CN115458045B - 一种基于异构信息网络和推荐系统的药物对相互作用预测方法 - Google Patents

Abstract

本发明提出一种基于异构信息网络和推荐系统的药物对相互作用预测方法。所述方法使用神经因式分解机NFM搭建推荐系统，结合推荐系统和异构信息网络形成网络预测模型，用于进行药物对之间的关系预测；将训练集中的药物对输入到上述模型，对该模型进行训练；经过多次迭代后，得到最终的预测模型；将测试集中的药物对输入到最终的预测模型中，得到预测结果，并进行结果分析。本发明所述的异构信息网络可以融合多种类型的信息数据，通过图神经网络等技术可以提取节点的关系和邻域信息，本发明通过合理的利用异构信息网络，更有效地提取了药物与药物的相互作用关系。

Description

一种基于异构信息网络和推荐系统的药物对相互作用预测 方法

技术领域

本发明属于药物对相互作用预测技术领域，特别是涉及一种基于异构信息网络和推荐系统的药物对相互作用预测方法。

背景技术

药物在人们的日常生活中具有重要作用，能够治疗人们的疾病，让人们身体变得更健康。两种或两种以上的药物同时应用时发生的药效变化分为三种，即产生协同(增效)、相加(增加)、拮抗(减效)作用。合理的药物相互作用可以增加疗效或降低药物不良反应，反之可导致疗效降低或毒性增加，还可能发生一些异常反应，干扰治疗，加重病情。因此人们需要了解药物的相互作用，判断是否影响人们的生命健康。

随着机器学习技术的发展和数据的爆炸式积累，制药领域有越来越多基于机器学习的方法出现。同样地，机器学习技术已被广泛使用在药物与药物关系预测领域。预测药物与药物关系的任务与药物之间的相似性密切相关。这项任务的基本假设是，如果药物A和药物B相互作用，产生特定的生物影响，与药物A(或药物B)相似的药物可能与药物B(或药物A)相互影响，并产生相同的效果。

目前一部分工作融合了多种药物特征，例如亚结构特征、靶标特征等，然而它们在获取药物丰富的结构信息和语义关系方面受到限制；另外部分工作利用深度学习更好的挖掘药物之间的特征，特别是图网络的发展，使得人们从药物与其他节点的关系中获得大量信息。这些工作通过构建各种关系网络，并使用有效的图嵌入方法来挖掘特征，预测药物对之间的相互作用关系。但目前这些方法大多考虑的是单一类型的药物关系，并没有考虑药物与其他类型节点之间的相互作用关系。其次，目前的药物对关系预测大多是二分类问题，即有无关系预测，不能预测出具体的作用类型。

异构信息网络可以融合多种类型的信息数据，通过图神经网络等技术可以提取节点的关系和邻域信息，因此合理的利用异构信息网络，可以更有效地提取药物与药物的相互作用关系。

发明内容

本发明目的是为了解决现有技术中的问题，提出了一种基于异构信息网络和推荐系统的药物对相互作用预测方法。所述方法能够对药物对之间的作用方式进行多类别预测。

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明提出一种基于异构信息网络和推荐系统的药物对相互作用预测方法，所述方法具体包括：

步骤1、提取药物对数据样本，生成数据集，将数据集划分为训练集和测试集，用于进行网络训练和测试；

步骤2、利用药物与其他节点信息，构造异构信息网络；

步骤3、获取药物的化学亚结构、靶标、通路、相关酶和类别本身特性，计算药物与药物之间的相似性，构造相似性矩阵作为特征矩阵；

步骤4、利用图卷积网络提取异构信息和药物本身特性的特征信息，并进行融合；

步骤5、使用神经因式分解机NFM搭建推荐系统，结合推荐系统和异构信息网络形成网络预测模型，用于进行药物对之间的关系预测；

步骤6、将训练集中的药物对输入到上述模型，对该模型进行训练；经过多次迭代后，得到最终的预测模型；

步骤7、将测试集中的药物对输入到最终的预测模型中，得到预测结果，并进行结果分析。

进一步地，在步骤1中，将所述数据集按4：1的比例随机划分成训练集和测试集，其中80％为训练集，20％为测试集。

进一步地，训练集和测试集均包含每种作用类型，将作用类型按0-(n-1)进行标号，n代表总的类别个数；将所述数据集做5折交叉验证处理。

进一步地，异构信息网络表示为G＝(ν,ε)，其中ν和ε分别表示异质图中的节点和边的集合；对应的存在节点类型的映射函数φ:ν→A和边类型的映射函数ψ:

其中A，

分别表示预定义的节点类型集和边类型集。

进一步地，所述其他节点包括：靶蛋白、疾病和副作用。

进一步地，所述异构信息包括：药物-蛋白作用关系信息、蛋白质-蛋白质作用关系信息、药物-疾病作用关系信息、蛋白质-疾病作用关系信息和药物-副作用作用关系信息。

进一步地，在步骤3中，每个特征对应一组描述符，因此药物可以由二进制特征向量表示，其每一位的1或者0表示对应描述符的存在或者不存在；利用Jaccard相似度度量来计算药物与药物之间的相似度，公式如下所示：

通过使用Jaccard相似度度量，建立smile结构相似网络

类别相似网络/>

其中N_d表示药物个数，k表示特征维度；最后，使用主成分分析对特征进行压缩，并降低特征的稀疏性。

进一步地，在步骤4中，使用图深度学习卷积网络分别对异构信息和特征信息进行特征提取，得到网络嵌入Et和Ef；所述的图深度学习卷积网络含有两个隐藏层，且第L层表示为：

其中A′＝A+I，A为图的邻接矩阵，I为单位矩阵；D′为A′的度对角矩阵；最后将经过图卷积的异构信息特征和药物自身特征进行累加融合。

进一步地，在步骤5中，NFM的模型为：

其中，ω₀为偏置量，ω_i为一阶特征中第i个特征的权重，f(x)表示一个多层前馈神经网络的输出，增加模型的复杂度。

进一步地，f(x)由4部分构成：

(1)FM embedding层：利用FM对输入层特征进行提取，得到交叉系数的隐变量，输出特征域非0的隐变量；

(2)Bi-Interaction层：将embedding向量的集合通过池化的操作转化为一个向量，公式为：

其中，⊙是元素积，表示两个向量间的对应元素相乘；

(3)隐藏层：隐藏层由一组全连接层构成，定义如下：

z₁＝σ₁(W₁f_BI(V_x)+b₁)

z₂＝σ₂(W₂z₁+b₂)

......

z_L＝σ_L(W_Lz_L-1+b_L)

其中，L为隐藏层层数，W_L,b_L,σ_L表示第L层网络的权重、偏移量和激活函数；

(4)预测层：将隐层层的输出转化为最终预测得分：

f(x)＝h^Τz_L。

本发明的主要优点是：本发明所述的异构信息网络可以融合多种类型的信息数据，通过图神经网络等技术可以提取节点的关系和邻域信息，本发明通过合理的利用异构信息网络，更有效地提取了药物与药物的相互作用关系。

附图说明

图1为本发明一种基于异构信息网络和推荐系统的药物对相互作用预测方法的流程图；

图2为本发明一种基于异构信息网络和推荐系统的药物对相互作用预测方法的框架图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

结合图1-图2，本发明提出一种基于异构信息网络和推荐系统的药物对相互作用预测方法，所述方法具体包括：

步骤1、提取药物对数据样本，生成数据集，将数据集划分为训练集和测试集，用于进行网络训练和测试；

步骤2、利用药物与其他节点信息，构造异构信息网络；

步骤3、获取药物的化学亚结构、靶标、通路、相关酶和类别本身特性，计算药物与药物之间的相似性，构造相似性矩阵作为特征矩阵；

步骤4、利用图卷积网络提取异构信息和药物本身特性的特征信息，并进行融合；

步骤5、使用神经因式分解机NFM搭建推荐系统，结合推荐系统和异构信息网络形成网络预测模型，用于进行药物对之间的关系预测；

步骤6、将训练集中的药物对输入到上述模型，对该模型进行训练；经过多次迭代后，得到最终的预测模型；

步骤7、将测试集中的药物对输入到最终的预测模型中，得到预测结果，并进行结果分析。

在步骤1中，将所述数据集按4：1的比例随机划分成训练集和测试集，其中80％为训练集，20％为测试集。训练集和测试集均包含每种作用类型，将作用类型按0-(n-1)进行标号，n代表总的类别个数；将所述数据集做5折交叉验证处理。

在步骤2中，异构信息网络表示为G＝(ν,ε)，其中ν和ε分别表示异质图中的节点和边的集合；对应的存在节点类型的映射函数φ:ν→A和边类型的映射函数ψ:

其中A，

分别表示预定义的节点类型集和边类型集。所述其他节点包括：靶蛋白、疾病和副作用。所述异构信息包括：药物-蛋白作用关系信息、蛋白质-蛋白质作用关系信息、药物-疾病作用关系信息、蛋白质-疾病作用关系信息和药物-副作用作用关系信息。

在步骤3中，每个特征对应一组描述符，因此药物可以由二进制特征向量表示，其每一位的1或者0表示对应描述符的存在或者不存在；利用Jaccard相似度度量来计算药物与药物之间的相似度，公式如下所示：

通过使用Jaccard相似度度量，建立smile结构相似网络

类别相似网络

其中N_d表示药物个数，k表示特征维度；最后，使用主成分分析(PCA)对特征进行压缩，并降低特征的稀疏性。

在步骤4中，使用图深度学习卷积网络分别对异构信息和特征信息进行特征提取，得到网络嵌入Et和Ef；所述的图深度学习卷积网络含有两个隐藏层，且第L层表示为：

其中A′＝A+I，A为图的邻接矩阵，I为单位矩阵；D′为A′的度对角矩阵；最后将经过图卷积的异构信息特征和药物自身特征进行累加融合。

在步骤5中，NFM改进了因子分解机(FM)算法，将神经网络的非线性能力融入到FM中，从而客服了FM不足以捕获真实世界数据的非线性和复杂的固有结构问题，NFM的模型为：

其中，ω₀为偏置量，ω_i为一阶特征中第i个特征的权重，f(x)表示一个多层前馈神经网络的输出，增加模型的复杂度。

f(x)由4部分构成：

(1)FM embedding层：利用FM对输入层特征进行提取，得到交叉系数的隐变量，输出特征域非0的隐变量；

(2)Bi-Interaction层：将embedding向量的集合通过池化的操作转化为一个向量，公式为：

其中，⊙是元素积，表示两个向量间的对应元素相乘；

(3)隐藏层：隐藏层由一组全连接层构成，定义如下：

z₁＝σ₁(W₁f_BI(V_x)+b₁)

z₂＝σ₂(W₂z₁+b₂)

......

z_L＝σ_L(W_Lz_L-1+b_L)

其中，L为隐藏层层数，W_L,b_L,σ_L表示第L层网络的权重、偏移量和激活函数；

(4)预测层：将隐层层的输出转化为最终预测得分：

f(x)＝h^Τz_L。

为了更好的说明本发明所述方法的效果，通过以下实施例进行描述：

本实施例考虑到异构信息的获取，使用Luo数据集，Luo数据集包含以下内容，如表1所示，其中药物对相互作用共10,036对。通过drugbank获得具体的作用类别信息，使用stanfordnlp对药物对具体作用类型进行分类，共划分58类。使用Luo数据集中的其他节点信息构造异构信息网络。使用DrugBank数据库提取药物特征，由于部分药物缺失部分靶标蛋白、相关酶特征，最终选择smile结构信息、类别信息用作特征提取。

表1

本发明涉及的药物对相互作用预测方法是一个多分类问题，本发明中采用准确率、召回率、ACC、AUC和AUPR得分作为评价指标，这些指标的计算公式如下：

准确率

准确率用来衡量所有正样本中被正确分类的样本数量所占的比重，计算公式如下：

召回率

召回率用来衡量被正确分类的正样本数量占实际正样本的比重，计算公式如下：

ACC

精确率用来衡量所有正样本和负样本中被正确分类的样本数量所占的比重，计算公式如下：

其中，TP、TN、FP、FN的定义如表2所示：

表2

AUC

AUC全称为Area under curve,即ROC曲线下的面积，ROC能够反应分类的能力，它的横坐标为false positive rate(FPR)，纵坐标为true positive rate(TPR)，AUC越接近1，模型结果越好。

AUPR

AUPR全称为Area under Precision/Recall curve，即PR曲线下的面积，PR曲线的横坐标是召回率，纵坐标是精确率。PR曲线容易受到样本分布(训练样本中的正负样本比值)的影响，因此AUPR可以用来衡量对非平衡数据集的预测性能。AUPR值越接近于1表示模型性能越好。

将本发明所述方法与CNN-DDI,DeepDDI、RF、GBDT、KNN、LR进行比较。结果如表3所示：

表3

结果表明，本发明所述方法RSGCN-DDI算法精度优于其他六种方法，具体地，相比于其他方法，RSGCN-DDI在ACC、AUPR、AUC、Precision、Recall均有所提升。

以上对本发明所提出的一种基于异构信息网络和推荐系统的药物对相互作用预测方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (8)

1.一种基于异构信息网络和推荐系统的药物对相互作用预测方法，其特征在于，所述方法具体包括：

步骤1、提取药物对数据样本，生成数据集，将数据集划分为训练集和测试集，用于进行网络训练和测试；

步骤2、利用药物与其他节点信息，构造异构信息网络；所述其他节点信息包括：靶蛋白、疾病和副作用；

步骤3、获取药物的化学亚结构、靶标、通路、相关酶和类别本身特性，计算药物与药物之间的相似性，构造相似性矩阵作为特征矩阵；

步骤4、利用图卷积网络提取异构信息和药物本身特性的特征信息，并进行融合；

步骤5、使用神经因式分解机NFM搭建推荐系统，结合推荐系统和异构信息网络形成网络预测模型，用于进行药物对之间的关系预测；

在步骤5中，NFM的模型为：

其中，ω₀为偏置量，ω_i为一阶特征中第i个特征的权重，f(x)表示一个多层前馈神经网络的输出，增加模型的复杂度；

步骤6、将训练集中的药物对输入到上述模型，对该模型进行训练；经过多次迭代后，得到最终的预测模型；

步骤7、将测试集中的药物对输入到最终的预测模型中，得到预测结果，并进行结果分析。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1中，将所述数据集按4：1的比例随机划分成训练集和测试集，其中80％为训练集，20％为测试集。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，训练集和测试集均包含每种作用类型，将作用类型按0-(n-1)进行标号，n代表总的类别个数；将所述数据集做5折交叉验证处理。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，异构信息网络表示为G＝(ν,ε)，其中ν和ε分别表示异质图中的节点和边的集合；对应的存在节点类型的映射函数φ:ν→Α和边类型的映射函数

其中Α，/>

分别表示预定义的节点类型集和边类型集。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述异构信息包括：药物-蛋白作用关系信息、蛋白质-蛋白质作用关系信息、药物-疾病作用关系信息、蛋白质-疾病作用关系信息和药物-副作用作用关系信息。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤3中，每个特征对应一组描述符，因此药物可以由二进制特征向量表示，其每一位的1或者0表示对应描述符的存在或者不存在；利用Jaccard相似度度量来计算药物与药物之间的相似度，公式如下所示：

通过使用Jaccard相似度度量，建立smile结构相似网络

类别相似网络/>

其中N_d表示药物个数，k表示特征维度；最后，使用主成分分析对特征进行压缩，并降低特征的稀疏性。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤4中，使用图深度学习卷积网络分别对异构信息和特征信息进行特征提取，得到网络嵌入Et和Ef；所述的图深度学习卷积网络含有两个隐藏层，且第L层表示为：

其中A′＝A+I，A为图的邻接矩阵，I为单位矩阵；D′为A′的度对角矩阵；最后将经过图卷积的异构信息特征和药物自身特征进行累加融合。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，f(x)由4部分构成：

(1)FM embedding层：利用FM对输入层特征进行提取，得到交叉系数的隐变量，输出特征域非0的隐变量；

(2)Bi-Interaction层：将embedding向量的集合通过池化的操作转化为一个向量，公式为：

其中，⊙是元素积，表示两个向量间的对应元素相乘；

(3)隐藏层：隐藏层由一组全连接层构成，定义如下：

z₁＝σ_l(W₁f_BI(V_x)+b₁)

z₂＝σ₂(W₂z₁+b₂)

......

z_L＝σ_L(W_Lz_L-1+b_L)

其中，L为隐藏层层数，W_L,b_L,σ_L表示第L层网络的权重、偏移量和激活函数；

(4)预测层：将隐层层的输出转化为最终预测得分：

f(x)＝h^Tz_L。

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