CN115389555B - 一种基于代谢状态识别的稳定代谢组学检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了代谢组学研究技术领域的一种基于代谢状态识别的稳定代谢组学检测方法，包括步骤一：实验预处理和变量归一化；步骤二：利用代谢舱对实验组人员进行气体浓度的采样以及代谢特征值的计算；步骤三：对糖代谢速率GMR‑t曲线和呼吸熵RQ‑t曲线进行滤波降噪处理；步骤四：对糖代谢速率GMR求导以及计算变异系数CV；步骤五：找到最佳检测时间采样并送至代谢组检测；本发明利用代谢舱间接测热法测量人体在呼吸时的耗氧量和二氧化碳产生量计算糖代谢速率和呼吸熵的值，通过呼吸熵、糖脂代谢速率可反映代谢性疾病患者的代谢状态，寻找的代谢状态最大差异的时间点，即可找到最佳的提前体液样本的采集时机，能够提高代谢组学检测准确性和结果可解释性。
Description
技术领域
发明涉及代谢组学研究技术领域，具体为一种基于代谢状态识别的稳定代谢组学检测方法。
背景技术
代谢组学生成了源自细胞代谢的小分子谱，可以直接反映复杂生化反应网络的结果，从而提供对细胞生理学多个方面的见解。其实验结果直接反映了导致这些代谢物产生的代谢网络的活动，并产生了有关系统潜在生物学状态的基本信息。因此，代谢组学不是由任何特定的实验来定义的，而是全面地反映了对代谢的研究。因而代谢组学检测成为了研究病理生理的代谢调控机制的有力工具，通过找寻患者与健康人的差异代谢产物，可以定位针对某一种疾病的生物标志代谢产物，可应用于糖尿病、肾病、癌症等多种疾病的预警、诊断，并基于生物标志代谢产物，研究疾病发生发展的机理、研究中医药和西药的药物作用机理和探寻潜在作用靶点。
而代谢组学检测结果易受到生物学变异性的影响，影响因素包括但不限于年龄、性别、采集时间、抽样特征等，睡眠、昼夜节律等因素也会影响代谢组学所检测到的差异代谢产物，从而影响生物标志物的发现。
现有的解决办法是在实验过程中，严格限制实验条件，控制变量，以提高差异性代谢产物的可解释性。然而由于个体差异，导致相同实验条件下，个体代谢状态仍不完全同步，目前的主流实验方法对于代谢状态的判断仍依靠主观，缺乏精准便捷的检测手段支撑。
由于非靶向代谢组学检测结果反映的是受试者某一状态下，所有代谢产物的相对含量，而代谢是受到多种因素影响，随着外界环境的变化而不断波动改变的，如何找到“最佳检测时机”成为了提高代谢组学检测准确性和结果可解释性的关键。基于此，发明设计了一种基于代谢状态识别的稳定代谢组学检测方法，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于代谢状态识别的稳定代谢组学检测方法，旨在解决当前无法在最佳时机进行代谢产物的精准采集，因而影响代谢组学检测准确性和结果可解释性。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种基于代谢状态识别的稳定代谢组学检测方法，其特征在于，包括如下具体的步骤：
步骤一：实验组人员采集前的准备，实验预处理和变量归一化，保持实验组人员在数据采集前的初始数据统一；
步骤二：利用代谢舱对实验组人员进行气体浓度的采样以及代谢特征值的计算，基于上述步骤一中初始数据统一的实验组人员进入代谢舱进行耗氧量VO2和二氧化碳产生量VCO2的数据采集，并根据每个采样点i采集的耗氧量VO2和二氧化碳产生量VCO2数据计算代谢特征的值，代谢特征包括糖代谢速率GMR、脂肪代谢速率和呼吸熵RQ，并根据计算的糖代谢速率GMR和呼吸熵RQ数据以及根据其随采样点i时间t的变化，生成糖代谢速率GMR-t曲线和呼吸熵RQ-t曲线；
步骤三：对糖代谢速率GMR-t曲线和呼吸熵RQ-t曲线进行滤波降噪处理，通过滑动窗口滤波方式来滤除外界噪声和干扰；
步骤四：对糖代谢速率GMR求导以及计算变异系数CV，将步骤三中生成的GMR-t曲线和RQ-t曲线进行同一坐标轴的合并，根据合并的曲线的交点进行糖代谢速率导数Gmr′(t)的求导，以及计算交点处变异系数CV的值，并根据求导的糖代谢速率导数Gmr′(t)值以及变异系数CV的值进行判断最佳的采集生物标志代谢产物的最佳采集时机t’；
步骤五：找到最佳检测时间采样并送至代谢组检测，当步骤三和步骤四计算的糖代谢速率导数Gmr′(t)值小于10，呼吸熵RQ值大于0.97以及变异系数CV小于15％，此时采样点i的时间为对实验组人员采集生物标志代谢产物的最佳采集时机t’，工作人员在最佳采集时机t’对实验组进行体液样本的采集，并将采集后的样本送至代谢组进行代谢组学的检测。
优选的，所述步骤一中实验预处理和变量归一化的具体步骤如下：
第一步：测试前记录实验组人员的年龄、体脂率、BMI和性别基础信息；
第二步：测试前一天晚上同一个整点安排实验组人员入睡，并保持相同的睡眠时间，控制实验组人员的昼夜节律和睡眠时间变量保持一致；
第三步：在第二天对两组实验组人员在早上同一个整点安排统一标准餐食，且进餐时间均保持相同，并在进餐结束以后将实验人员在统一的时间点安排进入步骤二中的代谢舱中在常温常压下进行实验组人员耗氧量和产生二氧化碳量的测量。
优选的，所述步骤二中糖代谢速率GMR、脂肪代谢速率、呼吸熵RQ数据的计算均基于代谢舱中气体浓度传感器的采样点i采集的耗氧量VO2和二氧化碳产生量VCO2数据计算的，且代谢舱采样点i的频率为10s/次。
优选的，所述糖代谢速率GMR、脂肪代谢速率的计算公式如下：
1g Glucose(G)+0.746L O2→0.746L CO2+0.6g H2O；
1g Lipid(L)+2.029L O2→1.430L CO2+1.09g H2O；
其中Glucose糖，Lipid为脂，g为糖和脂的单位“克”，L为O2和CO2的单位“升”，且上述公式计算均是在常温常压下进行的；
通过以上公式即可通过VO2和VCO2计算糖代谢量GM；
结合代谢时间t，再根据公式GMR＝GM/t，即可计算糖代谢速率GMR。
优选的，所述呼吸熵RQ的计算公式为RQ＝VCO2/VO2，且上述公式计算均是在常温常压下进行的，根据呼吸熵RQ值能够反映糖脂代谢比例。
优选的，所述步骤三中的滑动窗口滤波是基于时间窗口滤波，窗口大小为代谢舱采样点i的频率的整数倍数：
xi＝(xi-n+…+xi+…+xi+n)/(2n+1)，滤波从第n+1个点开始，直至测量结束；
其中，2n+1为滑动窗口大小，窗口大小反映一次平均所包含的采样点i个数。
优选的，所述步骤四中的糖代谢速率导数GMR求导公式为：
其中，Gmr(t)表示在时间t时糖代谢速率GMR的值，Gmr′(t)表示糖代谢速率GMR的导数，导数Gmr′(t)反映的是糖代谢速率的变化速度。
优选的，所述步骤四中呼吸熵RQ变异系数CV的计算公式为：
CV＝标准偏差SD/平均值Mean×100％
其中，标准偏差SD和平均值Mean均由当前点往前回溯3分钟时间内所有数据点计算得出，变异系数CV反映的是这段时间的数据点偏移量分布。
与现有技术相比，发明的有益效果是：
本发明利用代谢舱间接测热法测量人体在呼吸时的耗氧量和二氧化碳产生量计算出糖代谢速率和呼吸熵的值，通过呼吸熵、糖脂代谢速率可反映代谢性疾病患者的代谢状态，寻找的代谢状态最大差异的时间点，以及判断代谢状态是否稳定处于标准状态，即可找到最佳的提前体液样本的采集时机，能够提高代谢组学检测准确性和结果可解释性。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明最佳检测时机方法流程图；
图2为本发明实实验预处理和变量归一化流程图；
图3为本发明糖代谢随时间变化GMR-t曲线滤波前后对比图；
图4为本发明糖代谢随时间变化GMR-t曲线图；
图5为本发明呼吸熵RQ随时间变化RQ-t曲线图；
图6为本发明GMR-t曲线和RQ-t曲线合并后根据交点求导最佳采集时机t’的曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
代谢舱(间接测热法)可以无创连续地监测受试者的能量代谢支出，通过数据实时判断人体目前的代谢状态，所以间接测热法可以为代谢组学检测提供最佳的检测时机。基于代谢舱检测，也可以判断受试者的状态，从而提高代谢组学检测的结果更加稳定可靠。
以糖尿病患者为例，糖尿病患者的糖代谢能力弱，因此在糖代谢速率达到顶峰时，糖尿病患者的代谢产物含量差异最大，是最佳提取时间。但是由于个体差异，糖代谢速率达到顶峰的时间可能各不相同，所以需要代谢舱持续的监控人体能量代谢状态和糖代谢速率，找寻最佳检测时间。
请参阅图1，发明提供一种技术方案：一种基于代谢状态识别的稳定代谢组学检测方法，包括如下具体的步骤：
步骤一：实验组人员采集前的准备，实验预处理和变量归一化，基于控制变量的思想设计实验流程(控制变量在进行科学实验的概念，是指那些除了实验因素(自变量)以外的所有影响实验结果的变量，这些变量不是本实验所要研究的变量，所以又称无关变量、无关因子、非实验因素或非实验因子，这里的无关变量包括实验组人员的年龄、体脂率、BMI、性别、所处的环境、进餐的餐食休息的时间、用餐时间、进入代谢舱中的时间)，保持实验组人员在数据采集前的初始数据统一；
如图2所示，实验预处理和变量归一化的具体步骤如下：
第一步：测试前记录实验组人员的年龄、体脂率、BMI(身体质量指数，衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准，BMI＝体重(kg)÷身高2(m))、性别基础信息(且使实验组人员的年龄均控制在30岁，体脂率均控制在25％-30％，BMR均控制在142-156之间，性别中男女比例为1：1)；
第二步：测试前一天晚上十点安排实验组人员入睡，并保持8个小时的睡眠时间，控制实验组人员的昼夜节律和睡眠时间变量保持相同；
第三步：第二天对实验组人员安排统一标准餐食，且进餐时间保持相同，在第二天对两组实验组人员在早上七点安排统一标准餐食，且进餐时间均为20分钟，并在进餐结束以后将实验人员统一的安排进入步骤二中的代谢舱中在常温常压下进行实验组人员耗氧量和产生二氧化碳量的测量；
步骤二：利用代谢舱对实验组人员进行气体浓度的采样以及代谢特征值的计算，基于上述步骤一中初始数据统一的实验组人员进入代谢舱进行耗氧量VO2和二氧化碳产生量VCO2的数据采集，并根据每个采样点i采集的耗氧量VO2和二氧化碳产生量VCO2数据计算代谢特征的值，代谢特征包括糖代谢速率GMR、脂肪代谢速率和呼吸熵RQ，并根据计算的糖代谢速率GMR和呼吸熵RQ数据以及根据其随采样点i时间t的变化，生成糖代谢速率GMR-t曲线和呼吸熵RQ-t曲线，糖代谢速率GMR、脂肪代谢速率、呼吸熵RQ数据均基于现有代谢舱(本文中所指的代谢舱均为现有技术，例如中国专利申请号为CN202210207775.0公开的标准代谢舱)中气体浓度传感器的采样点i采集的耗氧量VO2和二氧化碳产生量VCO2数据计算的，且代谢舱采样点i的频率为10s/次；
糖代谢速率GMR、脂肪代谢速率的计算公式如下：
1g Glucose(G)+0.746L O2→0.746L CO2+0.6g H2O；
1g Lipid(L)+2.029L O2→1.430L CO2+1.09gH2O；
其中，Glucose糖，Lipid为脂，g为糖和脂的单位“克”，L为O2和CO2的单位“升”，且上述公式计算均是在常温常压下进行的；
通过以上公式即可通过VO2和VCO2计算糖代谢量GM结合代谢时间t，再根据公式GMR＝GM/t，即可计算糖代谢速率GMR；
呼吸熵RQ的计算公式为RQ＝VCO2/VO2，且上述公式计算均是在常温常压下进行的，根据呼吸熵RQ值能够反映糖脂代谢比例，RQ约接近0.7说明脂代谢比例越高，RQ越接近于1.0说明糖代谢占比越高；
如图3所示，步骤三：对糖代谢速率GMR-t曲线和呼吸熵RQ-t曲线进行滤波降噪处理，通过滑动窗口滤波方式来滤除外界噪声和干扰(即一个采样点i的代谢特征值受到其相邻节点的影响，取平均值，窗口大小反映一次平均所包含的采样点i个数)，滑动窗口滤波是基于时间窗口滤波，窗口大小为代谢舱采样点i的频率的整数倍数，建议窗口大小为30秒(即三个采样点i，实际应用时可针对性调整，即窗口大小为20秒、40秒、50秒…)，窗口内每个采样点i的代谢特征评估值xi(代谢评估值包括上文所述的呼吸熵RQ、糖代谢速率GM等)；
xi＝(xi-n+…+xi+…+xi+n)/(2n+1)，(2n+1为滑动窗口大小)，滤波从第n+1个点开始，直至测量结束，使得步骤二中生成的GMR-t曲线和RQ-t曲线更加平滑，(图3为糖代谢速率GMR过滤前后的对比曲线图，点是过滤前，曲线是过滤后的效果图，图3中的曲线数据来源如下表一所示)；
表一、实验人员由代谢舱测量的耗氧量VO2和二氧化碳产生量VCO2数据、以及根据耗氧量VO2和二氧化碳产生量VCO2计算出来的糖代谢量GM、糖代谢速率GMR、糖代谢速率导数Gmr′(t)、呼吸熵RQ以及变异系数CV的数据值：
步骤四：对糖代谢速率GMR求导以及计算变异系数CV，将步骤三中生成的GMR-t曲线和RQ-t曲线进行同一坐标轴的合并(如图6所示，图4和图5，为方便直观的了解本方案中曲线之间合并后的交点，这里的曲线为实际曲线中截取的最为突出的一段(截取的时间段为0:55—3:45时间段的数据))，根据合并的曲线的交点进行糖代谢速率导数Gmr′(t)的求导，以及计算交点处变异系数CV的值，并根据求导的糖代谢速率导数Gmr′(t)值以及变异系数CV的值进行判断最佳的采集生物标志代谢产物的最佳采集时机t’；
糖代谢速率导数GMR求导公式为：
其中，Gmr(t)表示在时间t时糖代谢速率GMR的值，Gmr′(t)表示其导数，导数Gmr′(t)反映的是糖代谢速率的变化速度，表示在极短时间dt内，糖代谢速率的变化量除以极短时间dt，导数反映的是糖代谢速率的变化速度，导数越大反映糖代谢速率的变化速度越快，导数为正值时，反映糖代谢速率呈增长趋势；
呼吸熵RQ变异系数CV的计算公式为：
CV＝标准偏差SD/平均值Mean×100％
其中，标准偏差SD和平均值Mean(标准偏差SD和平均值Mean公式为现有的公知常识，再次不再做进一步的赘述)均由当前点往前回溯3分钟时间内所有数据点计算得出，变异系数CV反映的是这段时间的数据点偏移量分布，变异系数CV越大说明数据波动越大，分布越分散；
步骤五：找到最佳检测时间采样并送至代谢组检测，当步骤三和步骤四计算的糖代谢速率导数Gmr′(t)值小于10，呼吸熵RQ值大于0.97以及变异系数CV小于15％，此时采样点i的时间为对实验组人员采集生物标志代谢产物的最佳采集时机t’，工作人员在最佳采集时机t’对实验组进行体液样本(血液或者尿液等)的采集，并将采集后的样本送至代谢组进行代谢组学的检测。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上公开的发明优选实施例只是用于帮助阐述发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用发明。发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (7)
1.一种基于代谢状态识别的稳定代谢组学检测方法，其特征在于，包括如下具体的步骤：
步骤一：实验组人员采集前的准备，实验预处理和变量归一化，保持实验组人员在数据采集前的初始数据统一；
步骤二：利用代谢舱对实验组人员进行气体浓度的采样以及代谢特征值的计算，基于上述步骤一中初始数据统一的实验组人员进入代谢舱进行耗氧量VO2和二氧化碳产生量VCO2的数据采集，并根据每个采样点i采集的耗氧量VO2和二氧化碳产生量VCO2数据计算代谢特征的值，代谢特征包括糖代谢速率GMR、脂肪代谢速率和呼吸熵RQ，并根据计算的糖代谢速率GMR和呼吸熵RQ数据以及根据其随采样点i时间t的变化，生成糖代谢速率GMR-t曲线和呼吸熵RQ-t曲线；
步骤三：对糖代谢速率GMR-t曲线和呼吸熵RQ-t曲线进行滤波降噪处理，通过滑动窗口滤波方式来滤除外界噪声和干扰；
步骤四：对糖代谢速率GMR求导以及计算呼吸熵RQ变异系数CV，将步骤三中生成的GMR-t曲线和RQ-t曲线进行同一坐标轴的合并，根据合并的曲线的交点进行糖代谢速率Gmr(t)的求导，得到糖代谢速率导数Gmr'(t)，以及计算交点处呼吸熵RQ变异系数CV的值，并根据糖代谢速率导数Gmr'(t)的值、该交点处的呼吸熵RQ的值以及该交点处的呼吸熵RQ变异系数CV的值进行判断采集生物标志代谢产物的最佳采集时间t’；
所述步骤四中呼吸熵RQ变异系数CV的计算公式为：CV＝标准偏差SD/平均值Mean×100％，其中，标准偏差SD和平均值Mean均由当前点往前回溯3分钟时间内所有数据点计算得出，变异系数CV反映的是这段时间的数据点偏移量分布；
步骤五：找到最佳采集时间采样并送至代谢组检测，当步骤四计算的糖代谢速率导数Gmr′(t)值小于10，交点处的呼吸熵RQ值大于0.97以及变异系数CV小于15％，此时采样点i的时间为对实验组人员采集生物标志代谢产物的最佳采集时间t’，工作人员在最佳采集时间t’对实验组进行体液样本的采集，并将采集后的样本送至代谢组进行代谢组学的检测。
2.根据权利要求1所述的一种基于代谢状态识别的稳定代谢组学检测方法，其特征在于：所述步骤一中实验预处理和变量归一化的具体步骤如下：
第一步：测试前记录实验组人员的年龄、体脂率、BMI和性别基础信息；
第二步：测试前一天晚上同一个整点安排实验组人员入睡，并保持相同的睡眠时间，控制实验组人员的昼夜节律和睡眠时间变量保持一致；
第三步：在第二天对两组实验组人员在早上同一个整点安排统一标准餐食，且进餐时间均保持相同，并在进餐结束以后将实验人员在统一的时间点安排进入步骤二中的代谢舱中在常温常压下进行实验组人员耗氧量VO2和产生二氧化碳量VCO2的测量。
3.根据权利要求1所述的一种基于代谢状态识别的稳定代谢组学检测方法，其特征在于：所述步骤二中糖代谢速率、脂肪代谢速率、呼吸熵RQ数据的计算均基于代谢舱根据气体浓度传感器的采样耗氧量VO2和二氧化碳产生量VCO2的结果。
4.根据权利要求3所述的一种基于代谢状态识别的稳定代谢组学检测方法，其特征在于：所述糖代谢速率GMR、脂肪代谢速率的计算公式如下：
1g Glucose+0.746L O2→0.746L CO2+0.6g H2O；
1g Lipid+2.029L O2→1.430L CO2+1.09g H2O；
其中Glucose为糖，Lipid为脂，g为单位“克”，L为O2和CO2的单位“升”，且上述公式计算均是在常温常压下进行的；
通过以上公式即可通过VO2和VCO2计算糖代谢量GM；
结合代谢时间t，再根据公式GMR＝GM/t，即可计算糖代谢速率GMR。
5.根据权利要求3所述的一种基于代谢状态识别的稳定代谢组学检测方法，其特征在于：所述呼吸熵RQ的计算公式为RQ＝VCO2/VO2，且上述公式计算均是在常温常压下进行的。
6.根据权利要求3所述的一种基于代谢状态识别的稳定代谢组学检测方法，其特征在于：所述步骤三中的滑动窗口滤波是基于时间窗口滤波，窗口大小为代谢舱采样点i的频率的整数倍数：
xi＝(xi-n+…+xi+…+xi+n)/(2n+1)，滤波从第n+1个点开始，直至测量结束；
其中，2n+1为滑动窗口大小，窗口大小反映一次平均所包含的采样点i个数。
7.根据权利要求1所述的一种基于代谢状态识别的稳定代谢组学检测方法，其特征在于：所述步骤四中的糖代谢速率导数Gmr'(t)的计算公式为：
其中，Gmr(t)表示在时间t时糖代谢速率GMR的值，Gmr'(t)表示糖代谢速率GMR的导数。
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