CN115501228A - 一种pim1抑制剂在治疗眼部炎症疾病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种PIM1抑制剂在治疗眼部炎症疾病中的用途，本发明属于眼部用药制剂技术领域。发明通过构建小鼠葡萄膜炎小鼠模型、结膜炎小鼠模型和角膜碱烧伤小鼠模型验证PIM1抑制剂在治疗眼部验证中的作用，结果显示，PIM1抑制剂能够用于治疗眼部炎症疾病。

Description

一种PIM1抑制剂在治疗眼部炎症疾病中的用途
技术领域
本发明涉及眼部用药制剂技术领域，尤其涉及一种PIM1抑制剂在治疗眼部炎症疾病中的用途。
背景技术
眼睛是人体非常重要的器官，也是人体使用最频繁的器官之一，因此不注意保护，容易出现眼科疾病。眼部炎症性疾病包括结膜炎、角膜炎、虹膜炎等病种。结膜炎症多为急性发病，而且单眼、双眼都可能患病，患病早期，病人感到双眼发烫、烧灼、畏光、眼红，自觉眼睛磨痛等，起床后感觉尤为明显。而且结膜炎多具有传染性，稍不注意，就导致周围的人出现同样的犯病症状。角膜炎则常伴有明显的视力减退和较强的刺激症状，眼科检查可见角膜光泽消失、透明度减低、溃疡形成、睫状充血。严重的患者眼睛甚至出现化脓、溃疡等明显的炎症，对视力有很大的损害。葡萄膜炎是一种对自身视网膜抗原产生异常反应的自身免疫炎症性疾病，青壮年多见，病变可累及多种眼内组织，如葡萄膜、视网膜、玻璃体、视神经等，且病程迁延，易复发，常造成不可逆性的眼组织破坏，是严重危害视功能的高致盲性眼病。
目前治疗眼部疾病的药物繁多，虽然能暂时改善眼部健康问题，但使用一段时间后，就会出现各种各样的副作用，有可能会对眼部造成更大的损害；或是容易产生耐药性，使疗效低下甚至无效。因此，还需要开发使用安全的新型药物。
PIM激酶是组成型活性丝氨酸/苏氨酸激酶，PIM1是PIM家族(PIM1，PIM2，PIM3)中的一员，在控制细胞增殖，凋亡和迁移中起关键作用。PIM1在肿瘤和白血病中被广泛报道，其在肿瘤中表达升高，通过调节细胞周期、抑制细胞凋亡等促进恶性细胞生长和存活，运用PIM1抑制剂能够抑制肿瘤细胞系和病人异种移植细胞的生长。然而，PIM1在眼部炎症性疾病中的表达情况，是否参与眼部炎症性疾病发生、发展，目前尚不清楚。
发明内容
本发明的目的在于提供一种PIM1抑制剂在治疗眼部炎症疾病中的用途，用于治疗眼部炎症疾病。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种PIM1抑制剂在治疗眼部炎症疾病中的用途。
优选的，所述PIM1抑制剂为SMI-4a。
优选的，所述眼部炎症疾病包括结膜炎、角膜炎或葡萄膜炎。
本发明通过构建小鼠葡萄膜炎小鼠模型、结膜炎小鼠模型和角膜碱烧伤小鼠模型验证PIM1抑制剂在治疗眼部验证中的作用，结果显示，PIM1抑制剂能够用于治疗眼部验证疾病。
附图说明
图1为实施例1中葡萄膜炎模型组小鼠(EAU)及空白对照组小鼠颈部引流淋巴结中PIM1的免疫荧光结果(PIM1为目的抗体，DAPI为细胞核染料)，统计图展示了不同组小鼠淋巴结单位面积内PIM1+细胞的数量。
图2为实施例1中不同处理葡萄膜炎小鼠模型眼底情况和HE染色结果。第一列是空白对照组，第二列是EAU模型小鼠，第三列是治疗组小鼠。统计图展示了眼底拍照的临床评分和HE染色的病例评分。
图3为实施例1中通过流式细胞术分析葡萄膜炎模型组小鼠和治疗组小鼠颈部引流淋巴结中辅助性T细胞(A：Th1，CD4+IFN-γ+；B：Th17，CD4+IL-17A+)以及调节性T细胞(C：Treg，CD4+Foxp3+)细胞的比例。
图4为实施例1中通过流式细胞术分析葡萄膜炎模型组小鼠和治疗组小鼠颈部引流淋巴结中Th1(A)，Th17(B)以及Treg(C)细胞中PIM1的表达情况。
图5为实施例2中不同处理结膜炎小鼠模型(EAC)的眼前段拍照和结膜HE染色结果。第一列是空白对照组小鼠，第二列是EAC模型小鼠，第三列是治疗组小鼠。统计图展示了不同组小鼠眼前段拍照的结膜炎炎症评分。
图6为实施例3中不同处理角膜碱烧伤模型小鼠模型的眼前段拍照结果。第一列是空白对照组小鼠，第二列是碱烧伤模型小鼠，第三列是治疗组小鼠。
图7为通过流式细胞术分析15个葡萄膜炎患者(VKH)与15个正常人(HC)外周血单个核细胞中CD4+T细胞PIM1的表达情况。
图8为通过流式细胞分析术分析PIM1抑制剂对葡萄膜炎患者(VKH)CD4+T细胞增殖情况的影响。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
以下实施例将采用C57BL/6小鼠，通过建立葡萄膜炎、结膜炎小鼠、角膜碱烧伤小鼠模型并通过流式细胞术证实抑制PIM1对眼部炎症性疾病的治疗作用。
实施例1
自身免疫性葡萄膜炎小鼠实验
实验分为三大组：空白对照组、葡萄膜炎小鼠(Experimental autoimmuneuveitis，EAU)模型组、葡萄膜炎小鼠治疗组，每组需动物6只。
建立EAU模型：将热灭活的结核杆菌毒素加入到完全弗氏佐剂中，至浓度为2.5mg/ml，充分混匀与光感受器间维生素A类结合蛋白(interphotoreceptorretinoidbindingprotein,IRBP)161-180PBS溶液混合，体积比1:1，充分涡旋、混匀，冰上超声8档(超声波细胞破碎仪美国Sonics公司)，15秒每轮，冰上冷却5min，重复超声4遍，直至成为乳浊液，离心2000rpm×5min去除气泡和多余水分。注射器吸少量乳浊液，置于静水上，液滴不散开即可。
上述制剂分别接种于尾根部和大腿根部的皮下。具体的：麻醉小鼠，红霉素眼膏涂保护角膜，1ml注射器的针筒配16G的针头吸取乳浊液，分别于3个部位的皮下免疫小鼠，即尾根部的皮下100μl，两大腿根部的皮下各50μl，每只小鼠的IRBP 161-180的量为200μg(免疫后的当天和第二天给予内毒素PTX，500ng溶于300μl PBS中，腹腔注射100微升/只小鼠)。构建得到小鼠EAU模型。
配置PIM1抑制剂试剂：将50mg PIM1抑制剂SMI-4a(Selleck Chemicals)用1mlDMSO溶解，得到50mg/ml SMI-4a储存液，取适量SMI-4a存储液以5％储存液+30％PEG-400+3％Tween-80+余量PBS溶解，用于注射，注射量为60mg/kg，200微升/只。
治疗组注射PIM1抑制剂试剂(SMI-4a)，空白对照组和模型组注射不含PIM1抑制剂SMI-4a的溶剂(30％PEG-400+3％Tween80+余量PBS)。从造模第1天开始注射，持续14天。于实验的第2天各组再次注射一次PTX，用于增强效应。
实验结束后，处死小鼠取空白对照组和葡萄膜炎小鼠(EAU)模型组的小鼠颈部引流淋巴结进行PIM1的免疫荧光，结果如图1所示，相比于空白对照组(Normal)颈部引流淋巴结，EAU小鼠有更高的PIM1表达，提示了眼部炎症与PIM1的表达相关。
取处死小鼠的眼球作病理切片，观察眼球病理变化。运用眼底照相和HE染色评估炎症情况。
图2为不同处理葡萄膜炎小鼠模型眼底和HE染色结果。第一列是空白对照组小鼠(Normal)，第二列是EAU模型组小鼠，第三列是治疗组小鼠(SMI-4a)。可以看出，EAU模型组小鼠中出现了视网膜水肿、视网膜血管大量渗出(正如眼底图中白色箭头所示)，褶皱、炎症细胞增多浸润(正如HE染色图中黑色箭头所示)；运用PIM1抑制剂治疗后的治疗组血管炎性渗出明显减轻，视网膜平伏，炎症细胞减少。
EAU临床评分标准(基于眼底拍照结果)
0分：正常视网膜
0.5分：少数(<3)、小而局灶性病变；微小血管炎和玻璃体炎
1分：轻度血管炎；多发性、周围性和局灶性病变
2分：视网膜水肿；严重血管炎(体积大、壁厚、浸润)；弥漫性脉络膜视网膜病变和/或浸润；线性病变
3分：视网膜水肿；线性病变模式；脉络膜视网膜大融合病变；视网膜下出血
4分：大型视网膜剥离器
EAU病理评分标准(基于HE染色结果)
0分：正常视网膜结构
0.5分：轻度炎性细胞浸润。无组织损伤
1分：渗透；视网膜皱襞和局灶性视网膜脱离；脉络膜和视网膜上的少量小肉芽肿、血管炎
2分：中度渗透；视网膜皱褶、脱离和局灶性感光细胞损伤；中小型肉芽肿、血管炎和血管炎
3分：中到重度渗透；视网膜广泛折叠并脱离，光感受器细胞中度损伤；中等大小肉芽肿性病变；视网膜下新生血管
4分：严重渗透；弥漫性视网膜脱离伴浆液性渗出和视网膜下出血；广泛的感光细胞损伤；大型肉芽肿性病变；视网膜下新生血管
取小鼠颈部淋巴结，使用流式细胞术评估关键细胞(Th1，Th17以及Treg)比例以及其PIM1的表达情况。
图3为葡萄膜炎模型组小鼠(EAU)和治疗组小鼠(SMI-4a)颈部引流淋巴结流式细胞术分析关键细胞(Th1，Th17以及Treg)比例的结果。结果表明运用PIM1抑制剂后的治疗组Treg细胞数目增多，Th1、Th17细胞数目减少，提示PIM1抑制剂可通过抑制Th1、Th17等效应性促炎T细胞，促进调节性T细胞(Treg)，治疗葡萄膜炎。
图4为通过流式细胞术分析葡萄膜炎模型组小鼠和治疗组小鼠颈部引流淋巴结中Th1，Th17以及Treg细胞中PIM1的表达情况。结果表明：运用PIM1抑制剂后的治疗组中Th1，Th17以及Treg细胞的PIM1表达均下降。
以上结果表明，PIM1抑制剂对眼部葡萄膜炎具有治疗作用。
实施例2
过敏性结膜炎小鼠实验
实验拟分为三大组：空白对照组、结膜炎小鼠模型组(Experimental allergicconjunctivitis，EAC)、结膜炎小鼠治疗组；每组需动物6只。
建立EAC模型：本实验通过实验第0天给BALB/C小鼠腹腔注射卵清蛋白(OVA)(10μg，Sigma-Aldrich，St.Louis,MO,USA)和氢氧化铝凝胶(4mg，Thermo Scientific,Rockford,USA)混合物，使其产生IgE抗体，IgE与结膜组织中肥大细胞的Fe受体结合而主动致敏，诱发I型超敏反应。再第五天腹腔再注射一次，增强眼部变态反应。再第10-14天，5μl含2mg OVA液体溶解于PBS中点眼进一步诱发EAC小鼠模型。空白对照组小鼠注射等量PBS及等量PBS点眼。
空白对照组和模型组用10μl含0.01％DMSO的生理盐水点眼；治疗组用等量含SMI-4a的0.01％DMSO的生理盐水点眼，SMI-4a浓度为20μM。每天点2～3次，持续14天。运用眼前段照相和HE染色评估炎症情况。
结果如图5所示。图5展示了不同组小鼠眼前段拍照和结膜HE染色的结果。第一列是空白对照组小鼠，第二列是EAC模型小鼠，第三列是治疗组小鼠。可以看出，EAC模型组小鼠结膜充血水肿(眼前段拍照)，大量肥大细胞、嗜酸性粒细胞产生(结膜HE染色)；使用PIM1抑制剂后充血水肿减轻，肥大细胞、嗜酸性粒细胞减少。表明PIM1抑制剂对眼部结膜炎具有治疗作用。
EAC炎症评分：使用裂隙灯观察眼前段炎症情况。结膜水肿、眼睑肿胀、流泪/粘液分泌和发红按0至4级分级。这几个参数用于炎症评分。
0分：无任何症状
1分：结膜轻度发红水肿、眼睑轻度发红水肿、细丝状粘液
2分：结膜中度发红水肿、眼睑中度发红水肿、斑片状粘液
3分：结膜重度发红水肿、眼睑重度发红水肿、明显粘液分泌物
4分：结膜浸润充血，极度水肿，眼睑极度发红水肿、严重分泌物渗出。
实施例3
角膜碱烧伤小鼠模型实验
实验拟分为三大组：空白对照组、角膜碱烧伤模型组、治疗组；每组需动物6只。
建立角膜碱烧伤模型：小鼠先用0.5％丁卡因滴眼液滴在眼球上进行表面麻醉，再将含1mol/LNaOH溶液滤纸片贴于角膜正面30s，后用生理盐水冲洗10min，形成角膜圆盘状灼伤区。
空白对照组和模型组用10μl含0.01％DMSO的生理盐水点眼；治疗组用等量含SMI-4a的0.01％DMSO的生理盐水点眼，SMI-4a浓度为20μM的。每天点2～3次，从day 0开始持续14天。运用眼前段照相、病理切片HE染色评估炎症情况。
角膜新生血管(CNV)评估：使用连接到裂隙灯(Zeiss,Germany)的数码相机(ORCAER；Japan)拍摄角膜照片。CNV的面积使用以下公式量化：面积(mm2)＝C/12×3.1416×[R2-(R-L)2](20),其中C是CNV的时钟小时，R是小鼠角膜的半径(R＝1.5mm)，L是从角膜缘脉管系统发芽的平均血管长度。CNV的百分比是每只眼睛的CNV面积与整个角膜的面积相比。
结果如图6所示。图6为不同处理角膜碱烧伤模型眼前段角膜的结果，第一列是空白对照组小鼠，第二列是碱烧伤模型组小鼠，第三列是治疗组小鼠。可以看出，模型组小鼠发生了明显的角膜新生血管，而PIM1抑制剂用药后，明显抑制了眼部新生血管的生长。
由于正常角膜是透明且无免疫耐受的，角膜碱烧伤后，透明的角膜会渐渐从角膜缘长入新生血管到角膜中央，导致角膜浑浊，并引发各种免疫炎症因子的浸润，在人体导致免疫抑制排斥，因此抑制角膜在外伤后新生血管形成，是预防角膜失明的重要步骤。
实施例4
获取葡萄膜炎病人及正常对照外周血单个核细胞(PBMC)(葡萄膜炎病人和健康志愿者来源于中山大学中山眼科中心，葡萄膜炎根据标准相干光学断层扫描和吲哚菁绿荧光血管造影的结果诊断，所有被检者签署知情同意书。有合并症的个体，包括糖尿病、高血压、癌症和其他全身性疾病，被排除在外。所有方案均经广州中山眼科中心医学伦理委员会审核批准(ID：2020KYPJ124))。
我们从健康志愿者及葡萄膜炎病人中提取静脉血液样本，使用Ficoll-Hypaque密度溶液，应用标准密度梯度离心法处理分离PBMC。用台盼蓝法测定单细胞悬液中PBMCs的活力和数量。每个样本的细胞存活率都超过90％。然后使用流式检测PBMC中CD4+T细胞PIM1的表达情况。如图7所示。图7中HC代表正常人，VKH代表葡萄膜炎病人(小柳原田综合征)。可以看出，相比较于正常人，葡萄膜炎病人CD4+T细胞PIM1的表达明显升高，而CD4+T细胞是葡萄膜炎发病过程中的重要细胞。其中，调节性CD4+T细胞(Treg)数量、功能减弱，效应性CD4+T细胞(Teff)数量、功能增强，免疫失衡，导致葡萄膜炎的发生。
CD4+T细胞的激活和增殖对葡萄膜炎的发生具有重要作用。为了进一步验证PIM1对CD4+T细胞的作用，我们通过CD4+T细胞阳性选择试剂盒(STEMCELL,Vancouver,BC,Canada)分选葡萄膜炎病人中CD4+T细胞，同时借助流式细胞术检测PIM1抑制剂对CD4+T细胞增殖的影响。正如图8所示，对照组(Control)在CD3/28磁珠(Thermo Scientific,Rockford,USA)的刺激下，CD4+T细胞发生了明显的增殖，而PIM1抑制剂用药后，明显抑制了CD4+T细胞的增殖。
上述结果提示了PIM1可能与人类葡萄膜炎的发生发展相关，同时使用PIM1抑制剂可以抑制葡萄膜炎重要细胞(CD4+T细胞)的增殖。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种PIM1抑制剂在治疗眼部炎症疾病中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述PIM1抑制剂为SMI-4a。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述眼部炎症疾病包括结膜炎、角膜炎或葡萄膜炎。
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