CN115645627B - 一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物质基医用抗菌凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物质基医用抗菌凝胶及其制备方法和应用，所述凝胶制备方法简单，无须加入催化剂、引发剂或有毒金属离子，通过天然的小分子硫辛酸开环聚合以及和酚类生物质之间的氢键作用交联。本发明具有良好的抗氧化性和优异的抗菌作用，能促进皮肤组织修复。此外，该凝胶具有良好的生物相容性、皮肤粘附性、自愈合性、透明性以及低溶胀性等，适合作为抗菌伤口敷料应用于创面治疗与修复领域。
Description
技术领域
本发明涉及医用抗菌凝胶领域，具体涉及一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物质基医用抗菌凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
由于近年来抗生素的广泛滥用，细菌的耐药性不断增强，严重影响治疗效果，探索新型的抗菌材料迫在眉睫。同时，皮肤组织缺陷对人类健康产生重大威胁。开放性伤口导致的组织损伤是最常见的损伤之一，从生活中的轻微擦伤到严重的伤口如烧伤、烫伤等，可呈现不同的严重程度。由于皮肤组织缺陷，导致皮肤溃烂和抗感染的屏障能力降低。
以修复皮肤创伤和组织再生为目的，对于严重的真皮创面，粘接剂凝胶能牢固地粘附在皮肤表面，保持创面湿润，同时为创面提供临时的愈合气氛，能够充分冲洗、引流，避免溃烂、组织腐败等并发症。因此，开发具有合适的粘附性、良好的抗菌性、生物相容性和抗氧化性的生物粘附凝胶是研究人员的重要课题。
近年来许多聚合物如聚甲基丙烯酰胺衍生物、聚丙烯酸(PAA)、聚乙烯醇(PVA)、聚醚等已广泛应用于皮肤凝胶制剂中。然而相应的单体来源于不可持续的石化行业，且这类凝胶的合成中常使用有害化合物，包括有毒的有机交联剂、光引发剂和重金属离子等。随着可持续战略的推进，天然大分子特别是蛋白质和多糖，近年来在伤口愈合方面受到了广泛关注。然而，这些大分子在实际应用中存在一些缺点，比如微生物污染，不受控制的水化速率，储存过程中粘度变化，环境依赖性和潜在抗原性。
利用资源广泛的天然的小分子通过自下而上的聚合方法合成胶粘剂是一种有效的解决方案，但仍存在制备方法复杂且抗氧化性能差的问题。因此，以天然生物质小分子为原料，通过简单高效的合成方法制备具有高抗氧化性和促进组织修复的医用抗菌凝胶具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的第一个目的在于提供一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物质基医用抗菌凝胶，具有良好生物相容性、抗菌性、自愈合性、粘附性、透明性。
一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物质基医用抗菌凝胶，结构如式(1)所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢，羧基，醛基，羟基，烯丙基，取代或未取代的C1-C20烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的乙烯基中的一种。
作为优选，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、羧基、甲氧基、醛基或羟基中的一种。
作为优选，R2、R4、R5皆为氢，R1为甲氧基，R3为烯丙基。
本发明的第二个目的是提供了上述一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制备方法，通过两种生物质单体简单混合即可得到凝胶，方法简单、便捷、易于操作。
在无溶剂条件下，本发明采用以下技术方案：
空气条件下，将α-硫辛酸TA和单体M1混合均匀，70℃～120℃油浴加热搅拌5～30分钟，恢复到室温后得到凝胶；
在有溶剂条件下，本发明采用以下技术方案：
空气条件下，将α-硫辛酸TA、单体M1和溶剂混合均匀，室温下搅拌2～10分钟，溶剂挥发后得到凝胶；所述溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种；
所述单体M1为生物质原料，结构式如下所示：
作为优选，所述室温为20℃～35℃。
作为优选，α-硫辛酸TA和单体M1的摩尔比为1～5:1。
上述具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制备方法，通过硫辛酸的开环聚合和单体M1的羟基或所及之间的物理氢键交联成一体，得到如式(1)所示的抗菌凝胶。
本发明还公开上述具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制品，将上述抗菌凝胶溶于有机溶剂中，然后进行旋涂或者滴涂得到预成型体，再对预成型体进行工艺加工，得到所述制品。
作为优选，溶剂选自乙醇、四氢呋喃，乙酸乙酯的一种或几种混合溶液。
本发明的有益效果是：
(1)本发明采取的制备方法体系简单、反应迅速、绿色环保，成本低廉，资源丰富且不需要额外添加任何溶剂、交联剂等辅助成胶因子即可交联聚合，通过硫辛酸的开环聚合和单体M1之间的物理氢键交联，制备简单快速。
(2)相比传统的生物基凝胶，本发明引入具有羟基的单体M1，该羟基使本发明的凝胶具有高抗氧化性、抗菌性和促进组织修复性。
(3)本发明对革兰氏阴性菌和阳性菌都有抑菌效果，实现双重抑菌。对革兰氏阳性菌为金黄色葡萄球菌S.aureus抗菌作用更为明显，对抗药性金黄色葡萄球菌(MRSA)的治疗起到积极推动作用。
附图说明
图1为实施例1制备的生物基抗菌凝胶实物图。
图2为测试例1中各组生物基抗菌凝胶的紫外-可见吸收光谱曲线结果和颜色区别图片。
图3为测试例2中生物基抗菌凝胶促进的小鼠伤口愈合的结果图片。
图4为测试例3中抑制区法对大肠杆菌E.coli和对金黄色葡萄球菌S.aeures在该凝胶存在下的存活表征结果图，其中图4A为大肠杆菌E.coli的抑菌圈，图4B为金黄色葡萄球菌S.aureus的抑菌圈。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的技术方案进行详细说明，但本发明的实施并不局限于此。
下面实施例中使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下面实施例中所用的试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1.一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制备
空气条件下，反应瓶中加入2.0克α-硫辛酸(TA)，90℃油浴加热搅拌5分钟。加入1.3克丁香酚，继续搅拌2分钟。恢复到室温后，得到凝胶。
图1为本实施例制备的生物基抗菌凝胶实物图。
实施例2.一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制备
空气条件下，反应瓶中加入2.0克α-硫辛酸(TA)，1.6克丁香酚，90℃油浴加热搅拌5分钟。恢复到室温后，得到凝胶。
实施例3.一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制备
空气条件下，反应瓶中加入2.0克α-硫辛酸(TA)，1.6克丁香酚，2毫升乙醇，室温搅拌2分钟。倒入模具中，乙醇挥发后得到凝胶。
实施例4.一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制备
空气条件下，反应瓶中加入2.0克α-硫辛酸(TA)，1.0克香草醛，120℃油浴加热搅拌10分钟。恢复到室温后，得到凝胶。
实施例5.一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制备
空气条件下，反应瓶中加入2.0克α-硫辛酸(TA)，0.8克原儿茶酸，100℃油浴加热搅拌30分钟。恢复到室温后，得到凝胶。
实施例6.一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制备
空气条件下，反应瓶中加入2.0克α-硫辛酸(TA)，1.2克白藜芦醇，5毫升乙醇，室温搅拌10分钟。倒入模具中，乙醇挥发后得到凝胶。
实施例7.一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制备
空气条件下，反应瓶中加入2.0克α-硫辛酸(TA)，1.0克2-甲氧基-4-乙烯基苯酚，3毫升四氢呋喃，室温搅拌5分钟。倒入模具中，四氢呋喃挥发后得到凝胶。
实施例8.一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制备
空气条件下，反应瓶中加入2.0克α-硫辛酸(TA)，1.5克对香豆醇，5毫升乙酸乙酯，室温搅拌8分钟。倒入模具中，乙酸乙酯挥发后得到凝胶。
实施例9.一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制备
空气条件下，反应瓶中加入2.0克α-硫辛酸(TA)，1.2克1-乙基苯酚，100℃油浴加热搅拌30分钟。恢复到室温后，得到凝胶。
实施例10.一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制备
空气条件下，反应瓶中加入2.0克α-硫辛酸(TA)，0.5克对甲苯酚，100℃油浴加热搅拌30分钟。恢复到室温后，得到凝胶。
实施例11.一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制备
反应瓶中加入2.0克α-硫辛酸(TA)，0.5克去甲二氢愈创木酚，100℃油浴加热搅拌20分钟。恢复到室温后，得到凝胶。
实施例12.一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制备
反应瓶中加入2.0克α-硫辛酸(TA)，0.5克愈创木酚，100℃油浴加热搅拌10分钟。恢复到室温后，得到凝胶。
实施例13.一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制备
空气条件下，反应瓶中加入2.0克α-硫辛酸(TA)，1.0克4-辛基酚，5毫升乙醇，室温搅拌10分钟。倒入模具中，乙醇挥发后得到凝胶。
实施例14.一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制备
空气条件下，反应瓶中加入2.0克α-硫辛酸(TA)，0.7克8-姜辣醇，5毫升乙醇，室温搅拌5分钟。倒入模具中，乙醇挥发后得到凝胶。
实施例15.一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制备
空气条件下，反应瓶中加入2.0克α-硫辛酸(TA)，0.8克2-异丙苯酚，5毫升乙醇，室温搅拌10分钟。倒入模具中，乙醇挥发后得到凝胶。
实施例16.一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物基医用抗菌凝胶的制备
空气条件下，反应瓶中加入2.0克α-硫辛酸(TA)，1克高香草酸，10毫升乙醇，室温搅拌10分钟。倒入模具中，乙醇挥发后得到凝胶。
对比例1.对照物聚硫辛酸的制备
空气条件下，反应瓶中加入2.0克α-硫辛酸(TA)，90℃油浴加热搅拌5分钟，形成黄色透明液体。恢复到室温后，得到聚硫辛酸。
测试例1.凝胶抗氧化活性测试
用DPPH自由基(DPPH·)测定凝胶的抗氧化活性。设置control空白对照组采用0.15mM DPPH/乙醇溶液，再分别取100毫克实施例1，实施例2和对比例1制备的凝胶浸泡在30毫升浓度为0.15mM DPPH/乙醇溶液，密封置于黑暗环境下半小时。使用紫外-可见分光光度计测量溶液在517nm处的吸光度，通过下式公式计算凝胶的抗氧化活性。其中AC为空白参照的吸光度，AS为样品的吸光度。
测试结果如图2所示，对比组聚硫辛酸的颜色是深红色，通过公式计算得到对比组聚硫辛酸的抗氧化能力为63％。实施例1中所得的凝胶为黄色透明溶液，抗氧化能力为99％。实施例2中所得凝胶为黄色透明溶液，抗氧化能力为98％。
测试例2.凝胶促进组织修复的效果评估
6只雄性大鼠麻醉后背部备皮，用碘和乙醇消毒后，每只大鼠背部开5个长度为2cm、宽度为5毫米切口。5个伤口分别用无菌贴、手术线缝合、负载有聚硫辛酸以及不同比例的实施例1和实施例2制备的抗菌凝胶的无菌贴处理6天。
测试结果如图3所示，采用抗菌凝胶处理后的伤口愈合速度和程度明显好于对比组。对比不同处理方式的伤口部位的苏木素和伊红(H&E)染色图像，发现采用实施例1和实施例2制备的凝胶处理后的伤口表面无结痂，瘢痕和肉芽组织较少，愈合效果好。
测试例3.凝胶的抗菌性能测试
培养基配制
(1)LB液体培养基—用量筒量取100mL蒸馏水倒入250mL试剂瓶中，用分析电子天平分别称取2.5g LB肉汤培养基加入混匀后，于高温高压蒸汽灭菌锅中121℃，15min灭菌后待用。
(2)LB固体培养基—用量筒量取100mL蒸馏水倒入250mL试剂瓶中，用分析电子天平分别称取2.5g LB肉汤培养基和1.5g琼脂粉，将以上称取试剂加入混匀后，于高温高压蒸汽灭菌锅中121℃,15min灭菌。待培养基冷却至40-50℃左右，用电动移液枪吸取15mL培养基倒入一次性无菌平皿中。
细菌悬液配制
取三支12mL细菌培养管，各加入3mL LB液体培养基，分别从大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的固体培养基上挑取单菌落加入液体培养基中，另一支作为空白对照。放于恒温振荡器(37℃,200rpm)振荡培养过夜(15h)。
待测样本处理
将样品按照分组放入一次性培养皿中，于紫外灯下两面各照射灭菌30分钟，备用。
抑菌圈测试
用无菌PBS溶液分别将大肠杆菌和金黄色葡萄球菌菌液稀释至106CFU/mL，然后吸取100μL均匀涂布于LB固体培养基上。用无菌镊子将灭菌完成的实施例1制得的凝胶按照顺序贴于培养基表面并用镊子轻轻按压使其充分接触，将培养皿放于恒温培养箱中37℃培养18h。培养完成后，取出用普通相机拍照并测量记录抑菌圈大小。
凝胶的抗菌实验结果如图4所示，待测样的大小直径相同，观察革兰氏阳性菌为金黄色葡萄球菌S.aureus的抑菌圈要明显大于革兰氏阴性菌为大肠杆菌E.coli的抑菌圈。
Claims (9)
1.一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物质基医用抗菌凝胶的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
在空气条件下将α-硫辛酸TA和单体M1混合均匀，70℃～120℃油浴加热搅拌5～30分钟，恢复到室温后得到凝胶；
所述单体M1为生物质化合物，结构式如下所示：
所述具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物质基医用抗菌凝胶的结构式如式(1)所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢，羧基，醛基，羟基，烯丙基，取代或未取代的C1-C20烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的乙烯基中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、羧基、甲氧基、醛基或羟基中的一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，R2、R4、R5皆为氢，R1为甲氧基，R3为烯丙基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，α-硫辛酸TA和单体M1的摩尔比为1～2:1。
5.一种具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物质基医用抗菌凝胶的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
在空气条件下将α-硫辛酸TA、单体M1和溶剂混合均匀，室温下搅拌2～10分钟，溶剂挥发后得到凝胶；所述溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种；
所述单体M1为生物质化合物，结构式如下所示：
所述具有高抗氧化性和促进组织修复的全生物质基医用抗菌凝胶的结构式如式(1)所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢，羧基，醛基，羟基，烯丙基，取代或未取代的C1-C20烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的乙烯基中的一种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、羧基、甲氧基、醛基或羟基中的一种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，R2、R4、R5皆为氢，R1为甲氧基，R3为烯丙基。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述室温为20℃～35℃。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，α-硫辛酸TA和单体M1的摩尔比为1～5:1。
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