CN115458040B - 蛋白质的生成方法、装置、电子设备及存储介质 - Google Patents

蛋白质的生成方法、装置、电子设备及存储介质 Download PDF

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Abstract

本公开提供了蛋白质的生成方法、装置、电子设备及存储介质，涉及数据处理技术领域，尤其涉及人工智能、蛋白设计和生物计算领域。具体实现方案为：基于目标蛋白生成候选蛋白；将候选蛋白输入基于单序列的蛋白结构预测模型，得到候选蛋白的结构信息；基于候选蛋白的结构信息和目标蛋白的结构信息，对候选蛋白进行质量评估，得到候选蛋白的质量评估结果；在候选蛋白的质量评估结果满足评估标准的情况下，确定候选蛋白为最终生成的合格蛋白。本公开提供了一套高效准确的蛋白质设计方案。

Description

蛋白质的生成方法、装置、电子设备及存储介质
技术领域
本公开涉及数据处理技术领域，尤其涉及人工智能、蛋白设计和生物计算领域。
背景技术
蛋白质是生物体内重要组成成分和行使机体各种生命功能的基础单位。在非生物体环境中也存在大量运用蛋白质行使各种功能的场景。
目前已知的蛋白质种类有数十亿，其中通过实验解析测定得到结构的蛋白质数量只有不到20万。在这些已知结构的蛋白中，大多数蛋白功能并不了解，此外很多现有蛋白的功能单一薄弱，在很多场景下无法满足于实际使用需求。因此，需要蛋白质设计方法。
发明内容
本公开提供了一种用于蛋白质的生成方法、装置、电子设备及存储介质。
根据本公开的一方面，提供了一种蛋白质的生成方法，包括：
基于目标蛋白生成候选蛋白；
将候选蛋白输入基于单序列的蛋白结构预测模型，得到候选蛋白的结构信息；
基于候选蛋白的结构信息和目标蛋白的结构信息，对候选蛋白进行质量评估，得到候选蛋白的质量评估结果；
在候选蛋白的质量评估结果满足评估标准的情况下，确定候选蛋白为最终生成的合格蛋白。
根据本公开的另一方面，提供了一种蛋白质的生成装置，包括：
生成模块，用于基于目标蛋白生成候选蛋白；
结构确定模块，用于将候选蛋白输入基于单序列的蛋白结构预测模型，得到候选蛋白的结构信息；
评估模块，用于基于候选蛋白的结构信息和目标蛋白的结构信息，对候选蛋白进行质量评估，得到候选蛋白的质量评估结果；
筛选模块，用于在候选蛋白的质量评估结果满足评估标准的情况下，确定候选蛋白为最终生成的合格蛋白。
根据本公开的另一方面，提供了一种电子设备，包括：
至少一个处理器；以及
与该至少一个处理器通信连接的存储器；其中，
该存储器存储有可被该至少一个处理器执行的指令，该指令被该至少一个处理器执行，以使该至少一个处理器能够执行本公开中任一实施例的蛋白质的生成方法。
根据本公开的另一方面，提供了一种存储有计算机指令的非瞬时计算机可读存储介质，其中，该计算机指令用于使该计算机执行根据本公开中任一实施例的蛋白质的生成方法。
根据本公开的另一方面，提供了一种计算机程序产品，包括计算机程序，该计算机程序在被处理器执行时实现根据本公开中任一实施例的蛋白质的生成方法。
本公开中，从目标蛋白出发生成候选蛋白，生成的候选蛋白能够符合自然规律。且基于单序列的蛋白结构预测模型能够快速准确的预测候选蛋白的结构，进而在基于结构进行质量评估时，能够有效的筛选出符合质量标准的蛋白。综上，本公开提供了一套高效准确的蛋白质设计方案。
应当理解，本部分所描述的内容并非旨在标识本公开的实施例的关键或重要特征，也不用于限制本公开的范围。本公开的其它特征将通过以下的说明书而变得容易理解。
附图说明
附图用于更好地理解本方案，不构成对本公开的限定。其中：
图1是根据本公开一实施例的蛋白质的生成方法的流程示意图；
图2是根据本公开一实施例的蛋白结构预测模型的结构示意图；
图3是根据本公开一实施例的蛋白质的生成方法的流程示意图；
图4是根据本公开一实施例的蛋白质的生成方法的流程示意图；
图5是根据本公开一实施例的蛋白质的生成方法的流程框图；
图6是根据本公开一实施例的蛋白质的生成装置的结构示意图；
图7是用来实现本公开实施例的蛋白质的生成方法的电子设备的框图。
具体实施方式
以下结合附图对本公开的示范性实施例做出说明，其中包括本公开实施例的各种细节以助于理解，应当将它们认为仅仅是示范性的。因此，本领域普通技术人员应当认识到，可以对这里描述的实施例做出各种改变和修改，而不会背离本公开的范围。同样，为了清楚和简明，以下的描述中省略了对公知功能和结构的描述。
蛋白质设计，即设计可折叠、具有一定的功能和结构的氨基酸序列。蛋白质设计能够帮助进行新药研发，设计蛋白功能等。优秀的蛋白质设计方法可以帮助探索整个氨基酸序列的折叠空间，并在性能方面更好地满足特定的需求。
一种蛋白设计方法为，使用天然结构片段进行拼接组合成新蛋白。但是该方法都需要耗费大量时间和计算资源在天然结构片段的筛选和组装上。
另一种蛋白质设计方法为，利用模板Template和MSA(multiple sequencesalignment，同源序列比对)的检索生成大量候选结构来迭代式地优化产生最终蛋白。但是，该方法中模板和MSA信息的检索与中间蛋白结构的生成都需要耗费大量的时间和计算资源。
还有一种蛋白设计方法是基于神经网络的能量项来设计新蛋白质。但是，基于传统能量函数的蛋白质设计方法在预测蛋白结构精度上欠佳。
为了能够准确高效的生成蛋白质，本公开实施例中提供了一种蛋白质的生成方法。在本公开实施例中，基于单序列的蛋白结构预测模型能够快速预测蛋白结构。在此基础上设计了预测蛋白结构的前置操作和用于筛选优质蛋白质的后续流程，以期望能够快速高效的实现蛋白质设计。
在本公开实施例中从目标蛋白出发，期望设计出与目标蛋白相似的符号自然规律的大量候选蛋白。由于每个候选蛋白的处理流程相同，为便于理解，下面从单个候选蛋白的角度说明本公开实施例如何进行蛋白质设计。
如图1所示，为本公开一实施例提供的蛋白质的生成方法的流程示意图，包括：
S101，基于目标蛋白生成候选蛋白。
S102，将候选蛋白输入基于单序列的蛋白结构预测模型，得到候选蛋白的结构信息。
S103，基于候选蛋白的结构信息和目标蛋白的结构信息，对候选蛋白进行质量评估，得到候选蛋白的质量评估结果。
S104，在候选蛋白的质量评估结果满足评估标准的情况下，确定候选蛋白为最终生成的合格蛋白。
本公开实施例中，从目标蛋白出发生成的候选蛋白能够得到符合自然规律。基于单序列的蛋白结构预测模型能够在较少的时间准确预测蛋白结构。应用在蛋白质设计中，能够提高筛选合格蛋白质的效率。结合评估方法筛选出质量较好的候选蛋白作为最终蛋白，使得整个蛋白质设计流程能够快速高效的生成蛋白质。
在一些实施例中，在候选蛋白的质量评估结果不满足评估标准的情况下，采用进化算法对候选蛋白进行优化后，返回执行将候选蛋白输入基于单序列的蛋白结构预测模型，得到候选蛋白的结构信息的步骤。也即对候选蛋白进行优化后，重新评估其是否符合质量标准。进化算法可选择交叉或重组，甚至可以选择变异。实施时，可基于实际需求选择具体的进化方法，均适用于本公开实施例。
在该实施例中，通过进化算法对不满足质量标准的候选蛋白进行优化，能够尽可能使得候选蛋白通过进化算法生成符合要求的蛋白，从而提高蛋白质设计的效率。
在一些实施例中，以目标蛋白为基准，基于序列采样器生成与目标蛋白结构相似的候选蛋白。序列采样器可以是AdaLead(A simple and robust adaptive greedy searchalgorithm for sequence design，基于自适应贪心算法的蛋白序列采样算法)、DyNA PPO(Model-based reinforcement learning for biological sequence design，基于强化学习的蛋白序列采样算法)、PEX(Proximal Exploration for Model-guided ProteinSequence Design，基于近端探索的蛋白序列采样算法)等。本公开实施例中，采用序列采样器能够生成与目标蛋白近似的且符合自然规律的候选蛋白。由此构建的候选蛋白后续通过质量评估的可能性大，以提高蛋白质设计的效率。
在一些实施例中，蛋白质具有多级结构，其中包括：
一级结构(primary structure)：氨基酸残基在蛋白质肽链中的排列顺序称为蛋白质的一级结构，每种蛋白质都有独立而确切的氨基酸序列。肽键是一级结构中连接氨基酸残基的主要化学键，有些蛋白质还包括二硫键。
二级结构(secondary structure)：蛋白质分子中肽链并非直链状，而是按一定的规律卷曲(如α-螺旋结构)或折叠(如β-折叠结构)形成特定的空间结构，这是蛋白质的二级结构。蛋白质的二级结构主要依靠肽链中氨基酸残基亚氨基(-NH-)上的氢原子和羰基上的氧原子之间形成的氢键而实现的。二级结构的形式有α-螺旋，β-折叠，β-转角，Ω-环。其中α-螺旋是常见的二级结构，且多为右手螺旋。β-折叠是多肽链形成片层结构，呈锯齿状。β-转角和Ω-环则存在于球状蛋白中。
三级结构(tertiary structure)：在二级结构的基础上，肽链还按照一定的空间结构进一步形成更复杂的三级结构。肌红蛋白，血红蛋白等正是通过这种结构使其表面的空穴恰好容纳一个血红素分子。维系球状蛋白质三级结构的作用力有盐键、氢键、疏水作用和范德华力，这些作用力统称为次级键。此外，二硫键在稳定某些蛋白质的空间结构上也起着重要作用。
为了能够准确预测蛋白质的结构，如图2所示为本公开实施例提供的蛋白结构预测模型的结构框图。为了能够快速得到蛋白质结构，本公开实施例省去了搜索MSA的过程。由于该过程需要耗费十几甚至几十分钟，省去该过程能够提高预测蛋白结构的效率。参照图2所示，该模型包括：PLM(Protein Language Model，蛋白质语言模型)、适配器和几何模型。基于该蛋白结构预测模型，预测候选蛋白的结构可实施为如图2所示：
基于蛋白结构预测模型中的蛋白语言模型，构建候选蛋白的一级结构信息和注意力图；其中，本公开实施例采用3亿条单序列(如图2中～300M primary sequences)对PLM模型进行训练。以使得PLM能够准确的提取一级结构信息和注意力图。
将候选蛋白的一级结构信息和注意力图输入蛋白结构预测模型的适配器层(Adaptor)，得到候选蛋白的二级结构信息。如图2所示，适配器层后面虚线框示出了二级结构信息，该二级结构信息中包括单序列表示1(singel repr.)和配对表示1(pair repr.)。其中适配器层可包括两个线性层，其中一级结构信息输入其中一个线性层得到二级结构信息中的单序列表示1，注意力图输入另一个线性层得到二级结构信息中的配对表示1。
将候选蛋白的二级结构信息输入几何模型，得到候选蛋白的三级结构信息。如图2所示，几何模型可以为AlphaFold(阿尔法折叠)模型的Geometric Modeling(几何模型)。以便于使用几何模型的结构预测能力准确的预测候选蛋白的结构。
需要说明的是，AlphaFold模型中原始的EvoFormer(伊瓦创造模块)采用搜索到的MSA作为输入。作为替代方案，本公开实施例中采用适配器层的输出作为MSA，由此省去搜索MSA的过程，提高预测速度。其次，本公开实施例中Evoformer采用各种注意机制来交换单序列表示和配对表示中的信息，以学习到空间关系。
本公开实施例中，与AlphaFold2提出的Evoformer的原始版本相比，可以删除按列门控自注意模块。这是因为本公开实施例可以专注于无MSA的蛋白质结构预测，并且不需要在MSA内交换信息。AlphaFold2的其他几何组件可遵循原有的设计。如遵循结构模块(Structure Module)的设计，该模块采用EvoFormer产生的单序列表示和配对表示，并利用不变点注意和其他几何变换算子实现端到端的预测对接结构中原子的3D坐标。
本公开实施例采用3亿条单序列(如图2中～300M primary sequences)对PLM模型进行训练。由于仅仅依靠PLM预测结构不足以充分捕捉所需的特征信息，因此对蛋白结构预测模型(HelixFold-Single)中的PLMBase(即PLM)和Geometric Modeling模块进行联合优化。优化时利用10万个实验确定的蛋白质结构(如图2中～1M estimated structures)进行优化训练。同时使用额外的一百万个估计的蛋白质结构(如图2中的～120K determinedstructures)进行训练。使用主要损失对网络进行端到端训练，包括帧对齐点误差(FAPE)损失和其他辅助损失。通过结合计算高效的PLMBase模块(与MSA搜索相比)和GeometricModeling模块，HelixFols-Single能够提供高效和精确的蛋白质结构预测。
由此，蛋白结构预测模型能够使用PLM模型准确的提取出候选蛋白的一级结构信息，并基于一级结构信息和注意力图提取出候选蛋白的二级结构信息，进一步结合几何模型可准确的预测出候选蛋白的三级结构信息。整个结构预测过程无需搜索MSA，且蛋白结构预测模型由于引入PLM和适配器层能够采用更多的模型参数去预测结构，由此能够准确快速的预测候选蛋白结构。在此基础上能够准确的评估候选蛋白质量，筛选出合格的候选蛋白。
本公开实施例中基于蛋白结构预测模型，能够快速准确得到中间蛋白结构(包括一级结构信息和二级结构信息)和最终蛋白结构(即三级结构信息)。因此，为了能够全面准确的对候选蛋白进行质量评估，可以将一级结构信息、二级结构信息和三级结构信息中的至少两种分别作为用于质量评估的结构信息的子信息。则对候选蛋白进行质量评估可实施为，如图3所示：
S301，分别基于每种子信息，确定候选蛋白和目标蛋白之间的至少一类损失。
其中，在结构信息包括一级结构信息的情况下，候选蛋白和目标蛋白之间的至少一类损失包括：氨基酸序列损失；
在结构信息包括二级结构信息的情况下，候选蛋白和目标蛋白之间的至少一类损失的包括以下至少一种：接触图损失、氨基酸扭转角损失、二面角损失、距离图损失；
在结构信息包括三级结构信息的情况下，候选蛋白和目标蛋白之间的至少一类损失包括以下至少一种：预估对齐误差(predicted aligned error，pAE)损失，可简称为LpAE；和预估模板匹配分数(predicted template matching score，pTM)误差，可简称为LpTM。
本公开实施例中，氨基酸序列损失能够准确的衡量候选蛋白和目标蛋白在一级结构上的差异。接触图损失、氨基酸扭转角损失、二面角损失、距离图损失能够从不同角度衡量候选蛋白和目标蛋白在二级结构上的差异。Lpae和LpTM能够准确的衡量候选蛋白和目标蛋白在三级结构上的差异。由此，本公开实施例中，从中间结构到三级结构能够全方面的从各个角度衡量候选蛋白和目标蛋白的差异，以提高质量评估的准确性。
S302，基于每类损失的权重，对候选蛋白和目标蛋白之间的各类损失进行加权求和，得到候选蛋白的质量评估结果。
本公开实施例中，能够结合多种结构信息综合评估候选蛋白的质量，因此能够提高评估结果的准确性。此外，每种结构信息还可以选择一种或多种损失，实现对候选蛋白的全方位质量评估。因此，本公开实施例提供的评估方式能够提高质量评估结果的准确性，以便于准确的设计出满足需求的蛋白质。
以上述各类损失均包括的情况下，本公开实施例中用于质量评估的总损失可如式(1)所示：
Loss＝λ1*Lseq+λ2*Lcontact_map+λ3*Lorientation+λ4*Ldist_map+λ5*LpAE+λ6*LpTM (1)
在式(1)中，Loss表示加权求和得到的总损失；λ1、λ2、λ3、λ4、λ5、λ6均为权重；Lseq表示基酸序列损失、Lcontact_map表示接触图损失、Lorientation表示氨基酸扭转角+二面角损失、Ldist_map表示超二级结构的距离图损失、LpAE表示预估对齐误差损失、LpTM表示预估模板匹配分数损失。
为了能够进一步提高质量评估的准确性，本公开实施例中提供了如下配置权重的方法，如图4所示：
S401，获取样本集，样本集中包括多个参考蛋白以及各参考蛋白的多个相似蛋白。
本公开实施例中，针对每个参考蛋白，可以从参考蛋白出发，生成参考蛋白相关的多个相似蛋白。可以如前文所阐述的，采用序列采样器生成参考蛋白的大量相似蛋白，进而构建样本集，获取权重。
S402，基于样本集，确定参考蛋白和相似蛋白之间的每类损失的损失阈值。
其中，每个参考蛋白分别和其相关的相似蛋白确定各类损失。确定损失的方式已在前文说明，这里不再赘述。
那么对于每类损失，会获得的大量的损失值(可理解为一个样本对对应一个损失，一个样本对包括一个参考蛋白及其对应的一个相似蛋白)，可以计算该大量的损失值的均值作为该类损失的损失阈值。当然，也可以选择中间值作为损失阈值，实施时可根据实际情况确定。
S403，基于二分法调整每类损失的权重，直至样本集中每类损失的加权求和结果的均值小于目标值，目标值为每类损失的损失阈值的加权求和结果。
也即，得到损失阈值可以用于约束调整各类损失的权重，以加快得到合适权重的速度。例如基于各类损失的损失阈值可以确定一个动态的目标值。因为权重是不断调整变化的，所以每套权重对应一个目标值，因此目标值是动态的。例如，针对第一套权重A，各类损失阈值按照该套权重A中的对应权重进行加权求和，得到目标值A。对应第二套权重B，类似的，各类损失阈值按照该套权重B中的对应权重进行加权求和，得到目标值B。那么，针对第一套权重A，样本集中各类损失的加权求和结果的均值小于目标值A，则认为第一套权重A是合理的权重。相反的，如果样本集中各类损失的加权求和结果的均值大于或等于目标值A，则第一套权重A不合适。需要继续调整权重，其中可以调整一类损失的权重，也可以同时调整多类损失的权重。
为了能够加快调整的速度，本公开实施例中，可以迭代的方式确定每类损失的权重。例如每类损失都可以有对应的重要性参数，例如三级结构信息对应的损失最重要，则优先确定三级结构信息的损失。
如式(2)所示，先确定LpAE的权重。
Loss＝λ5*LpAE (2)
式(2)中各参数与式(1)相同，这里不再赘述。
首先，基于样本集确定LpAE的均值B1。初始化该类损失的权重为a1。计算(a1*B1)得到目标值A1。
确定各样本基于权重a1得到的总损失均值(即基于样本集中每个样本对的损失和得到每类损失的加权求和结果的均值)，若该总损失均值大于A1，则调整a1，同步更新A1。如调整a1后，总损失均值比A1大的更多，则需要将a1调小。采用二分法更新a1，直至总损失均值小于对应的A1，或总损失均值基本不变。二分法可理解为总损失均值与目标值差距变大时，往相反方向调整权重，若损失均值与目标值差距变大时，往相同方向调整权重。例如调大a1后，差距变大，则降低a1，差距变小则继续增大a1。
在调整好式(2)的权重之后，将LpAE的权重固定下来。往式(2)中增加下一个重要的损失LpTM后，如式(3)所示。
Loss＝λ5*LpAE+λ6*LpTM (3)
式(3)中各参数与式(1)相同，这里不再赘述。
首先，λ5是固定值，本次调整的参数为λ6。基于样本集确定LpAE的均值B1，以及LpTM的均值B2。初始化这两类损失的权重分别为a1和a2。计算(a1*B1+a2*B2)得到目标值A1。
确定各样本基于权重a1和a2得到的总损失均值，若该总损失均值大于A1，则调整a2。更新a2后，同步更新A1。如增大a2后，总损失均值比A1大的更多，则需要将a2调小。采用二分法更新a2，直至总损失均值小于对应的A1，或总损失均值基本不变。
在调整好式(3)所示的三级结构信息各类损失的权重之后，将LpAE、LpTM的权重固定下来。往式(3)中增加下一个重要的损失，例如增加Lorientation后，如式(4)所示。
Loss＝λ3*Lorientation+λ4*Ldist_map+λ5*LpAE+λ6*LpTM (4)
式(4)中各参数与式(1)相同，这里不再赘述。
由于式(4)中，λ5和λ6已经固定，可调整的参数仅有λ3。因此，每次更新都更新目标值，重新计算总损失均值与目标值的关系，直至总损失均值小于目标值为止，或总损失均值不变。
以此类推，每次都迭代增加一类损失，调整一类损失的权重，直至所有类损失的权重都确定下来。
综上所述，本公开实施例中能够基于目标值作为约束，采用二分法快速的调整权重，期望能够快速的合适的权重。
此外，本公开实施例中还可以将筛选出的符合评估标准的合格蛋白，采用外部系统进行效果验证。如可采用AlphaFold2、Rosetta、分子动力学仿真等进行进一步验证，并最终挑选出符合预期需求的新设计蛋白。从目标蛋白出发，生成大量候选蛋白组成的蛋白序列种群。如图5所示，蛋白序列种群中每个候选蛋白输入基于单序列的蛋白结构预测模型，得到候选蛋白的中间蛋白结构和三级结构。然后基于质量评估方法对候选蛋白进行质量评估。对于满足评估标准的候选蛋白可采用外部系统进一步验证该候选蛋白是否符合预期要求。对于不满足评估标准的候选蛋白可以采用进化算法进行优化，优化后继续送入蛋白序列种群进行迭代。除了外部系统，其他流程是一个迭代的闭环。
基于相同的技术构思，本公开实施例还提供一种蛋白质的生成装置，如图6所示，包括：
生成模块601，用于基于目标蛋白生成候选蛋白；
结构确定模块602，用于将候选蛋白输入基于单序列的蛋白结构预测模型，得到候选蛋白的结构信息；
评估模块603，用于基于候选蛋白的结构信息和目标蛋白的结构信息，对候选蛋白进行质量评估，得到候选蛋白的质量评估结果；
筛选模块604，用于在候选蛋白的质量评估结果满足评估标准的情况下，确定候选蛋白为最终生成的合格蛋白。
在一些实施例中，结构确定模块602，包括：
一级信息确定单元，用于基于蛋白结构预测模型中的蛋白质语言模型，构建候选蛋白的一级结构信息和注意力图；
二级信息确定单元，用于将候选蛋白的一级结构信息和注意力图输入蛋白结构预测模型的适配器层，得到候选蛋白的二级结构信息；
结构预测单元，用于将候选蛋白的二级结构信息输入几何模型，得到候选蛋白的三级结构信息。
在一些实施例中，一级结构信息、二级结构信息和三级结构信息中的至少两种分别作为结构信息的子信息；
其中，评估模块603，用于：
分别基于每种子信息，确定候选蛋白和目标蛋白之间的至少一类损失；
基于每类损失的权重，对候选蛋白和目标蛋白之间的各类损失进行加权求和，得到候选蛋白的质量评估结果。
在一些实施例中，在结构信息包括一级结构信息的情况下，候选蛋白和目标蛋白之间的至少一类损失包括：氨基酸序列损失；
在结构信息包括二级结构信息的情况下，候选蛋白和目标蛋白之间的至少一类损失的包括以下至少一种：接触图损失、氨基酸扭转角损失、二面角损失、距离图损失；
在结构信息包括三级结构信息的情况下，候选蛋白和目标蛋白之间的至少一类损失包括以下至少一种：LpAE、LpTM。
在一些实施例中，该装置还包括权重设置模块，用于基于以下方法确定各类损失的权重：
获取样本集，样本集中包括多个参考蛋白以及各参考蛋白的多个相似蛋白；
基于样本集，确定参考蛋白和相似蛋白之间的每类损失的损失阈值；
基于二分法调整每类损失的权重，直至样本集中每类损失的平均加权求和结果的均值小于目标值，目标值为每类损失的损失阈值的加权求和结果。
在一些实施例中，该装置还包括：
进化模块，用于在候选蛋白的质量评估结果不满足评估标准的情况下，采用进化算法对候选蛋白进行优化后，返回执行将候选蛋白输入基于单序列的蛋白结构预测模型，得到候选蛋白的结构信息的步骤。
在一些实施例中，生成模块601，用于以目标蛋白为基准，基于序列采样器生成与目标蛋白结构相似的候选蛋白。
本公开实施例的装置的各模块、子模块的具体功能和示例的描述，可以参见上述方法实施例中对应步骤的相关描述，在此不再赘述。
根据本公开的实施例，本公开还提供了一种电子设备、一种可读存储介质和一种计算机程序产品。
图7示出了可以用来实施本公开的实施例的示例电子设备700的示意性框图。电子设备旨在表示各种形式的数字计算机，诸如，膝上型计算机、台式计算机、工作台、个人数字助理、服务器、刀片式服务器、大型计算机、和其它适合的计算机。电子设备还可以表示各种形式的移动装置，诸如，个人数字助理、蜂窝电话、智能电话、可穿戴设备和其它类似的计算装置。本文所示的部件、它们的连接和关系、以及它们的功能仅仅作为示例，并且不意在限制本文中描述的和/或者要求的本公开的实现。
如图7所示，设备700包括计算单元701，其可以根据存储在只读存储器(ROM)702中的计算机程序或者从存储单元708加载到随机访问存储器(RAM)703中的计算机程序，来执行各种适当的动作和处理。在RAM 703中，还可存储设备700操作所需的各种程序和数据。计算单元701、ROM 702以及RAM 703通过总线704彼此相连。输入/输出(I/O)接口705也连接至总线704。
设备700中的多个部件连接至I/O接口705，包括：输入单元706，例如键盘、鼠标等；输出单元707，例如各种类型的显示器、扬声器等；存储单元708，例如磁盘、光盘等；以及通信单元709，例如网卡、调制解调器、无线通信收发机等。通信单元709允许设备700通过诸如因特网的计算机网络和/或各种电信网络与其他设备交换信息/数据。
计算单元701可以是各种具有处理和计算能力的通用和/或专用处理组件。计算单元701的一些示例包括但不限于中央处理单元(CPU)、图形处理单元(GPU)、各种专用的人工智能(AI)计算芯片、各种运行机器学习模型算法的计算单元、数字信号处理器(DSP)、以及任何适当的处理器、控制器、微控制器等。计算单元701执行上文所描述的各个方法和处理，例如蛋白质的生成方法。例如，在一些实施例中，蛋白质的生成方法可被实现为计算机软件程序，其被有形地包含于机器可读介质，例如存储单元708。在一些实施例中，计算机程序的部分或者全部可以经由ROM 702和/或通信单元709而被载入和/或安装到设备700上。当计算机程序加载到RAM 703并由计算单元701执行时，可以执行上文描述的蛋白质的生成方法的一个或多个步骤。备选地，在其他实施例中，计算单元701可以通过其他任何适当的方式(例如，借助于固件)而被配置为执行蛋白质的生成方法。
本文中以上描述的系统和技术的各种实施方式可以在数字电子电路系统、集成电路系统、现场可编程门阵列(FPGA)、专用集成电路(ASIC)、专用标准产品(ASSP)、芯片上系统的系统(SOC)、负载可编程逻辑设备(CPLD)、计算机硬件、固件、软件、和/或它们的组合中实现。这些各种实施方式可以包括：实施在一个或者多个计算机程序中，该一个或者多个计算机程序可在包括至少一个可编程处理器的可编程系统上执行和/或解释，该可编程处理器可以是专用或者通用可编程处理器，可以从存储系统、至少一个输入装置、和至少一个输出装置接收数据和指令，并且将数据和指令传输至该存储系统、该至少一个输入装置、和该至少一个输出装置。
用于实施本公开的方法的程序代码可以采用一个或多个编程语言的任何组合来编写。这些程序代码可以提供给通用计算机、专用计算机或其他可编程数据处理装置的处理器或控制器，使得程序代码当由处理器或控制器执行时使流程图和/或框图中所规定的功能/操作被实施。程序代码可以完全在机器上执行、部分地在机器上执行，作为独立软件包部分地在机器上执行且部分地在远程机器上执行或完全在远程机器或服务器上执行。
在本公开的上下文中，机器可读介质可以是有形的介质，其可以包含或存储以供指令执行系统、装置或设备使用或与指令执行系统、装置或设备结合地使用的程序。机器可读介质可以是机器可读信号介质或机器可读储存介质。机器可读介质可以包括但不限于电子的、磁性的、光学的、电磁的、红外的、或半导体系统、装置或设备，或者上述内容的任何合适组合。机器可读存储介质的更具体示例会包括基于一个或多个线的电气连接、便携式计算机盘、硬盘、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦除可编程只读存储器(EPROM或快闪存储器)、光纤、便捷式紧凑盘只读存储器(CD-ROM)、光学储存设备、磁储存设备、或上述内容的任何合适组合。
为了提供与用户的交互，可以在计算机上实施此处描述的系统和技术，该计算机具有：用于向用户显示信息的显示装置(例如，CRT(阴极射线管)或者LCD(液晶显示器)监视器)；以及键盘和指向装置(例如，鼠标或者轨迹球)，用户可以通过该键盘和该指向装置来将输入提供给计算机。其它种类的装置还可以用于提供与用户的交互；例如，提供给用户的反馈可以是任何形式的传感反馈(例如，视觉反馈、听觉反馈、或者触觉反馈)；并且可以用任何形式(包括声输入、语音输入、或者触觉输入)来接收来自用户的输入。
可以将此处描述的系统和技术实施在包括后台部件的计算系统(例如，作为数据服务器)、或者包括中间件部件的计算系统(例如，应用服务器)、或者包括前端部件的计算系统(例如，具有图形用户界面或者网络浏览器的用户计算机，用户可以通过该图形用户界面或者该网络浏览器来与此处描述的系统和技术的实施方式交互)、或者包括这种后台部件、中间件部件、或者前端部件的任何组合的计算系统中。可以通过任何形式或者介质的数字数据通信(例如，通信网络)来将系统的部件相互连接。通信网络的示例包括：局域网(LAN)、广域网(WAN)和互联网。
计算机系统可以包括客户端和服务器。客户端和服务器一般远离彼此并且通常通过通信网络进行交互。通过在相应的计算机上运行并且彼此具有客户端-服务器关系的计算机程序来产生客户端和服务器的关系。服务器可以是云服务器，也可以为分布式系统的服务器，或者是结合了区块链的服务器。本公开实施例可采用服务器执行蛋白质的生成方法。
应该理解，可以使用上面所示的各种形式的流程，重新排序、增加或删除步骤。例如，本公开中记载的各步骤可以并行地执行也可以顺序地执行也可以不同的次序执行，只要能够实现本公开公开的技术方案所期望的结果，本文在此不进行限制。
上述具体实施方式，并不构成对本公开保护范围的限制。本领域技术人员应该明白的是，根据设计要求和其他因素，可以进行各种修改、组合、子组合和替代。任何在本公开的原则之内所作的修改、等同替换和改进等，均应包含在本公开保护范围之内。

Claims (12)

1.一种蛋白质的生成方法，包括：
基于目标蛋白生成候选蛋白；
将所述候选蛋白输入基于单序列的蛋白结构预测模型，得到所述候选蛋白的结构信息；
基于所述候选蛋白的结构信息和所述目标蛋白的结构信息，对所述候选蛋白进行质量评估，得到所述候选蛋白的质量评估结果；其中，蛋白质的一级结构信息、二级结构信息和三级结构信息中的至少两种分别作为所述结构信息的子信息，对所述候选蛋白进行质量评估，得到所述候选蛋白的质量评估结果，包括：分别基于每种子信息，确定所述候选蛋白和所述目标蛋白之间的至少一类损失；基于每类损失的权重，对所述候选蛋白和所述目标蛋白之间的各类损失进行加权求和，得到所述候选蛋白的质量评估结果；
在所述候选蛋白的质量评估结果满足评估标准的情况下，确定所述候选蛋白为最终生成的合格蛋白；
其中，在所述结构信息包括所述一级结构信息的情况下，所述候选蛋白和所述目标蛋白之间的至少一类损失包括：氨基酸序列损失；
在所述结构信息包括所述二级结构信息的情况下，所述候选蛋白和所述目标蛋白之间的至少一类损失的包括以下至少一种：接触图损失、氨基酸扭转角损失、二面角损失、距离图损失；
在所述结构信息包括所述三级结构信息的情况下，所述候选蛋白和所述目标蛋白之间的至少一类损失包括以下至少一种：预估对齐误差LpAE、预估模板匹配分数LpTM。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述将所述候选蛋白的氨基酸序列输入基于单序列的蛋白结构预测模型，得到所述候选蛋白的结构信息，包括：
基于所述蛋白结构预测模型中的蛋白质语言模型，构建所述候选蛋白的一级结构信息和注意力图；
将所述候选蛋白的一级结构信息和注意力图输入所述蛋白结构预测模型的适配器层，得到所述候选蛋白的二级结构信息；
将所述候选蛋白的二级结构信息输入几何模型，得到所述候选蛋白的三级结构信息。
3.根据权利要求1所述的方法，还包括基于以下方法确定各类损失的权重：
获取样本集，所述样本集中包括多个参考蛋白以及各参考蛋白的多个相似蛋白；其中，采用序列采样器生成参考蛋白的相似蛋白；
基于所述样本集，确定参考蛋白和相似蛋白之间的每类损失的损失阈值；
基于二分法调整每类损失的权重，直至所述样本集中每类损失的加权求和结果的均值小于目标值，所述目标值为每类损失的损失阈值的加权求和结果。
4.根据权利要求1所述的方法，还包括：
在所述候选蛋白的质量评估结果不满足评估标准的情况下，采用进化算法对所述候选蛋白进行优化后，返回执行将所述候选蛋白输入基于单序列的蛋白结构预测模型，得到所述候选蛋白的结构信息的步骤。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，基于目标蛋白生成候选蛋白，包括：
以所述目标蛋白为基准，基于序列采样器生成与所述目标蛋白结构相似的候选蛋白。
6.一种蛋白质的生成装置，包括：
生成模块，用于基于目标蛋白生成候选蛋白；
结构确定模块，用于将所述候选蛋白输入基于单序列的蛋白结构预测模型，得到所述候选蛋白的结构信息；
评估模块，用于基于所述候选蛋白的结构信息和所述目标蛋白的结构信息，对所述候选蛋白进行质量评估，得到所述候选蛋白的质量评估结果；其中，蛋白质的一级结构信息、二级结构信息和三级结构信息中的至少两种分别作为所述结构信息的子信息，所述评估模块，用于：分别基于每种子信息，确定所述候选蛋白和所述目标蛋白之间的至少一类损失；基于每类损失的权重，对所述候选蛋白和所述目标蛋白之间的各类损失进行加权求和，得到所述候选蛋白的质量评估结果；
筛选模块，用于在所述候选蛋白的质量评估结果满足评估标准的情况下，确定所述候选蛋白为最终生成的合格蛋白；
其中，在所述结构信息包括所述一级结构信息的情况下，所述候选蛋白和所述目标蛋白之间的至少一类损失包括：氨基酸序列损失；
在所述结构信息包括所述二级结构信息的情况下，所述候选蛋白和所述目标蛋白之间的至少一类损失的包括以下至少一种：接触图损失、氨基酸扭转角损失、二面角损失、距离图损失；
在所述结构信息包括所述三级结构信息的情况下，所述候选蛋白和所述目标蛋白之间的至少一类损失包括以下至少一种：预估对齐误差LpAE、预估模板匹配分数LpTM。
7.根据权利要求6所述的装置，其中，所述结构确定模块，包括：
一级信息确定单元，用于基于所述蛋白结构预测模型中的蛋白质语言模型，构建所述候选蛋白的一级结构信息和注意力图；
二级信息确定单元，用于将所述候选蛋白的一级结构信息和注意力图输入所述蛋白结构预测模型的适配器层，得到所述候选蛋白的二级结构信息；
结构预测单元，用于将所述候选蛋白的二级结构信息输入几何模型，得到所述候选蛋白的三级结构信息。
8.根据权利要求6所述的装置，还包括权重设置模块，用于基于以下方法确定各类损失的权重：
获取样本集，所述样本集中包括多个参考蛋白以及各参考蛋白的多个相似蛋白；其中，采用序列采样器生成参考蛋白的相似蛋白；
基于所述样本集，确定参考蛋白和相似蛋白之间的每类损失的损失阈值；
基于二分法调整每类损失的权重，直至所述样本集中每类损失的平均加权求和结果的均值小于目标值，所述目标值为每类损失的损失阈值的加权求和结果。
9.根据权利要求6所述的装置，还包括：
进化模块，用于在所述候选蛋白的质量评估结果不满足评估标准的情况下，采用进化算法对所述候选蛋白进行优化后，返回执行将所述候选蛋白输入基于单序列的蛋白结构预测模型，得到所述候选蛋白的结构信息的步骤。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的装置，其中，所述生成模块，用于以所述目标蛋白为基准，基于序列采样器生成与所述目标蛋白结构相似的候选蛋白。
11.一种电子设备，包括：
至少一个处理器；以及
与所述至少一个处理器通信连接的存储器；其中，
所述存储器存储有可被所述至少一个处理器执行的指令，所述指令被所述至少一个处理器执行，以使所述至少一个处理器能够执行权利要求1-5中任一项所述的方法。
12.一种存储有计算机指令的非瞬时计算机可读存储介质，其中，所述计算机指令用于使所述计算机执行根据权利要求1-5中任一项所述的方法。
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