：酯键、缩醛键、亚胺键、肽键、酸酐键、半硫缩醛键、肼键、肟键、氨基甲酸酯键和碳酸酯键。
如上所述，在前药形式中，活性药物成分以其反应性官能团中的一个已经反应形成包含可释放的共价键的键合基团的形式存在。
键合基团可以选自：酯基、缩醛基、二硫基、偶氮基、亚胺基、肽基、酸酐基、半硫缩醛基、肼基、肟基、氨基甲酸酯基和碳酸酯基。在一个实施方案中，键合基团可以选自：酯基、缩醛基、二硫基、偶氮基、亚胺基、肽基、酸酐基和半硫缩醛基。键合基团的一部分可以包含在存在于前药单体中的活性药物成分结构内。
一般而言，活性药物成分可以通过响应于刺激而断裂的共价键可释放地键合；例如，刺激选自：水的存在、pH的改变、酶的存在和/或肽的存在。在一个实施方案中，活性药物成分可以通过响应于水的存在而断裂的共价键可释放地键合。
如上所述，本发明的一个益处为光反应性材料是“可调的”。通过控制材料的整体亲水性，可以促进或阻碍水解，这反过来可以在刺激为水的存在时控制药物释放。
下表1提供了示例性可释放的共价键和API上所需的使这种键能够在前药单体中形成的相关反应性官能团的详细信息，并列出了包括这些基团的药物的非限制性实例(因此其可以用于形成具有这种可释放的共价键的前药单体)。
表1还列出了每种可释放的共价键断裂从而释放活性形式的药物的条件的详细信息，即API的“释放条件”。
用于形成每种可释放的共价键类型的示例性反应方案列于下表2中。其中，给出的试剂是示例性的，而不是对反应方案的限制。这些反应方案也不是限制性的，而是显示了如何可以形成根据本发明的一系列前药单体。
在每种情况下，活性形式的API都与化合物反应，该化合物包含：(1)第二反应性官能团，其能够与API上的第一反应性官能团反应并形成包含可释放的共价键的键合基团，以及(2)可聚合基团(在下面的示例性反应方案中，这显示为甲基丙烯酸酯基团，但是可以理解的是，可以使用其他可聚合基团)。
应当注意，在所示的一些前药单体中，在键合基团与可聚合基团之间存在C1或C2烷基间隔基团(spacer group)；这是任选的，并且也可以使用可替代的间隔基团。
Figure BDA0003878658340000071
Figure BDA0003878658340000081
Figure BDA0003878658340000091
Figure BDA0003878658340000101
Figure BDA0003878658340000111
基于常识，本领域技术人员将能够实施这些示例性反应方案，并且在必要时进行修改。因此，基于具有相关反应性官能团(如上所示)的任何感兴趣的API，可以使用此类反应以形成用于本发明的前药单体。
可以理解的是，使用的单体应当是药学上可接受的。因此，所形成的前药单体应当在必要时被纯化以确保其是药学上可接受的。用于纯化至药学上可接受的标准的方法是本领域众所周知的，例如结晶法、液-液萃取法以及快速色谱法。
在一个实施方案中，活性药物成分为在其活性形式中具有羧基(COO-)的药物，特别是羧酸基团(-COOH)。如本领域技术人员会理解的，数百种市售药物为含羧酸的分子，并且作为此类药物的酯形式和酸酐形式的前药的使用同样是已知的。
在一个实施方案中，活性药物成分为在其活性形式中具有羧酸基团的药物，并且前药形式中的可释放的共价键为酯键或酸酐键。
在一个实施方案中，前药单体包含间隔基团。当存在时，间隔基团位于提供可释放的共价键的键合基团与可聚合基团之间的前药单体中。间隔基团可以有利于将可聚合基团与可释放的共价键隔开。那么，这意味着，当聚合物形成时，间隔基团将可释放的共价键与聚合物主链隔开。这可以有助于从聚合物中释放API。
在一个实施方案中，间隔基团可以具有任选地被取代的C1-C8主链，优选C1-C6主链。任选地，主链可以包括一个或多个酯或醚或硫醚连接(linkage)。例如，主链可以是C1-C8烷基，优选C1-C6烷基；或C2-C8烯基，优选C2-C6烯基；或C2-C8炔基，优选C2-C6炔基；其中的每一个可以任选地包括一个或多个酯或醚或硫醚连接，并且其中的每一个任选地被取代。
在一个实施方案中，主链为C1-C4烷基，优选C1-C3烷基；或C2-C4烯基，优选C2-C3烯基；或C2-C4炔基，优选C2-C3炔基；其中的每一个可以任选地包括一个或多个酯或醚或硫醚连接，并且其中的每一个任选地被取代。C1、C2、C3或C4烷基可以是优选的。
主链合适地为直链，但是如果提供有烷基侧链，那么间隔基团可以整体上看作是支链的。直链主链可以有助于实现理想的低粘度。
在一个实施方案中，任选的取代是用一个或多个选自羟基、卤素(例如F或Cl)和NR'2的取代基(例如1、2或3个取代基)，其中，每个R'独立地选自氢、甲基和乙基。在一个实施方案中，存在的任何取代基选自羟基和NR'2，其中，每个R'独立地选自氢和甲基。在一个实施方案中，只存在一个或两个取代基，例如只存在一个取代基。
在一个实施方案中，间隔基团是未取代的。
仅使用一个或不使用取代基，以及使用小的取代基，如OH，可以有助于实现理想的低粘度。
在一个实施方案中，间隔基团为直链、未取代的C1、C2、C3或C4烷基，如直链、未取代的C1、C2或C3烷基。
当存在时，键合基团(包含可释放的共价键)与间隔基团一起可以被认为是连接API(前药形式)与可聚合基团的连接基团。
可聚合基团可以合适地包括一个或多个官能团，该官能团选自：丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺和环氧树脂(epoxy)。在一个实施方案中，它包括一个或多个官能团，该官能团选自：丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和环氧树脂，例如选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的一个或多个官能团。
任选地，前药单体可以包括多于一个的可聚合基团。例如，前药单体可以包含键合基团(其提供可释放的共价键)、间隔基团以及连接至该间隔基团的两个(或多于两个)可聚合基团。当存在两个或更多个可聚合基团时，它们可以相同或不同。
然而，在一个实施方案中，前药单体仅包括一个可聚合基团。
前药单体优选具有1000g/mol或更低的分子量，如950g/mol或更低或900g/mol或更低，例如，850g/mol或更低或800g/mol或更低。这有助于实现与作为用于3DP(例如IJ3DP)的油墨的反应性材料兼容的粘度。在一个实施方案中，前药单体具有100g/mol至1000g/mol的分子量，例如150g/mol至950g/mol或175g/mol至900g/mol，如200g/mol至850g/mol，或250g/mol至800g/mol。
一般而言，可以理解的是，活性形式的活性药物成分(API)可以具有下式：
A-Rg
其中，Rg为如上定义的反应性官能团，并且A为活性药物成分的其余部分，
并且，前药单体可以具有下式：
A-Rb-X-Yn
其中，Rb为如上定义的键合基团(包含可释放的共价键)，X为任选地存在的间隔基团，Y为可聚合基团并且n为表示连接至间隔基团的可聚合基团的数量的整数，例如，1、2或3。
可释放的共价键、API、间隔基团和可聚合基团都可以如上所定义。
在一个实施方案中，n为1，即前药单体具有下式：
A-Rb-X-Y
在一个实施方案中，活性形式的活性药物成分具有下式：
Figure BDA0003878658340000131
并且，前药单体具有下式：
Figure BDA0003878658340000132
稀释剂单体
稀释剂单体不同于前药单体。
稀释剂单体包含可聚合基团。稀释剂单体是光反应性的。因此，它的可聚合基团是可光聚合的，即它由光引发以聚合，例如紫外(UV)光或近红外(NIR)光。
可聚合基团可以合适地包括一个或多个官能团，该官能团选自：丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺和环氧树脂。在一个实施方案中，它包括一个或多个官能团，该官能团选自：丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和环氧树脂，例如选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的一个或多个官能团。
任选地，稀释剂单体可以包括多于一个的可聚合基团，例如，稀释剂单体可以包含两个(或多于两个)可聚合基团。当存在两个或更多个可聚合基团时，它们可以相同或不同。
然而，在一个实施方案中，稀释剂单体仅包括一个可聚合基团。
在一个实施方案中，稀释剂单体包括与前药单体中存在的可聚合基团相同的可聚合基团。
在一个实施方案中，稀释剂单体包括一个或多个亲水部分，亲水部分选自羟基部分、羰基部分、羧基部分和氨基部分。
在一个实施方案中，稀释剂单体包括一个或多个pH调节基团，如酸酐基团、-COOH或-COO-Na+。这些基团可以通过影响局部环境中的pH来有助于控制药物释放速度。从上面的讨论中可以清楚地看出，在一些实施方案中，释放条件取决于pH，因此影响pH将对药物的释放产生影响。
稀释剂单体可以具有下式：
X'-Zm
其中，X'为间隔基团，并且
Z为可聚合基团并且m为表示连接至间隔基团的可聚合基团的数量的整数，例如，1、2或3。
在一个实施方案中，m为1，即稀释剂单体具有下式：
X'-Z
当存在时，间隔基团X'可以与前药单体中的间隔基团相同或不同。
间隔基团X'优选包括一个或多个亲水部分，例如该亲水部分选自羟基部分、羰基部分、羧基部分和氨基部分。
在一个实施方案中，间隔基团X'可以具有任选地被取代的C1-C12主链，优选C1-C8主链。任选地，主链可以包括一个或多个酯或醚或硫醚连接。例如，主链可以是C1-C12烷基，优选C1-C8烷基；或C2-C12烯基，优选C2-C8烯基；或C2-C12炔基(alkyene)，优选C2-C8炔基；其中的每一个可以任选地包括一个或多个酯或醚或硫醚连接，并且其中的每一个任选地被取代。
在一个实施方案中，主链为C1-C4烷基，优选C1-C3烷基；或C2-C4烯基，优选C2-C3烯基；或C2-C4炔基，优选C2-C3炔基；其中的每一个可以任选地包括一个或多个酯或醚或硫醚连接，并且其中的每一个任选地被取代。C1、C2、C3或C4烷基可以是优选的。
主链合适地为直链，但是如果提供有烷基侧链，那么间隔基团X'可以整体上看作是支链的。直链主链可以有助于实现理想的低粘度。
在一个实施方案中，任选的取代是用一个或多个选自羟基、卤素(例如F或Cl)和NR'2的取代基(例如1、2或3个取代基)，其中，每个R'独立地选自氢、甲基和乙基。在一个实施方案中，存在的任何取代基选自羟基和NR'2，其中，每个R'独立地选自氢和甲基。在一个实施方案中，只存在一个或两个取代基，例如只存在一个取代基，例如羟基取代基。
仅使用一个或不使用取代基，以及使用小的取代基，如OH，可以有助于实现理想的低粘度。
在一个实施方案中，间隔基团X'未被取代。在另一个实施方案中，间隔基团X'具有-OH取代基。
在一个实施方案中，间隔基团X'为C1、C2、C3或C4烷基(如C2或C3烷基)，任选地，其可以具有一个或两个取代基，例如只具有一个取代基，例如羟基取代基。
稀释剂单体具有适当的低粘度，例如，它可以在25℃具有80mPa.s或更低的粘度(例如使用布氏粘度计测量的)，特别是50mPa.s或更低，例如1mPa.s至50mPa.s。
稀释剂单体优选具有900g/mol或更低的分子量，如850g/mol或更低或800g/mol或更低，例如，750g/mol或更低或700g/mol或更低。这有助于实现与作为用于3DP(例如IJ3DP)的油墨的反应性材料兼容的粘度。在一个实施方案中，稀释剂单体具有50g/mol至900g/mol的分子量，例如75g/mol至850g/mol或100g/mol至800g/mol，如100g/mol至750g/mol，或100g/mol至700g/mol。
在一个实施方案中，稀释剂单体包括一个或多个(例如一个或两个)选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和环氧树脂的可聚合基团，并且在25℃具有1mPa.s至50mPa.s的粘度(例如使用布氏粘度计测量的)。优选地，它还包括一个或多个(例如一个或两个)亲水部分，该亲水部分选自羟基部分、羰基部分、羧基部分和氨基部分。
在一个具体的且非限制性的实施方案中，稀释剂单体选自丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸2-乙基己酯、聚(乙二醇)二丙烯酸酯(poly(ethylene glycol)diacrylate，PEGDA，平均分子量Mn为575或更小，例如Mn为250或575)以及羟乙基丙烯酰胺。
稀释剂单体不需要包括任何API。稀释剂单体的一个作用是提供调节所得聚合物的亲水/疏水平衡的能力。另一个作用是允许控制反应性材料的粘度。
可以理解的是，使用的单体应当是药学上可接受的。因此，所形成的稀释剂单体应当在必要时被纯化以确保其是药学上可接受的。用于纯化至药学上可接受的标准的方法是本领域众所周知的，例如结晶法、液-液萃取法以及快速色谱法。
单体的比例
前药单体与稀释剂单体可以以任何各自的比例包含在彼此中。
在本发明中的益处为，通过改变两种各自的单体类型的比例，可以控制固体给药制剂的整体亲水性/疏水性。这反过来允许控制API的释放速率。从实施例中可以看出，通过包括更大比例的亲水性单体，可以提高API的释放速率。
换言之，通过控制单体比例，可以调节共聚的最终产物的整体亲水性。这反过来允许控制水解速率并因此控制药物释放。
在本发明中的另一个益处为，通过改变两种各自的单体类型的比例，可以控制整体粘度。
在一个实施方案中，前药单体：稀释剂单体的比例(分子比)为5:95至95:5，或10:90至90:10，如20:80至80:20，或25:75至75:25。
单体的含量
光反应性材料包括一定量的前药单体和任选地一定量的稀释剂单体。
在一个实施方案中，前药单体加上稀释剂单体占反应性材料的80wt％或更多，或85wt％或更多，或90wt％或更多(如95wt％或更多，或99wt％或更多)。
在一个实施方案中，光反应性材料可以仅由前药单体和稀释剂单体组成。
然而，其他组分可以任选地包括在光反应性材料中，只要它们不损害光反应性材料表现出低粘度(优选在25℃使用布氏粘度计测量的1-30mPa.s)和可光聚合的能力。例如，这些任选的组分可以包括稀释剂、颜料、香料、稳定剂、填料等。
光引发剂
任选地，光反应性材料还可以包含光引发剂。可以理解的是，可以有效地包括光引发剂，因为聚合作用旨在由光(例如，紫外光)引发。
光引发剂的实例包括2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)、二苯甲酮(BP)以及(2,4,6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦(TMDPO)。
可以在反应性材料中以任何合适的浓度包括光引发剂，例如以0.5wt％至5wt％的含量。
固体给药制剂的形成
为了形成固体给药制剂，沉积光反应性材料，然后进行光聚合。沉积步骤可以涉及形成一层材料或将材料放置在模具中，或实施意味着当发生聚合作用时材料凝固成所需形状的任何步骤。
聚合作用由光(例如紫外光或近红外光)引发。本领域技术人员会了解聚合技术，特别是3DP技术中使用的聚合作用。
在一个实施方案中，光反应性材料通过3DP技术用于形成固体给药制剂，例如，选自基于喷墨的3D打印、vat聚合(例如立体光刻，其可以是单光子或多光子)、挤出增材制造、反应性挤出增材制造以及反应性粘合剂喷射的技术。
可以使用的其他技术包括：静电纺丝、微流体喷射、基于微流体的乳化作用和聚合作用、以及反应性注塑。
根据本发明制备的固体给药制剂可以是用于口服、口腔施用、舌下施用、阴道施用或直肠施用的片剂或其它固体制剂。可替代地，它可以是植入物，例如，用于提供API的受控的延长或延迟释放。进一步可替代地，它可以是用于局部施用API的固体产品，如贴剂或绷带。
另一种选择是聚合导致形成固体材料(例如固体颗粒)，然后将其悬浮或分散于药学上可接受的载体(例如水或基于水的载体)中，使得固体给药制剂为悬浮或分散于药学上可接受的载体中的固体的形式。
本发明的关键益处为反应性材料在其可以用于制造的固体给药制剂的范围方面的多功能性，具有提供定制剂量的能力，以及调节释放曲线的能力。
可以使用一系列API(包括但不限于具有羧酸基团的药物)制备固体给药制剂，并且可以制备当API溶解或分散在可打印油墨中时具有比可以实现的载药量高得多的固体给药制剂。
将参考实施例以非限制性方式进一步描述本发明。
实施例
A.酯键
布洛芬(Ibuprofen)被选择作为示例性API，与之相关的是，它将有利于制造个性化固体给药制剂。
由通过酯键合基团(以酯键作为可释放的共价键)连接到许多不同的可聚合基团的布洛芬制备前药单体。在键合基团与可聚合基团之间包括乙基间隔基团。前药单体与稀释剂单体结合以形成液体形式的反应性材料，并且对它们的性质进行评估。
然后，将具有最佳性质的前药单体与稀释剂单体的组合用于若干不同的比例，并且将这些反应性材料用作喷墨打印过程中的油墨，以生产片剂。
通过使用不同比例的前药单体与稀释剂单体，存在控制释放曲线的能力。在这方面，在打印和固化的过程中，得到共聚的产物在亲水性方面具有不同的特性，因此具有不同的释放速率。
图1为所使用的方法的示意图。图1a)描绘了选择的候选药物(具有第一反应性官能团)如何连接至反应性载体分子(具有第二反应性官能团、间隔基团和可聚合基团)。第一反应性官能团与第二反应性官能团形成暂时可释放的(可降解的)共价键。得到的前药单体被制备成液体形式的反应性材料，其可以用作喷墨打印中的油墨；油墨被喷墨打印，并且通过UV光聚合作用原位聚合，以形成固体3D结构；图1b)描绘了布洛芬、丙烯酸羟乙酯和所得前药单体的分子结构。图1c)描绘了根据本发明利用多材料IJ3DP制备的定制的片剂，具有空间变化的药物分布。
1.前药单体的合成
1.1布洛芬附接的甲基丙烯酸羟乙酯(IBHEMA)
Figure BDA0003878658340000171
将布洛芬(19.1g，0.10mol，1eq.)与甲基丙烯酸羟乙酯(16.9g，0.13mol，1.3q.)和DMAP(1.37g，15mmol，0.15eq.)一起溶解在DCM(200mL)中。搅拌溶液在冰浴中冷却。将DCC(24.8g，0.12mol，1.2eq.)溶解在100mL DCM中并逐滴添加到搅拌混合物中。将反应在室温下搅拌过夜。将粗产物过滤并在硅胶柱上洗脱(Pet et:EtOAc 9:1)。收率：80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm)：7.25-7.00(m,4H,芳香族的CH),6.03(m,1H,单体的CH),5.54(m,1H,单体的CH),4,31(m,4H,CH2CH2O),3.72(q,J＝7.2Hz,1H,CHCH3),2.43(d,J＝7.2Hz,2H,CHCH2),1.88(s,3H,CCH3),1.83(m,1H,CHCH2),1.49(d,J＝7.2Hz,3H,CHCH3),0.89(d,J＝6.6Hz,6H,(CH3)2CHCH2)。
13C NMR(101MHz,CDCl3,δ,ppm)：174.61(COO),167.18((COC),22.52(CH3)2CHCH2)。
1.2布洛芬附接的羟乙基丙烯酰胺(IBHAAm)
Figure BDA0003878658340000172
将布洛芬(3.00g，15.6mmol，1eq.)与N-羟乙基丙烯酰胺(2.34g，20.3mmol，1.3q.)和DMAP(0.21g，2.40mmol，0.15eq.)一起溶解在DCM(50mL)中。搅拌溶液在冰浴中冷却。将EDC-HCl(3.60g，18.8mmol，1.2eq.)缓慢加入搅拌混合物中。将反应在室温下搅拌过夜。将粗产物用盐水洗涤两次，并且用2M的HCl洗涤两次。然后，将有机相用MgSO4干燥，过滤，并在减压下去除溶剂。所得油未经任何进一步纯化即被使用。收率：67％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):7.25-7.00(m,4H,芳香族的CH),6.12(dd,J＝17.0,1.4Hz,1H,CH＝CH2),5.83(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H,CH＝CHH),5.53(dd,J＝10.4,1.4Hz,1H,CH＝CHH),4.25-4.00(m,2H,CH2CH2NH),3.64(q,J＝7.2Hz,1H,CHCH3),3.44(q,J＝5.5Hz,2H,CH2CH2NH),2.38(d,J＝7.2Hz,2H,CHCH2),1.87(m,1H,CHCH2),1.42(d,J＝7.2Hz,3H,CHCH3),0.83(d,J＝6.6Hz,6H,(CH3)2CHCH2)。
13C NMR(101MHz,CDCl3,δ,ppm):174.87(COO),165.57((COC),22.51(CH3)2CHCH2),18.24(CHCH3)。
1.3布洛芬附接的丙烯酸羟乙酯(IBHEA)
Figure BDA0003878658340000181
将布洛芬(25.0g，130.2mmol，1eq.)与丙烯酸羟乙酯(19.6g，169.3mmol，1.3q.)和DMAP(1.80g，19.5mmol，0.15eq.)一起溶解在DCM(200mL)中。搅拌溶液在冰浴中冷却。将EDC-HCl(30.0g，156.2mmol，1.2eq.)缓慢加入搅拌混合物中。将反应在室温下搅拌过夜。将粗产物用盐水洗涤两次，并且用2M的HCl洗涤两次。然后，将有机相用MgSO4干燥，过滤，并在减压下去除溶剂。所得油在硅胶柱上洗脱(Pet et:EtOAc 9:1)。收率：42％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):7.25-7.00(m,4H,芳香族的CH),6.36(dd,J＝17.4,1.4Hz,1H,CH＝CH2),6.07(dd,J＝17.3,10.4Hz,1H,CH＝CHH),5.82(dd,J＝10.5,1.4Hz,1H,CH＝CHH),4.25-4.00(m,4H,CH2CH2O),3.72(q,J＝7.2Hz,1H,CHCH3),2.44(d,J＝7.2Hz,2H,CHCH2),1.83(m,1H,CHCH2),1.49(d,J＝7.2Hz,3H,CHCH3),0.89(d,J＝6.6Hz,6H,(CH3)2CHCH2)。
13C NMR(101MHz,CDCl3,δ,ppm):174.60(COO),165.90((COC),22.50(CH3)2CHCH2),18.55(CHCH3)。
2.液体起始材料(“油墨”)的制备
对于每种前药单体，制备了多种油墨制剂，在稀释剂单体中具有三种不同的前药单体的负载量(按分子比计为30％、50％和70％)。丙烯酸羟乙酯(HEA)、甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)以及羟乙基丙烯酰胺(HAAm)用作亲水性稀释剂单体。
用于前药单体：稀释剂单体的比例的不同量用于控制前药单体的量，从而控制布洛芬的负载量，并且还控制了最终聚合物分子的亲水性。
2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)用作光引发剂并以1wt％添加到制剂中。将混合物在室温下以800rpm搅拌，直到光引发剂完全溶解。
然后，将油墨用氮气吹扫15分钟，然后通过使用5μm的PTFE注射式过滤器分别对油墨进行过滤。
在混溶性和固化性方面，最佳的油墨是基于IBHEA前药单体和HEA作为稀释剂单体的油墨。跟随其后的是具有HEMA的IBHEA和具有HEA的IBHEMA，然后是具有HEMA的IBHEMA。
3.样品打印
使用Dimatix材料打印机(DMP-2830Fujifilm)打印制剂。打印机被封装在金属环境箱中，并充满氮气。在打印过程中，氧气水平保持在0.25±0.05％之间，以在自由基光聚合固化过程中最小化氧气引起的抑制效果。使用10pL一次性打印头(Dimatix材料药筒，DMC-11610，Fujifilm)进行打印。
通过使用连接的LED UV单元(365nm，800mW/cm2，Printed Electronics Limited，Tamworth，UK)并与打印头单元一起移动，在每一条(swath)墨滴沉积之后立即以药筒高度进行在线UV固化。打印温度设置为28℃。第一层样品以30μm打印，而所有随后的层都减少到20μm。打印头的高度设置为700μm，每层打印后增加9μm。
基于IBHEA前药单体和用HEA作为稀释剂单体的测试油墨显示出可靠的液滴形成，并且能够在短时间的紫外线暴露下固化。3DIJP具有好的适宜性，因为液滴能够支撑放置在其上的任何后续油墨层，这是3D结构形成过程中所需要的。
使用IBHEA-HEA看到的最佳结果与以下事实一致：与含有相似侧基的甲基丙烯酸酯相比时，已知丙烯酸酯单体的自由基聚合延伸动力学更高。
4.测试
HEA由于悬垂羟基而是亲水性的，因此HEA和聚-HEA都是水溶性的。相反，布洛芬与HEA的连接消耗羟基并将其转化为酯键。因此，酯化反应过程使布洛芬(损失羧酸)和HEA(损失羟基)都更加疏水。因此，合成的IBHEA用作疏水组分，因此改变疏水性IBHEA和亲水性HEA的比例允许调节共聚最终产物的整体亲水性。这反过来允许控制水解速率并因此控制药物释放。
4.1体外(in vitro)药物释放和HPLC方法
为了测试打印材料在一系列生理相关条件下是如何实施的，在磷酸盐缓冲盐水(Phosphate-Buffered Saline，PBS)介质中研究了一系列pH下的药物释放，涵盖酸性、中性和烷烃环境。将打印好的样品置于不同介质中，在此过程中，酯键水解之后，药物释放到介质中。
在这方面，在pH 2.0、pH 7.3和pH 12.0的PBS溶液中实施了体外药物释放测试，每种条件下测试了三个样品。将一种打印的剂量浸入10mL溶解介质中并保持在37.5℃。在6、25、49、120、216、316、384、480小时取样1mL介质，并通过0.45μm孔径的注射式过滤器进行过滤。每次取样后，将溶解介质更换为新鲜介质。
HPLC仪器(MSQ plus和U3000液相色谱-质谱系统)与具有3μm粒径的ACE 3C18分析柱(150mm×4.6mm)一起用于追踪介质中的布洛芬浓度。柱温为30℃，并且紫外检测波长为265nm。流动相为通过磷酸调节至pH 2.5±0.2的65％乙腈和35％PBS溶液。流动相的两部分都经过脱气，并且通过0.45μm注射式过滤器过滤。
图2显示了对于30:70、50:50和70:30的IBHEA：HEA在20天内测量的布洛芬释放的结果。可以看出，打印的产品在不同的pH环境下显示出不同的释放行为。总体而言，更多的亲水分子(更多的HEA)显示出更快的释放速度。
在这方面，在所有pH环境下，含有较高浓度的HEA的产品表现出更快的布洛芬释放，这表明HEA允许酯键和驱动水解的水分子之间更紧密的接触。在碱性环境中，释放显著增加，表明碱催化了释放机制。例如，在120小时之后，使用含有30mol％的IBHEA的制剂打印样本，在pH12的环境中释放了87.6wt％的负载的布洛芬，而在pH 2和pH 7的环境中样本分别释放了20.1wt％和21.2wt％。
还观察到，在碱性环境中，释放速率对最终分子的整体亲水性更敏感。例如，对于更加疏水的IBHEA 70mol％产物，释放量急剧下降，120小时后降至0.68wt％，而在pH 2和pH5下，尽管释放量低于更亲水的产物，但其仍然达到约3wt％。
通过拟合程序发现碱性条件下的释放是零级的(zero order)。这表明尽管残留药物浓度，药物仍然以恒定速率释放。R2用于评估三种制剂的线性度：30mol％、50mol％和70mol％分别显示出0.94、0.99和0.99的R2。
在pH 7和pH 2时，释放曲线最拟合Korsmeyer-peppas模型(R2>0.98)，具有在0.38和0.50之间的n值。这表明药物释放行为接近准-Fickian扩散。
在溶解过程中，聚-IBHEA-HEA共聚物分解为聚-HEA均聚物，其为水溶性聚合物。一旦分解发生，在该时间点之后，释放曲线测试无法继续；在这方面，不可能在以下时间点更换介质，因为去除介质也会从该时间点去除聚合物碎片。
图3为一组图片，其描绘了药物释放时产物的变化。左侧的一组图片，从上到下，显示了指定百分比(释放了8％、31％和87％)的药物释放后产物的物理状态的改变。整个装置都溶于水中，并且在递送完成后可以被冲洗掉。右侧的一组图片，从上到下，显示了指定百分比(释放了8％、31％和87％)的药物释放后产物的分子状态的示意图。
4.2细胞毒性测试
BJ6成纤维细胞生长在补充有10％(v/v)胎牛血清、1％MEM非必需氨基酸溶液(Sigma-Aldrich)和1％抗生素/抗真菌药(100单位/mL青霉素，100mg/mL链霉素和0.25mg/mL两性霉素B；Life Technologies)的Dulbecco改良eagle培养基(DMEM)中。培养细胞直至达到80％融合。然后，用胰蛋白酶EDTA分离细胞，以200×g离心5分钟并重悬于培养基中。以每孔5000个细胞的密度将细胞接种在96孔板中，并在细胞毒性实验之前静置以附着24小时。每个时间点使用一个新的接种孔板。
将以上生产的喷墨打印产品的样品在紫外光下灭菌50分钟并转移到48孔板上。含有样品的每个孔中填充2ml培养基。将样品在培养基中孵育总共三天。孵育第1天和第3天后，将200μl培养基以平行三份转移到接种在96孔板上的细胞中。将细胞在培养基上孵育24小时，以测试打印样品中的任何浸出物质是否具有细胞毒性。新鲜培养基中培养的细胞被用作阴性对照。按照制造商的说明，使用Presto BlueTM(Invitrogen)测量细胞毒性。采用560nm的激发波长和590nm的发射波长，用自动酶标仪(Tecan)测量荧光信号。
未观察到细胞毒性。
还对所有喷墨打印产品的样品实施了细胞毒性测试(按照ISO 10993)。
在一天和三天内，未观察到哺乳动物3T3细胞的细胞毒性。
4.3载药量的验证
测试了三种不同的基于IBHEA和HEA的制剂，按摩尔比含有30％、50％和70％的IBHEA。通过FTIR证实了活性药物成分的存在。
然后，通过未固化油墨的1H NMR分析测量了制备的油墨的实际分子比和这些油墨中的载药量。
结果如下表1中所示。
Figure BDA0003878658340000211
表1
因此，制剂中药物的负载量能够达到58％。
4.4评估未反应单体的数量和打印结构的细胞毒性
未反应的丙烯酸酯单体通常与细胞不相容，并且在治疗使用过程中经常引起风险。因此，检测最终片剂中残留丙烯酸酯基团的水平，以评估这种潜在风险。
傅立叶(Fourier)变换红外光谱衰减全反射用于评估样品表面是否存在未反应的丙烯酸酯基团。为了进行比较，对未固化的油墨制剂和喷墨打印片进行了分析和比较。未反应的丙烯酸酯基团在1636cm-1(丙烯酸酯C＝C拉伸)和810cm-1(＝CH2扭转)处含有特征峰。
图4示出了打印前后的FTIR光谱。结果发现，与未反应的丙烯酸酯相关的所有特征峰在最终产物中消失。这表明高转化率。
由于FTIR-ATR是一种基于表面的技术(约几十微米)，为了在整个样品中进一步追踪未反应的丙烯酸酯，将来自每个制剂的样本溶解并用H’NMR进行表征。HEA或IBHEA中的丙烯酸酯基团均未观察到特征峰。
因此，进一步证实，打印样品实现了高转化率。
4.5具有不同制剂的喷墨打印结构的分子量分析
使用MALLS(MWMALLS)对不同制剂测定以上生产的喷墨打印产品的分子量。
结果如下表2中所示。
Figure BDA0003878658340000212
表2
从GPC分析中发现，在较低分子量区域，聚合物链倾向于具有更多的HEA片段。这意味着IBHEA与HEA之间的反应性比率倾向于有利于IBHEA在HEA上的延伸，因为当单体浓度低时，自由基聚合的最后阶段中通常形成较低分子量的聚合物。
5.固体给药制剂的几何形状与设计
通过IJ3DP工艺，固体给药制剂的几何形状与设计都可以被操作，从而提供对药物的释放速率的进一步控制。
作为概念的验证，打印了两个整体尺寸相同(10mm×10mm)但网孔尺寸不同的网结构。
还打印了更复杂的多材料芯壳结构，其中，通过共同打印两种制剂，将相同的载药油墨制剂(30mol％布洛芬负载)嵌入喷墨打印的聚HEA(0mol％布洛芬负载)外壳中。
在pH值为12处，对这些结构进行了5天的测试，以评估释放速率。
图5示出了三种不同结构的随时间的药物释放百分比。
可以看出，网A(特征尺寸为2mm)的表面/体积比比网B(特征尺寸1.2mm)高7.3％，显示出加快约10.2％的释放速度。
此外，当使用芯壳结构时，布洛芬的释放显著减慢。
因此，芯壳结构的使用可以通过使用多材料3D喷墨打印工艺，以体素水平(通常约50μm)控制药物释放行为，其中，可以在空间上控制这两种单体的比例，以打印在物体的不同区域具有不同释放行为的3D装置。
6.喷墨打印产品中的药物的分析
为了评估布洛芬在打印过程前后的化学状态，实施了FTIR、H'NMR和Tof-SIMS分析。
FTIR和H'NMR显示，布洛芬分子已成功附着至载体，并且在配制成喷墨打印制剂后是稳定的。
对打印样品进行H'NMR检查，确认布洛芬分子在IJ3DP工艺后未降解或未从聚合物载体分离。
Tof SIMS(具有深度分析)用于进一步调查布洛芬药物的状态。这表明，在喷墨打印过程中，未观察到装载的药物分子发生化学或物理改变。
图6示出了Tof SIMS分析的结果。图6a)示出了打印的30mol％-70mol％(IBHEA-HEA)片剂的Tof-SIMS表征。图6b)示出了打印的70mol％-30mol％(IBHEA-HEA)片剂的Tof-SIMS表征。图6c)示出了打印的50mol％-50mol％(IBHEA-HEA)片剂的Tof-SIMS表征。
在每种情况下，观察到药物分子均匀分布。
Tof-SIMS图谱中的两个次级离子为药物共价连接的特征，用于绘制共价连接的药物的3D空间分布图。这些离子为[M-H]OCH2CH2 +和[M-COOH]+，其中M为布洛芬分子(C13H18O2)。
在分析体积内未观察到布洛芬沉淀或再结晶，除了观察到岛状特征处的表面上的最初几纳米外。仅在最上表面观察到这种岛的形成，并且仅对典型的线性饱和聚合物碎片显示出高的(intense)次级离子产率(如碎片C5H9 +，其3D分布也如图6中所示)。因此，可能的解释是，在打印过程中，很少量的低分子聚-HEA迁移到表面。
结论
实施例表明，本发明提供了可以用作药物释放油墨的反应性材料。这些单体材料具有较低的粘度，使得它们适用于先进制造技术。它们特别可以与3DP(特别是IJ3DP)一起使用，以产生具有延长载药量和控释的固体结构。
可以理解的是，使用基于喷墨的3D打印成功测试的这些药物释放油墨也可以用于可打印油墨溶液需要表现出较低的粘度和较快的固化速度的其它技术。这适用于其它3DP技术(例如，立体光刻、挤出增材制造、反应性挤出增材制造以及反应性粘合剂喷射)，并且也适用于静电纺丝、微流体喷射、基于微流体的乳化作用和聚合作用以及反应性注塑。
在实施例中，负载的药物显示均匀分布在整个反应性材料(油墨)和固体打印产品中，没有重结晶或沉淀，表明物理稳定性。
固体印刷产品能够在水解酯键的碱性环境中实现零级药物释放。此外，可以通过增加载药量来延长释放期。
可以通过多种方式修改释放速率：例如，通过前药单体和稀释剂单体中基团的选择，以及通过前药单体与稀释剂单体的比例，以及通过改变固体产品的几何形状，以及通过在空间上改变固体产品的组成。
当药物被完全释放时，剩余的反应性材料在水性环境中完全溶解。因此，如果打印的固体产品被用作植入物，则该植入物将不需要被去除。
可以理解的是，尽管上述实施例使用布洛芬作为API，并且使用酯作为可释放键，但是该系统所说明的益处对于其它药物和其它可释放键也是可实现的。
其它前药单体的合成
为了说明本发明适用于除酯键以外的可释放的共价键的使用，使用不同的API和不同的可释放的共价键合成了其它前药单体。下文B至J节对这些内容进行了描述。
这些前药单体中的每个都可以成功地以上述相同方式用于制备油墨制剂，而且这些油墨制剂可以如上所述进行3D打印。
因此，本发明提供了一系列可以用作药物释放油墨的光反应性材料。这些单体材料具有较低的粘度，使得它们适合用于先进制造技术。它们特别可以用于3DP，特别是IJ3DP。
B.缩醛键
测试的API：覆盆子酮(4-(4-羟基苯基)丁基-2-酮)
Figure BDA0003878658340000231
将0.1M(11.4g)的4-(4-羟基苯基)丁基-2-酮和0.15M(19.5g)的甲基丙烯酸羟乙酯加入烧瓶中。添加5mol％的p-TsOH作为催化剂。将甲苯(200mL)用作反应溶剂并加入烧瓶中。使用Dean-Stark装置，将系统在氩气氛围下回流4小时。此后，将反应混合物用盐水萃取，并将有机层用MgSO4干燥。通过旋转蒸发仪去除剩余的溶剂。
C.亚胺键
测试的API：多巴胺
Figure BDA0003878658340000232
将0.1M(15.3g)的多巴胺和0.1M(12.8g)的甲基丙烯酸2-氧乙基酯加入烧瓶中。添加0.1M的B(OCH2CF3)3作为催化剂。将THF(200mL)用作反应溶剂并最后加入烧瓶中。以600rpm搅拌，使反应物在室温下反应2小时。
D.肽键(酰胺基)
测试的API：阿司匹林
Figure BDA0003878658340000241
将0.1M(18g)的阿司匹林和0.1M(13g)的甲基丙烯酸2-氨基乙酯加入烧瓶中，并连接至回流装置。反应器被加热至高达140℃，并且通过1:1正己烷和EtoAc的TLC来追踪转化的进展。一旦反应完成，则加入AcOEt萃取反应物，然后重新结晶。
E.酸酐键
测试的API：阿司匹林
Figure BDA0003878658340000242
将0.1M(18g)的阿司匹林和0.1M(15g)的3-(甲基丙烯酰氧基)丙酸加入烧瓶中，并连接至回流装置。反应器被加热到200℃，并且通过1:1正己烷和EtoAc的TLC来追踪转化的进展。
F.半硫缩醛键
测试的API：硫普罗宁
Figure BDA0003878658340000243
将0.075M(12.3g)的硫普罗宁和0.05M(6.4g)的无水甲基丙烯酸2-氧乙基酯加入烧瓶中。然后将含有0.05M的三乙胺的无水甲苯(40mL)加入反应器中。在具有冲洗的氮气氛围中，反应在室温下实施13天。然后，用氯化铵溶液洗涤该产物。收集有机层，然后用硫酸镁干燥。
G.腙键
测试的API：覆盆子酮(4-(4-羟基苯基)丁基-2-酮)
Figure BDA0003878658340000244
将甲丙烯酰基酰肼(methacrylohydrazide)(30mg)溶解于装有搅拌棒的玻璃瓶内的1mL干燥的甲醇中。添加4-(4-羟基苯基)丁基-2-酮(1.2×，过量)，在35℃搅拌过夜反应。反应通过柱色谱法纯化。
H.肟键
测试的API：多柔比星
Figure BDA0003878658340000251
将多柔比星(0.54g，1mmol)和甲基丙烯酸2-氨基乙酯(0.13g，1mmol)溶于甲醇(40ml)。将溶液在室温下于黑暗中搅拌24小时。通过凝胶渗透色谱法纯化共单体(co-monomer)。收集低分子量的部分。然后，蒸发甲醇，通过沉淀到二乙醚中分离出产物。
I.氨基甲酸酯键
测试的API：多巴胺
Figure BDA0003878658340000252
在0℃，将预先溶解在无水MeCN(3mL)中的N,N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(相对于多巴胺的量1.5eq.，0.125mmol，32mg)加入多巴胺(1.0eq.，0.083mmol，13mg)在干燥的DMSO(3mL)中的溶液中。将三乙胺(TEA，相对于多巴胺的量2.5eq.，0.21mmol，30μL)缓慢加入反应混合物中，并保持搅拌4-5小时。将甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)(1.0eq.，0.083mmol，11mg)溶解在无水的MeCN/干燥的DMSO(50/50，v/v，3mL)的混合物中，并且添加TEA(相对于HEMA的量2.0eq.，0.166mmol，23μL)，并随后将溶液滴加到之前的反应混合物中。将反应在0℃再搅拌3小时。所得产物通过柱色谱法纯化。
J.碳酸酯键
测试的API：水杨酸甲酯
Figure BDA0003878658340000261
将水杨酸甲酯(0.494g，3.25mmol)和DMAP(1.19g，9.75mmol)溶于50mL的二氯甲烷(DCM)中，然后在N2氛围下缓慢引入三光气(triphosgene，0.24g，0.81mmol，溶于5mL的DCM中)。在室温下搅拌30分钟后，滴加2-(3-(羟甲基)-4-硝基苯氧基)乙基甲基丙烯酸酯(HNEMA)(1.0g，3.56mmol，溶于10mL的DCM中)。将反应混合物在黑暗中搅拌12小时，并在此期间形成了沉淀。然后，添加50mL乙酸乙酯(EtOAc)，并且将混合物用水(100mL)洗涤两次并用盐水(100mL)洗涤一次。收集有机层，并用无水MgSO4干燥，过滤，并在旋转蒸发仪上浓缩。固体产物通过柱色谱法纯化。

Claims (25)

1.一种含有液体形式的光反应性材料的药筒，其适于制备个性化固体给药制剂，所述光反应性材料包含：
(a)包含前药形式的活性药物成分的前药单体，其中，所述活性药物成分通过可释放的共价键可释放地连接至可聚合基团，
以及，任选地，
(b)包含可聚合基团的稀释剂单体。
2.根据权利要求1所述的药筒，其中，所述活性药物成分为在其活性形式中具有一个或多个选自以下官能团的药物：羟基、羧基、醛基、酮基、硫醇基和胺基。
3.根据权利要求1或2所述的药筒，其中，所述可释放的共价键响应于选自以下的刺激而断裂：水的存在、pH值的改变、酶的存在和/或肽的存在。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药筒，其中，所述可释放的共价键选自：酯键、缩醛键、二硫键、偶氮键、亚胺键、肽键、酸酐键、半硫缩醛键、肼键、肟键、氨基甲酸酯键和碳酸酯键。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药筒，其中，所述活性药物成分为在其活性形式中具有羧酸基团的药物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药筒，其中，所述前药单体包含：包含所述可释放的共价键的键合基团，所述可聚合基团以及在所述键合基团与所述可聚合基团之间任选的间隔基团，其中，所述键合基团的一部分可以包含在所述活性药物成分的结构内。
7.根据权利要求6所述的药筒，其中，所述键合基团选自：酯基、缩醛基、二硫基、偶氮基、亚胺基、肽基、酸酐基、半硫缩醛基、肼基、肟基、氨基甲酸酯基和碳酸酯基。
8.根据权利要求6或7所述的药筒，其中，所述间隔基团存在并且具有C1-C8主链，所述C1-C8主链可以任选地包括一个或多个酯或醚或硫醚连接并且可以任选地被一个或多个选自羟基、卤素(例如F或Cl)和NR'2的取代基取代，其中，每个R'独立地选自氢、甲基和乙基。
9.根据权利要求8所述的药筒，其中，所述间隔基团为直链、未取代的C1、C2、C3或C4烷基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的药筒，其中，所述前药单体具有包括一个或多个反应性官能团的可聚合基团，所述反应性官能团选自：丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺和环氧树脂。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的药筒，其中，所述前药单体具有100g/mol至10000g/mol的分子量，例如250g/mol至800g/mol。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的药筒，其中，所述稀释剂单体存在并且具有包括一个或多个反应性官能团的可聚合基团，所述反应性官能团选自：丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺和环氧树脂。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的药筒，其中，所述稀释剂单体存在并且包括一个或多个亲水部分，所述亲水部分选自羟基部分、羰基部分、羧基部分和氨基部分。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的药筒，其中，所述稀释剂单体存在并且具有50g/mol至900g/mol的分子量，例如100g/mol至750g/mol。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的药筒，其中，所述光反应性材料还包含光引发剂。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的药筒，其中，所述光反应性材料在25℃表现出根据使用布氏粘度计测量的1mPa.s至100mPa.s的粘度，如1mPa.s至30mPa.s。
17.一种制备适于向患者递送活性药物成分的固体给药制剂的方法，所述方法包括：
a)提供如权利要求1-16中任一项所定义的光反应性材料；
b)沉积所述光反应性材料；并且
c)光聚合沉积的光反应性材料以得到包含前药形式的所述活性药物成分的固体给药制剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述光反应性材料用于通过(a)3D打印技术或(b)静电纺丝、微流体喷射、基于微流体的乳化作用或聚合作用，或反应性注塑形成固体给药制剂。
19.根据权利要求18所述的方法，选项(a)，其中，所述光反应性材料用于通过选自以下的技术形成固体给药制剂：基于喷墨的3D打印、vat聚合(例如立体光刻，其可以是单光子或多光子)、挤出增材制造、反应性挤出增材制造、以及反应性粘合剂喷射。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的方法，其中，通过提供根据权利要求1-16中任一项所述的药筒来提供所述光反应性材料。
21.一种固体给药制剂，包含通过权利要求17-20中任一项所述的方法能够获得的(例如，制备的)前药形式的活性药物成分。
22.根据权利要求21所述的固体给药制剂，其为(a)用于口服、口腔施用、舌下施用、阴道施用或直肠施用的片剂或其它固体制剂；或(b)植入物，或(c)用于局部施用所述活性药物成分的固体产品，如贴剂或绷带，或(d)载体中的固体剂型的悬浮液或分散体。
23.如权利要求21-22中任一项所定义的固体给药制剂用于药物。
24.根据权利要求23使用的所述制剂，用于使用个性化疗法治疗患者。
25.根据权利要求24使用的所述制剂，其中，在为所述患者定制的所述活性药物成分的剂量方面，所述疗法是个性化的。
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