CN115605190A - 大麻素的用途和制剂 - Google Patents

Abstract

提供了大麻素(特别是大麻二酚)的用途和制剂。大麻素(特别是大麻二酚)用于治疗患有与自身免疫性疾病相关的炎症性疾病、慢性炎症性疾病和与感染相关的炎症性疾病(包括细胞因子释放综合征(CRS))的患者。制剂特别用于口服给予大麻素(特别是大麻二酚)。这些制剂可用于治疗患有上述疾病的患者。

Description

大麻素的用途和制剂

技术领域

本发明涉及大麻素(特别是大麻二酚(cannabidiol))的用途和制剂。根据本发明，大麻素(特别是大麻二酚)用于治疗患有以IL-6水平升高为特征的炎症性疾病的患者。这包括与自身免疫性疾病相关的炎症性疾病、慢性炎症性疾病和与感染相关的炎症性疾病(包括细胞因子释放综合征(CRS))。

本发明还提供了用于口服给药大麻素(特别是大麻二酚)的制剂。这些制剂可用于治疗患有炎症性疾病的患者。

背景技术

与自身免疫性疾病相关的炎症性疾病、慢性炎症性疾病和与感染相关的炎症性疾病(包括细胞因子释放综合征(CRS))对受折磨的患者构成了重大的疾病负担。有些疾病甚至可能危及生命。

尽管已经提出了用于此类疾病的各种治疗，但仍需要进一步的治疗方案，特别是简单且方便的药物干预。

大麻素(特别是大麻二酚)被认为是独立于以上考虑的药物。有证据表明，大麻素可有益于治疗多种临床疾病，包括疼痛、炎症、癫痫、睡眠障碍、多发性硬化症的适应症、厌食症和精神分裂症(N.Bruni et al.,Cannabinoid Delivery Systems for Pain andInflammation Treatment.Molecules 2018,23,2478)。

虽然有建议在各种适应症中使用大麻素，但迄今为止只有有限的应用获得了上市许可。

发明内容

本发明的目的是提供用于治疗患有以IL-6水平升高为特征的炎症性疾病的患者的组合物和治疗方案。

根据本发明，提供了此类组合物和治疗方案。

大麻素优选口服给药。它以250mg至5000mg的剂量每天给药1至4次。

大麻素可以配制成固体分散体，特别是包含大麻素和增溶剂的固体分散体，其中增溶剂是两亲性嵌段共聚物，如果与水性介质结合，则能够形成胶束溶液。

嵌段共聚物优选为泊洛沙姆(poloxamer)。

大麻素还可以掺入包含片芯和片芯上的包衣的制剂中，其中所述包衣包括大麻素、一种或多种水溶性成膜剂以及基于所有组分的重量不超过20wt.-％的其他赋形剂。

从下面对本发明的详细描述可以得出进一步的目的及其解决方案。

附图说明

参考附图，下面将更详细地解释本发明。

图1示意性地示出了含有大麻素的固体分散体的制备以及固体分散体与水性介质的相互作用。

图2示出了三种微丸产品的体外释放，其包括作为活性物质的2-[1R-3-甲基-6R-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚和作为成膜剂的低粘度羟丙基甲基纤维素。

具体实施方式

白介素(IL)是一组细胞因子，即作为信号分子的分泌蛋白。免疫系统的功能在很大程度上取决于白介素。

其中一种白介素是白介素-6(IL-6)。通过激活不同的激酶途径，IL-6促进复杂的生物反应，如细胞增殖、细胞分化、氧化应激和免疫调节。

IL-6作为一种促炎细胞因子，在先天免疫和适应性免疫中都有重要作用。

IL-6可由不同类型的细胞产生，其中包括巨噬细胞、内皮细胞和T细胞。IL-6的产生可以在对感染的反应中启动。IL-6也在对某些其他细胞因子(如肿瘤坏死因子(TNF))作出反应时而形成。

IL-6在先天免疫系统中发挥作用，有助于急性期反应。IL-6作用于肝细胞，诱导C反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原和血清淀粉样蛋白A的表达。

IL-6在适应性免疫反应中也起着关键作用，介导产生抗体的B细胞的增殖。结果，观察到增强的抗体反应。IL-6还与IL-1β和TNF-α协同作用来刺激T细胞活化、生长和分化。

在非感染性炎症(如烧伤或创伤性损伤引起的炎症)中，源自受损或死亡细胞的损伤相关的分子模式(DAMPS)刺激Toll样受体，从而产生IL-6。

而IL-6具有重要的生理作用。这种细胞因子的失调与几种疾病状态的发生和发展有关。已证明IL-6产生失调在各种自身免疫性和炎症性疾病中起病理性作用。靶向IL-6是治疗这些疾病的合理方法。

待治疗患者

根据本发明待治疗的患者患有与自身免疫性疾病相关的炎症性疾病、慢性炎症性疾病和与感染相关的炎症性疾病(包括细胞因子释放综合征(CRS))。

IL-6在与自身免疫性疾病相关的炎症性疾病中起着至关重要的作用。更具体地说，IL-6与TGF-β一起促进产生IL-17的辅助性T细胞(Th17)的分化，这些细胞在诱导自身免疫组织损伤中起着至关重要的作用。同时，IL-6抑制TGF-β诱导的调节性T细胞(Treg)分化。因此，lL-6诱导Th17细胞优于Treg细胞。

由此产生的Th17/Treg失衡导致免疫耐受性的破坏，并对各种自身免疫性和炎症性疾病的发展具有病理性意义。

在许多慢性炎症性疾病中IL-6升高。

托珠单抗(tocilizumab)(一种人源化抗IL-6受体抗体)的临床试验已证实其对类风湿性关节炎和全身性幼年特发性关节炎患者的疗效和耐受安全性。

在激活的记忆T细胞系中，CBD剂量依赖性降低了自身抗原特异性Th17细胞表型，表现为Th17标志性细胞因子IL-17的降低。这种降低伴随着IL-6的产生和分泌减少以及IL-10的产生增加，这是与Th17细胞增殖减少相关的关键变化(E.Kozela etal.(2013).Cannabinoids decrease the th17 inflammatory autoimmunephenotype.JNeuroimmune Pharmacol 8(5):1265-76)。

此外，大麻素(尤其是CBD)，在涉及炎症表型的疾病的各种动物模型中抑制循环IL-6，包括糖尿病、哮喘、胰腺炎和肝炎(参见J.M.Nichols和B.L.F.Kaplan(2020).Immuneresponses regulated by cannabidiol.Cannabis and Cannabinoid Research 5(1):12-31)。

因此，根据本发明，以IL-6水平升高为特征的炎症性疾病可以通过施用大麻素(特别是大麻二酚)来治疗。

这些疾病也可能涉及自身免疫成分。

可根据本发明治疗的具有或不具有证实的自身免疫成分的疾病是风湿性疾病。风湿性疾病包括骨关节炎；类风湿性关节炎；纤维肌痛；系统性红斑狼疮；痛风；幼年特发性关节炎；感染性关节炎；银屑病关节炎；多发性肌炎；滑囊炎；强直性脊柱炎；反应性关节炎；硬皮病；风湿性多肌痛。

另一种可以治疗的疾病是巨细胞动脉炎(GCA)。

此外，可以根据本发明进行治疗炎症性肠病(IBD)。

IL-6也由脂肪细胞产生。在患有代谢综合征的患者中，血清IL-6水平升高。这导致慢性炎症过程，进而导致动脉粥样硬化、胰岛素耐受和凝血障碍。根据本发明，治疗患有代谢综合征的患者。该治疗预防、阻止或改善慢性炎症过程的结果。该治疗尤其预防、阻止或改善动脉粥样硬化、胰岛素耐受和/或凝血障碍。

在感染性疾病中，在感染后早期，免疫应答对于消除感染源和防止进展到更严重的疾病期至关重要。在这一时期提高免疫应答的策略可能很重要。免疫抑制疗法预期会在疾病早期危及患者。

如果早期免疫应答受损或不足，感染源会繁殖进而引起大规模的组织损伤，最终导致促炎细胞因子引起的炎症。因此，受损的细胞导致主要由促炎巨噬细胞和粒细胞介导的先天性炎症。在感染的患者中IL-6水平升高。

在败血症(septicemia)和脓毒症(sepsis)中，IL-6水平尤其升高。通过临床和实验室参数评估，IL-6水平与脓毒症的严重程度相关。

CRS可发生在许多感染性和非感染性疾病中。CRS是全身炎症反应综合征的一种形式。免疫细胞通过受体-配体相互作用被应激或感染的细胞激活。当大量白细胞被激活以释放炎性细胞因子时，就会发生CRS，这反过来在致病性炎症的正反馈回路中激活更多的白细胞，从而导致促炎细胞因子的快速升高。

术语细胞因子风暴用于CRS的严重病例。

患者具有典型的CRS血清生物标志物，包括CRP、LDH、IL-6和铁蛋白升高。

需要重症监护的患者通常比不需要重症监护的患者具有更高的促炎细胞因子血浓度。患者尤其会表现出促炎细胞因子IL-6水平的升高。疾病发生后不久水平升高表明病程严重。CRS本身被认为是几种病理性事件的原因。

高水平的IL-6是CRS的标志和重要驱动力。

本发明基于这样的发现，即药物干预可以预防或减少免疫应答的不需要的成分。

这是通过药物干预来抵消促炎细胞因子(特别是IL-6)的释放而实现的。

本发明特别允许预防或改善细胞因子释放综合征(CRS)及其临床表现，包括不必要的炎症过程。

本发明为上述疾病提供了一种简单且方便的治疗，即可以口服给药的治疗。

开始治疗的合适标准基于实验室结果。

对患者开始治疗的实验室结果包括血清IL-6≥5.4pg/ml；CRP水平>70mg/L(无其他确诊感染或非感染病程)；CRP水平>＝40mg/L，并在48小时内增加一倍(无其他确诊感染或非感染病程)；乳酸脱氢酶>250U/L；D-二聚体>1μg/mL；血清铁蛋白>300μg/mL中的一种或多种。

优选地，治疗基于IL-6水平的增加开始。

此外，如果患者(可选地，除上述标准中的一个外)出现血小板减少<120.000x10E9/L和/或淋巴细胞计数<0.6x 10E9/L，则可以开始治疗。

治疗进展可以通过IL-6、CRP、转氨酶、LDH、D-二聚体、铁蛋白、IL-1β、IL-18、干扰素γ、中性粒细胞、淋巴细胞、中性粒与淋巴细胞比值(NLR)(％)的降低来监测，例如在第一次给药、第14天和第28天之间。

治疗一直持续到达到相关的临床改善。在涉及慢性炎症的情况下，治疗可能是长期的。

活性成分

大麻素是一组异质的药理活性物质，对所谓的大麻素受体具有亲和力。大麻素包括例如四氢大麻酚(THC)和非精神活性的大麻二酚(CBD)。

大麻素可以是植物大麻素，也可以是合成大麻素。

植物大麻素是一组约70种的萜酚类(terpenophenolic)化合物(V.R.Preedy(ed.),Handbook of Cannabis and Related Pathologies(1997))。这些化合物通常含有单萜残基，该残基连接到酚环上，并具有位于酚羟基间位的C₃-C₅烷基链。

优选的一组大麻素是四氢大麻酚，其具有如下通式(1)：

其中R选自C₁-C₂₀烷基、C₂-C₂₀烯基或C₂-C₂₀炔基，并且任选地具有一个或多个取代基。

在进一步优选的一组具有上述通式(1)的化合物中，R选自C₁-C₁₀烷基或C₂-C₁₀烯基，并且任选地具有一个或多个取代基。

特别地，在式(1)中，R是式为C₅H₁₁的烷基。

通式(1)的化合物可以立体异构体的形式存在。中心6a和10a优选地各自具有R构型。

四氢大麻酚特别是Δ9-THC，化学名称为(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚。该结构由以下式(2)反映：

另一组优选的大麻素是大麻二酚，其具有如下通式(3)：

其中R选自C₁-C₂₀烷基、C₂-C₂₀烯基或C₂-C₂₀炔基，并且任选地具有一个或多个取代基。

在进一步优选的一组具有上述通式(3)的化合物中，R选自C₁-C₁₀烷基或C₂-C₁₀烯基，并且任选地具有一个或多个取代基。

特别地，在式(3)中，R是式为C₅H₁₁的烷基。

大麻二酚特别是2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚。在本说明书中，除非另有说明，否则如果使用术语大麻二酚或其缩写CBD，则表示该特定化合物。

除精神药物Δ9-THC外，CBD是大麻(Cannabis sp.)的主要成分。THC的精神药物作用由主要在神经元上表达的大麻素受体CB1介导。与THC相比，CBD是一种外周和中枢作用的化合物，无精神活性。

根据本发明，可以使用Δ9-THC((6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚)和CBD(2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚)的组合。

另一组优选的大麻素是大麻酚，其具有如下通式(4)：

其中R选自C₁-C₂₀烷基、C₂-C₂₀烯基或C₂-C₂₀炔基，并且任选地具有一个或多个取代基。

在进一步优选的一组具有上述通式(4)化合物中，R选自C₁-C₁₀烷基或C₂-C₁₀烯基，并且任选地具有一个或多个取代基。

特别地，在式(4)中，R是式为C₅H₁₁的烷基。

大麻酚特别是6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-酚。

根据本发明，也可以使用大麻提取物的大麻素或大麻素混合物。

例如，Nabiximols是一种植物提取物混合物，用作大麻(Cannabis sativa L.)叶和花的药物，具有标准化含量的四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)。

也可以使用合成大麻素。

其中包括3-(1,1-二甲基庚基)-6,6a,7,8,10,10a-六氢-1-羟基-6,6-二甲基-9H-二苯并[b,d]吡喃-9-酮。该化合物含有两个立体异构源中心。药物纳比隆(nabilone)是(6aR,10aR)形式和(6aS,10aS)形式的1:1混合物(外消旋体)。根据本发明，纳比隆是优选的大麻素。

合成大麻素的另一个示例是JWH-018(1-萘基-(1-戊基吲哚-3-基)甲酮)。

大麻素(特别是大麻二酚)的使用是基于其药效学特性。大麻素受体包括主要在大脑中表达的CB1和主要在免疫系统细胞上发现的CB2。在免疫细胞上发现了CB1和CB2受体这一事实表明，大麻素在免疫系统的调节中起着重要作用。独立于这一发现，几项研究表明，大麻素下调细胞因子和趋化因子的产生，并在一些模型中上调T调节细胞(Treg)，作为抑制炎症反应的机制。内源性大麻素系统也参与免疫调节。

大麻素(特别是大麻二酚)特别适合用于预防或至少阻止或显著减缓与自身免疫性疾病相关的炎症性疾病、慢性炎症性疾病和与感染相关的炎症性疾病(包括细胞因子释放综合征(CRS))的进展。

这种治疗效用是基于大麻素的药效学特性，特别是它们与内源性大麻素系统的相互作用，以及进一步的药理靶点，包括血清素受体、腺苷信号转导、香草素受体、PPAR-γ受体和GPR55，已证明其具有免疫调节甚至免疫抑制作用。

大麻素(特别是大麻二酚)对先天免疫系统(即免疫系统中能够通过中性粒细胞、巨噬细胞和其他髓细胞对病原体快速反应的部分)产生影响。先天免疫系统受影响的细胞类型特别包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、小胶质细胞和髓源性抑制细胞(MDSC)(J.M.Nichols and B.L.F.Kaplan(2020),在上述引文中)：

·人单核细胞中促炎细胞因子的释放受到纳摩尔或微摩尔浓度的CBD抑制。

·CBD(20mg/kg)降低LPS诱导的肺部炎症后小鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞(包括巨噬细胞和中性粒细胞)的数量。这种作用由腺苷A2A受体介导(A.Ribeiro et al.(2012).Cannabidiol,a non-psychotropic plant-derived cannabinoid,decreasesinflammation in a murine model of acute lung injury:role for the adenosine A(2A)receptor.Eur J Pharmacol 678(1-3):78-85)。此外，CBD还抑制人类中性粒细胞的迁移(D.McHugh et al.(2008).Inhibition of human neutrophil chemotaxis byendogenous cannabinoids and phytocannabinoids:evidence for a site distinctfrom CB1 and CB2.Mol Pharmacol 73(2):441-50)。中性粒细胞计数的减少具有治疗相关性。

·CBD抑制来自人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的个体但非健康个体的树突状细胞上的CD83树突状细胞激活标记物(A.T.Prechtel and A.Steinkasserer(2007).CD83:anupdate on functions and prospects of the maturation marker of dendriticcells.Arch Dermatol Res 299(2):59-69)。

·CBD(1-16μmol/l)诱导小胶质细胞(即中枢神经系统的主要先天免疫细胞)凋亡(H.Y.Wu et al.(2012).Cannabidiol-induced apoptosis in murine microglial cellsthrough lipid raft.Glia 60(7):1182-90)。

·健康大鼠中自然杀伤(NK)细胞和自然杀伤T(NKT)细胞的数量不受CBD(每天5mg/kg)的影响甚至增加(每天2.5mg/kg)，这表明CBD可能增强NK/NKT相关的非特异性免疫反应(B.Ignatowska-Jankowska et al.(2009).Cannabidiol-induced lymphopenia doesnot involve NKT and NK cells.J Physiol Pharmacol 60Suppl 3:99-103)。

·此外，CBD能够诱导MDSC的调节性免疫细胞群。在化学诱导的急性肝炎小鼠中，CBD(25mg/kg)诱导MDSC的表达，同时减少促炎细胞因子，如IL-2、TNF-α和IL-6；该作用由TRPV1受体介导(V.L.Hegde et al.(2011).Role of myeloid-derived suppressor cellsin amelioration of experimental autoimmune hepatitis following activation ofTRPV1 receptors by cannabidiol.PLoS One 6(4):e18281)。

此外，大麻素(特别是CBD)对适应性免疫系统的细胞表现出影响。适应性免疫系统由T细胞和B细胞组成。T细胞直接裂解或诱导感染细胞(细胞毒性T细胞)的凋亡，或募集其他免疫细胞(辅助性T细胞[Th])，包括产生针对病原体的抗体的B细胞：

·在一项针对健康大鼠的研究中，每天给予5mg/kg CBD显著减少了T细胞(包括辅助性T细胞和细胞毒性T细胞)和B细胞的数量(B.Ignatowska-Jankowska et al.,在上述引文中)。

·有研究表明，从Th1到Th2免疫应答的转变导致促炎细胞因子(例如TNF-α和IL-12)的减少以及抗炎细胞因子(例如IL-10)的增加，其是CBD抗炎作用的原因(L.Weiss etal.(2006).Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non-obese diabeticmice.Autoimmunity 39(2):143-51)。

·在激活的记忆T细胞系中，CBD剂量依赖性(1-5μmol/l)降低了自身抗原特异性Th17细胞表型，表现为Th17标志性细胞因子IL-17的降低。这一发现伴随着IL-6的产生和分泌减少以及IL-10的产生增加，这是与Th17细胞增殖减少相关的关键变化(E.Kozela etal.(2013),在上述引文中)。

·CBD在几种疾病模型中诱导调节性T细胞(Treg)(J.M.Nichols andB.L.F.Kaplan(2020),在上述引文中)。在缺血再灌注诱导的肾损伤小鼠中，调节性T-17(Treg17)细胞水平降低，Th17水平升高。Treg17细胞的生理功能包括抑制Th17介导的炎症作用。诱导肾损伤后，10mg/kg CBD的剂量具有肾保护作用，并逆转了这些作用(B.Baban etal.(2018).Impact of cannabidiol treatment on regulatory T-17cells andneutrophil polarization in acute kidney injury.Am J Physiol Renal Physiol 315(4):F1149-f58)。

许多研究表明，大麻素(特别是CBD)通过抑制促炎细胞因子(如TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-1β、IL-2、IL-17A)和趋化因子(如CCL-2)发挥其免疫抑制和抗炎作用。促炎细胞因子IL-6在与自身免疫性疾病相关的炎症性疾病、慢性炎症性疾病和与感染相关的炎症性疾病(包括细胞因子释放综合征(CRS))中起着核心作用。IL-6信号转导是受到大麻素(特别是CBD)影响的主要典型通路之一。由于大麻素(特别是CBD)在各种炎症动物模型中抑制循环IL-6，因此抑制IL-6从而防止不必要的免疫和炎症反应被认为是在如本文所考虑的患者中大麻素(特别是CBD)的最相关的作用模式。

根据本发明，大麻素(特别是大麻二酚)也可以作为组合治疗的一部分应用。

剂量和给药

根据本发明，大麻素(特别是大麻二酚)优选口服给药。

然而，也考虑了其他给药途径，特别是对于不能口服药物的患者。这种其他途径特别是静脉、肌肉或皮下注射。

每天给予1至4个剂量。通常，每天给药2次(BID)。

根据本发明，用有效剂量的大麻素(特别是大麻二酚)治疗患者。

单剂量可以在250mg和5000mg之间，每天给药1至4次，例如BID。

示例性剂量为375mg、750mg、1500mg和3000mg，每天给药1至4次，例如BID。

特别优选的剂量为1500mg，每天给药1至4次，优选BID。

如上所述，在各种动物模型中，大麻素(特别是大麻二酚)对免疫系统具有抑制性药效学作用。

在不同的动物模型中已经表明，在大多数情况下，2.5至20mg/kg体重的剂量可抑制炎症过程，主要通过腹腔内或口服给药。替代途径是经皮、鼻内和IV施用(J.M.Nicholsand B.L.F.Kaplan BLF(2020),在上述引文中)。

在大多数情况下确定对IL-6分泌抑制作用的细胞模型中，有效浓度为5μM(J.Chenet al.(2016).Protective effect of cannabidiol on hydrogen peroxideinducedapoptosis,inflammation and oxidative stress in nucleus pulposus cells.Mol MedRep 14(3):2321-7)。

基于314.5g/mol的CBD分子量，所得浓度为1570ng/ml。

Ribeiro等人在作为ARDS的疾病模型的小鼠中，研究了CBD对LPS诱导的急性肺损伤的影响，一次预防性干预(A.Ribeiro et al.(2012),在上述引文中)和一次急性期作为治疗干预(A.Ribeiro et al.(2014).Cannabidiol improves lung function andinflammation in mice submitted to LPS-induced acute lunginjury.Immunopharmacol Immunotoxicol 37(1):35-41)。

通过腹腔内途径预防性地给予小鼠0.3、1.0、10、20、30、40和80mg/kg CBD。给药后60分钟，通过鼻内滴注大肠杆菌LPS诱导急性肺损伤。滴注后1、2、4和7天处死小鼠。总白细胞迁移、髓过氧化物酶活性、促炎细胞因子(包括TNF-α和IL-6)的产生以及血管通透性显著降低(A.Ribeiro et al.(2012),在上述引文中)。效果呈剂量依赖性，但在本研究中预防性施用20mg/kg时，几乎达到最大程度。

在随后的研究中，同一组研究了LPS诱导急性肺损伤后CBD的作用。除了干预时间点选择为LPS滴注后6小时外，测试场景类似。根据早期研究的结果选择20mg/kg和80mg/kg的剂量(A.Ribeiro et al.(2014),在上述引文中)。研究表明，剂量为20mg/kg时，机械肺功能改善，白细胞(中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)迁移至肺中减少，肺组织中髓过氧化物酶活性降低，血管通透性降低，以及促炎细胞因子/趋化因子产生减少。

在小鼠和大鼠中i.p.和口服施用CBD后全身暴露的对比研究显示，120mg/kg的单剂量导致小鼠的最大血浆浓度为14000ng/ml(S.Deiana et al.(2012).Plasma and brainpharmacokinetic profile of cannabidiol(CBD),cannabidivarine(CBDV),Delta(9)-tetrahydrocannabivarin(THCV)and cannabigerol(CBG)in rats and mice followingoral and intraperitoneal administration and CBD action on obsessive-compulsive behaviour.Psychopharmacology(Berl)219(3):859-73)。

考虑到这些数据并假定所得血浆浓度的剂量比例关系，20mg/kg的剂量在动物模型中显示有效，导致2300ng/ml的目标峰值暴露。

关于人体全身暴露数据，在禁食给予

后，在稳态条件下观察到早晨最大值为541ng/ml。晚间最大值更高。每天两次

给药后，早晨和晚间的全身暴露系数为3.8(L.Taylor et al.(2018).A Phase I,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,Single Ascending Dose,Multiple Dose,and Food Effect Trial of theSafety,Tolerability and Pharmacokinetics of Highly Purified Cannabidiol inHealthy Subjects.CNS Drugs 32(11):1053-67)。

因此，

已批准的每日两次给予1500mg CBD的标准剂量被认为是安全和有效的。

基于上述数据，患者还将受益于本文所述范围内的其他剂量。

盖仑制剂(Galenics)

大麻素的生物利用度低且可变，特别是口服给药时，阻碍了这些化合物的有效临床应用。

大麻素(特别是大麻二酚)由于其高度亲脂性难以配制。

事实上，大麻素是高度亲脂性分子(log P 6-7)，水溶性极低(2-10μg/ml)。log P是正辛醇/水分配系数的十进制对数。可以通过实验确定分配系数。数值通常指室温(25℃)。也可以从分子结构粗略地计算出分配系数。

除了溶解度差之外，大麻素(特别是CBD)会经历高的首过代谢，这进一步导致口服给药后的全身利用度差。

已经提出了多种大麻素制剂。

由于大麻素的高亲脂性，成盐(即pH调节)、潜溶(cosolvency)(如乙醇、丙二醇、PEG400)、胶束化(如聚山梨酯80、Cremophor-ELP)、乳化(包括微乳化和纳米乳化)、络合(例如环糊精)和包封在脂质基的制剂(例如脂质体)中是现有技术中考虑的制剂策略。还提出了纳米颗粒系统(N.Bruni et al.,在上述引文中)。

专利文献中提出了各种固体口服剂型，例如在WO 2008/024490 A2和WO2018/035030A1中。这些文件不包含释放行为的数据，因此对所提出的剂型在大麻素给药形式的实际适用性尚不清楚。

WO 2015/065179 A1描述了除大麻二酚外还含有乳糖和蔗糖脂肪酸单酯的压制片剂。

屈大麻酚(Dronabinol，Δ9-THC)以胶囊

和口服溶液

的形式上市。

胶囊是含有芝麻油中的活性成分的软明胶胶囊。

含nabiximols的药物产品

是一种喷涂在面颊内侧的口腔喷雾剂。

自乳化药物传递系统(SEDDS)是油、表面活性剂和任选地含有亲水性溶剂的混合物，其在提高某些大麻素的口服生物利用度的方法中令人感兴趣(K.Knaub etal.(2019).ANovel Self-Emulsifying Drug Delivery System(SEDDS)Based on

Formulation Technology Improving the Oral Bioavailability of Cannabidiol inHealthy Subjects.Molecules,24(16),2967)。当与水相(如胃液或肠液)接触时，SEDDS在温和搅拌条件下自发乳化。

是由Vesifact AG(Baar，瑞士)开发的一种自乳化药物传递制剂技术，显示了某些亲脂性分子的口服生物利用度增加。

最近被US-FDA批准为治疗某些形式的癫痫的孤儿药(orphan drug)的制剂

以口服溶液的形式提供，除活性成分大麻二酚外，还含有赋形剂无水乙醇、芝麻油、草莓味香剂和三氯蔗糖。

然而，尽管有所有这些建议，仍然需要改进大麻素(如大麻二酚)的剂型，特别是固体口服剂型。

现有技术中提出的各种方法并不完全令人满意。其中一些方法依赖于液体制剂。这种制剂的处理比固体剂型的处理更困难。现有技术的制剂通常制备复杂，有时导致大麻素的生物利用度很低。

虽然本领域已知的制剂可用于本发明的治疗方面，但本发明也提供了改进的制剂。

在本发明的一个方面，提供了一种制剂，其为包含大麻素(特别是大麻二酚)和增溶剂的固体分散体。如下文进一步详述，以这种方式可以获得显示出令人满意的生物利用度的口服固体剂型。

根据这一方面，高亲脂性大麻素(如几乎不溶于水的CBD)与增溶剂结合，以通过在水性介质中的增溶作用来增加药物的溶解度。溶解度的增加反过来又会增加药物化合物的吸收速率。

包含大麻素(特别是大麻二酚)和增溶剂的固体分散体在与水或其他水性介质(例如胃肠液)接触后导致胶束的形成。胶束基本上由原料药(drug substance)形成，该原料药周围有增溶剂(见图1)。

因此，本发明的一个方面是胶束组合物，其包含分散有胶束的水相，所述胶束包含大麻素(特别是大麻二酚)和增溶剂。

合适的增溶剂在环境温度下为固体。它们具有表面活性剂性质，如果在水性介质(特别是水)中以适当的浓度范围使用，可以形成胶束溶液。

合适的增溶剂特别包括两亲性嵌段共聚物。

更具体地，可以使用含有至少一种聚氧乙烯嵌段和至少一种聚氧丙烯嵌段的嵌段共聚物。

合适的嵌段共聚物特别是泊洛沙姆。泊洛沙姆是分子量为1100至14000以上的嵌段共聚物。不同的泊洛沙姆仅在制造过程中添加的环氧丙烷和环氧乙烷的相对量上有所不同。

泊洛沙姆具有以下通式：

在该通式中，n表示聚氧乙烯单元的数量，m表示聚氧丙烯单元的数量。

在一个实施例中，增溶剂是泊洛沙姆188(Kolliphor P188；前品牌名Lutrol F68)/BASF；CAS编号：9003-11-6)。

Kolliphor P188是上述通式的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其中n约为79且m约为28。

Kolliphor P188为白色至微黄色蜡状物质，呈微珠状，熔点为52-57℃。它符合欧洲药典、美国药典和国家处方集(Ph.Eur.,USP/NF)对泊洛沙姆188的要求。

固体分散体可以通过热熔工艺制备。将大麻素和增溶剂加热到允许形成均匀熔体的温度，其中大麻二酚和增溶剂以分子状态存在，在冷却时它们才形成固体分散体。

将熔体加工成微丸。这可以通过分批喷雾造粒/制粒(流化床顶喷，Wurster＝底喷技术)进行。

或者，并且优选地使用连续喷雾造粒/制粒(流化床MicroPx技术、ProCell技术)。

另一种替代制备方法依赖于将大麻素(特别是大麻二酚)分散在增溶剂的水性溶液中，例如，分散在水中的增溶剂的溶液中。

该溶液可以通过分批喷雾造粒/制粒(流化床顶喷或Wurster＝底喷技术)或优选通过连续喷雾造粒/制粒(流化床MicroPx技术、ProCell技术)来处理，以获得固体颗粒。

除活性成分和增溶剂外，该制剂还可以含有一种或多种赋形剂。特别考虑包括抗氧化剂或抗氧化剂的组合，以保护大麻素(特别是大麻二酚)免受氧化。

有用的抗氧化剂包括抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚、丁基羟基甲苯(BHT，E321)、丁基羟基茴香醚(BHA，E320)、抗坏血酸和乙二胺四乙酸(EDTA)钠。

在加入大麻素(特别是CBD)之前，可以将抗氧化剂或抗氧化剂的组合加入到增溶剂的熔体或溶液中。

相对于所有组分，固体分散体优选不含有超过20重量％的额外赋形剂。

固体分散体优选不含或基本上不含甘油三酯。基本上不含是指相对于所有成分，制剂含有少于5重量％的甘油三酯。

此外，固体分散体优选不含或基本上不含脂肪酸。基本上不含脂肪酸是指相对于所有成分，制剂中含有少于5重量％的脂肪酸。

可以使用商业标准技术和装置将固体分散体颗粒或微丸填充到硬明胶胶囊、小袋或条状包装中。

根据每单位的最终剂量强度，可以将固体分散体颗粒填充到可吞咽的胶囊中(例如，胶囊尺寸为2-1，用于25mg/剂量)。或者，对于高剂量单位，可以使用更大的胶囊作为颗粒的主要包装材料。此类胶囊不可吞咽(例如，胶囊大小高达000/散剂胶囊，用于100-200mg/剂量)。相反，将固体分散体颗粒撒在食物上或分散在液体(例如水)中。

通过将固体分散体颗粒分散在液体中所获得的组合物可以施用于不能吞咽的患者，借由通过胃管的注射器。

或者，也可以将固体分散体颗粒加工成片剂。将固体分散体颗粒与一种或多种赋形剂(例如崩解剂、助流剂和/或润滑剂)组合。然后将所获得的混合物压缩成片剂。

根据本发明的另一方面，用于释放大麻素(特别是大麻二酚)的产品包括片芯和片芯上的包衣，其中所述包衣包括大麻素(特别是大麻二酚)、一种或多种高亲脂性生理活性物质、一种或者多种水溶性成膜剂和基于所有组分的重量不超过20wt.-％的其他赋形剂。

令人惊讶的是，发现可以提供固体口服剂型的大麻素(特别是大麻二酚)，其中可以借助于相对于大麻素的量的成膜剂的量来控制释放。

使用一种或多种成膜剂不仅可以形成含有大麻素的包衣，还可以控制释放。特别是，成膜剂促进了仅微溶于水的大麻素的释放。只有通过成膜剂，才能以足够的数量和速度释放这些物质。

为此，片芯提供有包衣，该包衣除大麻素(特别是大麻二酚)外，还包括一种或多种水溶性成膜剂。除大麻素外，包衣优选不含任何其他生理活性物质。

合适的水溶性成膜剂的示例有甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

优选的是羟丙基甲基纤维素(HPMC)，特别是低粘度HPMC，例如在20℃下2％(w/w)的水溶液中粘度为为6mPa·s或更低的HPMC。

特别优选的是可获得的商品名为

603的HPMC，其在20℃下2％(w/w)的水溶液中粘度为3mPa·s。

大麻素和一种或多种水溶性成膜剂的包衣可以含有其他常用的赋形剂。根据本发明，基于所有组分的重量，其他赋形剂的量限制为不超过20wt.-％。优选地，基于所有组分的重量，所包含的其他赋形剂不超过10wt.-％。

在特别优选的实施例中，包衣由大麻素和成膜剂组成。

根据本发明的微丸具有含有一种或多种水溶性成膜剂的包衣，基于大麻素的总量，所述水溶性成膜剂总量为0.1-10wt.-％，优选总量为0.5-8wt.-％，特别是总比例为1-6wt.-％。

假定如果成膜剂的量太少，则释放发生得非常缓慢且不完全。通过在规定范围内选择比例，可以调节生理活性物质的释放。例如，可以调节口服剂型的释放，使得生理活性物质在胃肠道的常规时间内释放。

将包衣施加于片芯。片芯可以具有任何结构，并且可以由任何生理上可接受的材料组成。例如，片剂、迷你片剂、微丸、颗粒或晶体可用作片芯。片芯可以包含或由例如糖、酒石酸或微晶纤维素组成。优选的是惰性起始片芯，例如由微晶纤维素制成的微丸。此类微丸在市场上以

的名称销售。

片芯的尺寸不受限制。合适的尺寸范围为10μm至2000μm，例如50μm至1500μm，优选100μm至1000μm，尺寸可通过筛分分析确定。特别是，可以使用500-710μm筛级的微丸。

根据本发明的产品可以通过首先生产含有一种或多种大麻素和一种或多种水溶性成膜剂的喷雾液体来生产。

由于大麻素在水中的溶解度非常低，因此通常使用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物。

然后将喷雾液体施加于片芯。液体组分被蒸发，从而在片芯上形成包衣，该包衣基本上不含溶剂和水。这可以例如在流化床系统、喷射床系统、喷雾干燥器或包衣机中进行。

然后可以将包衣片芯用作口服剂型。包衣微丸可以例如以小袋形式提供，也可以进一步加工。

根据本发明的包衣片芯还可以与一种或多种其他的包衣一起提供。这使得能够对释放进行额外的控制。

在优选实施例中，不提供控制释放的其他包衣。

包衣微丸也可用于获得多颗粒剂型。例如，它们可以装入胶囊或掺入片剂中。在一个实施例中，它们被加工成口服分散型片剂。

可将具有不同释放曲线的包衣微丸组合成一种剂型(胶囊/片剂/小袋)。根据本发明的产品在摄入后在消化道中释放其中所含的大麻素，或者如果含有超过一种大麻素的话，释放其中所含有的所有大麻素。这些产品特别用于控制释放。特别是，它们在2小时内释放的所含的生理活性物质超过30wt.-％且小于80wt.-％。此外，特别是，它们在3小时内释放的所含的生理活性物质超过40wt.-％且小于90wt.-％。此外，它们在4小时内释放的所含的生理活性物质超过50wt.-％且小于95wt.-％。如果包含超过一种大麻素，则信息与所含的所有物质有关。

在每种情况下，在叶片搅拌器装置中，在37℃下，在1000ml pH为6.8的磷酸盐缓冲液中加入0.4％

80，测定释放。

示例

本发明借助于具体的示例来说明，而不受其任何限制。

示例1

使用20重量份的大麻二酚和80重量份的Kolliphor P188可以获得含有大麻二酚的颗粒(固体分散体)。为了制备颗粒，可以使用以下选项。

选项(a)

将组分加热至约100℃的温度。在产品温度约为15-25℃的流化床中将熔体喷涂到CBD的固体样品上。对于这一批处理过程，可以使用顶喷、底喷和切线喷配置。

选项(b)

将组分加热至约100℃的温度。将熔体喷涂到最初为空的流化床装置中。在产品温度约为15-25℃的流化床条件下，熔体凝固导致形成颗粒。对于这一批处理过程，可以使用顶喷、底喷和切线喷配置。

选项(c)

从熔体制备颗粒也可以连续进行。这可以通过使用ProCell或MicroPx技术(Glatt)来实现。

选项(d)

熔体也可以在喷雾塔中处理。使用造粒喷嘴，可以获得限定尺寸的球形颗粒。

示例2

使用30重量份的大麻二酚和70重量份的Kolliphor P188可以获得含有大麻二酚的颗粒(固体分散体)。为了制备所述颗粒，可以使用示例1中概述的选项。

示例3

使用40重量份的大麻二酚和60重量份的Kolliphor P188可以获得含有大麻二酚的颗粒(固体分散体)。为了制备所述颗粒，可以使用示例1中概述的选项。

示例4

使用20.05重量份的大麻二酚、76重量份的Kolliphor P188、3.4重量份的AvicelPH 101、0.5重量份的Aerosil 200和0.05重量份的BHT可以获得含有大麻二酚的颗粒(固体分散体)。

将来自Kolliphor P188和BHT的温度约为100℃的熔体喷涂到流化床中的固体CBD、Avicel PH 101和Aerosil 200上。产品温度约为15-25℃。对于这一批处理过程，可以使用顶喷、底喷和切线喷配置。

示例5

基于CBD/增溶剂的不同重量比的组合物通过熔融和冷却熔体来制备。按照USP桨法，对组合物在0.1N HCl中的体外溶出度进行分析。

为了进行比较，还测试了符合DAC/NRF 22.10的油性大麻二酚溶液和商业产品Bionic Softgels。

在0.1N HCl中进行体外溶出试验60分钟后的CBD释放：

CBD/Kolliphor P188＝33/67；200mg CBD：69％药物释放

CBD/Kolliphor P188＝27/73；200mg CBD：82％药物释放

CBD/Kolliphor P188＝20/80；200mg CBD：96％药物释放

在油性(Miglyol 812)溶液中的CBD；200mg CBD：0％药物释放

Bionic Softgels；25mg CBD：96％药物释放

示例6

使用93.5wt％的根据示例1至4中的一种颗粒、5wt％的Polyplasone XL(崩解剂)、1％的Aerosil 200(助流剂)和0.5％的硬脂酸镁(润滑剂)制备片剂。

示例7

使用下表1所示的成分量制备微丸。

为此目的，将2-[1R-3-甲基-6R-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚(Canapure PH)溶于96％的乙醇中。该活性成分的log P约为6.1。

通过将HPMC(

603)溶于水中制备另一种溶液。

然后将HPMC溶液逐渐加入到大麻二酚溶液中。

然后加入无定形二氧化硅(

244FP)。

用螺旋桨搅拌器搅拌。

将所得的喷雾液体喷涂到由微晶纤维素(

500)制成的起始片芯上。

这是在带有Wurster插件的Mini-Glatt流化床系统中进行的。入口空气温度为40℃。平均喷雾速率为0.5g/min。

表1-所用物质和含量

表2-产品

示例8

使用叶片搅拌器装置，在1000ml pH为6.8的磷酸盐缓冲液中加入0.4％

80，特别是在37℃下，测定示例1中所得的微丸产品的释放。所得的结果如图2所示。

Claims (32)

1.一种用于治疗患有以IL-6水平升高为特征的炎症性疾病的患者的大麻素。

2.根据权利要求1所述的用于治疗的大麻素，其中所述大麻素是大麻二酚(2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚)。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中所述患者患有与自身免疫性疾病相关的炎症性疾病。

4.根据权利要求1或2中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中所述患者患有慢性炎症性疾病。

5.根据权利要求1或2中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中所述患者患有与感染相关的炎症性疾病。

6.根据权利要求5所述的用于治疗的大麻素，其中所述治疗用于预防或改善细胞因子释放综合征(CRS)。

7.根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中待治疗的疾病是风湿性疾病。

8.根据权利要求7所述的用于治疗的大麻素，其中所述疾病选自骨关节炎；类风湿性关节炎；纤维肌痛；系统性红斑狼疮；痛风；幼年特发性关节炎；感染性关节炎；银屑病关节炎；多发性肌炎；滑囊炎；强直性脊柱炎；反应性关节炎；硬皮病；风湿性多肌痛。

9.根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中待治疗的疾病是巨细胞动脉炎(GCA)。

10.根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中待治疗的疾病是炎症性肠病(IBD)。

11.根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中所述患者患有代谢综合征。

12.根据权利要求11所述的用于治疗的大麻素，其中所述治疗预防、阻止或改善动脉粥样硬化、胰岛素耐受和/或凝血障碍。

13.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中所述治疗降低血清IL-6水平。

14.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中基于血清IL-6≥5.4pg/ml；CRP水平>70mg/L(无其他确诊感染或非感染病程)；CRP水平>＝40mg/L，并在48小时内增加一倍(无其他确诊感染或非感染病程)；乳酸脱氢酶>250U/L；D-二聚体>1μg/mL；血清铁蛋白>300μg/mL中的一种或多种，开始所述治疗。

15.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中，如果所述患者显示血小板减少<120.000x 10E9/L和/或淋巴细胞计数<0.6x 10E9/L，则开始所述治疗。

16.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中如果所述患者显示至少一种以下实验室结果，并且显示血小板减少<120.000x 10E9/L和/或淋巴细胞计数<0.6x10E9/L，则开始所述治疗，所述实验室结果选自血清IL-6≥5.4pg/ml；CRP水平>70mg/L(无其他确诊感染或非感染病程)；CRP水平>＝40mg/L，并在48小时内增加一倍(无其他确诊感染或非感染病程)；乳酸脱氢酶>250U/L；D-二聚体>1μg/mL；血清铁蛋白>300μg/mL。

17.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中，如果血清IL-6≥5.4pg/ml，则开始所述治疗。

18.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中所述大麻素口服给药。

19.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中所述大麻素以250mg至5000mg的剂量每天给药1至4次。

20.根据权利要求19所述的用于治疗的大麻素，其中所述剂量为375mg、750mg、1500mg或3000mg，并且所述剂量每天给药1至4次。

21.根据权利要求20所述的用于治疗的大麻素，其中所述剂量是BID给药。

22.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中所述大麻素以1500mg的剂量BID给药。

23.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中所述大麻素被配制为固体分散体。

24.根据权利要求23所述的用于治疗的大麻素，其中所述固体分散体包括大麻素和增溶剂，所述增溶剂是两亲性嵌段共聚物，其如果与水性介质结合，则能够形成胶束溶液。

25.根据权利要求23和24中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中所述增溶剂是含有至少一种聚氧乙烯嵌段和至少一种聚氧丙烯嵌段的嵌段共聚物。

26.根据权利要求25所述的用于治疗的大麻素，其中所述增溶剂是泊洛沙姆。

27.根据权利要求26所述的用于治疗的大麻素，其中制剂包括作为活性物质的大麻二酚、作为增溶剂的泊洛沙姆188和任选的抗氧化剂。

28.根据权利要求23至27中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中当按照USP桨法在0.1N HCl中进行体外溶出试验时，制剂在60分钟内释放至少60wt％的所述大麻素。

29.根据权利要求1至22中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中，所述大麻素被掺入包含片芯和片芯上的包衣的制剂中，其中所述包衣包括大麻素、一种或多种水溶性成膜剂以及基于所有组分的重量不超过20wt.-％的其他赋形剂。

30.根据权利要求29所述的用于治疗的大麻素，其中羟丙基甲基纤维素(HPMC)用作水溶性成膜剂。

31.根据权利要求29和30中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中，基于大麻素的总量，成膜剂/各成膜剂的总比例为0.3-10wt.-％。

32.根据权利要求29或31中任一项所述的用于治疗的大麻素，其中在2小时内释放超过30wt.-％且小于80wt.-％的所含大麻素；和/或其中在3小时内释放超过40wt.-％且小于90wt.-％的所含大麻素；和/或其中在4小时内释放超过50wt.-％且小于95wt.-％的所含大麻素。

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