CN115364041A - 三维氧化石墨烯电场敏感载药系统及三维氧化石墨烯电场敏感载药水凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及三维氧化石墨烯电场敏感载药系统及三维氧化石墨烯电场敏感载药水凝胶。将氧化石墨烯GO通过自组装法制备三维氧化石墨烯3D@GO；以壳聚糖为主要原料，1,2‑环氧丁烷为醚化剂，异丙醇溶液为主要分散系统，得到水溶性羟丁基壳聚糖HBC。将3D@GO与HBC超声融合，制备具有电场敏感性的3D@GO‑HBC载药系统。以3D@GO‑HBC载药系统负载药物制备三维氧化石墨烯电场敏感载药水凝胶。本发明通过对外加电场的调节，辅以经皮给药的方式，消除药物的首过效应、减少副作用、提高患者的顺应性及扩大药物应用范围，从而达到可控且持续地释放药物，为电场调控下的药物经皮释放提供了新的思路。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种三维氧化石墨烯电场敏感载药系统及三维氧化石墨烯电场敏感载药水凝胶的制备方法。
背景技术
吲达帕胺是治疗高血压的一线药物，市面上常制备为口服制剂出售，这种给药方式由于口服给药吸收较快且药物半衰期短，会导致需要患者频繁服药，经常出现胃肠道刺激等问题。此外，由于抗高血压药物存在长期给药的特性，长时间用药会引起低血钠和低血钾等副作用。经皮给药方式可有效减少给药的次数，以降低副作用，并增加对病人顺应性。
羟丁基壳聚糖是在壳聚糖的C2-NH2与C6-OH的结构上缀合亲水性的羟丁基基团后得到的产物。在保留了壳聚糖良好的化学特性的同时，改善了壳聚糖的溶解性，还具有可逆的温度响应新特性。它在4～50℃的温度区间内表现出良好的温度敏感性。在低温时，羟丁基壳聚糖的状态为流动性较好的透明溶胶状态；随着温度升高至凝胶点温度后，从溶胶状态转变为柔韧的白色半固体凝胶态。这种随温度的转变是一种自发交联的行为，无需引入额外的交联剂，避免了化学交联剂的残留。作为一种新兴的原位温敏型水凝胶，已被广泛的应用于伤口敷料、术后预防粘连、动脉栓塞剂、骨组织工程、牙周组织修复以及药物递送等方面。但羟丁基壳聚糖水凝胶的低载药量、低机械强度、稳定性差、抗菌性能不足等缺陷，极大地影响其应用效果和领域。为解决羟丁基壳聚糖存在的上述不足，选择引入纳米材料与羟丁基壳聚糖进行交联是一个有效手段。
氧化石墨烯(GO)是对石墨进行高度氧化改造后所获得的重要衍化物，自问世以来凭借其优异的物理和化学特性在医药学领域得到了广泛应用。三维氧化石墨烯(3D@GO)，是由二维氧化石墨烯组装而成的三维结构。与二维结构比较，三维结构的氧化石墨烯不但继承了石墨烯固有的理化特性，而且三维多孔的纳米分子结构还使它具备比表面积大、电子传输力高、机械强度好等的优良特点。
因此，制备一种三维氧化石墨烯(3D@GO)和羟丁基壳聚糖(HBC)负载吲达帕胺(IND)的电场敏感水凝胶给药系统，辅以经皮给药方式，则为药物经皮释放提供一种新的思路。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明设计了一种三维石墨烯(3D@GO)和羟丁基壳聚糖(HBC)负载吲达帕胺(IND)的电场敏感水凝胶给药系统，通过对外加电场的调节，辅以经皮给药方式，可以消除药物的首过效应，减少副作用，提高患者的顺应性及扩大药物应用范围，从而达到可控且持续地释放药物，需要时即可终止给药的要求，为电场调控下的药物经皮释放提供了新的思路。
本发明采用的技术方案是：一种三维氧化石墨烯电场敏感载药系统，将氧化石墨烯GO通过自组装法制备具有三维结构的三维氧化石墨烯3D@GO；以壳聚糖为原料，1,2-环氧丁烷为醚化剂，异丙醇溶液为分散系统，得到水溶性羟丁基壳聚糖HBC；将3D@GO与HBC超声融合，制备具有电场敏感性的3D@GO-HBC载药系统。
一种三维氧化石墨烯电场敏感载药水凝胶，是以具有电场敏感性的3D@GO-HBC载药系统对药物X进行负载，制成的3D@GO-HBC-X水凝胶。
进一步的，所述药物X为降压药物。
更进一步的，所述降压药物是吲达帕胺。
一种三维氧化石墨烯电场敏感载药水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
1)称取羟丁基壳聚糖HBC，加入蒸馏水，控制温度在4℃下溶解，充分溶解后进行超声消除气泡，得HBC溶液；
2)称取三维氧化石墨烯3D@GO，加入蒸馏水，振荡，超声分散得3D@GO分散液；称取药物X加入蒸馏水中配制药物X水溶液，将药物X水溶液缓慢滴加到3D@GO分散液中，磁力搅拌2h，得到载药的3D@GO分散液3D@GO-X；
3)将步骤1)获得的HBC溶液和步骤2)获得的3D@GO-X分散液混合，进行磁力搅拌，超声分散均匀，得3D@GO-HBC-X水凝胶。
进一步的，所述羟丁基壳聚糖HBC的制备方法，包括如下步骤：
1)取壳聚糖，搅拌下缓慢加入到NaOH溶液中，充分溶解，用纱布挤出多余液体，收集絮状不溶物，得碱化的壳聚糖。优选的，按质量比，壳聚糖:NaOH＝1:1。
2)取碱化的壳聚糖，磁力搅拌下，向其中缓慢加入异丙醇溶液和适量的蒸馏水，并在室温下充分搅拌6h，搅拌期间加入十二烷基硫酸钠和少量1,2-环氧丁烷，然后将反应体系升温至60℃进行反应12h，反应结束后，用稀盐酸调节溶液pH至中性，透析72h后，离心取上清液，冷冻干燥，得HBC。优选的，按体积比，异丙醇分散液:1,2-环氧丁烷＝1:2。
进一步的，所述三维氧化石墨烯3D@GO的制备方法，包括如下步骤：
1)取氧化石墨烯GO、聚乙醛和无水碳酸钠水溶液，混合后振荡，超声分散，形成均匀的分散液。
2)取间苯二酚和甲醛溶液，混合均匀后，先加入步骤1)获得的分散液，再缓慢加入环己烷和Span-80，于60℃下磁力搅拌反应2h。
3)向步骤2)所得反应体系中，加入间苯二酚水溶液，持续搅拌，反应48h后取出，于室温下静置3天，抽滤，乙醇洗涤，干燥，得三维氧化石墨烯3D@GO。
本发明的有益效果为：
1、本发明，成功制备兼具温敏性与电场响应性的三维氧化石墨烯电场敏感载药系统(3D@GO-HBC载药系统)，改善了传统石墨烯易堆叠，导电性差，水凝胶机械强度弱和溶胀率不理想等不足。
2、本发明，利用3D@GO比表面积大等优势，在水凝胶载药体系中加入外源可调控电场，实现了不同电场强度下对模型药物吲达帕胺的经皮释放速率进行调控的目标。
3、通过对外加电场的调节，辅以经皮给药的方式，消除药物的首过效应、减少副作用、提高患者的顺应性及扩大药物应用范围，达到可控且持续地释放药物，需要时即可终止给药的要求，为电场调控下的药物经皮释放提供了新的思路。
附图说明
图1是HBC的红外光谱图(IR)。
图2是HBC的透射电镜图(TEM)；
其中，(a)为3％HBC水凝胶TEM图；(b)为5％HBC水凝胶TEM图。
图3是HBC的流变性能测定。
图4是GO、3D@GO的红外光谱图(IR)。
图5是GO、3D@GO的紫外光谱图(UV)。
图6是3D@GO的电导率。
图7是3D@GO的扫描电镜图(SEM)。
图8是3D@GO-HBC的扫描电镜图(SEM)。
图9是3D@GO-HBC的电场响应性测试。
图10是3D@GO-HBC-IND经皮电场控释给药实验。
具体实施方式
实施例1
3D@GO-HBC载药系统负载吲达帕胺的三维氧化石墨烯电场敏感载药水凝胶(3D@GO-HBC-IND)
(一)制备方法如下：
1、HBC的制备
1)称取10.0g NaOH溶于10mL蒸馏水中，称取10.0g壳聚糖原料缓慢加入到配置好的NaOH溶液中，边加边搅拌至固体充分溶解，纱布挤出多余液体，收集絮状不溶物，静置冰箱过夜，得碱化的壳聚糖。
2)取碱化的壳聚糖30.0g，置于500mL干燥的圆底烧瓶中，磁力搅拌下，缓慢加入100mL异丙醇溶液和100mL蒸馏水，并在室温下继续搅拌6h，搅拌期间加入十二烷基硫酸钠0.1g和缓慢滴加200mL1,2-环氧丁烷，然后将反应体系升温至60℃，保持反应12h。反应结束后，用稀盐酸调节溶液pH至中性，蒸馏水透析72h，离心(12000rpm，10min)取上清液，冷冻干燥，得HBC。
2、3D@GO的制备
1)称取1mol氧化石墨烯GO、1mol聚乙醛和1mol无水碳酸钠和10mL蒸馏水，混合后振荡，超声分散30min，形成均匀的分散液。
2)在固定好的三颈瓶中加入1mol间苯二酚和2mol甲醛溶液，混合均匀后，先将步骤1)获得的分散液加入到混合液中，然后再缓慢加入环己烷150mL和Span-80 5mL，于60℃下磁力搅拌反应2h。
3)向步骤2)所得反应体系中，再加入1mol间苯二酚，持续搅拌，反应48h后取出，于室温下静置3天，抽滤，乙醇洗涤，干燥，得三维氧化石墨烯3D@GO。
3、3D@GO-HBC-IND的制备
1)称取一定量的HBC，加入蒸馏水，置于4℃冰箱中溶解24h。待充分溶解后，超声10min以便于消除可能产生的气泡，得质量分数为5％的HBC溶液。
2)称取10.00mg的3D@GO样品，放入15mL EP管中，加入10mL蒸馏水，振荡溶解，超声分散，得3D@GO分散液。取1mL浓度为10mg/mL的吲达帕胺溶液，缓慢滴加到3D@GO分散液中，磁力搅拌反应2h，得到载药的3D@GO分散液3D@GO-IND。
3)将步骤2)制备的3D@GO-IND分散液，置于磁力搅拌器上，加入10mL浓度为5％的HBC溶液，搅拌2h后，超声30min，得3D@GO-HBC-IND水凝胶，转移至4℃冰箱中备用。
(二)检测与表征
1、HBC的红外光谱(IR)检测
将制备的HBC样品加入一定量的溴化钾并且用玛瑙研钵进行研磨，装入到压片器中压成薄片备用。先用红外光谱扫描仪进行背景扫描，再将样品片放入到仪器中，在400～4000cm-1范围内进行红外光谱扫描，结果如图1所示。由图1得知，HBC在2965cm-1处产生了强峰，这归属于-OH的伸缩振动吸收峰与N-H的延伸振动吸收峰之间的重叠现象；在2877-2930cm-1和1460cm-1处产生了非常明显的吸收峰值，它们都是C-H的伸缩振动和不对称形变，这也意味着经过改良后的产物中添加了-CH3、-CH2，并引入了羟丁基基团；C6-OH的C-O吸收峰值在1085cm-1处，说明了反应发生在C6-OH上；而HBC红外光谱的这些特征与吸收峰值，均证实了在壳聚糖分子上引入了羟丁基基团，HBC成功合成。
2、HBC的透射电子显微镜(TEM)测试
制备不同浓度的HBC溶液，待其在室温成胶后进行冷冻干燥，测试之前需将样品在真空条件下喷金，以便于观察水凝胶内部形貌。图2中(a)和(b)分别为3％、5％的HBC水凝胶冷冻干燥后的透射电镜图。图中显示，所有的水凝胶内部表现为立体多孔网络状结构，且拥有光滑致密的孔壁。低浓度的样品内部孔径较大，网络结构松散，这是由于低浓度凝胶的强度较弱；反之，当凝胶浓度升高时，凝胶内部孔径变小，网格结构也越紧密均匀，说明凝胶强度也越强。因此可以发现水凝胶的孔径随着羟丁基壳聚糖的含量的增大而缩小，可以通过改变样品浓度来调节水凝胶的孔径大小结构。
3、HBC的流变性能测定。
取少量溶解好的HBC置于平板样品台上，保持平板和样品台之间距离为0.5mm，其中频率为1rad/s，应变为0.5％。HBC样品的温度测试范围为4-50℃，加热和冷却速率则为1.0℃/min。测试时量取3mL样品迅速从冰浴中滴加到样品台上，然后在表面滴加硅油以防止水分蒸发，记录曲线变化。质量分数为4％的HBC在4-50℃时的力学损耗变化曲线图如图3所示。随着温度的逐渐升高，HBC的储能模量和耗能模量都呈现迅速增加的趋势，但在温度较低时储能模量的增长幅度远远超过耗能模量。这是由于水凝胶逐渐由溶液状态向凝胶状态变化。继续升温至20.4℃，此时储能模量和耗能模量相等，两者交于一点，这个点所对应的温度即为相变温度点。因此，凝胶的相转变温度为20.4℃。增加的储能模量可能是因为HBC分子间相互缠绕产生交联作用导致凝胶网络的生成。
4、GO、3D@GO的红外光谱图(IR)。
取适量的GO、3D@GO样品加入一定量的溴化钾并且用玛瑙研钵进行研磨，装入到压片器中压成薄片备用。先用红外光谱扫描仪进行背景扫描，再将样品片放入到仪器中，在400～4000cm-1范围内进行红外光谱扫描，结果如图4所示。GO在3298cm-1处有较宽的-OH的伸缩振动峰，分析可能是片层结构中引入了羟基，且石墨烯具有吸附性，由于片层吸附作用导致。1614cm-1处、1396cm-1处、1757cm-1处发现的峰分别为C＝C的吸收峰、羧基的C-OH伸缩振动峰以及羧基上的C＝O伸缩振动峰，以上这些峰的出现均能佐证石墨烯中被引入了大量的含氧官能基。此外，在1209cm-1和1054cm-1处的吸收峰是氧化石墨烯上C-O基的吸收峰。GO红外光谱的这些特征吸收峰均表明了石墨共轭结构不复存在，GO被成功合成。在GO的基础上合成了3D@GO，其在3327cm-1处有较宽的-OH的伸缩振动峰，1769cm-1处出现的羧基上的C＝O伸缩振动峰、1598cm-1处出现的C＝C的吸收峰、此外1237cm-1处的C-O基的吸收峰。由GO与3D@GO的红外对比图发现很大程度上保留了GO的特征峰，证实了3D@GO的成功合成。
5、GO、3D@GO的紫外光谱图(UV-Vis)分析。
称取适量冻干后的GO、3D@GO，加入蒸馏水超声，分散均匀后配制成适宜浓度的溶液，用紫外分光光度计在200～500nm波长范围内进行紫外全扫，绘制紫外吸收光谱，结果如图5所示。GO溶液在228nm处有明显吸收峰，这是因为GO结构中π电子跃迁导致的。而由于成功合成的GO结构具有较高的氧化程度，紫外光谱图在307nm处有一肩峰出现。通过与GO的紫外吸收对比后发现，3D@GO在发现在214nm处有明显的因3D@GO结构中π电子跃迁产生的吸收峰。而且在320nm处的肩峰较为明显。说明成功合成的3D@GO具有较高的氧化程度。
6、3D@GO的电导率。
在3D@GO上选取五个不同的点，使用四探针电阻仪测试样品中的电阻率，通过电阻率取倒数换算对应五个测试点的电导率，最终3D@GO的电导率结果取平均值得到。如图6所示，以催化剂(碳酸钠、间苯二酚和甲醛)比例为纵坐标，结果发现随着催化剂浓度的增加，所制备的水凝胶的电导率增加。当催化剂的浓度比例为20％时，水凝胶的电导率为1.5s/m。说明催化剂浓度比例为20％时制备的3D@GO离子迁移速度最快，具有良好的导电性。
7、3D@GO的扫描电镜图(SEM)。
称取少量的3D@GO放置于EP管中，测试前冷冻干燥24h。取出待测切片，用镊子夹取少量3D@GO轻轻粘附于胶带上进行测试。结果如图7所示，原本片层状的二维石墨烯在进行一系列化学反应后已经出现了卷曲和褶皱，经过化学反应后呈现均匀立体的球状结构，从而组装成为立体的三维分子结构。
8、3D@GO-HBC的扫描电镜图(SEM)
制备一定浓度的3D@GO-HBC，振荡待其充分溶解在室温成胶后静止，冷冻干燥后取出切片，观察3D@GO-HBC内部形貌。3D@GO-HBC冷冻干燥72h后复溶测试的透射电镜图如图8所示。水凝胶内部表现为立体多孔网络状结构，且拥有光滑致密的孔壁，孔径均一。
9、3D@GO-HBC的电场响应性测试
将冻干后的3D@GO-HBC记录重量后置于电解质溶液中，打开直流电源并持续通电，3D@GO-HBC浸于电解质溶液中并固定在两平行的石墨电极中间，静置数个小时，隔一段时间后取出，擦净多余水分测定质量直至水凝胶重量不再发生变化，到达溶胀平衡。通过将3D@GO-HBC放置于50μA、100μA、150μA、200μA等四个不同的电流强度下，接通电源后测定其溶胀度随时间变化的曲线图如图9。可以看出在四个电流强度下水凝胶溶胀度均出现了明显的增大，且随着电流强度的加强出现持续增大的趋势，说明电流强度可以增大3D@GO-HBC的溶胀比，且增大幅度随电流强度增加而增大，证明3D@GO-HBC具有良好的电场响应性。
10、3D@GO-HBC-IND经皮电场控释给药实验
采用外加电场法来进行3D@GO-HBC-IND经皮电场控释给药释放研究。释放介质为40％PEG400的pH7.4的PBS缓冲溶液。测定不同电流强度(50μA、100μA、150μA、200μA)下不同时间点(2、4、6、8、10、12、24h)的药物浓度，绘制药物经皮累积透过量曲线。
3D@GO-HBC-IND的电场控释下药物经皮累积透过量曲线如图10所示。在未加电场条件下，24h后IND的累积透过量为2.02μg/cm2；在外加电场条件下，24h后IND在50μA、100μA、150μA、200μA的累积透过量为2.21μg/cm2、2.45μg/cm2、2.85μg/cm2、3.16μg/cm2。根据电场强度对水凝胶溶胀度影响实验结果，3D@GO-HBC-IND表现出较好的电场敏感性，水凝胶的溶胀度随电场强度的升高而增大，统计学分析表明药物的经皮累积释放量在不同电流强度下，统计学差异愈发显著，在200μA电流强度下表现出极其显著的统计学差异。
本发明最后成功制备兼具温敏性与电场响应性的3D@GO-HBC智能水凝胶体系，改善了传统石墨烯易堆叠，导电性差，水凝胶机械强度弱和溶胀率不理想等不足；并利用3D@GO比表面积大等优势，在水凝胶载药体系中加入外源可调控电场，实现了不同电场强度下对模型药物吲达帕胺的经皮释放速率进行调控的目标；通过对外加电场的调节，后续辅以经皮给药的方式，可以消除药物的首过效应、减少必要的副作用、提高患者的顺应性及扩大药物应用范围的诸多优点，从而达到可控且持续地释放药物，需要时即可终止给药的要求，为电场调控下的药物经皮释放提供了新的思路。
Claims (10)
1.一种三维氧化石墨烯电场敏感载药系统，其特征在于，是将氧化石墨烯GO通过自组装法制备三维氧化石墨烯3D@GO；以壳聚糖为原料，1,2-环氧丁烷为醚化剂，异丙醇溶液为分散系统，得到水溶性羟丁基壳聚糖HBC；将3D@GO与HBC超声融合，制备的具有电场敏感性的3D@GO-HBC载药系统。
2.一种三维氧化石墨烯电场敏感载药水凝胶，其特征在于，所述三维氧化石墨烯电场敏感载药水凝胶，是以具有电场敏感性的3D@GO-HBC载药系统对药物X进行负载，制成的3D@GO-HBC-X水凝胶。
3.按照权利要求2所述的一种三维氧化石墨烯电场敏感载药水凝胶，其特征在于，所述药物X为降压药物。
4.按照权利要求3所述的一种三维氧化石墨烯电场敏感载药水凝胶，其特征在于，所述降压药物是吲达帕胺。
5.权利要求2、3或4所述的一种三维氧化石墨烯电场敏感载药水凝胶的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
1)称取羟丁基壳聚糖HBC，加入蒸馏水，控制温度在4℃下溶解，充分溶解后进行超声消除气泡，得HBC溶液；
2)称取三维氧化石墨烯3D@GO，加入蒸馏水，振荡，超声分散得3D@GO分散液；称取药物X加入蒸馏水中配制药物X水溶液，将药物X水溶液缓慢滴加到3D@GO分散液中，磁力搅拌2h，得到载药的3D@GO分散液3D@GO-X；
3)将步骤1)获得的HBC溶液和步骤2)获得的3D@GO-X分散液混合，进行磁力搅拌，超声分散均匀，得3D@GO-HBC-X水凝胶。
6.按照权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述羟丁基壳聚糖HBC的制备方法，包括如下步骤：
1)取壳聚糖，搅拌下缓慢加入到NaOH溶液中，充分溶解，用纱布挤出多余液体，收集絮状不溶物，得碱化的壳聚糖；
2)取碱化的壳聚糖，磁力搅拌下，向其中缓慢加入异丙醇溶液和适量的蒸馏水，并在室温下充分搅拌6h，搅拌期间加入十二烷基硫酸钠和少量1,2-环氧丁烷，然后将反应体系升温至60℃进行反应12h，反应结束后，用稀盐酸调节溶液pH至中性，透析72h后，离心取上清液，冷冻干燥，得HBC。
7.按照权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，按质量比，壳聚糖:NaOH＝1:1。
8.按照权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，按体积比，异丙醇溶液:1,2-环氧丁烷＝1:2。
9.按照权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述三维氧化石墨烯3D@GO的制备方法，包括如下步骤：
1)取氧化石墨烯GO、聚乙醛和无水碳酸钠水溶液，混合后振荡，超声分散，形成均匀的分散液；
2)取间苯二酚和甲醛溶液，混合均匀后，先加入步骤1)获得的分散液，再缓慢加入环己烷和Span-80，于60℃下磁力搅拌反应2h；
3)向步骤2)所得反应体系中，加入间苯二酚水溶液，持续搅拌，反应48h后取出，于室温下静置3天，抽滤，乙醇洗涤，干燥，得三维氧化石墨烯3D@GO。
10.按照权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，按摩尔比，间苯二酚:甲醛＝1:2；按体积比，环己烷:Span-8＝30:1。
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Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160137508A1 (en) * | 2012-06-11 | 2016-05-19 | Seoul National University R&Db Foundation | Graphene quantum dots with different types and method for obtaining each of different types of graphene quantum dots |
| CN108270004A (zh) * | 2018-01-19 | 2018-07-10 | 河北力滔电池材料有限公司 | 磷酸铁锂正极材料及制备方法 |
| CN108524940A (zh) * | 2018-05-03 | 2018-09-14 | 辽宁大学 | 一种修饰的氧化石墨烯载药递送体系及其制备方法和应用 |
| KR20180117827A (ko) * | 2017-04-20 | 2018-10-30 | 광주과학기술원 | 산화 그래핀-리포좀 복합체 및 이를 포함하는 약물전달체 |
| CN108841051A (zh) * | 2018-07-09 | 2018-11-20 | 西北师范大学 | 壳聚糖功能化石墨烯手性材料的制备及作为手性识别材料的应用 |
| CN110152631A (zh) * | 2018-03-28 | 2019-08-23 | 山东联星能源集团有限公司 | 一种吸附性氧化石墨烯水凝胶的制备方法 |
| CN112353780A (zh) * | 2020-11-12 | 2021-02-12 | 盐城工学院 | 一种具有双重纳米复合结构的药物缓控释平台系统 |
| US20220023504A1 (en) * | 2018-04-11 | 2022-01-27 | Ineb - Instituto De Engenharia Biomédica | Stiff and strong hydrogels, production method and uses thereof |
-
2022
- 2022-08-19 CN CN202210998360.XA patent/CN115364041A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160137508A1 (en) * | 2012-06-11 | 2016-05-19 | Seoul National University R&Db Foundation | Graphene quantum dots with different types and method for obtaining each of different types of graphene quantum dots |
| KR20180117827A (ko) * | 2017-04-20 | 2018-10-30 | 광주과학기술원 | 산화 그래핀-리포좀 복합체 및 이를 포함하는 약물전달체 |
| CN108270004A (zh) * | 2018-01-19 | 2018-07-10 | 河北力滔电池材料有限公司 | 磷酸铁锂正极材料及制备方法 |
| CN110152631A (zh) * | 2018-03-28 | 2019-08-23 | 山东联星能源集团有限公司 | 一种吸附性氧化石墨烯水凝胶的制备方法 |
| US20220023504A1 (en) * | 2018-04-11 | 2022-01-27 | Ineb - Instituto De Engenharia Biomédica | Stiff and strong hydrogels, production method and uses thereof |
| CN108524940A (zh) * | 2018-05-03 | 2018-09-14 | 辽宁大学 | 一种修饰的氧化石墨烯载药递送体系及其制备方法和应用 |
| CN108841051A (zh) * | 2018-07-09 | 2018-11-20 | 西北师范大学 | 壳聚糖功能化石墨烯手性材料的制备及作为手性识别材料的应用 |
| CN112353780A (zh) * | 2020-11-12 | 2021-02-12 | 盐城工学院 | 一种具有双重纳米复合结构的药物缓控释平台系统 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KAI JIA等: "Preparation of Three‑Dimensional Graphene Oxide Electric‑Field/ Temperature‑Sensitive Hydrogels and Transdermal‑Controlled Release Drug Delivery Study", 《JOURNAL OF ELECTRONIC MATERIALS》, vol. 52, 7 March 2023 (2023-03-07), pages 3374 - 3385 * |
| 樊李红等: "羟丁基壳聚糖／氧化石墨烯复合水凝胶 的制备及其性能", 《武汉大学学报》, vol. 63, no. 3, 30 June 2017 (2017-06-30), pages 234 - 240 * |
| 董萌等: "三维氧化石墨烯电场敏感水凝胶的制备及其经皮控释给药研究", 《硕士学位论文》, 31 December 2022 (2022-12-31), pages 1 - 63 * |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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