CN115516292A - 包括集成光纤感测的数字微流体（dmf）系统、dmf盒和方法 - Google Patents

包括集成光纤感测的数字微流体（dmf）系统、dmf盒和方法 Download PDF

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Abstract

一种与仪器一起使用以执行流体的测量的盒，其包括数字微流体基板，数字微流体基板包括多个电润湿电极，多个电润湿电极可操作以在液滴操作间隙中对液体液滴执行液滴操作；顶板，与数字微流体基板分离以形成液滴操作间隙并且包括用于将液体注入所述液滴操作间隙中的开口；光纤组件，包括光纤探针，光纤探针突出到所述液滴操作间隙中并且具有位于电润湿电极中的一个或多个附近的感测端。

Description

包括集成光纤感测的数字微流体(DMF)系统、DMF盒和方法
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2020年1月22日提交的美国专利申请第62/964424号的优先权，其通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及利用集成光纤感测的数字微流体(DMF)系统、DMF盒和方法。
背景技术
数字微流体系统可用于操纵用于各种芯片实验室应用的液滴。光学感测技术通常与数字微流体系统一起使用，例如，用于检测液滴中的分析物。已经描述了用于在数字微流体系统中检测光的简单光纤传感器。然而，本领域需要增强用于使用数字微流体进行复杂分析的光纤感测的能力。
发明内容
本公开提供了与仪器一起使用以执行流体的测量的盒、用于操作盒的仪器以及制造和使用盒的方法。本公开还包括可用于组装本公开的盒的光纤组件。
在一个实施例中，盒包括数字微流体，数字微流体包括多个电润湿电极，多个电润湿电极可操作以在液滴操作间隙中对液体液滴执行液滴操作。盒还可以包括光纤探针，光纤探针突出到液滴操作间隙中至电润湿电极的两个或更多个的集合附近，使得位于两个或更多个电极的集合中的任何电极顶上的液滴将接触光纤探针。
在另一实施例中，盒包括数字微流体基板和顶板，数字微流体基板包括可操作以对液滴操作间隙中的液体液滴执行液滴操作的多个电润湿电极，顶板与数字微流体基板分离以形成液滴操作间隙并且包括用于将液体注入液滴操作间隙中的开口。盒还可以包括光纤组件，光纤组件包括光纤探针，光纤探针突出到液滴操作间隙中并且具有位于一个或多个电润湿电极附近的感测端。
在某些实施例中，突出到液滴操作间隙中的光纤探针位于电润湿电极中的两个或更多个的集合附近，使得位于两个或更多个电极的集合中的任何电极顶部的液滴将接触光纤探针。探针可以包括配体。盒中的液滴可由电润湿电极控制以接触光纤探针。可以使用低粘度油或其他填充物质(例如，填充流体)来填充液滴周围的间隙。
本公开还提供了进行测定的方法。该方法可以包括提供包括配体的光纤探针；提供体积小于约1000nL并且包括可能对配体具有亲和力的分析物的液滴；使液滴与探针的末端接触，并且振荡液滴而不使液滴从与探针的接触移除。在一些情况下，振荡范围为约0.5Hz至约15Hz，或约4Hz至约10Hz。在一些情况下，液滴的体积小于约900nL，或小于约800nL，或小于约700nL，或小于约600nL，或小于约500nL，或小于约400nL。在一些情况下，液滴的体积在200nL和400nL之间。
在一些情况下，光纤探针包括多个配体，并且液滴包括多个分析物。在一些情况下，该方法包括提供多个光纤探针和多个液滴，并使多个液滴中的每一个与对应的光纤探针接触，并使与对应的光纤探针接触的多个液滴中的每一个振荡。在另一实施方案中，可以将单个液滴从一个探针运输到另一个探针以进行一系列测定。
在一些情况下，振荡由电润湿电极介导。在一些情况下，振荡由液滴致动器或电润湿盒的液滴操作间隙中的电润湿电极介导。在一些情况下，光纤探针被对准，使得末端与液滴操作电极相邻。在一些情况下，光纤探针被对准，使得末端接近液滴操作电极的边缘。在一些情况下，振荡基本上与沿着光纤探针的长度延伸的线成直角。在一些情况下，振荡基本上与沿着光纤探针的长度延伸的线一致。在一些情况下，振荡是多方向的。在一些情况下，振荡在平行于沿着光纤探针的长度延伸的线的平面中是多方向的。在一些情况下，使用细长液滴进行振荡，例如，2X、3X、4X或更长，其中X是用于延长液滴的电润湿电极的数量。
在一些情况下，测定选自以下：分子文库筛选测定、结合动力学测定、亲和力确定测定、结合位点映射测定、竞争分析测定、特异性确定测定和抗体结合的表征，以及前述的组合。在一些情况下，测定产生响应曲线。
附图说明
因此，已经概括地描述了主题，现在将参考附图，附图不一定按比例绘制，并且其中：
图1示出了包括集成光纤感测的DMF系统的示例的框图；
图2A和图2B示出了DMF盒相对于DMF仪器的示例并且示出了光纤接口的示例；
图3、图4、图5是DMF系统的DMF盒的一部分的示例的侧视图，并且其中光纤探针分别从顶部、底部和侧面引入间隙中；
图6是DMF系统的DMF盒的一部分的示例的侧视图，并且其中将光纤探针引入间隙中并且以反射模式执行光学感测操作；
图7A和图7B示出了DMF系统的DMF盒的一部分的示例的侧视图，并且其中传感器表面设置在光纤探针的尖端上；
图8示出了DMF系统的DMF盒的一部分的示例的侧视图，并且其中一个或多个光学元件设置在光纤探针的尖端上；
图9示出了包括主光学测量设备和辅光学测量设备两者的DMF系统的DMF盒的示例的侧视图；
图10示出了使用包括集成光纤感测的DMF系统和/或DMF盒的方法的示例的流程图；
图11示出了在液滴操作电极顶上来回振荡并与光纤探针接触的样品液滴的示例；
图12A和图12B分别示出了包括集成光纤感测的DMF盒的示例性实例的顶部透视图和底部透视图；
图13A和图13B分别示出了包括集成光纤感测的DMF盒的示例性实例的顶部分解图和底部分解图；
图14A和图14B示出了DMF盒的光纤组件的示例的各种视图；
图15示出了光纤感测原型制作的过程的示例；
图16示出了纳米颗粒传感器表面的示例的电子显微照片；以及
图17A和图17B示出了在DMF设备内使用基于光纤的表面等离子体共振检测方法确定蛋白-A和IgG的亲和力的示例性测试结果的图。
具体实施方式
本发明涉及包括集成光纤感测的数字微流体(DMF)系统、DMF盒和方法。
DMF系统和DMF盒可包括例如直接插入DMF盒的液滴操作间隙中的光纤探针。DMF系统可以包括例如DMF盒、一个或多个照明源、一个或多个光学测量设备和控制器。DMF盒可进一步包括直接插入DMF盒的液滴操作间隙中的光纤探针。
在一些实施方案中，DMF系统、DMF盒和方法提供光纤探针，其中光纤探针的尖端直接插入DMF盒的液滴操作间隙中。
在一些实施方案中，DMF系统、DMF盒和方法可以提供通过DMF盒的顶部、底部和/或侧面插入的光纤探针。
在一些实施例中，本发明提供单个光纤探针，其可充当用于光进出DMF盒的液滴操作间隙中的感测区域两者的导管。
在本公开的测定中使用的液滴可以比在许多传统测定中小得多，例如小于约1000nL、或小于约900nL、或小于约800nL、或小于约700nL、或小于约600nL、或小于约500nL、或小于约400nL、或小于约300nL、或小于约200nL、或小于约100nL。
在本公开的SPR测定中使用的液滴可以比在许多传统SPR测定中小得多，例如小于约1000nL、或小于约900nL、或小于约800nL、或小于约700nL、或小于约600nL、或小于约500nL、或小于约400nL、或小于约300nL、或小于约200nL、或小于约100nL。
本公开的SPR生物分子相互作用测定中使用的液滴可比许多传统SPR生物分子相互作用测定中的液滴小得多，例如小于约1000nL、或小于约900nL、或小于约800nL、或小于约700nL、或小于约600nL、或小于约500nL、或小于约400nL、或小于约300nL、或小于约200nL、或小于约100nL。SPR生物分子相互作用测定的示例包括分子文库筛选测定、结合动力学测定、亲和力测定测定、结合位点映射测定、竞争分析测定、特异性确定测定和抗体结合的表征。
在一些实施例中，本公开可以提供用于将激发光提供到光纤探针中的一个或多个照明源以及用于接收和处理来自同一光纤探针的发射光的一个或多个光学测量设备。
在一些实施例中，本公开可以提供用于使用自由空间光学器件提供激发光的一个或多个照明源和用于接收和处理发射光的一个或多个光纤探针。类似地，在一些实施例中，本公开可以提供用于提供耦合到光纤探针中的激发光的一个或多个照明源，以及用于使用自由空间光学器件接收和处理发射光的一个或多个光学测量设备。
在一些实施方案中，本公开提供了一种直接插入DMF盒的液滴操作间隙中的光纤探针，并且其中光学感测操作可以以反射模式、透射模式或反射模式和透射模式两者发生。
在一些实施例中，本发明在DMF盒的液滴操作间隙中的光纤探针的尖端上提供其它组件和/或元件(例如，感测层、光学元件)。
另外，本公开提供了使用DMF系统和DMF盒的方法，其中提供了集成的光纤感测。
图1是包括集成光纤感测的DMF系统100的示例的框图。DMF系统100可以是例如用于分析分析物的等离子体共振(PR)系统和/或局部表面等离子体共振(LSPR)系统。分析可以意指例如检测、鉴定、定量或测量分析物和/或分析物与其他物质的相互作用，例如结合动力学和/或热力学。示例性分析物可以包括但不限于小分子、蛋白质、肽、原子和离子。举例来说，DMF系统100可用于测量配体与大分子(例如受体)的结合动力学。
DMF系统100可以类似地被配置为反射干涉测量传感器，例如生物层干涉测量(BLI)或单色反射测量(SCORE)。使用诸如化学气相沉积(CVD)或物理气相沉积(PVD)的技术将这些干涉测量传感器沉积到光纤的尖端上，其中典型材料用于薄膜涂层，诸如硫化锌、二氧化钛、氟化镁、二氧化硅，其具有等离子体金属(诸如金)的最终金属层。例如，配体可以固定在纤维的尖端上。与配体相互作用的分析物的存在或不存在将导致相对于从传感器反射的光的波长偏移或干涉图案的变化。分析可以意指例如检测、鉴定、定量或测量分析物和/或分析物与其他物质的相互作用，例如结合动力学。示例性分析物可以包括但不限于小分子、蛋白质、肽、原子和离子。举例来说，DMF系统100可用于测量配体与大分子(例如受体)的结合动力学。在一个分析实施例中，可以将由暴露于分析物的BLI光纤传感器反射的光与由未暴露于分析物的BLI光纤传感器反射的光进行比较。
DMF系统100可以类似地配置为荧光测量系统。在这种情况下，传感器可以是未修饰的传感器，或者荧光团可以固定在光纤的尖端上。在另一示例中，光纤的尖端可以涂覆有涂层，该涂层通过淬灭或通过能量转移(例如福斯特共振能量转移)来改变荧光团的发射性质。一种或多种荧光团可以同时彼此结合使用。这种设置可以测量荧光的强度和/或寿命。呈现荧光的样品可以在溶液中或在光纤的尖端处捕获。荧光可以是样品固有的，或者使用与分析物结合或以其他方式与分析物相互作用的荧光团(诸如小分子、量子点等)产生。分析可以意指例如检测、鉴定、定量或测量分析物和/或分析物与其他物质的相互作用，例如结合动力学。示例性分析物可以包括但不限于小分子、蛋白质、肽、原子和离子。举例来说，DMF系统100可用于测量配体与大分子(例如受体)的结合动力学。
DMF系统100的特征在于基于光纤的传感器与数字微流体的集成。例如，DMF系统100可以包括DMF盒110。DMF盒110可以是例如液滴致动器设备，其提供通常用于进行液滴操作(例如合并、分裂、分配和稀释液滴)的DMF能力。这些DMF能力的一个应用是样品制备。然而，DMF能力可以用于其他过程，例如废物移除或运行之间的冲洗。DMF盒110可以包括可以耦合到光纤探针130的板载感测区域158。在DMF盒110中，单个光纤探针130可以用作光进出板载感测区域158的导管。光纤探针130可以包括一根光纤或一束多根光纤。下面参考图3至图9示出和描述DMF盒110、板载感测区域158和光纤探针130的更多细节。
在各种实施例中，光纤探针130的感测端对准，使得端部与液滴操作电极120相邻。在各种实施例中，光纤探针130的端部对准，使得端部靠近液滴操作电极120的边缘。在各种实施例中，光纤探针130的端部对准，使得端部与液滴操作电极120的边缘对准。
DMF系统100还可以包括控制器150、DMF接口152、照明源154和光学测量设备156。控制器150可以电耦合到DMF系统100的各种硬件组件，例如电耦合到DMF盒110、照明源154和光学测量设备156。例如，控制器150可以经由DMF接口152电耦合到DMF盒110，其中DMF接口152可以是例如用于机械和电连接到DMF盒110的可插拔接口。DMF盒110、控制器150、DMF接口152、照明源154和光学测量设备156一起形成DMF仪器105。
控制器150可以例如是通用计算机、专用计算机、个人计算机、微处理器或其他可编程数据处理设备。控制器150用于提供处理能力，例如存储、解释和/或执行软件指令，以及控制DMF系统100的整体操作。控制器150可以被配置和编程为控制这些设备的数据和/或功率方面。例如，控制器150通过激活/去激活电极来控制DMF盒110中的液滴操纵。通常，控制器150可以用于DMF系统100的任何功能。例如，控制器150可用于以类似于打印机制造商如何检查其品牌墨盒的方式认证DMF盒110，控制器150可用于验证DMF盒110未过期，控制器150可用于通过为此目的运行特定协议来确认DMF盒110的完整性，等等。
控制器150可以包括将处理单元连接到输入设备的一个或多个输入接口。输入接口允许DMF系统100的用户将命令传送到处理器。一个这样的示例性命令是程序代码的执行。输入设备可以采用键盘、鼠标设备、语音激活系统、触摸屏和/或本领域技术人员已知的其他合适的设备的形式。
在一些实施例中，控制器150可以包括将处理单元连接到输出设备的一个或多个输出接口，诸如图形用户界面(GUI)。这使得DMF系统100能够将各种处理操作的结果(例如实验结果)传达给用户。软件指令可以存储在控制器150的存储器单元中，并且可以包括常规半导体随机存取存储器(RAM)或本领域已知的其他形式的存储器；和/或软件指令可以以程序代码的形式存储在一个或多个计算机可读存储介质上，诸如硬盘驱动器、USB驱动器、读/写CD-ROM、DVD、磁带驱动器、闪存驱动器、光驱等。这些指令可以响应于用户经由输入设备与DMF系统100的交互而执行。
在一些实施例中，DMF盒110可以包括电容反馈感测。即，来自能够检测液滴位置和体积的电容传感器的信号。此外，在其他实施方案中，代替电容反馈感测或除了电容反馈感测之外，DMF盒110可以包括相机以提供液滴位置和体积的光学测量，这可以触发控制器150在适当的位置处重新引导液滴。
在一些实施方案中，DMF盒110可包括加热区(未示出)。应当理解，各种样品制备步骤和测定将受益于温度控制。如通过引用并入本文的美国专利8,658,111中，热控制通常可以以三种方式提供：(1)整个DMF盒110的热控制；(2)使用与受控区域接触或接近的加热器对DMF盒110的区域进行热控制；以及(3)使用集成到DMF盒110中(例如，在包含电极的路径或阵列的基板中和/或在DMF盒110的顶部基板(当存在时)中)的加热器对DMF盒110的区域或整个DMF盒110进行热控制。前述方法的组合也是可能的。加热技术的示例包括安装在与盒相邻的仪器上的加热棒，以及集成到盒本身中的加热器。
在集成加热器方法中，可以使用直接集成到DMF盒110中的热控制元件来产生和控制温度区。热控制元件(加热和/或冷却)可以集成在DMF盒110的底部基板和/或顶部基板(当存在时)上和任一基板的底部和/或顶部表面上，或集成在任一基板的结构内，或布置在基板之间。在一些情况下，热控制元件可以电耦合到控制器150并由控制器150控制。热区可以使用不同的加热元件产生，并且因此可以用作DMF盒110内的不同热区。这种布置允许分析中的多个步骤，例如样品制备和热循环，需要在DMF盒110上的不同热区中的不同温度下同时执行不同的温度。例如，使用电润湿介导的液滴操作，液滴可以在不同固定温度的热区之间物理运输或穿梭，以进行扩增反应的热循环。
在一个实施例中，热区中的加热器可以使用薄导电膜形成。合适的薄膜的示例包括Pt加热线和透明氧化铟锡(ITO)。在一个实施例中，使用DMF盒110的基板中的金属(例如，铜)通孔。
用于温度调节的热电偶也可以用于控制热区中的温度。可以使用温度探针来测量热区中的温度并向控制器提供温度测量，使得控制器可以精确地控制相关热区的温度。
DMF仪器105可以连接到网络。例如，控制器150可以经由网络162与联网计算机160通信。联网计算机160可以是例如任何集中式服务器或云服务器。网络162可以是例如用于连接到互联网的局域网(LAN)或广域网(WAN)。
在DMF系统100中，照明源154和光学测量设备156可以相对于DMF盒110的板载感测区域158和/或光纤探针130布置。照明源154可以是例如用于可见范围(波长400-800nm)的光源，诸如但不限于白色发光二极管(LED)、卤素灯泡、弧光灯、白炽灯和激光器。照明源154不限于白光源。照明源154可以是在DMF系统100中有用的任何颜色的光。照明源154向DMF盒110的板载感测区域158供应激发光132。
光学测量设备156可以是用于获得例如光强度读数的任何光学换能器设备。光学测量设备156可以是例如电荷耦合设备、光电检测器、光谱仪、光电二极管阵列、相机或其任何组合。此外，DMF系统100不仅限于一个照明源154和一个光学测量设备156。DMF系统100可以包括多个照明源154和/或多个光学测量设备156，以便支持DMF系统100和/或DMF盒110中的任何检测操作。光学测量设备156接收并处理来自DMF盒110的板载感测区域158的发射光134。因此，DMF盒110的单个光纤探针130可以充当用于激发光132进入板载感测区域158和发射光134离开板载感测区域158的导管。
DMF系统100和/或DMF仪器105的组件可以光学耦合到DMF盒110的板载感测区域158和/或光纤探针130，并且也可以解耦。光学耦合/去耦合可以是例如光纤连接器、光纤耦合器和/或自由空间光学耦合器。
测量来自DMF设备的光学刺激的常规方法使用自由空间光学器件来捕获刺激。在这种情况下，自由空间光学器件的限制主要是由于杂散光和光损耗导致的相对较差的性能。通常通过使用光学组件(诸如透镜、滤光器和其他类似的光学组件)来克服差的性能，然而这些组件提高了系统的成本。与常规方法相比，光纤传感器与DMF的集成提供了某些益处。例如，以基于光纤的传感器与数字微流体的集成为特征的DMF系统100的益处可以包括但不限于允许局部光学询问技术，提供实现高光学性能的低成本方法(例如，减少组件计数以降低成本)，限制系统中的光损耗以改善信号，以及限制杂散光的收集以降低噪声。
在DMF系统100中，光纤探针130集成到DMF盒110中，使得光纤探针130的尖端直接存在于DMF盒110的液滴操作间隙中(参见图3到图9)。以这种方式，光纤探针130的尖端可以直接与DMF盒110中正在处理的液滴相互作用。因此，光纤探针130的尖端形成板载感测区域158，其中DMF盒110能够将液滴移动到板载感测区域158和从板载感测区域158移动液滴。DMF系统100和/或DMF盒110不限于仅一个光纤探针130和一个板载感测区域158。这仅是示例性的。DMF系统100和/或DMF盒110可以包括任何数量的光纤探针130和/或板载感测区域158。此外，一个或多个光纤探针130可以以光纤组件125的形式提供(参见图14A和图14B)。下面参考图3至图9示出和描述DMF盒110的液滴操作间隙中的光纤探针130的示例的更多细节。
图2A和图2B示出了DMF盒110相对于DMF仪器105的实施方案，其示出了光纤接口的示例。在该示例中，DMF盒110可以被设计成落入相应的DMF仪器105，例如DMF仪器105。在该示例中，DMF仪器105包括用于接收DMF盒110的凹陷区域164。即，DMF盒110的尺寸被设计成装配到DMF仪器105的凹陷区域164中。以这种方式，DMF盒110可以流体耦合、光学耦合和/或电耦合到DMF仪器105。该实施例说明了各种实施例，其中将盒耦接到仪器使盒的光纤元件与仪器的光纤元件自动对准。在未示出的一个实施例中，可以通过DMF光纤接口中的柱或开口来增强对准，柱或开口与仪器中的相应柱或开口配合，以及对于本领域技术人员显而易见的各种类似方法。
例如，关于光学耦合，DMF盒110的光纤探针130可以包括一根光纤或一束多根光纤。此外，光纤可以是多模或单模或两者的组合(具有多个芯和/或包层)。DMF盒110可以包括一个或若干个接口，以允许将一个或多个光纤耦合到DMF仪器105。光学接口可以是例如光纤连接器、光纤耦合器和/或自由空间光学耦合器。例如，图2A和图2B示出了当DMF盒110被装载到DMF仪器105的凹陷区域164中时，DMF盒110中的光纤探针130的外端可以与例如从照明源154和/或光学测量设备156引出的一个或多个光纤166基本上对准。系统和盒可以包括对准元件，以确保当DMF盒耦合到仪器时，仪器和盒的光纤元件之间的光学连接光学耦合。例如，当DMF盒110插入DMF仪器105中时，DMF仪器105可以自动执行对准步骤以最大化DMF盒110中的纤维与DMF仪器105中的纤维之间的耦合效率。应了解，多种多样的机构可用于将盒电耦合和光耦合到仪器。
图3、图4、图5示出了图1中所示的DMF系统100的DMF盒110的一部分的示例的侧视图，并且其中光纤探针130分别从顶部、底部和侧面引入间隙中。DMF盒110可包括由液滴操作间隙116分开的底部基板112和顶部基板114。液滴操作间隙116可以填充有填充流体，例如与液滴充分不混溶的气体或液体，使得其基本上不干扰期望的分析过程。在一个实施例中，填充流体是低粘度油，例如硅油或十六烷。另外，液滴操作电极120(例如，电润湿电极)的布置可以设置在底部基板112顶上。DMF盒110可包括液滴操作电极120的任何线或路径。
在一个示例中，底部基板112可以是对白光(或任何彩色光)基本上透明的材料。例如，底部基板112可以由玻璃、塑料或称为热塑性弹性体(TPE)的一类聚合物形成。在另一示例中，底部基板112可以是基本上透明的印刷电路板(PCB)，或者是包括允许光传输的孔或开口的印刷电路板。类似于底部基板112，顶部基板114可以由对白光(或任何彩色光)基本上透明的材料形成。例如，顶部基板114可以由玻璃、塑料或TPE形成。此外，顶部基板114的内表面可以涂覆有导电层118，诸如透明导电层(例如，氧化铟锡(ITO)、聚(3，4-亚乙基二氧噻吩)聚苯乙烯磺酸盐(PEDOT：PSS))或其他类似的透明或不透明(例如，不透明)导电涂层。在其它实施例中，DMF盒110的所有区域不需要包括基本上透明的基板和/或涂层或层。例如，除了检测区域之外，基板和/或涂层或层可以不是透明的、半透明的和/或不透明的。在一些情况下，这种基板将不适合于可能需要透明层的自由空间光学探针。这是本公开的优点，因为光纤探针可以在没有透明度的情况下使用，使得能够在选择基板和制造技术方面具有更大的灵活性。
术语“顶部”、“底部”、“在...上方”、“在...下方”、“在...中”和“在...上”在整个说明书中参考DMF盒的组件的相对位置使用，例如DMF盒的顶部和底部基板的相对位置。应当理解，DMF盒无论其在空间中的取向如何都是起作用的。
在DMF盒110中，液滴操作间隙116可以是用于通过液滴操作处理任何感兴趣液体的空间；液体，例如但不限于液体试剂、缓冲溶液、样品流体等。间隙高度可以是例如几百微米。液滴操作电极120可用于经由电润湿执行液滴操作。“液滴操作”意指在数字微流体设备或盒上对液滴的任何操纵。液滴操作可以例如包括：将液滴加载到数字微流体设备中；从源液滴分配一个或多个液滴；将液滴分裂、分离或分成两个或更多个液滴；在任何方向上将液滴从一个位置输送到另一个位置；将两个或更多个液滴合并或组合成单个液滴；稀释液滴；混合液滴；搅动液滴；使液滴变形；将液滴保持在适当位置；孵育液滴；加热液滴；蒸发液滴；冷却液滴；处理液滴；将液滴输送出DMF盒110；本文的其他液滴操作；和/或前述的任何组合。此外，为了控制在液滴操作间隙116中发生的过程的温度，温度控制元件(未示出)，例如珀耳帖热泵，可以与DMF盒110组合使用。
此外，虽然图3、图4、图5将DMF盒110描述为经由电润湿方法(例如，使用液滴操作电极120)操纵液滴，但这仅是示例性的。在其他实施方案中，可以通过其他方法在DMF盒110中操纵液滴，其他方法例如但不限于光学方法、磁性方法、热毛细管方法、表面声波方法和其他电方法例如介电电泳及其任何组合。
现在参考图3，示出了DMF系统100的DMF盒110，其中光纤探针130从顶部引入液滴操作间隙116(例如，通过顶部基板114并且基本上垂直于DMF盒110的平面)。样品液滴140存在于液滴操作间隙116中和某个液滴操作电极120的顶部。光纤探针130的尖端可直接在样品液滴140中/与样品液滴140相互作用，从而形成板载感测区域158。DMF盒110可用于经由液滴操作将液滴移动到板载感测区域158和从板载感测区域158移动液滴。光纤探针130直接集成到液滴操作间隙116中和样品液滴140的路径中允许局部光学探询技术。图3显示激发光132经由光纤探针130递送至样品液滴140。另外，来自样品液滴140的发射光134经由光纤探针130离开。再次，光纤探针130可以包括一根光纤或一束多根光纤。
现在参考图4，示出了DMF系统100的DMF盒110，其中光纤探针130从底部引入液滴操作间隙116中(例如，通过底部基板112并且基本上垂直于DMF盒110的平面)。
现在参考图5，示出了DMF系统100的DMF盒110，其中光纤探针130从侧面(例如，在底部基板112和顶部基板114之间并且基本上平行于DMF盒110的平面)引入液滴操作间隙116中。
现在参考图6，图6是DMF系统100的DMF盒110的示例的侧视图，其中光纤探针130被引入液滴操作间隙116中，并且光学感测操作以反射模式执行。虽然图6示出了图5中所示的光纤探针130配置，但是图4和图5中所示的光纤探针130配置对于以反射模式操作同样适用。
图6示出了来自照明源154的激发光132经由光纤探针130递送到样品液滴140。另外，来自样品液滴140的发射光134经由光纤探针130离开到光学测量设备156。DMF系统100和DMF盒110的这种配置以允许反射感测液体的光学性质(例如，样品液滴140的光学性质)的方式提供与DMF盒集成的光纤。光纤探针130是DMF盒110的一部分，其还包括数字微流体所需的其他组件。
同样，照明源154可以是一个或多个光源。光源可以是单色的或多色的。这些包括但不限于发光二极管(LED)、激光器、白炽光源、荧光源或其任何组合。可以非常快速地调制光源以具有可调节的强度。光源还可以包含一个或多个传感器，例如光电检测器，以调节亮度。光源还可以包含附加的滤光器以确保入射光的质量。此外，光源可以是多个单独的发光元件的组合。这些元件可以在相同或不同的波长下是有源的。
同样，光学测量设备156可以是一个或多个光学传感器。光学测量设备156可以例如是窄带或宽带传感器。光学测量设备156将光学信号转换为可进一步处理的电子信号。光学测量设备156还可以使用对光谱的不同部分敏感的多个传感器。这可以是光谱仪或对电磁谱的不同部分敏感的多个单独传感器的形式。光学测量设备156可以根据需要包含附加的滤光器以确保最佳性能。光学测量设备156可以包括允许使用闭环控制来控制照明源154的附加组件，诸如相关器。
在操作中，来自照明源154的激发光132穿过光纤探针130。光纤探针130将入射光传导至被询问的液滴(例如，样品液滴140)。发射光134从液滴沿着光纤的相同芯或沿着不同芯反射回来，这取决于系统的配置。光纤探针130可以具有单个或多个芯。这些芯可以例如是单模或多模(或两者的任何组合)。该反射的发射光134耦合到光学测量设备156。
图3、图4、图5中所示的DMF盒110中的光纤探针130的配置(其中光学感测操作以反射模式执行)使得能够使用某些技术来表征液滴，例如但不限于以下：
(1)反射光谱法，如红外光谱法；
(2)可变路径长度光谱；
(3)吸收光谱，例如用于酶联免疫吸附测定(ELISA)读出和聚合酶链反应(PCR)读出；
(4)拉曼光谱；
(5)光电发射光谱法，如激光诱导击穿光谱法和原子发射光谱法；
(6)荧光光谱法，例如用于ELISA读出和PCR读出；
(7)浊度测量；
(8)时间分辨光谱法，例如光子相关光谱法和荧光相关光谱法；以及
(9)微量热泳。
图7A是DMF系统100的DMF盒110的示例的侧视图，其中传感器表面142设置在光纤探针130的尖端上，光纤探针130在液滴操作间隙116中。
已知多种技术可用于制造使用光纤的传感器。在一个实施例中，本公开利用光学工程50.124405-124405.10.1117/1.3662418中由Jeong，Hyeon-Ho&Erdene，Norov&Lee，Seung Ki&Jeong，Dae&Park，Jae-Hyoung所著的“光纤局域表面等离子体共振传感器的制备及其在IFN-γ抗体-抗原反应检测中的应用”(2011)中描述的技术，还参见由Proll，G.，Markovic，G.，Steinle，L.，&Gauglitz，G.(2009)所著的“反射干涉光谱学分子生物学方法：生物传感器和生物检测”，503，167-178.doi:10.1007/978-1-60327-567-5_8.。Jeong等人和Proll等人的全部公开内容在此引入作为参考。
传感器表面142可以是例如光学层，其可以将液滴或液滴中的分析物的性质转换为光学响应。例如，转换成光学响应的性质可以包括分析物的存在、温度、温度变化、分析物或溶液的性质的变化等。
在一个示例中，传感器表面142可以使用干涉滤光器。可以使用真空沉积技术将干涉滤波器沉积到光纤上。干涉滤光器使得能够使用单色强度或相位测量或多色光谱测量来测量与表面的结合。
在Proll G.，Markovic G.，Steinle L.，Gauglitz G.(2009)ReflectometricInterference Spectroscopy中描述了用于制造可用于本公开的光纤探针的滤光器的技术的一个示例。在：Rasooly A.，Herold K.E。(EDS)生物传感器和生物检测。分子生物学与TM方法(Methods in Molecular Biology Biotechnology)，第503卷。Humana Press，其全部公开内容通过引用并入本文。
在另一示例中，传感器表面142可以是可以使用湿化学沉积的干涉滤光器或光学材料。光学材料可以包括但不限于金属纳米颗粒。例如表面等离子体共振或表面增强拉曼光谱的特性可用于分析液滴和/或液滴中的分析物。传感器表面142的其他示例可以包括使用光刻技术沉积纳米结构化表面。材料的示例包括金属(例如等离子体纳米颗粒)、玻璃(例如衍射元件)、塑料(例如纳米压印衍射元件)。另外，传感器表面142可以是用于将激发光132聚焦到较小区域的介电微球的形式。
传感器表面142还可以包括负责将来自溶液的分析物结合到表面以增强信号的层。例如，该层可以沉积在光学传感器表面142的顶部上。该层也可以在没有光学传感器表面142的情况下用作将分析物集中在纤维尖端的层，以增强来自分析物的光学信号。在一个示例中，该层是促进增加的结合位点的凝胶基质。在另一个示例中，该层是多孔材料，以促进分析物的表面浓度的增加。本领域技术人员将已知用于增加结合位点(例如疏水位点)或添加特异性结合位点(例如抗体/抗原或适体/分析物)的各种化学增强。在一些情况下，多孔材料本质上可以是有机的，例如聚合物刷、凝胶、纳米颗粒或其他高表面积结构。这些有机多孔介质可以是合成聚合物，例如聚二甲基硅氧烷、二乙烯基苯、聚乙二醇等。在另一个实施方案中，多孔介质可以是生物衍生的，例如纤维素、几丁质、胶原蛋白等。
或者，多孔介质本质上可以是无机的，例如纳米结构的碳、二氧化硅、二氧化钛等。多孔介质可以是这些材料的任何组合，以利用分析物的独特化学性质来增加它们的表面浓度。
在另一个示例中，传感器表面142可以是用一种或多种捕获分子功能化的LSPR传感器层。LSPR传感器层可以包括金属纳米结构和/或多层纳米结构，其中一层是金属的。通常用于LSPR传感器的金属的示例包括金、银、铂、钯和铜的纳米颗粒。在一个示例中，捕获分子是固定在LSPR传感器层的表面上的配体。例如，可以使用羧基、NTA或链霉亲和素表面附着化学将作为配体的蛋白质、抗体、抗原或适体附着到金属纳米颗粒传感器层。在此示例中，配体是两个结合配偶体中的一个，另一个结合配偶体是样品液滴140中的目标分析物144。
在另一示例中，传感器表面142可以是pH敏感光学层，诸如包含在凝胶基质中的荧光素。这些pH敏感凝胶的光学性质与其所处环境的pH有关。因此，光学信号读出可以基于样品液滴140的pH而改变。
在另一示例中，传感器表面142可以是热敏层，诸如热变色涂层，或者甚至是涂覆有钝化层(诸如氧化硅)的LSPR传感器。这些传感器的光学特性与它们所处环境的温度密切相关。因此，光学信号可以作为样品液滴140的温度的函数而变化。
图7A中所示的配置(其中传感器表面142存在于DMF盒110中的光纤探针130的尖端上)允许某些表征技术，例如但不限于以下：
(1)单色反射测定法；
(2)反射干涉光谱法，诸如生物层干涉测量法和单色反射测量法(SCORE)；
(3)表面增强拉曼光谱；
(4)表面等离子体共振；
(5)衍射光学测量；
(6)固相微萃取(结合光学读出方法)；以及
(7)温度测量。
图7B是DMF系统100的DMF盒110的示例的侧视图，其包括在光纤探针130的尖端上的纳米颗粒传感器表面143。下面参考图15示出了示例性纳米颗粒传感器表面143的更多细节。
现在参考图8，图8是DMF系统100的DMF盒110的示例的侧视图，其中一个或多个光学元件148设置在光纤探针130的尖端上，光纤探针130在液滴操作间隙116中。一个或多个光学元件148可以单独提供，或者除了图7中所示的传感器表面142之外还提供。一个或多个光学元件148可用于更有效地将光耦合进和/或耦合出样品液滴140和/或传感器表面142。一个或多个光学元件148可以包括但不限于以下：
(1)锥形光纤，诸如锥形锥体；
(2)U形光纤；
(3)透镜，诸如半球形透镜、球形透镜、GRIN透镜和非球面透镜；
(4)棱镜，诸如ATR棱镜和Kretschmann棱镜；
(5)倾斜抛光，例如侧面抛光和楔形抛光；
(6)漫射元件；以及
(7)反射腔，诸如法布里-珀罗标准具和透射反射腔。
图9是DMF系统100的DMF盒110的示例的侧视图，除了添加辅照明源154'和辅光学测量设备156'之外，DMF系统100的DMF盒110被配置为与图6中所示的DMF盒110基本上相同。在该示例中，照明源154'和/或光学测量设备156'可以独立地使用或与耦合到照明源154和光学测量设备156的光纤探针130结合使用。
类似于光学测量设备156，光学测量设备156'可以是光测量设备的形式，诸如光电检测器、相机、光谱仪或高光谱成像器。光学测量设备156'可以进行时间分辨测量。此外，来自光学测量设备156'的输入可用于控制照明源154和/或照明源154'。
副照明源154'和副光学测量设备156'的存在允许各种操作模式。在一个示例中，使用主照明源154和主光学测量设备156，可以完全通过光纤探针130以反射模式执行光学感测操作。也就是说，使用光纤探针130照射和收集两者。在另一示例中，使用主照明源154和辅光学测量设备156'，可以以透射模式执行光学感测操作。也就是说，使用光纤探针130和初级照明源154进行照明，但使用外部辅光学测量设备156'进行收集。在又一示例中，使用次照明源154'和主光学测量设备156，可以再次以透射模式执行光学感测操作。也就是说，使用外部辅照明源154'照明，但使用光纤探针130和初级光学测量设备156收集。
现在参考图10，图10是使用包括集成光纤感测的DMF系统100和/或DMF盒110的方法200的示例的流程图。方法200可以包括但不限于以下步骤。
在步骤210，提供包括集成光纤感测的DMF系统和/或DMF盒。例如，提供DMF系统100和/或DMF盒110，其包括集成在DMF盒110的液滴操作间隙116中的光纤探针130，如例如图1至图9所示。
在步骤215处，将待处理的液滴输送到DMF盒的感测区域中。例如并且现在参考图3至图9，可以使用液滴操作将待处理的样品液滴140输送到DMF盒110的板载感测区域158中，其中板载感测区域158在光纤探针130的尖端处。
在步骤220，使用集成光纤感测在DMF盒中执行光学感测操作。例如并且现在参考图6至图9，使用集成在DMF盒110的液滴操作间隙116中的光纤探针130、照明源154和光学测量设备156在DMF盒110中执行光学感测操作。在操作中，来自照明源154的激发光132穿过光纤探针130并被引导朝向并进入被询问的样品液滴140。然后，发射光134从样品液滴140沿着光纤探针130反射回到光学测量设备156，光学测量设备156捕获光学读数以进行处理。在一个示例中，DMF盒110中的光学感测操作可以反射模式发生，如图6、图7和图8所示。在另一示例中，DMF盒110中的光学感测操作可以反射模式、透射模式或反射模式和透射模式两者发生，如图9中所示和。
在某些实施例中，在液滴与传感器接触时振荡液滴可能是有用的。例如，在一个实施例中，第一反应电极和第二反应电极被交替激活以诱导液滴在第一反应电极和第二反应电极之间的振荡，从而诱导液滴相对于SPR传感器表面的移动。在一个实施例中，第一反应电极和第二反应电极之间的液滴的振荡是线性的。在一个实施方案中，振荡范围为约0.5Hz至约15Hz。在另一个实施例中，振荡范围为约4Hz至约10Hz。
在另一个实施例中，SPR传感器表面设置在三个或更多个反应电极之间，并且交替地激活三个或更多个反应电极以诱导液滴在三个或更多个反应电极之间的振荡，从而诱导液滴相对于SPR传感器表面的移动。在另一个实施例中，三个或更多个反应电极之间的液滴的振荡是圆形的。
在一个实施例中，一组电极相对于传感器的感测尖端布置，使得通过将液滴从该组中的一个电极移动到下一个电极而进行的振荡保持液滴与传感器的感测尖端接触。
图11示出了在液滴操作电极120顶部来回振荡并与光纤探针130接触的2X样品液滴140的示例。在图11中，液滴通常沿着液滴操作电极120的路径在与沿着光纤探针130的长度的线(未示出)成直角的方向上移动。应当理解，在本公开的范围内，其他类型的移动将是可能的，例如，与沿着光纤探针130的长度的线(未示出)一致的方向、各种方向。而且，振荡可以包括延长和缩短液滴。此外，虽然图像示出了2X伸长，但是应当理解，伸长可以是3X、4X或甚至更长(X＝用于伸长液滴的激活电极的数量)。
图12A和图12B分别示出了包括集成光纤感测的DMF盒110的示例性实例的顶部透视图和底部透视图。例如，图12A和图12B示出了DMF盒110的顶部基板114、光纤组件125和光纤芯146的示例。
光纤组件125可以被配置成使得一组纤维从组件的第一边缘延伸并从组件的第二边缘延伸。当光纤组件125与DMF盒110组装时，顶部基板114与底部基板112之间的液滴操作间隙116被密封，且光纤探针延伸到间隙中。理想地，纤维延伸到足够接近一个或多个电润湿电极120，使得与一个或多个电润湿电极120相互作用的液滴将接触光纤探针的端部。对于需要液滴振荡的测定，该组电极可以相对于探针的感测尖端布置，使得通过将液滴从该组中的一个电极移动到下一个电极的振荡保持液滴与传感器的感测尖端接触。
图13A和图13B分别示出了DMF盒110的示例的顶部分解图和底部分解图。顶部基板114含有用于将缓冲液、试剂和样品沉积到DMF盒110中的开口。开口间隔开以使得能够使用多通道移液器将试剂、缓冲液和样品引入DMF盒110中。DMF盒110的占地面积可以被优化以与井板所使用的设备一起使用。底部基板112是印刷电路板，其中具有图案化的电极以控制液滴的致动。底部基板112具有疏水涂层以优化DMF的电润湿力。顶部基板114由注射成型的聚合物制成，例如聚碳酸酯、丙烯酸、环烯烃共聚物等。顶部基板114具有施加的导电涂层，例如氧化铟锡，以增强其导电性。使用诸如硅树脂的弹性体粘合剂将顶部基板114密封到底部基板112。经由顶部基板114中的V形槽将纤维引入盒中，V形槽有助于对准纤维。当纤维进入顶部基板114和底部基板112之间的间隙时，上述弹性体粘合剂也围绕纤维密封。光纤组件125使用粘合剂、紧固件、超声波焊接、热熔接或其他紧固方法固定到顶部基板114上
图14A和图14B示出了DMF盒110的光纤组件125的示例的各种视图。图14A示出了光纤组件125的分解图和剖视图。图14B示出了光纤组件125的透视图。光纤组件125可以包括两个主要组件；多个光纤180(即，用于形成光纤探针130)和光纤夹持器182。光纤夹持器182还包括两个对准孔184，每端一个。为了制造光纤组件125，将光纤180切割成一定长度并胶合到光纤夹持器182中。光纤180从光纤夹持器182的一个面(传感器端)延伸出约20mm，并且从另一侧(仪器配合面186)延伸出约5mm。仪器侧上的多余光纤可以用红宝石划线器切割成与仪器配合面186齐平，然后抛光。光纤180的另一端(传感器端)被切割成一定长度。然后对传感器端进行进一步处理以形成光纤探针130。例如，处理可以涉及在传感器端部的尖端上涂覆纳米颗粒。
总之并且现在再次参考图1至图14B，DMF系统100、DMF盒110和/或方法200使用直接集成到一次性盒(例如，DMF盒110)中的光纤(例如，光纤探针130)，以允许局部光学询问技术。与常规方法相比，光纤传感器与数字微流体在DMF系统100中的集成允许局部化光学询问技术，提供实现高光学性能的低成本方法(例如，用于较低成本的减少的组件计数)，限制系统中的光损耗以改善信号，并且限制杂散光的收集以降低噪声。
实施例
实施例1
现在参考图15，图15是制造传感器光纤的过程300的示例。过程300可以包括但不限于以下步骤：(1)将光纤剥离并切割成一定长度，(2)将光纤固定在夹具中，(3)将传感器沉积在光纤的尖端上，以及(4)测试光学性质、光纤完整性和粘合性质。这是如何提供制造用于插入DMF盒的液滴操作间隙中的光纤探针的一个示例。
实施例2
该实验是在DMF设备内使用基于光纤的表面等离子体共振检测方法来确定蛋白质-A和IgG(常见的蛋白质-蛋白质相互作用)的亲和力。实验证明了DMF设备的自主处理和低体积优点以及光纤检测的低背景、有限部件和对准优点。
材料
切割并加工125μm直径的光纤以在纤维尖端上沉积金纳米颗粒，然后用羧基表面修饰那些纳米颗粒。简言之，将光纤彻底清洁并氧氧化。示例性的氧基化方法包括暴露于高碱性溶液如氢氧化钠、臭氧暴露或氧等离子体暴露。接下来，沉积自组装界面层以将金结合到传感器。在该实施例中，我们使用巯基硅烷化合物，例如(3-巯基丙基)三甲氧基硅烷。最后，将光纤浸入含有所需尺寸和形状的金纳米颗粒的溶液中。在这种情况下，我们使用10nm直径的金纳米颗粒。在金沉积之后，硫醇化合物用于呈现用于未来化学的官能团。可以使用多种化合物，例如，在一侧上具有硫醇基团并且在另一侧上具有羟基基团的化合物将呈现用于未来化学的羧基表面。我们使用3-巯基-1-丙醇。例如，图16示出了纳米颗粒传感器表面143(参见图7B)的示例的更多细节。图16示出了所得光纤探针的尖端的电子显微照片，其示出了光纤包层145、光纤芯146和纳米颗粒涂层147。
在表面处理之后，将传感器插入DMF盒的间隙中，使得尖端与电极的边缘对准。所收集的数据的每个通道涉及不同的光纤传感器。
DMF盒装载有2厘沲的聚二甲基硅氧烷以向DMF设备提供油环境。DMF设备的孔填充有100μL pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)、35μL乙醇胺、35μL pH 1.5的甘氨酸+盐酸(HCl)、35μL蛋白A(所使用的配体)。还装载到柱体中的是8μL的PBS中的10％甘油和PBS中的16％甘油用于纤维灵敏度校准，8μL的1-乙基-3-(-3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和8μL的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)用于活化传感器的羧基表面，以及8μL的900nM IgG用于分析。然而，该方案仅需要2μL。所有试剂包括0.1％吐温-20表面活性剂以稳定油-水界面。
如图11所示，液滴在与探针接触时振荡。电润湿电极用于将液滴延长至2X液滴，并在三个电极上以10Hz来回穿梭10分钟，同时保持与探针接触。
方法
整个实验由DMF盒自动执行。首先，用甘油校准传感器的灵敏度。该程序用于：
(1)引入700nL PBS用于基线；
(2)测量700nL 10％甘油的折射率偏移；
(3)用700nL PBS冲洗传感器；
(4)测量700nL的16％甘油的折射率偏移；以及
(5)用700nL PBS冲洗传感器。
以上评估了已知折射率提供了多少信号偏移。接下来，盒自动测量系统的结合动力学。这涉及以下步骤。注意，许多步骤与其他步骤并行执行以进行时间优化：
(1)具有700nL PBS的条件传感器；
(2)用700nL甘氨酸-HCl清洁传感器；
(3)用700nL PBS冲洗纤维；
(4)在每个通道上将350nL 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺与350nL单位N-羟基琥珀酰亚胺混合，并用混合物活化传感器的羧基表面；
(5)用700nL PBS冲洗纤维；
(6)将700nL蛋白A溶液引入每个传感器。这将蛋白A固定在传感器表面上，在那里它将用作蛋白A抗体的配体；
(7)用700nL PBS冲洗纤维；
(8)通过以下步骤产生IgG样品：
(A)取350nL 900nM IgG并用700nL PBS稀释。充分混合该组合并在一侧分成700nL混合物以产生300nm样品；
(b)从8a中取出剩余的350nL并用700nL PBS稀释。类似地，混合组合并分成700nL以留出100nM样品和350nL液滴用于进一步稀释；以及
(c)重复8B以产生33nm、11nm和3.67nm样品。剩余的350nL液滴被推到废物中。
(9)将700nL IgG样品引入各种传感器。实时测量IgG与蛋白A的缔合；以及
(10)用700nL PBS冲洗纤维。实时测量IgG与蛋白A的解离。
结果和分析
上述步骤用于产生每个IgG样品的响应曲线。首先针对从甘油校正获得的对折射率偏移的灵敏度，然后针对在实验期间测量的固定在传感器上的蛋白A的量来调节这些曲线。结果在图17A中所示的曲线图400中指示。图400示出了响应曲线A、B、C、D、E和F。图例410指示响应曲线A对应于0nM亲和力，响应曲线B对应于3.67nM亲和力，响应曲线C对应于11nM亲和力，响应曲线D对应于33nM亲和力，响应曲线E对应于100nM亲和力，并且响应曲线F对应于3000nM亲和力。
将1：1动力学模型应用于该数据并拟合。如图17B所示的曲线图405所示，这导致非常紧密的相关性和2nM的测量亲和力，这与其他仪器上的相同样品的测量一致。然而，与其他仪器不同，包括样品制备的整个实验在一次性流体盒上自主执行，而没有与先前或后续样品交叉污染的风险。此外，该实验仅消耗350nL的分析物溶液，与其他系统相比体积急剧减少。
本发明可以使用硬件、软件或其组合来实现，并且可以在一个或多个计算机系统或其他处理系统中实现。在一个方面中，本发明针对能够执行本文中所描述的功能性的一个或一个以上计算机系统。
如“优选地”、“通常”和“典型地”的术语在本文中不用于限制所要求保护的实施例的范围或暗示某些特征对于所要求保护的实施例的结构或功能是关键或必要的。这些术语旨在突出在本公开的特定实施例中可以使用或可以不使用的替代或附加特征。
术语“基本上”在本文中用于表示可以归因于任何定量比较、值、测量或其他表示的固有不确定性程度，并且表示定量表示可以从参考变化而不导致所讨论的主题的基本功能变化的程度。
当在本申请(包括权利要求书)中使用时，术语“一”、“一个”和“该”是指“一个或多个”。因此，例如，提及“一个受试者”包括多个受试者，除非上下文明确相反(例如，多个受试者)，等等。
术语“包括(comprise)”、“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(including)”旨在是非限制性的，使得随后对列表中的项目的叙述不排除可以替换或添加到所列项目的其他类似项目。
上述说明书中提及的所有出版物均通过引用并入本文。
在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本发明的公开的方法、组合物和用途的各种修改和变化对于本领域技术人员在阅读本公开和权利要求后将是显而易见的。尽管本文已经结合具体的优选实施方案公开了本发明，但是应当理解，所要求保护的本发明不应不适当地限于这些具体实施方案。

Claims (47)

1.一种与仪器一起使用的盒，包括：
数字微流体，其包括多个电润湿电极，所述多个电润湿电极可操作以在液滴操作间隙中对液体液滴执行液滴操作；以及
光纤探针，所述光纤探针突出到所述液滴操作间隙中至所述电润湿电极中的两个或更多个的集合附近，使得位于所述两个或更多个电极的集合中的任何电极顶上的液滴接触所述光纤探针。
2.一种与仪器一起使用的盒，所述盒包括：
数字微流体基板，所述数字微流体基板包括多个电润湿电极，所述多个电润湿电极可操作以在液滴操作间隙中对液体液滴执行液滴操作；
顶板，所述顶板与所述数字微流体基板分离以形成液滴操作间隙并且包括用于使液体流入所述液滴操作间隙的开口；以及
光纤组件，所述光纤组件包括光纤探针，所述光纤探针突出到所述液滴操作间隙中并且具有位于所述电润湿电极中的一个或多个附近的感测端。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的盒，其中，突出到所述液滴操作间隙中的光纤探针位于所述电润湿电极中的两个或更多个的集合附近，使得位于所述两个或更多个电极的集合中的任何电极顶上的液滴将接触所述光纤探针。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的盒，其中，所述探针包括配体。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的盒，还包括：
液滴，所述液滴可由所述电润湿电极控制以接触所述光纤探针。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的盒，还包括：
填充所述间隙的低粘度油。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的盒，其中，所述顶板包括两个或更多个凹槽或开口，每个凹槽或开口对准来自所述光纤组件的光纤探针。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的盒，其中，所述感测端包括纳米颗粒传感器表面。
9.一种进行测定的方法，包括：
提供包括配体的光纤探针；
提供体积小于约1000nL并且包括对配体潜在具有亲和力的分析物的液滴；以及
使所述液滴与所述探针的末端接触，并且振荡所述液滴而不将所述液滴从与所述探针的接触移除。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述振荡的范围为约0.5Hz至约15Hz。
11.根据权利要求9-10中任一项所述的方法，其中，所述振荡的范围为约4Hz至约10Hz。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的方法，其中，所述液滴具有小于约900nL的体积。
13.根据权利要求9-11中任一项所述的方法，其中，所述液滴具有小于约800nL的体积。
14.根据权利要求9-11中任一项所述的方法，其中，所述液滴具有小于约700nL的体积。
15.根据权利要求9-11中任一项所述的方法，其中，所述液滴具有小于约600nL的体积。
16.根据权利要求9-11中任一项所述的方法，其中，所述液滴具有小于约500nL的体积。
17.根据权利要求9-11中任一项所述的方法，其中，所述液滴具有小于约400nL的体积。
18.根据权利要求9-17中任一项所述的方法，还包括：
经由所述光纤探针测量来自所述液滴的信号，并使用计算机从所述信号计算响应曲线。
19.根据权利要求9-18中任一项所述的方法，其中，所述光纤探针包括多个配体，并且所述液滴包括多个分析物。
20.根据权利要求9-19中任一项所述的方法，其中，所述提供操作还包括提供多个光纤探针和多个液滴，并使所述多个液滴中的每一个与对应的光纤探针接触，以及使与所述对应的光纤探针接触的所述多个液滴中的每一个振荡。
21.根据权利要求9-20中任一项所述的方法，其中，所述振荡由电润湿电极介导。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，每个光纤探针被对准，使得所述末端在电润湿电极附近。
23.根据权利要求21-22中任一项所述的方法，其中，每个光纤探针被对准，使得所述末端接近电润湿电极的边缘。
24.根据权利要求9-23中任一项所述的方法，其中，所述振荡由数字微流体(DMF)盒的液滴操作间隙中的电润湿电极介导。
25.根据权利要求9-24中任一项所述的方法，其中，所述振荡基本上与沿着所述光纤探针的长度延伸的线成直角。
26.根据权利要求9-24中任一项所述的方法，其中，所述振荡基本上与沿着所述光纤探针的长度延伸的线一致。
27.根据权利要求9-24中任一项所述的方法，其中，所述振荡是多方向的。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述振荡在平行于沿着所述光纤探针的长度延伸的线的平面中是多方向的。
29.根据权利要求9-28中任一项所述的方法，其中，所述振荡使用细长液滴进行。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述细长液滴是2X液滴。
31.根据权利要求29所述的方法，其中，所述细长液滴是3X液滴。
32.根据权利要求9-31中任一项所述的方法，其中，所述测定选自以下：分子文库筛选测定、结合动力学测定、亲和力确定测定、结合位点映射测定、热力学研究、夹心测定、竞争分析测定、特异性确定测定和抗体结合的表征，及其组合。
33.一种DMF系统，所述系统包括：
盒，所述盒包括：
数字微流体，其包括多个电润湿电极，所述多个电润湿电极可操作以在液滴操作间隙中对液体液滴执行液滴操作，以及
光纤探针，所述光纤探针突出到所述液滴操作间隙中至所述电润湿电极中的两个或更多个的集合附近，使得位于所述两个或更多个电极的集合中的任何电极顶上的液滴将接触所述光纤探针；
控制器，所述控制器可操作地耦合到所述电润湿电极和所述光纤探针；
照明源，所述照明源被布置以照明所述液滴操作间隙中的一个或多个液滴；以及
光学测量设备，所述光学测量设备光学地耦合到所述光纤探针并且被布置以接收来自所述光纤探针的信号。
34.一种数字微流体(DMF)盒，包括：
第一基板，所述第一基板包括用于进行液滴操作的一个或多个电润湿电极；
第二基板，所述第二基板从所述第一基板偏移；
液滴操作间隙，其界定于所述第一基板与所述第二基板之间，其中，所述一个或多个电润湿电极可操作以对所述液滴操作间隙中的液体液滴执行液滴操作；以及
在所述液滴操作间隙中用于与所述液体液滴接触的感测区域，以及
光纤探针，所述光纤探针将激发光从主照明源提供到所述感测区域并且将发射光从所述感测区域提供到主光学测量设备。
35.根据权利要求34所述的DMF盒，其中，所述感测区域包括设置在所述光纤探针的终端表面部分上的传感器表面。
36.根据权利要求34-35中任一项所述的DMF盒，其中，所述感测区域设置在所述液滴操作间隙中接近于所述一个或多个电润湿电极，使得所述液体液滴将接触所述感测区域。
37.根据权利要求34-36中任一项所述的DMF盒，其中，所述光纤探针延伸穿过所述第一基板以将所述感测区域设置在所述液滴操作间隙中。
38.根据权利要求34-37中任一项所述的DMF盒，其中，所述光纤探针延伸穿过所述第二基板以将所述感测区域设置于所述液滴操作间隙中。
39.根据权利要求34-38中任一项所述的DMF盒，其中，所述光纤探针基本上平行于所述第一基板和所述第二基板延伸到所述第一基板与所述第二基板之间的所述液滴操作间隙中，以将所述感测区域设置在所述液滴操作间隙中。
40.根据权利要求34-39中任一项所述的DMF盒，其中，所述第一基板或所述第二基板中的至少一个包括用于将液体引入到所述液滴操作间隙中的至少一个开口。
41.根据权利要求34-40中任一项所述的DMF盒，其中，所述感测区域包括配体。
42.根据权利要求34-41中任一项所述的DMF盒，其中，所述感测区域包括纳米颗粒传感器表面。
43.根据权利要求34-42中任一项所述的DMF盒，其中，所述光纤探针在所述终端表面部分处包括一个或多个光学元件。
44.根据权利要求34-43中任一项所述的DMF盒，其中，所述液滴操作间隙包含与所述液体液滴不混溶的填充物质。
45.根据权利要求34-44中任一项所述的DMF盒，其中，所述第一基板和所述第二基板包括足够透明的材料，以允许来自辅照明源的激发光穿过所述第一基板到达所述感测区域并且允许来自所述感测区域的发射光穿过所述第二基板到达辅光学测量设备上。
46.一种数字微流体(DMF)系统，包括：
根据权利要求34-45中任一项所述的DMF盒；
一个或多个照明源，其中，所述一个或多个照明源经由所述光纤探针将所述激发光供应到所述DMF盒的所述感测区域；以及
一个或多个光学测量设备，其中，所述一个或多个光学测量设备经由所述光纤探针接收并处理来自所述感测区域的所述发射光。
47.根据权利要求48所述的DMF系统，还包括：
控制器，所述控制器与所述一个或多个电润湿电极可操作地通信，以控制由所述一个或多个电润湿电极进行所述液滴操作。
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