CN115453982A - 一种层析过程智能控制系统及方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种层析过程智能控制系统，包括：上位机监控系统，上位机监控系统包含有智能控制器、参数数据库、模式切换单元和可设定模式单元，所述可设定模式单元向所述模式切换单元进行信号传输；下位机控制器，所述下位机控制器与所述上位机监控系统信号传输连接，所述下位机控制器还连接设有扩展通用接口、RS232通信模块和RS485通信模块；层析柱及管路，所述层析柱及管路与所述下位机控制器之间连接设有执行元件和参数检测单元。本发明的优点：其可实现层析过程自动监测和控制，能够辨识系统特性变化，在线整定控制参数，提高了控制的稳定性和准确度，提高了层析工艺的产品质量和生产效率。

Description

一种层析过程智能控制系统及方法

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，具体是指一种层析过程智能控制系统及方法。

背景技术

层析技术又称色谱技术，广泛应用于生物、制药、食品、化工等行业，主要用于分离纯化蛋白质、病毒、核酸、酶、多肽等物质，是生物化学、分子生物学及其他学科领域重要的分析纯化工具，例如新冠病毒灭活疫苗的制备技术中即包含凝胶过滤层析、离子交换层析等技术。层析技术的原理是利用混合物中各组分的物理化学性质间的差异，使各组分在支持物上集中分布在不同区域，对不同区域的组分单独收集，将各组分分离。层析法进行时有两个相，一个相称为固定相，另一个相称为流动相，在重力或压力的作用下，流动相相对固定相做单向相对运动，由于各组分所受固定相的阻力和流动相的推力影响不同，各组分移动速度有所差异，从而使各组分分离。

层析过程一般包括五个步骤：

(1)平衡。使层析柱处于可使用的状态，用于维护良好的结合条件并定义色谱曲线的基线零点。

(2)上样。使目标分子能够与介质充分、均匀、有效接触，实现样品与介质的结合。上样量、上样流速等对分离过程都有很大影响，上样过程需要严格控制。

(3)洗杂。将介质表面、孔内、间隙残留的未和介质结合的物质洗掉。

(4)洗脱。将结合在介质上(包括孔内和表面)的物质逐步洗脱下来，洗脱过程又可分多步进行，把结合强弱不同的物质分开，实现分离的目的。

(5)维护。维护包括层析柱的再生，清洗，消毒，保存等。

层析过程控制主要是使液体按预设工艺流程自动流入层析柱，并分阶段根据液体组分对流出层析柱的液体进行自动收集，其中液体流速的控制精度和稳定性对分离效果影响很大。层析系统受环境参数改变、层析柱排阻压力变化、凝胶颗粒受挤压变形、液体黏度变化等因素的影响表现出较强的滞后、时变等特性，现有一些技术考虑了环境参数改变对检测值带来的影响，进而采取与环境参数比对的办法修正检测值，如公告号CN10827965A的中国发明公开了一种数字化层析系统及方法，整体包括一层析柱和一控制子系统，控制子系统在流通管路设置了数字化传感器，将电导、酸碱度等检测数据与环境参数值一并传输至控制端，根据环境参数选取相应的电导率、酸碱度数据，修正了检测值，克服了检测值与实际值之间的偏差对系统的影响。但上述系统未进一步考虑管路液体黏度变化、层析柱排阻压力变化等其它因素对系统的影响。现有多数层析控制系统采用开环控制或传统PID控制方法，控制参数经初次整定后在整个工艺流程中始终保持不变，当系统特性变化时，系统容易出现响应缓慢、超调、大幅度振荡等现象，使液体流入层析柱出现速度不均匀、凝胶局部受力过大甚至堵塞层析柱等严重问题，控制效果仍有很大的局限性。因此开发具有系统辨识和自适应控制功能的层析过程智能控制系统及方法对于提高分离纯化产品质量、生产效率，保证生产安全性具有积极的意义。

发明内容

本发明为了解决上述的各种问题，提供了一种层析过程智能控制系统及方法，其可实现层析过程自动监测和控制，能够辨识系统特性变化，在线整定控制参数，提高了控制的稳定性和准确度，提高了层析工艺的产品质量和生产效率。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：一种层析过程智能控制系统，由上位机监控系统、下位机控制器、层析柱及管路构成。

层析柱及管路是本系统的机械装置，也是本系统的被控对象，层析工艺包含的各种液体如缓冲液、样品、洗脱液均经管路流入流出层析柱。管路上安装有参数检测单元(传感器)，对管路和液体状态参数进行检测；管路上安装有流量泵，通过流量泵的动力将液体推入层析柱；管路上安装有阀门，控制液体流通和阻隔。

下位机控制器是本系统的从控制端，与管路上的参数检测单元和执行元件连接，通过参数检测单元采集系统状态参数，传输到上位机监控系统，接收上位机监控系统传送的控制信息并解析成控制命令，控制流量泵、阀门等执行部件动作。

上位机监控系统是本系统的主控制端，安装有实时监测、控制软件，接收下位机控制器传输的检测数据，以数据和曲线等形式对检测数据直观地进行显示，将工艺过程数据保存在参数数据库中，接收用户设定的工艺数据，根据操作者设定的控制模式对参数数据进行计算，与参数数据库数据进行匹配，生成启动、关断、调节、报警等控制信息，传输至下位机控制器，控制执行元件动作，使层析过程按工艺流程全自动运行。

进一步的，系统控制包含五种模式：恒压模式、恒流模式、压力-流速模式、梯度模式、定时/模式。用户可通过人机交互对系统模式进行预设，系统按照预设模式进行控制。

上述恒压模式以层析柱柱前、柱后压力差为目标值，系统通过智能控制器计算控制量，调节泵的转速来调节流速，使层析柱前后保持恒压。

上述恒流模式，以管路流量为目标参数，系统通过智能控制器计算控制量，调节泵的转速，使液体以恒定流速流入层析柱。

上述压力-流速模式，以柱前压力阈值为目标值，当柱前实际压力低于阈值时，系统调节泵的转速使液体以恒定流速流入层析柱，当柱前实际压力达到或高于阈值时，系统调节泵的流速降低，使柱前压力始终维持在阈值之下。系统通过智能控制器计算泵的控制量以调节泵的转速进而调节流速。

上述梯度模式，系统控制两台泵投入运行，以工艺设定的两种液体的配比和梯度工作时间为目标值，调节两台泵按照配比，控制通过每台泵流入管路的液体流量，两路液体在管路内形成混合液体，在工作时间内流入层析柱。系统通过智能控制器计算每台泵的控制量以调节泵的转速进而调节流速。

上述定时/定容模式，以工艺设定的液体容量和工作时间为目标参数，系统调节泵在工作时间内将固定容量的液体以恒定流速推入层析柱。系统通过智能控制器计算泵的控制量以调节泵的转速进而调节流速。

进一步的，智能控制器采用自适应PID控制算法构造，包含自适应PID控制器、PID参数自整定器、神经网络辨识器及辨识网络权值系数学习器。

上述自适应PID控制器是智能控制器的核心单元，被控量的偏差信息经积分和微分后送入自适应PID控制器，自适应PID控制器采用经PID参数自整定器整定后的比例系数、微分系数、积分系数对偏差信息进行计算，得到泵的转速控制量，通过伺服器调节流量泵按照控制转速运行，进而达到流量控制的目的。

上述PID参数自整定器，为自适应PID控制器提供整定好的控制参数，其方法是通过获取被控量给定信息，结合系统当前状态特征值，采用神经网络自学习算法计算得出PID控制参数，即比例系数、微分系数、积分系数，输出至自适应PID控制器。

上述神经网络辨识器，为PID参数自整定器提供系统当前状态特征值，其方法是获取控制量和被控量信息，用学习好的权值系数对神经网络辨识器进行训练，计算系统的当前状态，得出表征当前系状态特性的特征值，输出至PID参数自整定器。

上述辨识网络权值系数学习器，为神经网络辨识器提供学习好的权值系数，其方法是从存储器获取控制量和被控量历史信息，通过神经网络自学习算法计算辨识网络权值系数，输出至神经网络辨识器。

本发明还包括上述系统的具体动作过程：首先通过参数检测单元对管路和液体状态参数进行检测，各项参数数据经处理后在上位机以数据和曲线的形式进行直观的显示，方便了操作人员对层析过程的了解。其次，系统对影响系统安全的参数设置了四级报警阈值，可以由操作人员设定，系统将检测参数与阈值进行比对、判断，给出分级报警指示，直至控制系统暂停运行，保障了生产的安全性。再者，系统根据工艺设定和管路和液体状态参数信息，实时计算控制量，控制执行元件动作，构成闭环控制，实现了层析工艺流程全自动运行，不需要或较少需要人为干预。而且，系统采用自适应PID控制算法构造了智能控制器，能够自动辨识系统特性变化，计算出准确的控制量，达到了更高的控制性能。

本发明相比于现有技术，具有以下有益效果：

通过对层析过程的实时监控和全流程自动化、智能化控制，降低了层析过程中多种不确定因素带来的扰动影响，消除了人为因素的不稳定性，提高了设备自动化、智能化水平，提高了生产效率和产品质量，为生物制药领域智能化设备的开发提供了有益的借鉴经验。

附图说明

图1是本发明的系统结构示意图。

图2是本发明的参数检测单元组成框图。

图3是本发明的智能控制器结构示意图。

如图所示：1、上位机监控系统；2、下位机控制器；3、层析柱及管路；

4、智能控制器；401、自适应PID控制器；402、PID参数自整定器；403、神经网络辨识器；404、辨识网络权值系数学习器；405、加法器；406、加法器；407、微分模块；408、积分模块；409、控制量存储器；410、被控量存储器；411、执行器；412、被控对象；413、传感器；

5、参数数据库；6、模式切换单元；

6、参数检测单元；701、第一压力变送器；702、第二压力变送器；703、第三压力变送器；704、第一流量计；705、第二流量计；706、第一液位计；707、第二液位计；708、第一pH计；709、第二pH计；710、第一电导计；711、第二电导计712、黏度计；713、气泡检测器；714、紫外检测器；

8、伺服器；9、流量泵；10、阀门控制装置；11、阀门；12、报警及指示装置；13、扩展通用接口；14、RS232通信模块；15、RS485通信模块；16、有可设定模式单元；17、可编程控制器。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。

结合附图1，层析过程智能控制系统，包括上位机监控系统1、下位机控制器2和层析柱及管路3。上位机监控系统1在硬件层面由工业PC机及附带的显示屏、键盘、鼠标构成，安装开发好的实时监测、控制软件，监控系统包含有智能控制器4、参数数据库5、模式切换单元6和可设定模式单元16，智能控制器4用来计算控制量，采用自适应PID控制算法设计；参数数据库5用来保存完整的层析过程工艺数据，供监控系统调用和回溯；模式切换单元6和可设定模式单元16供用户通过人机交互对控制模式进行选择和设定，确定系统的控制模式；下位机控制器2由可编程控制器及其扩展模块构成，是系统的从控制端，与工业PC机以TCP/IP协议进行通讯，连接传感器和执行元件。

下位机控制器2和层析柱及管路3之间设置参数检测单元7，参数检测单元7由传感器组成，用于检测管路和液体状态参数。下位机控制器2和层析柱及管路3之间设置执行元件，包含伺服器8、流量泵9、阀门控制装置10、阀门11、报警及指示装置12，下位机控制器2将控制命令转换成数字信号，传输给伺服器8、阀门控制装置9、报警及指示装置12，伺服器8与流量泵9连接，输出编码信号控制流量泵9的转速，阀门控制装置9与阀门11连接，控制阀门11开启和关断。

参数检测单元7包含两种或两种以上传感器的组合，在一具体实施例中，包括第一压力变送器701、第二压力变送器702、第三压力变送器703、第一流量计704、第二流量计705、第一液位计706、第二液位计707、第一pH计708、第二pH计709、第一电导计710、第二电导计711、黏度计712、气泡检测器713和紫外检测器714。

上述第一压力变送器701、第二压力变送器702、第三压力变送器703用来采集系统压力、柱前压力和柱后压力，与可编程控制器连接，输出4-20mA信号，采集的压力信息传送至可编程控制器17。

上述第一流量计704、第二流量计705用来采集管路液体入口处和出口处的流量，与可编程逻辑控制器17连接，以RS485协议通讯，采集的流量信息传送至可编程逻辑控制器17。

上述第一液位计706、第二液位计707用来检测层析柱前一种气泡陷阱装置的液面高、低位置，与可编程逻辑控制器17连接，输出数字量信号，采集的信息传送至可编程逻辑控制器17。

上述第一pH计708、第二pH计709用来检测流入层析柱柱前、柱后液体的酸碱度，上述第一电导计710、第二电导计711用来检测流入层析柱柱前、柱后液体的盐离子浓度，均与可编程逻辑控制器17连接，以RS485协议通讯，采集的酸碱度信息、盐离子浓度信息传送至可编程逻辑控制器17。

上述黏度计712用来检测流量泵后管路中液体的黏度，与可编程逻辑控制器17连接，以RS485协议通讯，采集的信息传送至可编程逻辑控制器17。

上述气泡检测器713用来检测流入层析柱的液体是否含有气泡，与可编程逻辑控制器17连接，输出数字量信号，采集的信息传送至可编程逻辑控制器17。

上述紫外检测器714用来检测液体分离纯化后的组分信息和浓度信息，与可编程逻辑控制器17连接，以RS232协议通讯，采集的信息传送至可编程逻辑控制器17。

在一具体实施例中，系统设置了五种控制模式，参照附图1可设定模式单元16：恒压模式、恒流模式、压力-流速模式、梯度模式、定时/模式。

在恒压模式下，将层析柱柱前、柱后压力差作为被控量，目标值作为给定送入智能控制器，智能控制器计算控制量，调节泵的转速来调节流速，使层析柱前后保持恒压。

在恒流模式下，将管路流量作为被控量，目标值作为给定送入智能控制器，智能控制器计算控制量，调节泵的转速，使液体以恒定流速流入层析柱。

在压力-流速模式下，以柱前压力阈值为目标值，当柱前实际压力低于阈值时，系统调节泵的转速使液体以恒定流速流入层析柱，当柱前实际压力达到或高于阈值时，系统调节泵的流速降低，使柱前压力始终维持在阈值之下。将流量作为被控量，不同的流量要求为目标值，送入智能控制器，智能控制器计算泵的控制量以调节泵的转速进而调节流速。

在梯度模式下，系统控制两台泵投入运行，以工艺设定的两种液体的配比和梯度工作时间为目标值，调节两台泵按照配比，控制通过每台泵流入管路的液体流量，两路液体在管路内形成混合液体，在工作时间内流入层析柱。将流量作为被控量，系统通过智能控制器计算每台泵的控制量以调节泵的转速进而调节流速。

在定时/定容模式下，以工艺设定的液体容量和工作时间为目标参数，系统调节泵在工作时间内将固定容量的液体以恒定流速推入层析柱。将流量作为被控量，系统通过智能控制器计算泵的控制量以调节泵的转速进而调节流速。

参照附图3，在一具体的实施例中，智能控制器4包含有自适应PID控制器401、PID参数自整定器402、神经网络辨识器403、辨识网络权值系数学习器404、加法器405、加法器406、微分模块407、积分模块408、控制量存储器409、被控量存储器410、执行器411、被控对象412、传感器413。

在本实施例中，控制量为流量泵的转速量，被控量为管路液体流量，智能控制器的工作步骤为：

一、将被控量的实际值和给定值送给加法器405，经运算得到被控量的偏差信号，分三路，一路直接送给自适应PID控制器401，另一路经微分模块407得到偏差信号的微分信息送给自适应PID控制器401，还有一路经积分模块408得到偏差信号的积分信息，送给自适应PID控制器401。

二、控制量存储器409存储的当前控制量和历史信息以及被控量存储器410存储的当前被控量和历史信息送给辨识网络权值系数学习器403，采用神经网络自学习算法计算得出辨识网络权值系数。

三、控制量存储器409存储的当前控制量和被控量存储器410存储的当前被控量送给神经网络辨识器，神经网络辨识器403用步骤二学习好的权值系数对神经网络进行训练，获得系统当前状态特征值，送给PID参数自整定器402。

四、被控量给定值送给PID参数自整定器402，PID参数自整定器402用给定值和通过步骤三得到的当前状态特征值，采用神经网络自学习算法计算得出PID控制参数，即比例系数、微分系数、积分系数，送给自适应PID控制器401。

五、自适应PID控制器401采用步骤一得到偏差、偏差微分信息、偏差积分信息和步骤四得到的比例系数、微分系数、积分系数，采用PID控制算法计算得出控制量的增量信息，送给加法器406。

六、加法器406根据控制量存储器409存储的上一次控制量信息和自适应PID控制器401输出的控制量的增量信息计算得出当前控制量信息，送给执行器，本实施例的执行器为伺服器和与之连接的流量泵。

七、执行器按照步骤六得到的控制量调节泵的转速，进而调解液体流速，使被控量趋近于目标值，当前被控量反馈给加法器405，重复步骤一。

以上对本发明及其实施方式进行了描述，这种描述没有限制性，附图中所示的也只是本发明的实施方式之一，实际的结构并不局限于此。总而言之如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本发明创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的结构方式及实施例，均应属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种层析过程智能控制系统，其特征在于:包括：

上位机监控系统(1)，所述上位机监控系统(1)内包含有智能控制器(4)、参数数据库(5)、模式切换单元(6)和可设定模式单元(16)，所述可设定模式单元(16)向所述模式切换单元进行信号传输；

下位机控制器(2)，所述下位机控制器(2)与所述上位机监控系统(1)信号传输连接，所述下位机控制器(2)还连接设有扩展通用接口(13)、RS232通信模块(14)和RS485通信模块(15)；

层析柱及管路(3)，所述层析柱及管路(3)与所述下位机控制器(2)之间连接设有执行元件和参数检测单元(7)。

2.根据权利要求1所述的一种层析过程智能控制系统，其特征在于：所述智能控制器(4)包括：

自适应PID控制器(401)，被控量的偏差信息经积分和微分后送入所述自适应PID控制器(401)内；

PID参数自整定器(402)，为所述自适应PID控制器(401)提供整定好的控制参数；

神经网络辨识器(403)，为所述PID参数自整定器(402)提供系统当前状态特征值；

辨识网络权值系数学习器(404)，为所述神经网络辨识器(403)提供学习好的权值系数。

3.根据权利要求1所述的一种层析过程智能控制系统，其特征在于：所述可设定模式单元(16)内包含有恒压模式、恒流模式、压力-流速模式、梯度模式、定时/模式。

4.根据权利要求1所述的一种层析过程智能控制系统，其特征在于：所述执行元件包括伺服器(8)、流量泵(9)、阀门控制装置(10)、阀门(11)和报警及指示装置(12)，所述伺服器(8)和阀门控制装置(10)的一端均与所述下位机控制器(2)连接，所述伺服器(8)的另一端连接有流量泵(9)，所述流量泵(9)的一端与所述层析柱及管路(3)连接，所述阀门(11)安装于所述阀门控制装置(10)与所述层析柱及管路(3)之间，所述报警及指示装置(12)接收来自所述下位机控制器(2)的信号传输。

5.根据权利要求1所述的一种层析过程智能控制系统，其特征在于：所述参数检测单元(7)由两种或两种以上传感器组合而成。

6.一种层析过程智能控制方法，其特征在于：包括以下具体操作步骤：

步骤一：通过参数检测单元对管路和液体状态参数进行实时检测；

步骤二：检测出的各项参数数据经处理后在上位机以数据和曲线的形式进行直观的显示；

步骤三：系统对影响系统安全的参数设置了四级报警阈值，可以由操作人员设定，系统将检测到的参数与阈值进行比对、判断，给出分级报警指示，直至控制系统暂停运行；

步骤四：系统根据工艺设定和检测到的管路和液体状态参数信息，实时计算控制量，控制执行元件动作，构成闭环控制，实现了层析工艺流程全自动运行。

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