CN115414359A - 一种具有增效减毒作用的抗肿瘤药物组合 - Google Patents

一种具有增效减毒作用的抗肿瘤药物组合 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种治疗乳腺癌的药物组合，涉及石蒜宁碱与紫杉醇联合用药在预防/治疗乳腺癌中的应用。发明人将石蒜宁碱与紫杉醇联用，发现石蒜宁碱可逆转乳腺癌紫杉醇耐药，增效耐药细胞对紫杉醇的敏感性，两者联用可发挥协同作用，相比单独给药可有效提高治疗效果。另一方面，石蒜宁碱可降低紫杉醇引起的血清一氧化氮和组胺水平的升高，有效减轻紫杉醇引起的过敏反应。本发明为治疗乳腺癌并逆转乳腺癌耐药提供了基础，并提供了一种安全可靠的药物组合，具有重要的临床应用价值。

Description

一种具有增效减毒作用的抗肿瘤药物组合
技术领域
本发明属于药物应用技术领域，具体涉及石蒜宁碱与紫杉醇联合在治疗乳腺癌或逆转乳腺癌 耐药中的应用。
背景技术
世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)在2020年发布的数据表明，乳腺癌已取代肺 癌成为全球第一大癌症。乳腺癌的发病人数的不断增加，跟乳腺癌风险因素的不断变化有关， 例如近年来女性的工作生活压力逐渐增大，生育年龄变晚，缺乏锻炼等，都可能对女性罹患 乳腺癌产生一定影响。乳腺癌的早期诊断十分关键，早期乳腺癌的诊断，经手术治疗后五年 生存率大大升高。但对于中晚期的乳腺癌患者，化疗是治疗乳腺癌的重要组成。三阴性乳腺 癌是乳腺癌中最具侵袭性的组织学亚型，其对化疗药物反应期短，易发耐药且目前无有效的 靶向治疗药物。紫杉醇是一种抑制微管形成的药物，是治疗乳腺癌的一线药物，但很多三阴 性乳腺癌患者对紫杉醇的敏感性较低，并且易发耐药性，导致这些患者的生存预后较差。另 一方面，紫杉醇由于其注射液溶剂中辅料聚氧乙基代蓖麻油会导致患者出现不同程度的过敏 反应，其发生率为39％，还可能导致患者发生严重过敏反应，严重威胁患者健康。因此，迫 切需要开发用于治疗三阴性乳腺癌的药物或药物组合，这对于提高三阴性乳腺癌患者的生存 质量具有重要的意义。
天然药物中含有丰富的生物活性物质，大量研究表明，中药与西药通过科学配伍可以协 同增效，增加敏感性，减少剂量，降低毒副反应。石蒜生物碱种类繁多，结构多样，生物活 性广泛。其中石蒜宁碱是一种从石蒜科植物中分离出来的生物碱，具有多种重要的生物活性， 包括抗肿瘤、抗病毒和抗炎作用。目前石蒜宁碱在增效紫杉醇抗肿瘤活性，逆转紫杉醇耐药 以及预防/治疗紫杉醇诱导的过敏反应中的作用未见报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术中抗肿瘤药物治疗的不足、化疗耐药以及副作 用的问题，提供一种药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明中的药物组合物包括石蒜宁碱和化疗药物，优选紫杉醇。
本发明的技术方案可以通过以下技术措施来实现：
(1)本发明提供了石蒜宁碱在制备抗肿瘤药物中的应用。
(2)本发明提供了石蒜宁碱在逆转化疗药物耐药性中的应用。
(3)本发明提供了石蒜宁碱在减低化疗药物副作用中的应用。
作为一个优选方法，所述化疗药为紫杉醇。
作为一个优选方法，所述肿瘤为乳腺癌，更有选的，所述乳腺癌为三阴性乳腺癌。
作为一个优选方法，所述化疗药物副作用为过敏反应。
所述一种药物、药物混合物或药物组合物具有下述1)-4)中至少一种功能：
1)提高化疗药物紫杉醇的抗肿瘤活性；
2)提高紫杉醇耐药细胞株对于紫杉醇的敏感性；
3)抑制紫杉醇引起的血清中一氧化氮水平；
4)抑制紫杉醇引起的血清中组胺水平升高。
进一步的所述药物组合还包括药用辅料。
所述药用辅料选自稀释剂、矫味剂、润滑剂、助流剂、以及任选的崩解剂和粘合剂中的一种或多种。
进一步，所述药物组合中石蒜宁碱与化疗药物浓度比为1:0.025-0.1，优选的，石蒜宁碱与化 疗药物浓度比为1:0.05-0.5，更优选的，石蒜宁碱与化疗药物浓度比为1:0.25。
进一步，石蒜宁碱与紫杉醇浓度比为1:0.025-0.1，优选的，石蒜宁碱与紫杉醇浓度比为 1:0.05-0.5，更优选的，石蒜宁碱与紫杉醇浓度比为1:0.25。
本发明的优点在于，本发明将石蒜宁碱与紫杉醇联合用药显著抑制了乳腺癌生长，抑制效果 优于两种药物单独用药；石蒜宁碱还显著增加了紫杉醇耐药细胞株对于紫杉醇的敏感性，起 到逆转紫杉醇耐药的作用；石蒜宁碱与紫杉醇联合用药降低了血清一氧化氮水平和血清组胺 水平，起到减少过敏反应的作用。因此，本发明所述药物组合可增效紫杉醇抗肿瘤作用，逆 转紫杉醇耐药并降低过敏反应，具有重要的应用价值。
附图说明
图1石蒜宁碱显著增强紫杉醇对耐药细胞生长的抑制作用图
图2石蒜宁碱显著增强紫杉醇体内抑制耐药细胞移植瘤生长结果图
图3石蒜宁碱显著抑制紫杉醇引起的血清中一氧化氮和组胺水平升高图
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说 明。
本发明实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；实施例中未注明具体技术或 条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行；实施例中所述 试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1石蒜宁碱在体外增效紫杉醇抗肿瘤作用中的应用
1、实验材料
石蒜宁碱、紫杉醇均购买自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。四甲基偶氮唑盐(MTT) 购买自碧云天生物技术有限公司。
2、细胞株
三阴性乳腺癌MDA-MB-231购买自美国ATCC细胞库。MDA-MB-231用含质量浓度10％肽牛血清的L-15培养基在37℃、体积分数为5％CO2、完全饱和湿度条件下空气中常规培养，48h更换培养基，细胞生长达饱和状态时，用0.25％胰蛋白酶消化传代，2-3天传代1次，实验选用对数生长期细胞。
3、实验方法
取对数期的MDA-MB-231细胞，胰酶消化重悬，调整细胞浓度为5×104/ml，以100μL/ 孔接种于96孔板，培养过夜后，每孔加入不同组别(表1)药物100μL。细胞在37℃、5％CO2条件下培养48h，然后加入20μL，5mg/mL的MTT，于37℃、5％ CO2条件下孵育4h，吸弃 上清，每孔加入150μL DMSO，震荡10分钟，酶标仪490nm波长下检测OD值。并计算细 胞抑制率和半数抑制浓度(IC50)。
Figure BDA0003854012770000031
表1抗肿瘤作用药物分组
Figure BDA0003854012770000032
药物联合作用的评价：两药合并指数Q＝E(a+b)/(Ea+Eb-Ea×Eb)计算，其中E(a+b)为两 药合用的抑制率，即实测合并效应，Ea和Eb为两药单用时的抑制率，分母(Ea+Eb-Ea×Eb) 为期望合并效应，Q为两者比值。Q值在0.85～1.15时，两药合并效应为相加(+)，Q值在 1.15～20时为协同(++)，Q值＞20为明显协同(+++)，Q值在0.05～0.85时为拮抗，Q值＜0.05为明显拮抗。
4、实验结果
结果如表4所示，与空白组相(组1)比，紫杉醇组(组2)的细胞抑制率为39.87％；单独米石蒜宁碱(组3-5)的抑制率为分别是15.19％，25.74％和33.96％。石蒜宁碱+紫杉醇合并抑制率是68.98％(组6)、87.69％(组7)、90.45％(组8)。联合治疗指数Q其联合 用药的Q值均在1.15至20之间，具有协同作用，并且石蒜宁碱与紫杉醇比例为1:0.25时的 协同效果最佳。
表2石蒜宁碱与紫杉醇联合作用于MDA-MB-231细胞的联合指数
组别 组1 组2 组3 组4 组5 组6 组7 组8
抑制率(％) - 39.87 15.19 25.74 33.96 68.98 87.69 90.45
Q值 - - - - - 1.41 1.58 1.50
实施例2石蒜宁碱在体内增效紫杉醇抗肿瘤作用中的应用
1、实验材料
石蒜宁碱、紫杉醇均购买自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。四甲基偶氮唑盐(MTT) 购买自碧云天生物技术有限公司。
2、实验动物：BALB/c裸小鼠，6-8周龄，雌性。
3、实验步骤：
取对数生长期的MDA-MB-231细胞，0.25％胰蛋白酶消化离心后用无血清L-15高糖培养 基重悬，细胞浓度调整为1×107/mL。细胞悬液接种于裸鼠右前肢腋下(200μL/只)。接种第 二天开始给药，给药方式为尾静脉注射给药，每三天给药一次，共计给药21天。给药结束后， 小鼠安乐死，称体重并剥离皮下瘤块，称瘤重，计算抑瘤率。
计算抑瘤率：抑瘤率(％)＝(1-(治疗组瘤瘤重/对照组瘤瘤重))×100。
体重：每3天记录小鼠体重，计算小鼠体重变化(W21-W0)，W21代表处死前体重，W0代表第一次给药前体重。
两药合并Q＝E(a+b)/(Ea+Eb-Ea×Eb)，其中E(a+b)为两药合用的抑制率，即实测合并效 应，Ea和Eb为两药单用时的抑制率，分母(Ea+Eb-Ea×Eb)为期望合并效应，Q为两者比值。 Q值在0.85～1.15时，两药合并效应为相加(+)，Q值在1.15～20时为协同(++)，Q值＞20 为明显协同(+++)，Q值在0.05～0.85时为拮抗，Q值＜0.05为明显拮抗。
4、实验结果
结果显示，100mg/kg石蒜宁碱与25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg给药剂量的紫杉醇联合 用药，对MDA-MB-231乳腺癌小鼠移植瘤抑瘤率的Q值为1.03～1.31，中剂量(40mg/kg和80mg/kg)在1.15～20间，两药具有协同作用。尤其是当石蒜宁碱与紫杉醇比例为1:0.25时的协同效果最佳。
表3，联合用药对乳腺癌MDA-MB-231小鼠移植瘤抑瘤率的影响
Figure BDA0003854012770000051
与空白组比较*p＜0.05，**p＜0.01。
实施例3石蒜宁碱增效耐药细胞对紫杉醇敏感性
1、实验材料
石蒜宁碱、紫杉醇均购买自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。四甲基偶氮唑盐(MTT) 购买自碧云天生物技术有限公司。
2、细胞株
紫杉醇耐药细胞MDA-MB-231/Taxol用含质量浓度20％肽牛血清的L-15培养基在37℃、 体积分数为5％CO2、完全饱和湿度条件下空气中常规培养，48h更换培养基，细胞生长达饱 和状态时，用0.25％胰蛋白酶消化传代，2-3天传代1次，实验选用对数生长期细胞。
3、实验方法
取对数期的MDA-MB-231/Taxol细胞，胰酶消化重悬，调整细胞浓度为5×104/ml，以 100μL/孔接种于96孔板，培养过夜后，每孔加入不同组别(表4)药物100μL。细胞在37℃、5％CO2条件下培养48h，然后加入20μL，5mg/mL的MTT，于37℃、5％CO2条件下孵育 4h，吸弃上清，每孔加入150μL DMSO，震荡10分钟，酶标仪490nm波长下检测OD值。
并计算细胞抑制率和半数抑制浓度(IC50)。
Figure BDA0003854012770000052
表4石蒜宁碱增效耐药细胞对紫杉醇敏感性给药分组
Figure BDA0003854012770000053
Figure BDA0003854012770000061
4、实验结果
结果见图1，10nM紫杉醇和1μM石蒜宁碱单独作用于耐药细胞MDA-MB-231/Taxol抑制率分别是4.98％和14.67％；1μM石蒜宁碱+10nM紫杉醇联合用药后抑制率达到58.77％，提示石蒜宁碱与紫杉醇联合用药可显著提高耐药细胞MDA-MB-231/Taxol对紫杉醇的敏感性。
实施例4石蒜宁碱体内增效紫杉醇耐药细胞株抗肿瘤作用
1、实验材料
石蒜宁碱、紫杉醇均购买自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
2、实验动物：BALB/c裸小鼠，6-8周龄，雌性。
3、实验步骤：
取对数生长期的MDA-MB-231/Taxol细胞，0.25％胰蛋白酶消化离心后用无血清L-15高 糖培养基重悬，细胞浓度调整为1×107/mL。细胞悬液接种于裸鼠右前肢腋下(200μL/只)。 接种第二天开始给药(表)，给药方式为尾静脉注射给药，每三天给药一次，共计给药21天。 给药结束后，小鼠安乐死，称体重并剥离皮下瘤块，称瘤重。
表4石蒜宁碱体内增效耐药细胞对紫杉醇敏感性给药分组
Figure BDA0003854012770000062
4、实验结果
结果见图2，10mg/kg紫杉醇和40mg/kg石蒜宁碱单独作用于耐药细胞 MDA-MB-231/Taxol裸鼠移植瘤的抑瘤率分别是12.67％和24.23％；40mg/kg石蒜宁碱 +10mg/kg紫杉醇联合用药后抑制率达到78.77％，提示石蒜宁碱与紫杉醇联合用药可在体内 显著提高耐药细胞MDA-MB-231/Taxol对紫杉醇的敏感性。
实施例5石蒜宁碱体内缓解紫杉醇诱导的过敏反应
1、实验材料
石蒜宁碱、紫杉醇均购买自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。组胺测定试剂盒及一氧 化氮测定试剂盒购于南京建成生物工程研究所
2、实验动物：雄性C57/BL小鼠。
3、实验步骤：
实验动物随机分为4组。分别为：正常组，紫杉醇组(10mg/kg)，石蒜宁碱组(40mg/kg) 和紫杉醇(10mg/kg)+石蒜宁碱(40mg/kg)组。小鼠预先给予石蒜宁碱，30分组后给予紫杉 醇，10分组后小鼠取血，静置后离心取血清。按照组胺测定试剂盒及一氧化氮测定试剂盒中 的实验步骤检测血清中组胺和一氧化氮的含量。
4、实验结果
结果如图3所示，与空白组相比，紫杉醇显著性的诱导了小鼠组胺和一氧化氮的升高， 石蒜宁碱能够减少紫杉醇所引起的动物血清中组胺及一氧化氮的升高。
以上结果证实，石蒜宁碱联合紫杉醇可在体内外发挥协同抗肿瘤作用；石蒜宁碱可增效 紫杉醇耐药细胞对于紫杉醇的敏感性，并可降低紫杉醇所诱导的过敏反应。

Claims (10)

1.一种治疗肿瘤的药物组合，其特征在于，其活性成分包含石蒜宁碱和化疗药物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述化疗药物优选紫杉醇。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合中石蒜宁碱与化疗药物浓度比为1:0.025-0.1，优选的，石蒜宁碱与化疗药物浓度比为1:0.05-0.5，更优选的，石蒜宁碱与化疗药物浓度比为1:0.25。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，石蒜宁碱与紫杉醇浓度比为1:0.025-0.1，优选的，石蒜宁碱与紫杉醇浓度比为1:0.05-0.5，更优选的，石蒜宁碱与紫杉醇浓度比为1:0.25。
5.根据权利要求1-4所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：所述肿瘤选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肠癌、胃癌、食管癌、肝癌白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、胰腺癌中的一种或多种。优选的，所述肿瘤选自乳腺癌。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治肿瘤药物组合特别包括改善耐药性方面的药物，最特别包括改善乳腺癌紫杉醇耐药性方面的药物。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治肿瘤药物组合特别包括减低紫杉醇副作用，最特别包括降低紫杉醇引起的过敏反应的药物。
8.根据权利1-8所述的应用，所述一种药物、药物混合物或药物组合物具有下述1)-4)中至少一种功能：
1)提高化疗药物紫杉醇的抗肿瘤活性；
2)提高紫杉醇耐药细胞株对于紫杉醇的敏感性；
3)抑制紫杉醇引起的血清中一氧化氮水平升高；
4)抑制紫杉醇引起的血清中组胺水平升高。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物还包括药用辅料，所述药用辅料选自稀释剂、矫味剂、润滑剂、助流剂、以及任选的崩解剂和粘合剂中的一种或多种。
10.权利要求1-5任一项所述的药物组合物或权利要6-9中所述的用途，其中所使用的石蒜宁碱见式(I)：
Figure FDA0003854012760000011
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