CN115666517A - 炎性肠病的治疗 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗炎性肠病的式(Ia)的化合物的开发。本发明还涉及用于治疗炎性肠病的包含治疗有效的式(Ia)的化合物的药物组合物。

Description

炎性肠病的治疗

发明领域

本发明涉及用于治疗炎性肠病的治疗组合物的开发。特别地，本发明提供了可用于预防或治疗炎性肠病的脯氨酰羟化酶抑制剂或其药物可接受的盐或合适的组合物。具体地，本发明涉及用于治疗炎性肠病的式(Ia)的化合物的开发。本发明还涉及用于治疗炎性肠病的包含式(Ia)的化合物的药物组合物。

发明背景

炎性肠病(IBD)是影响消化道，特别是肠道的慢性炎性疾病。IBD的主要类型是克罗恩病和溃疡性结肠炎。IBD的最常见的症状是腹泻、腹痛、直肠出血或大便血、体重减轻或乏力。炎性肠病的最常见并发症是贫血。IBD的确切原因尚未已知，但似乎是免疫系统紊乱的结果。它也可以是由于细菌或病毒感染的触发事件(Abraham BP等人，2017)。出现在肠粘膜中的初始炎症进一步侵入并影响深层组织。粘膜炎症改变了代谢活性，血管组织损伤引起组织缺氧，这抑制了愈合过程(K Ko J等人，2014)。治疗IBD的治疗方法包括多学科管理，其包括广谱免疫抑制剂以减少粘膜炎症。诸如美沙拉明的5-氨基水杨酸类化合物用作一线方法，其次是皮质类固醇。硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤以及其它免疫调节剂也已经用作维持治疗(Fichna J，2016)。最近，还使用抗TNF-α(抗TNF)的抗体来降低疾病严重程度和进展(Colombel JF等人，2017)。早期使用的通常与免疫调节剂组合的抗体也可能增加毒性、感染的风险，并且也增加肝脾T细胞淋巴瘤的风险。临床上使用的疗法关乎几个局限性。在使用生物制剂的情况下，这些局限性是：无应答、高剂量或长期治疗相关风险、高成本、感染和恶性肿瘤的风险增加(Cohen BL等人，2012)。实际上，许多患者最终还需要外科手术干预，这意味着对治疗IBD的新方法的显著需求，所述新方法可以与现有方法附加使用或组合使用(Cosnes J等人，2012)。

氧是急性和慢性炎症的调节剂。低氧诱导因子(HIF：HIF-1和HIF-2)判断组织中的氧水平。HIF在炎性细胞如嗜中性粒细胞、淋巴细胞和其它TH17细胞中广泛表达(Dang等人，2011；McNamee等人，2013；Shi等人，2011；Walmsley等人，2005)。肠炎症表现出高度的缺氧，反映了高代谢活性的浸润性免疫和发炎的驻留细胞对氧需求增加的血管破坏(Colgan SP等人，2010；Taylor CT等人，2007)。浸润性嗜中性粒细胞对氧需求增加可能产生活性氧物质并进一步增加氧消耗。HIF对于在IBD中的发炎上皮中提供屏障保护是至关重要的(Karhausen J等人，2004)。据报道，HIF的稳定剂DMOG保护了结肠炎的动物模型(CumminsEP等人，2008)。先天免疫和炎性基因表达的主要调节因子核因子-kB(NF-kB)是HIF非依赖性转录因子中的主要调节因子(Scholz等人，2013)。肠上皮细胞中的NF-kB信号传导保护避免了结肠炎的发展(Greten FR等人，2004)。NF-kB依赖性基因包括细胞因子、粘附分子和细胞凋亡调节因子(Luo JL等人，2005)。脯氨酰羟化酶(PHD)引起HIF的羟基化，并因此引导HIF降解。PHD的抑制可以稳定HIF，从而增加HIF在炎症部位的可用性。几项研究表明药理学PHD抑制保护了结肠炎的鼠类模型(Cummins EP等人，2008；Robinson A等人，2008)。使用PHD抑制剂可以稳定HIF，从而可以降低IBD中的炎症，并且可以增加愈合过程。式(Ia)的化合物是目前临床试验中的PHD抑制剂之一。据报道，式(Ia)的化合物的治疗稳定HIF并因此在贫血的动物模型中诱导红细胞生成(Jain等人，2019；Joharapurkar等人，2018)。因此，式(Ia)的化合物的全身或局部治疗可用于治疗IBD和其它肠道炎症或愈合受损的疾病。

一些脯氨酰羟化酶抑制剂及其用途已公开于EP661269、WO2004108681、WO2007150011、WO2007070359、WO2008002576、WO2008067871、WO2008076425、WO2011007856、WO2012106472、WO2013043621、WO2013134660和CN110664814中。CN110664814公开了用于治疗炎性肠病的罗沙司他的药物组合物。US8962530公开了通过使用HIF脯氨酰羟化酶治疗炎性肠病的方法，所述HIF脯氨酰羟化酶是EGLN1、EGLN2或EGLN3。

WO2014102818也公开了式(I)的脯氨酰羟化酶抑制剂并且可用于治疗贫血。

经发现WO2014102818中公开的式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐中的一种可用于预防或治疗炎性肠病。

发明目的

在实施方案中，本发明提供了适于治疗炎性肠病的脯氨酰羟化酶抑制剂。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗炎性肠病的包含脯氨酰羟化酶抑制剂和合适的药物可接受的赋形剂的合适的组合物。

在实施方案中，本发明提供了适于治疗炎性肠病的式(Ia)的化合物及其药物可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗炎性肠病的合适的药物组合物，其包含

(a)所述式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐

(b)合适的药物可接受的赋形剂。

在另一个实施方案中，本发明提供了单独或与作为治疗剂的其它合适的药剂组合施用式(Ia)的化合物及其药物可接受的盐用于治疗炎性肠病。

在另一个实施方案中，本发明提供了使用式(Ia)的化合物的药物组合物治疗炎性肠病的方法。

发明内容

本发明提供了用于预防或治疗炎性肠病的脯氨酰羟化酶抑制剂。具体地，本发明涉及用于治疗炎性肠病的脯氨酰羟化酶抑制剂式(Ia)的化合物。此外，本发明还提供了可用于治疗炎性肠病的包含式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。

附图说明

图1：式(Ia)的化合物对TNBS诱导的结肠炎中体重变化和肠通透性的影响。

图2：式(Ia)的化合物对DSS诱导的结肠炎中体重变化、疾病活动度评分和结肠MPO的影响。

具体实施方式

定义：

在本说明书中任何地方使用的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”意指预防、延迟或减轻个体中发展的疾病或病症的症状。

在本说明书中任何地方使用的术语“个体”意指哺乳动物，包括人，需要兽医治疗的动物，例如，陪伴动物(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，牛、绵羊、猪、马等)和实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。

在本说明书中任何地方使用的术语“药物可接受的”意指用于人和动物二者是可接受的。

术语“炎性肠病”或“IBD”用于涉及消化道中度慢性炎症的身体的消化系统病症。

本发明提供了用于预防或治疗炎性肠病的脯氨酰羟化酶抑制剂。

在一个实施方案中，脯氨酰羟化酶抑制剂可以选自达普司他、德度司他、莫利司他和伐度司他或其药物可接受的盐。

在优选实施方案中，本发明的脯氨酰羟化酶抑制剂是德度司他(式(Ia)的化合物)。

在实施方案中，式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐用于治疗炎性肠病。

式(Ia)的化合物的药物可接受的盐是有机盐或无机盐。

有机盐可以选自各种胺，例如甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、正丙胺、异丙胺、二异丙胺、N-甲基异丙胺、正丁胺、叔丁胺、2-丁胺、1,2-乙二胺、N-甲基葡糖胺、N,N,N-三甲基乙醇胺氢氧化物(胆碱)、氨丁三醇、环己胺、N-甲基环己胺、胍、N-(4-氨基丁基)胍、二环己胺、苯-甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三-(羟基甲基)甲胺、羟胺、甲铵、苄胺、N-甲基苄胺、N-乙基苄胺、4-甲氧基苄胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、2-氨基嘧啶、丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苏氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2-噻吩乙胺、(2S)-3,3-二甲基-2-丁胺、环戊胺、环庚胺、葡甲胺、苯乙苄胺、二苄胺、二苯基胺、α-萘胺、邻苯二胺、1,3-二氨基丙烷、(S)-α-萘基乙胺、(S)-3-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-氯苯基乙胺、(S)-4-甲基苯基乙胺、辛可宁、辛可尼丁、(-)-奎宁、三乙醇胺、咪唑、乙二胺、吡咯乙醇、吗啉4-(2-羟基乙基)、N,N-二乙基乙醇胺、地阿诺、海巴明、甜菜碱、金刚烷胺、L金刚烷甲胺、三苯甲胺、葡糖胺、N-甲基吡咯烷、脲、普鲁卡因、己-1,6-二胺、2-(2-氨基乙氧基)乙胺、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉等。

无机盐呈金属盐的形式，选自钙、钠、钾、锂、钡、锶、镁、铯、铜、钴、铁、锰、铅、铝、镉、银、锌、铵等。

在另一个实施方案中，本发明提供了合适的药物组合物，其包含：

(a)式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐，

(b)合适的药物可接受的赋形剂；

并且此类药物组合物适用于治疗炎性肠病。

在实施方案中，提供了治疗有效量的式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐，其选自25mg至250mg，优选50mg至150mg。

包含式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物通过口服、肠胃外或局部施用的方式施用于个体。在一个优选实施方案中，提供了包含式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，其通过口服或肠胃外施用的方式施用。

在实施方案中，本发明提供了包含式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐和任选的其它药物可接受的赋形剂的药物组合物。

用于固体或液体口服药物组合物的药物可接受的赋形剂可以选自粘合剂、崩解剂、润滑剂、填充剂、助流剂、润湿剂、溶剂、缓冲剂、表面活性剂、共溶剂、悬浮剂、防腐剂等。

粘合剂包括但不限于羟丙甲纤维素3Cps、选自卡波普的卡波姆类、结冷胶、阿拉伯胶、氢化植物油、选自尤特奇的聚甲基丙烯酸酯类、黄原胶、乳糖及它们的组合以及本领域普通技术人员已知的其它此类材料。

崩解剂包括玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、预胶化淀粉、琼脂、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、壳聚糖、多库酯钠、羟丙基纤维素、硅酸镁铝、麦芽糖、甲基纤维素、波拉克林钾和海藻酸或它们的合适的组合以及本领域普通技术人员已知的其它此类材料。

润滑剂包括但不限于硬脂酸镁，硬脂酸，二氧化硅，脂肪，硬脂酸锌或蔗糖硬脂酸酯或硬脂酸钠或硬脂酸钙，蓖麻油，氢化蓖麻油，聚乙二醇及其衍生物，硬脂酰富马酸钠，滑石，或包括月桂酸、油酸、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和C1-C10脂肪酸的脂肪酸，或它们的合适的组合以及本领域普通技术人员已知的其它此类材料。

填充剂包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、糖粉、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸氢钙、果糖、棕榈酸硬脂酸甘油酯、甘氨酸、氢化植物油1型、高岭土、乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、氯化钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石、磷酸三钙、木糖醇。

助流剂包括但不限于胶态二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、硅水凝胶、玉米淀粉、滑石、它们的组合以及本领域普通技术人员已知的其它此类材料。

润湿剂示例性但不限于地包括泊洛沙姆、明胶、酪蛋白、单油酸甘油酯、卵磷脂(磷脂)、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、胆汁酸的盐(牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸盐等)、聚西托醇乳化蜡、山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(例如，TWEEN)、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及它们的合适的组合以及本领域普通技术人员已知的其它此类材料。

稀释剂包括但不限于淀粉及其加工和共加工的衍生物、糖、二糖、蔗糖、乳糖、多糖、纤维素、纤维素醚、乙酸纤维素、羟丙基纤维素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、微晶纤维素、碳酸镁或碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、磷酸二钙、可压缩糖类、磷酸氢钙二水合物、甘露糖醇、无水乳糖、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、普鲁兰多糖、海藻酸钠、碳酸氢钠、硅酸钙、硫酸钙、细胞和磷酸三钙或它们的合适的组合以及本领域普通技术人员已知的其它此类材料。

对于肠胃外制剂，药物可接受的赋形剂可以包括但不限于溶剂、媒介物、缓冲剂、防腐剂、稀释剂等。

溶剂包括但不限于聚乙二醇-300、丙二醇、异丙醇、吡咯烷酮、乙醇以及本领域普通技术人员已知的其它脂肪族醇。

防腐剂包括但不限于三胺五乙酸、山梨酸钾、丙酸、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、硼酸钠、焦亚硫酸钠、丙酸钠、亚硫酸钠、苄醇、山梨酸等以及本领域普通技术人员已知的。

药物组合物可以呈用于口服施用的片剂、胶囊、乳剂、糖浆、颗粒剂、散剂、栓剂的形式，或者可以呈用于肠胃外施用的重构散剂、混悬剂或无菌肠胃外溶液的形式。

药物组合物可以通过标准教科书中公开的和本领域技术人员已知的常规方法制备。

在另一个实施方案中，本发明提供了单独或与合适的第二/附加治疗剂组合施用式(Ia)的化合物及其药物可接受的盐用于治疗炎性肠病。

用于组合的合适的第二/附加治疗剂可选自氨基水杨酸盐、抗生素、抗炎药、抗腹泻药物、NSAID、JAK抑制剂、皮质类固醇、免疫调节剂和生物剂(抗肿瘤坏死因子(TNF)剂)。

在一个实施方案中，药物组合物中的式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐的给药量可以是0.1mg至500mg。

在另一个实施方案中，本发明提供了使用式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐治疗炎性肠病的方法。

在另一个实施方案中，本发明还可用于治疗与炎性肠病相关的疾病的方法，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎和其它免疫介导的炎性疾病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。

在一个实施方案中，其它脯氨酰羟化酶抑制剂(例如达普司他、莫利司他和伐度司他)或其药物可接受的盐的药物组合物可以使用如上所述或本领域技术人员已知的药物赋形剂和方法(包括在说明书中任何地方提及的现有技术中公开的那些方法)制备。式(Ia)的化合物通过WO2014102818中公开的方法制备，并且其它制备方法公开于US20190359574中。

实施例

实施例1

通过两种方法评价式(Ia)的化合物在治疗炎性肠病中的功效：

i)TNBS诱导的结肠炎

ii)DSS诱导的结肠炎

以下提供了方法和从评价获得的结果的研究方案

研究设计与处理

i)TNBS诱导的结肠炎

在研究中使用雌性BalbC小鼠(6-8周龄)。通过局部施用1％三硝基苯磺酸(TNBS)的丙酮/橄榄油溶液(4:1)使小鼠致敏。致敏7天后，在麻醉下用2.5％ TNBS溶液经直肠内途径施用5mL/kg体重来激发小鼠。监测小鼠5天内的疾病发展。将TNBS处理的小鼠随机分为2组：TNBS对照(TNBS)和TNBS+式(Ia)的化合物(15mg/kg，口服)。在TNBS激发(2.5％)前一天开始治疗，并持续至TNBS激发后第5天(2.5％)。每天监测动物体重变化，持续5天。通过伊文思蓝法(Han ED等人，2002)估计肠通透性。

ii)DSS诱导的结肠炎

在研究中使用8至10周龄的雄性C57小鼠(18-20g)。将动物分成两个实验组：媒介物对照和式(Ia)的化合物。向同一天的动物提供2％右旋糖酐硫酸钠(DSS)的水溶液，持续7天。每天通过口服途径用媒介物或式(Ia)的化合物(15mg/kg)治疗动物，持续10天。每天记录体重，持续10天。基于粪便稠度和直肠出血来评价疾病活动度评分(Kim JJ等人，2012)。测量相对结肠长度。评估结肠髓过氧化物酶(MPO)活性(Kim JJ等人，2012)。

结果

i)式(Ia)的化合物治疗TNBS诱导的结肠炎的效果

在Balb/c小鼠中TNBS激发的第5天，相对于第1天，媒介物对照组显示99.9±5.6％的体重变化，而正常对照处理组显示出125.0±4.3％的体重变化。当与媒介物对照相比，通过式(Ia)的化合物治疗，体重增加17.4±1.4％。当与正常对照相比时，TNBS处理增加肠渗透性155.0±33.8％。当与媒介物对照相比时，式(Ia)的化合物治疗将肠渗透性降低51.7±4.4％。

ii)式(Ia)的化合物治疗DSS诱导的结肠炎的效果

治疗10天后，当与第1天相比时，媒介物对照小鼠显示出18.5±1.9％的体重减轻。当与第1天相比时，正常对照动物体重增加5.6±1.7％。相对于媒介物对照，式(Ia)的化合物治疗增加体重49.0±12.9％。当与无评分的正常对照动物相比时，媒介物对照组显示疾病活动度评分增加5.5±0.3。当与媒介物对照相比时，式(Ia)的化合物治疗将得分降低31.8±9.8％。在媒介物对照动物中，结肠髓过氧化物酶活性从44.2±36.1增加至370±79.3mU/mg结肠。相对于媒介物对照，式(Ia)的化合物治疗降低结肠MPO74.9±5.0％。

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Claims (18)

1.药物组合物，包含

(a)式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐

(b)用于治疗炎性肠病的合适的崩解剂、合适的润滑剂和任选的其它合适的药物可接受的赋形剂。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中药物可接受的盐选自甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、正丙胺、异丙胺、二异丙胺、N-甲基异丙胺、正丁胺、叔丁胺、2-丁胺、1,2-乙二胺、N-甲基葡糖胺、N,N,N-三甲基乙醇胺氢氧化物(胆碱)、氨丁三醇、环己胺、N-甲基环己胺、胍、N-(4-氨基丁基)胍、二环己胺、苯-甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三-(羟基甲基)甲胺、羟胺、甲铵、苄胺、N-甲基苄胺、N-乙基苄胺、4-甲氧基苄胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、2-氨基嘧啶、丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苏氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2-噻吩乙胺、(2S)-3,3-二甲基-2-丁胺、环戊胺、环庚胺、葡甲胺、苯乙苄胺、二苄胺、二苯基胺、α-萘胺、邻苯二胺、1,3-二氨基丙烷、(S)-α-萘基乙胺、(S)-3-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-氯苯基乙胺、(S)-4-甲基苯基乙胺、辛可宁、辛可尼丁、(-)-奎宁、三乙醇胺、咪唑、乙二胺、吡咯乙醇、吗啉4-(2-羟基乙基)、N,N-二乙基乙醇胺、地阿诺、海巴明、甜菜碱、金刚烷胺、L金刚烷甲胺、三苯甲胺、葡糖胺、N-甲基吡咯烷、脲、普鲁卡因、己-1,6-二胺、2-(2-氨基乙氧基)乙胺、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉；钙、钠、钾、锂、钡、锶、镁、铯、铜、钴、铁、锰、铅、铝、镉、银、锌、铵等。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其用于治疗炎性肠病，所述炎性肠病可包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和其它免疫介导的炎性疾病，例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其中式(Ia)的化合物的治疗有效量选自25mg至250mg。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其中药物可接受的赋形剂选自粘合剂、崩解剂、润滑剂、填充剂、助流剂、润湿剂、溶剂、缓冲剂、表面活性剂、共溶剂、悬浮剂和防腐剂。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其中崩解剂选自玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、预胶化淀粉、琼脂、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、壳聚糖、多库酯钠、羟丙基纤维素、硅酸镁铝、麦芽糖、甲基纤维素、波拉克林钾和海藻酸或它们的合适的组合。

7.如权利要求5所述的药物组合物，其中润滑剂选自包括以下的润滑剂：硬脂酸镁，硬脂酸，二氧化硅，脂肪，硬脂酸锌或蔗糖硬脂酸酯或硬脂酸钠或硬脂酸钙，蓖麻油，氢化蓖麻油，聚乙二醇及其衍生物，硬脂酰富马酸钠，滑石，或包括月桂酸、油酸、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和C₁-C₁₀脂肪酸的脂肪酸，或它们的合适的组合。

8.如权利要求5所述的药物组合物，其中稀释剂选自麦芽糖醇、乳糖醇、微晶纤维素、碳酸镁或碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、磷酸二钙、可压缩糖类、磷酸氢钙二水合物、甘露糖醇、无水乳糖、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、普鲁兰多糖、海藻酸钠、碳酸氢钠、硅酸钙、硫酸钙、细胞和磷酸三钙或它们的合适的组合。

9.如权利要求5所述的药物组合物，其中粘合剂选自羟丙甲纤维素3Cps、选自卡波普的卡波姆类、结冷胶、阿拉伯胶、氢化植物油、选自尤特奇的聚甲基丙烯酸酯类、黄原胶、乳糖及它们的合适的组合。

10.如权利要求5所述的药物组合物，其中填充剂选自碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、糖粉、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸氢钙、果糖、棕榈酸硬脂酸甘油酯、甘氨酸、氢化植物油1型、高岭土、乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、氯化钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石、磷酸三钙、木糖醇及它们的合适的组合。

11.如权利要求5所述的药物组合物，其中助流剂选自胶态二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、硅水凝胶、玉米淀粉、滑石及它们的合适的组合。

12.如权利要求5所述的药物组合物，其中润湿剂选自泊洛沙姆、明胶、酪蛋白、单油酸甘油酯、卵磷脂、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、胆汁酸的盐、聚西托醇乳化蜡、山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及它们的合适的组合。

13.如权利要求1所述的药物组合物，其中药物组合物旨在通过口服或肠胃外施用的方式施用。

14.如权利要求1所述的药物组合物，其中药物组合物呈片剂、胶囊、乳剂、糖浆剂、颗粒剂、散剂、栓剂、混悬剂、重构散剂或无菌溶液的形式。

15.如权利要求1所述的药物组合物，进一步包含选自以下类别的附加治疗剂：氨基水杨酸盐、抗生素、抗炎药、抗腹泻药物、NSAID、JAK抑制剂、皮质类固醇、免疫调节剂和生物剂(抗肿瘤坏死因子(TNF)剂)。

16.用于治疗炎性肠病的式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐，其中式(Ia)的化合物是

17.如权利要求16所述的化合物，其用于治疗炎性肠病，所述炎性肠病可包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和其它免疫介导的炎性疾病，例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。

18.使用式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐治疗炎性肠病的方法，其中式(Ia)的化合物是

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