CN115348844A - 脉冲电场波形操作和使用 - Google Patents
脉冲电场波形操作和使用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115348844A CN115348844A CN202180012595.0A CN202180012595A CN115348844A CN 115348844 A CN115348844 A CN 115348844A CN 202180012595 A CN202180012595 A CN 202180012595A CN 115348844 A CN115348844 A CN 115348844A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- delay
- tissue
- pulse
- energy
- electrode
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000005684 electric field Effects 0.000 title claims abstract description 60
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 249
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 109
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 99
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 75
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 claims abstract description 28
- 230000016507 interphase Effects 0.000 claims abstract description 21
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 65
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 claims description 40
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 claims description 33
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 23
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 20
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 10
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 5
- 230000001934 delay Effects 0.000 abstract description 43
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 37
- 238000005457 optimization Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 56
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 40
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 20
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 17
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 15
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 14
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 14
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 12
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 10
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 10
- 238000013461 design Methods 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 9
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 7
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 7
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 6
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 5
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000011810 insulating material Substances 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 230000003685 thermal hair damage Effects 0.000 description 5
- 241000703391 Lipovnik virus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 4
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 4
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 4
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 4
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004146 energy storage Methods 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000025350 membrane depolarization involved in regulation of action potential Effects 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 238000000718 qrs complex Methods 0.000 description 3
- 238000007674 radiofrequency ablation Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 3
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 3
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 2
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 2
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 2
- 230000034225 regulation of ventricular cardiomyocyte membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 230000013577 regulation of ventricular cardiomyocyte membrane repolarization Effects 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 2
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 2
- 238000007794 visualization technique Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012373 Depressed level of consciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 241000594592 Lanugo Species 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- WAIPAZQMEIHHTJ-UHFFFAOYSA-N [Cr].[Co] Chemical class [Cr].[Co] WAIPAZQMEIHHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010317 ablation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940030602 cardiac therapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000013153 catheter ablation Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013500 data storage Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010292 electrical insulation Methods 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 238000003487 electrochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000034964 establishment of cell polarity Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 235000019589 hardness Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002847 impedance measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005305 interferometry Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000005404 monopole Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000005405 multipole Effects 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N nickel titanium Chemical compound [Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni] HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001000 nickel titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004213 regulation of atrial cardiomyocyte membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000030074 regulation of atrial cardiomyocyte membrane repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002966 stenotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005737 synergistic response Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
- A61B18/04—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating
- A61B18/12—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating by passing a current through the tissue to be heated, e.g. high-frequency current
- A61B18/1206—Generators therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
- A61B18/04—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating
- A61B18/12—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating by passing a current through the tissue to be heated, e.g. high-frequency current
- A61B18/14—Probes or electrodes therefor
- A61B18/1492—Probes or electrodes therefor having a flexible, catheter-like structure, e.g. for heart ablation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
- A61B2018/00571—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body for achieving a particular surgical effect
- A61B2018/00577—Ablation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
- A61B2018/00571—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body for achieving a particular surgical effect
- A61B2018/00613—Irreversible electroporation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
- A61B2018/00636—Sensing and controlling the application of energy
- A61B2018/00696—Controlled or regulated parameters
- A61B2018/00726—Duty cycle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
- A61B2018/00636—Sensing and controlling the application of energy
- A61B2018/00696—Controlled or regulated parameters
- A61B2018/00761—Duration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
- A61B2018/00636—Sensing and controlling the application of energy
- A61B2018/00773—Sensed parameters
- A61B2018/00791—Temperature
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
- A61B2018/00636—Sensing and controlling the application of energy
- A61B2018/00773—Sensed parameters
- A61B2018/00839—Bioelectrical parameters, e.g. ECG, EEG
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Plasma & Fusion (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
Abstract
提供了用于通过一个或多个能量递送体向组织递送脉冲电场(PEF)能量的装置、系统和方法，每个能量递送体具有一个或多个电极。PEF能量由具有多种特征的波形生成。可以在治疗中利用波形延迟，诸如脉冲间延迟、周期间延迟、相间延迟、包间延迟、束间延迟，以获得期望结果。特别是，可以专门操作这些延迟以获得特定的期望结果。例如，可以操作这些延迟中的一个、一些或全部来控制PEF疗法的各个方面，以便减轻任何相关联的风险，诸如气体形成、放电、空腔形成、肌肉收缩和温度升高，仅举几例。在一些实施方式中，延迟分配PEF能量递送的期间，从而导致治疗递送结果的显著变化和优化。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年4月8日提交的名称为“PULSED ELECTRIC FIELD WAVEFORMMANIPULATION AND USE”的美国临时专利申请号63/007,233，以及于2020年9月15日提交的名称为“PULSED ELECTRIC FIELD WAVEFOEM MANIPULATION AND USE”的美国临时专利申请号63/078,784的优先权和权益。前述申请的公开内容出于所有目的通过引用而完整并入本文。
背景技术
各种装置和方法已被开发用于向身体递送治疗性能量来治疗疾病和痛苦。在一些情况下，此类递送是到体腔、通道或类似解剖结构内的组织，以便沿着通道壁或在通道壁内治疗患病组织，或以便影响与通道相关联的或可通过通道到达的疾病。此类装置通常包括柔性细长轴杆以便穿过曲折的管腔解剖结构，以及安装在该轴杆上的能量递送元件，以将此类能量递送到远程或封闭位置，诸如体腔。此类装置已被开发用于治疗例如肺的通道或脉管系统的血管。
各种不同类型的能量已被用于治疗性处理，包括射频能量、微波能量、高强度聚焦超声(HIFU)能量和脉冲电场(PEF)能量，仅举几例。PEF能量通常在非常短的期间内提供高能放电。因此，来自直流电源的低压能量被转换为高强度脉冲电场。高强度能量被存储在以不同的电强度(20-80kV cm-1)和时间(<1s)释放到目标组织的电容器中。
PEF能量以非热能(即，低于因热损伤造成细胞死亡的阈值)的方式递送。因此，当细胞外基质存在时，细胞外基质得以保留，而目标组织保持其包括血管和淋巴管的结构架构。因此，能够保留诸如生物管腔、血管、神经等的敏感结构，这对于维持组织的完整性和功能性至关重要。这提供了许多好处。首先，这使得通常被认为无法通过常规方法治疗的组织得以治疗。因为无法彻底有效地通过手术将组织与敏感结构分开，所以在敏感结构附近的目标组织通常不能通过手术方法切除。同样，许多传统的非手术疗法是禁忌的，因为该疗法可能对敏感结构造成损害，或者因为该疗法由于接近敏感结构而被认为是无效的。此外，治疗敏感结构附近组织的能力还提供了更全面的治疗，因为恶性边缘不会留在敏感结构附近。一旦组织得到治疗，结构架构的存留还允许生物元素(诸如，免疫系统的组成成分)的自然流入，或允许引入各种药剂用于进一步治疗性处理。
然而，使用PEF能量会涉及各种风险。下文描述了一些此类风险。
气泡形成
通常，在离子溶液(盐水、血液、间质液等)中递送PEF会发生影响溶液中化合物的电解反应，最明显的是分离水分子，从而产生氢气(在有源阴极处)和氯气(在有源阳极处)成分。因此，这些气体被认为是电化学生成的气体。在能量递送过程中更替PEF极性将通过更替正在产生地项目来降低泡状物形成的程度。然而，仅此一项并不能完全消除气体的生成，因为所述极性的每个相位的活跃期将继续有助于气体形成。
气泡形成在临床病例中具有一系列意义，其将随着所针对的位置和应用而变化。在组织破坏应用中，将一个或多个电极放置在组织的目标区域以在电极之间或与远处的外部分散垫通信时递送PEF，在超声上已经清楚地观察到气体形成。它通常被认为是治疗递送的无关紧要的附带效应，并且不被视为改变治疗递送的混杂因素。然而，气体形成有助于产生若干效应，根据应用的不同，这些效应可能是期望的，也可能是不期望的。在一个考虑因素中，气体形成对相邻的组织区域施加压力，并且可以扭曲组织几何形状，破坏组织构架或取代组织内的其他材料。在另一个考虑因素中，气体形成可以在溶解之前进入血流。继而，循环的气态“泡状物”可能行进通过动脉通路或随后的静脉，引起下游组织中的栓塞，从而导致缺血，引起下游细胞和组织死亡、疼痛以及患者的其他风险。泡状物也可能在溶解之前通过体循环返回，并引起肺栓塞，这可能引起疼痛、并发症或患者死亡。
除了通过诱发电化学反应形成的气体外，气体还可以通过汽化形成。电流将通过焦耳加热提高离子溶液的温度。在诱发温度超过相变值的情况下，将发生含水量的汽化。汽化和电化学产生的气体两者都显示出比离子溶液低几个数量级的电导率。因此，在被高压、高能电脉冲处理的组织区域，气体内部产生的电场可能高于作为火花电弧表现出的电击穿，或者根据生成的气态泡状物的大小、数量、类型和分布的更大的燃烧事件。当PEF方案和组织类型导致生成大量不易从局部组织环境中去除的气体时，这是一种特殊的风险。此类由气态泡状物形成引起的火花产生、促进和潜在燃烧事件可能导致影响发生器性能(或破坏发生器)的高电流事件以及影响治疗结果的能量沉积模式的扭曲，从而产生风险，包括组织烧伤、组织过度处理、组织处理不足或这些效应的组合。这些效应都可能严重影响PEF疗法的疗效、发病率以及潜在死亡率。
在对于气体形成的另一个考虑因素中，气体：液体：组织混合物的存在将导致电导率环境的非均相改变(实质上，电流可以优先在气体周围流动或流过气体，从而改变其经过目标组织的流动)。这可能导致某些区域中较高的能量集中度，而其他区域中不存在或降低的能量集中度。这可能固有地扭曲能量递送和沉积，潜在地影响手术的治疗疗效、发病率和死亡率。
除了在实体组织区域中的气体形成影响之外，当将PEF治疗递送到诸如脉管系统或心肺系统内的血液等流体目标中时，风险也存在并且可能复合。特别值得关注地是，在心脏的左心房和左心室中生成的气泡会迅速被心脏排出到主动脉中。这些泡状物可能进入冠状动脉循环、颈动脉或其他血管。如果泡状物没有溶解回到流体中，它们可能会卡在动脉的狭窄部分，从而限制或消除通过这些血管的血流，导致下游组织缺血。已经发现泡状物形成作为通过各种能量模式(包括冷冻消融，射频消融和PEF治疗)对诸如心房颤动等适应症的心脏治疗中的风险。有症状和无症状的脑缺血事件的风险显著。此外，泡状物漂浮或向上移动的趋势使得当患者处于仰卧位时，它们可能进入患者的冠状动脉。鉴于在常规手术(诸如，心房颤动电隔离手术)中可能由气体形成诱发的问题的可能性和严重性，临床医生和研究人员特别注意量化和降低这些事件在患者中的风险，包括努力减少或捕获泡状物形成。然而，来自PEF治疗的气体形成仍然是标准的附带效应和患者风险。
放电
当在电极之间递送PEF时，通常采用的高电压可引起递送装置、组织实体成分或组织中的流体发生击穿。这可能引起从电极的通电区域向该介质放电。放电可以发生在微观尺度上，在那里它们不可见，或者它们可以在可见的尺度上发生，通常表现为可见的“电弧”或火花。放电通常伴随有压力波和随着放电强度增加而增加的可听见的声音。
来自电极的放电引起受PEF治疗影响的项目的数量和分布的扭曲。放电可以将电流集中到聚焦的区域，从而引起更强的治疗效果(过度治疗)或在放电附近区域中因焦耳加热的灼烧。这也可能减少组织其余部分中的电流和随后的诱发电场(治疗不足)。电流通路的电击穿还可能导致流过系统的电流尖峰，这可能会增加PEF发生器必须生成的总电流。这样的尖峰可能超过发生器的PEF生成能力，或者可能引起发生器内可能损坏发生器的内部电路的高电流。此外，离子介质上的放电会生成活性物质(主要是氮和氧)，它们将改变介质的组成，对溶液的pH和正常的生物分子相互作用具有重大影响。
由于这些疗法使用的电压，放电通常可能发生在PEF疗法中。由于阴极和阳极彼此紧密接近，双极电极布置特别容易受到重大电弧事件的影响，该重大电弧事件可能在电极之间生成放电，也称为完全放电。如果未适当调整电压与距离比，这将引起完全短路。允许放电会给手术增加一定程度的不可预测性和风险。避免它们可能通过降低可以递送的疗法的强度而降低疗法的疗效。
空腔形成
由于放电，无论是可见的还是不可见的，都生成压力波，即明显为可听见的“砰砰”声。这种声音在许多PEF疗法中经常遇见，并被接受为治疗递送的附带效果。然而，当放电和压力波具有足够的强度并重复足够多次时，从该压力波转移并沉积到组织中的能量会严重破坏组织构架和细胞。产生的效果是在电极附近经历最强强度的这些效果的区域处的组织内累积生成缺陷或空腔。
空腔的生成给实体组织和导管系统中或附近的手术递送增加了相当大的风险。产生的组织“撕碎”和破坏可能会损坏敏感结构，诸如血管、神经或诸如胆管、尿道、输尿管或淋巴管等其他导管系统。这些撕碎效果可能导致出血、血栓或栓塞形成，或组织功能的破坏。通常，PEF治疗用于代替其他疗法，因为它们能够保留这些敏感结构。治疗中形成的空腔会危及大多数PEF疗法对离电极很近(0.1-5mm)的组织区域的这种益处。
在其它情况中，经由产生的压力波的空腔形成和破坏可能是期望的。例如，胆结石或肾结石的破坏或脱落可能是这类效应的目的。此外，由这些效应产生地充满流体的空腔通常比预先存在的组织更具导电性。因此，继续将PEF(或其他基于能量的模态)递送到该生成的组织空腔中将用于扩大电极的适用效果，从而充当“虚拟电极”。此外，导电流体将具有更均匀的电导率，并为电流提供更均匀分布的导管，从而降低了当电导率不均匀时可能发生的放电到组织中的可能性。因此，有时需要控制通过PEF疗法导致的空腔形成。
肌肉收缩
PEF疗法可以通过改变目标组织来诱发其期望的临床效果，然而，这也可能导致神经，特别是运动神经元，以及骨骼肌细胞中动作电位的生成。运动神经元中动作电位的产生可以导致能量递送过程中肌肉收缩的生成。肌肉收缩和神经动作电位的生成如果在有意识或半有意识的患者中进行，可能会令人不适或疼痛。此外，递送治疗的电极可以移动或移位，从而带来改变治疗效果位置的风险。移动电极也可能刺穿或损伤治疗开始时接近电极位置的敏感组织。这些因素加剧了在递送PEF疗法时患者和用户的安全问题。通常，当给定极性的波形更长时收缩更严重，其中对于给定脉冲长度，直流的收缩性最严重而纯对称双相的收缩性最小，并且对于跨整个频谱的非对称波形具有很强的相关性，因为非对称波形从纯对称到纯直流(从弱到强)移动。
在其它情况中，诱发肌肉收缩可能是PEF疗法的期望的次级(或初级)效应。例如，它可用于由于损伤或临床手术暂时断开神经纤维而已萎缩组织的再兴奋。在这样的一个示例中，可以接近运动神经元的近侧或外周侧递送PEF，诱发激发下游骨骼肌的动作电位，保持紧实度并防止萎缩，以及促进肌肉和神经组织的再生和恢复。因此，有时需要控制和鼓励PEF疗法导致的肌肉收缩。
温度升高
取决于能量施加的时间长度以及其他因素，将能量递送到组织导致焦耳加热。当连续递送能量包或脉冲时，该单个部分的能量同时沉积，从而导致渐进式温度升高。这导致PEF疗法具有非常高到极高和快速的温度升高，特别是在组织-电极界面和电极前几毫米距离内的区域。如果不采取适当的缓解措施，累积的温度升高可能导致可能破坏细胞外基质架构蛋白(例如，胶原蛋白)的热效应范围，从而导致组织功能的破坏和对患者的潜在危险。
因此，需要改进的疗法来控制PEF的这些方面并减轻任何相关联的风险。这样的改进应当是安全、可靠、有效、易于实施和具有成本效益的。本发明将满足这些目标中的至少一些。
发明内容
本文描述的是用于治疗目标组织的设备、系统和方法的实施方式。同样，本发明涉及以下编号条款：
1.一种用于治疗患者组织的系统，包括：
可定位在所述组织附近的至少一个电极；和
与所述至少一个电极电通信的发生器，其中所述发生器包括至少一种能量递送算法，所述算法向所述电极提供脉冲电场能量，使得所述能量向所述组织提供治疗，其中所述能量由波形生成，所述波形包括用于提供所述治疗的一个或多个脉冲包并包括操作或减少或避免一种或多种次级效应的一个或多个延迟期。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述一种或多种次级效应包括泡状物形成。
3.根据权利要求2所述的系统，其中所述泡状物形成包括直径大于或等于0.1mm的泡状物的形成。
4.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲包中的所述脉冲的每一个具有0.5至20微秒范围内的导通时间。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲包中的所述脉冲的每一个具有长达5微秒的连续导通时间。
6.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述脉冲的每一个占空比小于或等于2.5％。
7.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述延迟期大于或等于1微秒。
8.根据权利要求7所述的系统，其中所述延迟期在1至250微秒的范围内。
9.根据权利要求7所述的系统，其中所述延迟期在10-100微秒的范围内。
10.根据权利要求7所述的系统，其中所述延迟期大于或等于100微秒。
11.根据权利要求7所述的系统，其中所述延迟期大于或等于250微秒。
12.根据权利要求7所述的系统，其中所述延迟期大于或等于500微秒。
13.根据权利要求7所述的系统，其中所述延迟期大于或等于1000微秒。
14.根据权利要求7所述的系统，其中所述至少一个电极被配置成定位在所述组织附近的离子溶液内，并且其中所述延迟期在100微秒至10毫秒的范围内。
15.根据权利要求14所述的系统，其中所述延迟期在250微秒至1000微秒的范围内。
16.根据权利要求7所述的系统，其中所述至少一个电极被配置成定位在所述组织内，并且其中所述延迟期在10微秒至1毫秒的范围内。
17.根据权利要求16所述的系统，其中所述延迟期在25微秒至100微秒的范围内。
18.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲包包括100个包，其中每个包包括40个双相脉冲。
19.根据权利要求1所述的系统，其中所述一种或多种次级效应包括放电事件。
20.根据权利要求19所述的系统，其中所述放电事件包括来自所述至少一个电极中的至少一个的电弧。
21.根据权利要求19-20中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲包中的所述脉冲的每一个具有1至50微秒范围内的导通时间。
22.根据权利要求18-20中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲包中的所述脉冲的每一个具有在长达20微秒的范围内的连续导通时间。
23.根据权利要求18-22中任一项所述的系统，其中所述至少一个脉冲包的每一个的占空比小于或等于20％。
24.根据权利要求20所述的系统，其中所述放电事件包括针对所述组织生成压力波。
25.根据权利要求24所述的系统，其中所述压力波足以在组织内生成空腔。
26.根据权利要求25所述的系统，其中所述至少一个脉冲包的每一个的占空比小于或等于50％。
27.根据权利要求25-26中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲包中的所述脉冲的每一个具有10至100微秒范围内的导通时间。
28.根据权利要求25-26中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲包中的所述脉冲的每一个具有长达50微秒的连续导通时间。
29.根据权利要求18-28中任一项所述的系统，其中所述延迟期大于或等于1微秒。
30.根据权利要求29所述的系统，其中所述延迟期在1至500微秒的范围内。
31.根据权利要求29所述的系统，其中所述延迟期在10-250微秒的范围内。
32.根据权利要求29所述的系统，其中所述延迟期大于或等于50微秒。
33.根据权利要求29所述的系统，其中所述延迟期大于或等于250微秒。
34.根据权利要求29所述的系统，其中所述延迟期大于或等于500微秒。
35.根据权利要求29所述的系统，其中所述延迟期大于或等于1000微秒。
36.根据权利要求18-29中任一项所述的系统，其中所述至少一个电极被配置成定位在所述组织附近的离子溶液内，并且其中所述延迟期在50微秒至10毫秒的范围内。
37.根据权利要求36所述的系统，其中所述延迟期在250至1000微秒的范围内。
38.根据权利要求18-29中任一项所述的系统，其中所述至少一个电极被配置成定位在所述组织内，并且其中所述延迟期在100微秒至10毫秒的范围内。
39.根据权利要求38所述的系统，其中所述延迟期在250至2000微秒的范围内。
40.根据权利要求18-29中任一项所述的系统，其中所述至少一个电极被配置成定位在管腔内，其中所述组织驻留在所述管腔的壁内，并且其中所述延迟期在10微秒至10毫秒的范围内。
41.根据权利要求40所述的系统，其中所述延迟期在50至500微秒的范围内。
42.根据权利要求18-41中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲包包括100个包，其中每个包包括40个双相脉冲。
43.根据权利要求1所述的系统，其中所述一种或多种次级效应包括肌肉的收缩。
44.根据权利要求43所述的系统，其中所述至少一个电极被配置成创建具有宽度的病变，并且其中减少或避免所述肌肉的收缩导致所述至少一个电极保持其移动不超过所述宽度25％的位置。
45.根据权利要求44所述的系统，其中所述组织包括心脏组织并且所述病变包括局灶病变。
46.根据权利要求43-45中任一项所述的系统，其中所述延迟期大于或等于5毫秒。
47.根据权利要求46所述的系统，其中所述延迟期大于或等于10毫秒。
48.根据权利要求46所述的系统，其中所述延迟期在5毫秒至1秒的范围内。
49.根据权利要求46所述的系统，其中所述延迟期在5至100毫秒的范围内。
50.根据权利要求46所述的系统，其中所述延迟期在5至10毫秒的范围内。
51.根据权利要求46所述的系统，其中所述延迟期在10-30毫秒的范围内。
52.根据权利要求46所述的系统，其中所述延迟期大于或等于1000微秒。
53.根据权利要求43-52中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲包包括100个包，其中每个包包括40个双相脉冲。
54.根据权利要求43-53中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲包包括至少两个包，所述两个包被至少30毫秒的包延迟期分开。
55.根据权利要求54所述的系统，其中所述包的每一个被至少30毫秒的包延迟期分开。
56.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述脉冲包括双相脉冲，并且所述延迟期包括双相脉冲的正相与负相之间的相间延迟。
57.根据权利要求56所述的系统，其中每个双相脉冲包括相间延迟。
58.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述延迟期包括包间延迟。
59.根据权利要求58所述的系统，其中所述包间延迟在30-5000毫秒的范围内。
60.根据权利要求59所述的系统，其中所述包间延迟是30-40毫秒。
61.根据权利要求59所述的系统，其中所述包间延迟是3000-5000毫秒。
62.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述延迟期包括脉冲间延迟。
63.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述波形包括一个或多个束，其中每束包括两个或多个包。
64.根据权利要求63所述的系统，其中每束包括三个包，并且其中每束间隔开来，以便于在所述患者的心律的ST区间内递送。
65.根据权利要求63所述的系统，其中所述延迟期包括束间延迟。
66.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述波形具有500至4,000伏的电压幅值。
67.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述波形具有300-800kHz的频率。
68.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述一个或多个包的每一个具有10-200个双相脉冲。
69.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述一个或多个包的每一个具有20-50个双相脉冲。
70.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述治疗包括5至100个包。
71.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述治疗包括10至60个包。
72.根据上述权利要求中任一项所述的系统，还包括可定位的远程分散电极，以便以单极方式递送所述能量。
73.一种用于治疗患者组织的系统，包括：
可定位在所述组织附近的至少一个电极；和
与所述至少一个电极电通信的发生器，其中所述发生器包括至少一种能量递送算法，所述算法向所述电极提供脉冲电场能量，使得所述能量向所述组织提供治疗，其中所述能量由波形生成，所述波形包括用于提供所述治疗的一个或多个脉冲包并包括一个或多个延迟期，所述一个或多个延迟期避免了在没有所述一个或多个延迟期的情况下通过所述能量的递送将会达到的所述组织中的峰值温度。
74.根据权利要求73所述的系统，其中所述峰值温度引起泡状物形成。
75.根据权利要求73-74中任一项所述的系统，其中所述峰值温度是100摄氏度。
76.根据权利要求73-75中任一项所述的系统，其中所述峰值温度引起放电。
77.根据权利要求73-76中任一项所述的系统，其中所述延迟期大于或等于5毫秒。
78.根据权利要求77所述的系统，其中所述延迟期大于或等于10毫秒。
79.根据权利要求77所述的系统，其中所述延迟期在5毫秒至1秒的范围内。
80.根据权利要求77所述的系统，其中所述延迟期在5毫秒至100毫秒的范围内。
81.根据权利要求77所述的系统，其中所述延迟期在5毫秒至10毫秒的范围内。
82.根据权利要求77所述的系统，其中所述延迟期在10-30毫秒的范围内。
83.根据权利要求73-82中任一项所述的系统，其中所述波形包括一个或多个束，其中每束包括两个或多个包。
84.根据权利要求83所述的系统，其中每束包括三个包，并且其中每束间隔开来，以便于在所述患者的心律的ST区间内递送。
85.根据权利要求73-84中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲包包括100个包，其中每个包包括40个双相脉冲。
86.根据权利要求73-85中任一项所述的系统，其中所述脉冲包括双相脉冲，并且所述延迟期包括双相脉冲的正相与负相之间的相间延迟。
87.根据权利要求86所述的系统，其中每个双相脉冲包括所述相间延迟。
88.根据权利要求73-85中任一项所述的系统，其中所述延迟期包括包间延迟。
89.根据权利要求88所述的系统，其中所述包间延迟在30-5000毫秒的范围内。
90.根据权利要求88所述的系统，其中所述包间延迟在30-40毫秒的范围内。
91.根据权利要求88所述的系统，其中所述包间延迟在3000-5000毫秒的范围内。
92.根据权利要求73-85中任一项所述的系统，其中所述延迟期包括脉冲间延迟。
93.根据权利要求73-92中任一项所述的系统，其中所述波形包括一个或多个束，其中每束包括两个或更多个包。
94.根据权利要求93所述的系统，其中每束包括三个包，并且其中每束间隔开，以便于在所述患者的心律的ST区间内递送。
95.根据权利要求93所述的系统，其种所述延迟期包括束间延迟。
96.根据权利要求73-95中任一项所述的系统，其中所述波形具有500至4,000伏的电压幅度。
97.根据权利要求73-96中任一项所述的系统，其中所述波形具有300-800kHz的频率。
98.根据权利要求73-97中任一项所述的系统，其中所述一个或多个包的每一个具有10-200个双相脉冲。
99.根据权利要求73-97中任一项所述的系统，其中所述一个或多个包的每一个具有20-50个双相脉冲。
100.根据权利要求73-99中任一项所述的系统，其中所述治疗包括5至100个包。
101.根据权利要求73-99中任一项所述的系统，其中所述治疗包括10至60个包。
102.根据权利要求73-101中任一项所述的系统，还包括可定位的远程分散电极，以便以单极方式递送所述能量。
103.一种用于治疗患者组织的系统，包括：
可定位在所述组织附近的至少一个电极；和
与所述至少一个电极电通信的发生器，其中所述发生器包括至少一种能量递送算法，所述算法向所述电极提供脉冲电场能量，使得所述能量向所述组织提供治疗，其中所述能量由波形生成，所述波形包括用于提供所述治疗的至少一个脉冲包，其中每个脉冲具有脉冲长度并且所述至少一个包中的至少一个包括具有延迟期的延迟，所述延迟期是所述脉冲长度的至少两倍。
104.根据权利要求103所述的系统，其中所述延迟期至少为所述脉冲长度的十倍。
105.根据权利要求103-104中任一项所述的系统，其中所述至少一个包的包长度是所述延迟期的至少50倍。
106.根据权利要求105所述的系统，其中所述至少一个包的包长度是所述延迟期的至少100倍。
107.根据权利要求103-106中任一项所述的系统，其中所述延迟包括脉冲间延迟。
108.根据权利要求107所述的系统，其中所述脉冲是双相脉冲，并且所述脉冲间延迟是周期间延迟。
109.根据权利要求103-106中任一项所述的系统，其中所述脉冲是双相脉冲，并且所述延迟包括相间延迟。
110.根据权利要求103-109中任一项所述的系统，其中所述延迟期包括250至1000微秒。
111.根据权利要求103-110中任一项所述的系统，其中所述至少一个包包括至少25个脉冲。
112.根据权利要求111所述的系统，其中所述至少一个包包括至少40个脉冲。
113.根据权利要求103-112中任一项所述的系统，其中所述至少一个包与相邻包以至少30微秒的包间延迟分开。
114.根据权利要求113所述的系统，其中所述至少一个包与相邻包以100-5000微秒的包间延迟分开。
115.根据权利要求103-114中任一项所述的系统，其中所述治疗包括5-100个包。
116.根据权利要求115所述的系统，其中所述治疗包括10-60个包。
117.根据权利要求103-116中任一项所述的系统，其中所述波形具有500-10,000伏的电压幅值。
118.根据权利要求103-117中任一项所述的系统，其中每个脉冲具有1.66微秒的脉冲长度。
119.根据权利要求103-117中任一项所述的系统，其中每个脉冲具有2.5微秒的脉冲长度。
120.根据权利要求103-117中任一项所述的系统，其中每个脉冲具有20微秒的脉冲长度。
121.根据权利要求103-120中任一项所述的系统，还包括可定位的远程分散电极，以便以单极方式递送所述能量。
122.根据权利要求103-121中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以减少或避免在所述至少一个电极附近的泡状物形成。
123.根据权利要求103-122中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以减少或避免在所述至少一个电极附近的放电事件。
124.根据权利要求103-123中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以减少或避免所述组织中的空腔形成。
125.根据权利要求103-124中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以减少或避免所述患者的肌肉收缩。
126.根据权利要求103-125中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以
避免在没有所述一个或多个延迟期的情况下通过所述能量的递送可以已经达到的所述组织中的峰值温度。
127.根据权利要求126所述的系统，其中所述峰值温度引起泡状物形成。
128.根据权利要求126-127中任一项所述的系统，其中所述峰值温度是100摄氏度。
129.根据权利要求126-128中任一项所述的系统，其中所述峰值温度引起放电。
130.一种用于治疗患者组织的系统，包括：
可定位在所述组织附近的至少一个电极；和
与所述至少一个电极电通信的发生器，其中所述发生器包括至少一种能量递送算法，所述算法向所述电极提供脉冲电场能量，使得所述能量向所述组织提供治疗，其中所述能量由波形生成，所述波形包括用于提供所述治疗的至少一个双相脉冲包，其中每个双相脉冲包括250至1000微秒范围内的相间延迟。
131.根据权利要求130所述的系统，其中所述波形具有500-10,000伏的电压幅度。
132.根据权利要求130-131中任一项所述的系统，其中每个脉冲具有1.66微秒的脉冲长度。
133.根据权利要求130-131中任一项所述的系统，其中每个脉冲具有2.5微秒的脉冲长度。
134.根据权利要求130-131中任一项所述的系统，其中每个脉冲具有20微秒的脉冲长度。
135.根据权利要求130-134中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以减少或避免在所述至少一个电极附近的泡状物形成。
136.根据权利要求130-135中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以减少或避免在所述至少一个电极附近的放电事件。
137.根据权利要求130-136中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以减少或避免所述组织中空腔形成。
138.根据权利要求130-137中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以减少或避免所述患者的肌肉收缩。
139.根据权利要求130-138中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以
避免在没有所述一个或多个延迟期的情况下通过所述能量的递送将会达到的所述组织中的峰值温度。
140.根据权利要求139所述的系统，其中所述峰值温度引起泡状物形成。
141.根据权利要求139-140中任一项所述的系统，其中所述峰值温度是100摄氏度。
142.根据权利要求139-141中任一项所述的系统，其中所述峰值温度引起放电。
143.根据权利要求130-142中任一项所述的系统，还包括可定位的远程分散电极，以便以单极方式递送所述能量。
144.一种用于治疗患者组织的系统，包括：
可定位在所述组织附近的至少一个电极；和
与所述至少一个电极电通信的发生器，其中所述发生器包括至少一种能量递送算法，所述算法向所述电极提供脉冲电场能量，使得所述能量向所述组织提供治疗，其中所述能量由波形生成，所述波形包括用于提供所述治疗的2-60个脉冲包，其中每个包包括在250到1000微秒范围内的至少一个延迟期。
145.根据权利要求144所述的系统，其中所述波形具有500-10,000伏的电压幅度。
146.根据权利要求144-145中任一项所述的系统，其中每个脉冲具有1.66微秒的脉冲长度。
147.根据权利要求144-145中任一项所述的系统，其中每个脉冲具有2.5微秒的脉冲长度。
148.根据权利要求144-145中任一项所述的系统，其中每个脉冲具有20微秒的脉冲长度。
149.根据权利要求144-148中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以减少或避免在所述至少一个电极附近的泡状物形成。
150.根据权利要求144-149中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以减少或避免在所述至少一个电极附近的放电事件。
151.根据权利要求144-150中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以减少或避免所述组织中的空腔形成。
152.根据权利要求144-151中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以减少或避免所述患者的肌肉收缩。
153.根据权利要求144-152中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以
避免在没有所述一个或多个延迟期的情况下通过所述能量的递送将会达到的所述组织中的峰值温度。
154.根据权利要求153所述的系统，其中所述峰值温度引起泡状物形成。
155.根据权利要求153-154中任一项所述的系统，其中所述峰值温度是100摄氏度。
156.根据权利要求153-155中任一项所述的系统，其中所述峰值温度引起放电。
157.根据权利要求144-156中任一项所述的系统，还包括可定位的远程分散电极，以便以单极方式递送所述能量。
158.一种用于治疗患者组织的系统，包括：
可定位在组织附近的至少一个电极；和
与所述至少一个电极电通信的发生器，其中所述发生器包括至少一种能量递送算法，所述算法向所述电极提供脉冲电场能量，使得所述能量向所述组织提供治疗，其中所述能量由波形生成，所述波形包括具有延迟期的至少一个脉冲包，其中所述至少一个包具有包长度，所述包长度是所述延迟期的至少50倍。
159.根据权利要求158所述的系统，其中所述至少一个包的包长度是所述延迟期的至少100倍。
160.根据权利要求158-159中任一项所述的系统，其中每个脉冲具有1.66微秒的脉冲长度。
161.根据权利要求158-159中任一项所述的系统，其中每个脉冲具有2.5微秒的脉冲长度。
162.根据权利要求158-159中任一项所述的系统，其中每个脉冲具有20微秒的脉冲长度。
163.根据权利要求158-162中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以减少或避免在所述至少一个电极附近的泡状物形成。
164.根据权利要求158-163中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以减少或避免在所述至少一个电极附近的放电事件。
165.根据权利要求158-164中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以减少或避免所述组织中的空腔形成。
166.根据权利要求158-165中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以减少或避免所述患者的肌肉收缩。
167.根据权利要求158-166中任一项所述的系统，其中所述延迟期具有足够的长度以避免在没有所述一个或多个延迟期的情况下通过所述能量的递送将会达到的所述组织中的峰值温度。
168.根据权利要求167所述的系统，其中所述峰值温度引起泡状物形成。
169.根据权利要求167-168中任一项所述的系统，其中所述峰值温度是100摄氏度。
170.根据权利要求167-169中任一项所述的系统，其中所述峰值温度引起放电。
171.根据权利要求167-170中任一项所述的系统，还包括可定位的远程分散电极，以便以单极方式递送所述能量。
172.一种用于治疗患者组织的系统，包括：
可定位在所述组织附近的至少一个电极；和
与所述至少一个电极电通信的发生器，其中所述发生器包括至少一种能量递送算法，所述算法向所述电极提供脉冲电场能量，使得所述能量向所述组织提供治疗，其中所述能量由波形生成，所述波形包括至少一个脉冲包，其中每个脉冲的占空比小于或等于50％，以便减小或避免一种或多种次级效应。
173.根据权利要求172所述的系统，其中所述一种或多种次级效应包括所述组织中的空腔形成。
174.根据权利要求172所述的系统，其中每个脉冲的占空比小于或等于20％。
175.根据权利要求174所述的系统，其中所述一种或多种次级效应包括放电事件。
176.根据权利要求172所述的系统，其中每个脉冲的占空比小于或等于2.5％。
177.根据权利要求176所述的系统，其中所述一种或多种次级效应包括泡状物形成。
178.根据权利要求177所述的系统，其中所述泡状物形成包括直径大于或等于0.1mm的泡状物的形成。
179.一种用于治疗组织的系统，包括：
可定位在所述组织附近的电极；和
与所述至少一个电极电通信的发生器，其中所述发生器包括至少一种能量递送算法，所述算法向所述电极提供脉冲电场能量，使得所述能量向所述组织提供治疗，其中所述能量由波形生成，所述波形在选择的脉冲之间具有特定延迟期，以影响气体形成、外部放电、肌肉收缩、空腔形成和/或温度升高。
180.一种影响脉冲电场疗法的至少一种次级效应的方法，包括：
在脉冲电场波形的部分之间选择特定的延迟期，以便影响所述至少一种次级效应。
181.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种次级效应包括气体形成。
182.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种次级效应包括放电。
183.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种次级效应包括空腔形成。
184.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种次级效应包括肌肉收缩。
185.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种次级效应包括温度升高。
这些实施方式和其它实施方式在以下与附图相关的描述中进一步详细说明。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同具体地和单独地指出通过引用而并入每个单独的出版物、专利或专利申请。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求中特别阐述。通过参考以下阐述利用到本发明原理的说明性实施方式的详细描述以及附图，将会获得对本发明的特征和优点的更好理解，在附图中：
图1图示了脉冲电场波形的实施方式，其具有单相的并且被从一个极性脉冲到相同极性的下一个脉冲测量的脉冲间延迟分开的脉冲。
图2图示了具有双相脉冲的脉冲电场波形的实施方式，其中每个周期由一个极性脉冲和随后的相反极性脉冲组成。
图3图示了具有诸如图2中的双相脉冲的脉冲电场波形的实施方式，然而在该实施方式中，相反极性脉冲被相间延迟分开。
图4图示了以串或包分组的示例脉冲。
图5图示了分组成批或束的示例包。
图6A至图6C提供了超声图像，其图示了当能量递送体浸没到盐水浴中时在各种条件下的泡状物形成。
图7A至图7B图示了不同大小的周期延迟对放电的影响之间的示例比较。
图8A至图8B图示了除不同周期延迟之外，递送到肝脏组织的同等脉冲电场治疗方案的效应。图8A图示了使用具有约50ns周期延迟的波形的结果，该波形导致显著的组织空腔格式。图8B图示了使用相同波形但周期延迟约为1000μs的结果。
图9图示了沿着有髓轴突发生的兰氏结(Nodes of Ranvier)，其中轴膜(轴突膜)暴露于细胞外空间。
图10图示了将有髓轴突区域建模为电气组件的模型。
图11A至图11D图示了运动神经元响应于没有或有较低周期延迟与有较大周期延迟的脉冲电场波形的充电和放电行为。
图12图示了周期延迟对肌肉刺激阈值的影响。
图13图示了通过数值模拟生成的来自脉冲电场方案的温度升高的幅度和分布。
图14A至图14B图示了与图13相关的最大温度升高时的温度分布。
图15提供了用于递送专用脉冲电场能量的示例疗法系统的概览图示。
图16图示了治疗装置的另一个实施方式，该装置被配置用于递送专门的脉冲电场能量，特别是被配置成递送聚焦疗法(focal therapy)。
图17图示了心脏的一部分，示出了右心房和左心房连同安设在其中的图16的治疗装置的剖视图。
图18图示了使用图16的治疗装置以逐点方式治疗围绕左下肺静脉开口的组织。
图19A至图19B图示了治疗性能量递送导管或装置的另一个实施方式。
图20A至图20B图示了治疗系统的另一个实施方式。
图21A图示了由能量递送算法规定的信号波形的实施方式。
图21B图示了在其之间具有相间时间的双相脉冲的各种示例。
图21C图示了具有不相等电压的波形的进一步示例。
图21D图示了具有不相等脉冲宽度的波形的进一步示例。
图21E图示了由另一种能量递送算法规定的示例波形，其中波形是单相的。
图21F图示了具有单相脉冲的波形的进一步示例。
图21G图示了具有此类相位不平衡的波形的进一步示例。
图21H图示了在正电压和负电压中都具有不平衡的波形的示例。
图22是突出期间的图示人类心脏的部分样本心电图(ECG)轨迹的图表，其中期望经由能量递送体将能量脉冲递送到肺通道。
具体实施方式
现在将参照附图描述所公开的装置、系统和方法的具体实施方式。本详细描述中的任何内容均无意暗示任何特定的组件、特征或步骤对本发明至关重要。
多种不同类型的能量已被用于患者的治疗性处理，包括射频(RF)能量、微波(MW)能量、高强度聚焦超声(HIFU)能量和脉冲电场(PEF)能量，仅举几例。这些能量模式根据发生器提供的电信号的波形而有所不同。如果可能，它们会根据电磁频谱进行分类。电磁频谱涵盖频率范围从低于1赫兹到高于1025赫兹的电磁波，对应的波长从数千公里到原子核大小的一小部分。这个频率范围被划分为各个波段，每个频率内的电磁波被冠以不同的名称；从频谱的低频(长波长)端开始，它们是：无线电波、微波、太赫兹波、红外线、可见光、紫外线、X射线和高频(短波长)端的伽马射线。这些波段中的每一个中的电磁波都有不同的特性，诸如它们是如何产生的，它们如何与物质相互作用，以及它们的实际应用。
RF能量是电磁频谱中最低的部分，熟知作为模拟和现代数字无线通信系统的媒介。它在3kHz与300GHz之间的范围传播并且是一个连续波形。频率在RF范围内的波形已被操作从连续波形变为脉冲波形。因此，能量以脉冲或短脉冲串的形式间歇性地施加。脉冲RF或脉冲电场(PEF)对细胞组织的影响与连续递送的RF不同，因为细胞在施加能量的时间内反应不同。例如，RF消融由于对细胞的热损伤而引起细胞死亡，而PEF则通过非热(即低于引起热消融的阈值)效应引起细胞死亡。此类细胞死亡维持细胞外基质，以便目标组织维持其结构架构，包括血管和淋巴管。因此，敏感结构，诸如生物管腔、血管、神经等，能够被保存，这对于维持组织的完整性和功能性至关重要。
图1图示了PEF波形10的实施方式，其具有单相的并且被从一个极性脉冲到相同极性的下一个脉冲测量的脉冲间延迟14分开地脉冲12。因此，脉冲间延迟14可以被认为是DC脉冲延迟。图2图示了具有两个脉冲12的PEF波形10的实施方式，两个脉冲12每个都是双相的，其中每个周期由一个极性相位12a和随后的相反极性相位12b组成。在该实施方式中，在这两个相反极性相位12a、12b之间没有延迟，但是在周期之间存在周期间延迟16(即双相脉冲)。可以理解的是，周期间延迟是脉冲间延迟的一种形式，其中所述脉冲是双相脉冲。图3图示了具有诸如图2中的双相脉冲12的PEF波形10的实施方式，然而在该实施方式中，相反极性相位12a、12b被切换延迟或相间延迟18分开。
在一些情况下，脉冲12被分组为串或包20，诸如图4中所图示。这里，图示了五个包20，每个包20由多个循环或双相脉冲组成。包20被包间延迟22分开。可以理解的是，包20可以由各种不同类型的脉冲(例如，单相、双相等)和相同或不同的极性组成。例如，在一些实施方式中，包20由一系列具有相同极性的脉冲12组成，随后是一个或多个脉冲12的极性切换，该切换可以跟随有或可以不跟随有一个或多个附加脉冲12的极性切换。
可选地，在一些情况中，包20被分组成批或束24，诸如图5中所图示。这里，图示出了两个束24，每个束24由三个包20组成。束24被束间延迟26分开。通常，将能量施加到患者身上，使得束间延迟26与心跳同步，其中束间延迟26发生在心跳的敏感部分期间。因此，能量施加在心跳敏感部分之外，以避免诱发心律失常。在一些实施方式中，能量在患者ECG节律的R-T区间期间递送。在其它实施方式中，PEF能量被递送到ECG波形中不可知的位置。特别地，双相波形能够以这种方式安全地递送，而不会破坏心脏的正常电生理行为。因此，可以出于诸如加速治疗等原因而使用束，该束具有出于诸如热缓解等其他原因而创建的不同束间延迟26。或者，包20可以快速连续地递送，而不必捆绑包。这些包可以同步或异步递送到ECG节律。
通常，治疗被认为是在移动到下一个目标区之前将能量递送到目标区的期间。例如，当治疗肺通道时，能量递送装置可以包括圆周地接触肺通道的节段的内表面的电极。可以连续施加来自波形的能量，或者用户可以开始和停止能量激活/施加。在任一种情况下，能量被递送到电极，直到接收能量的目标组织节段得到理想地治疗。继而停止能量递送，并且将电极重新定位在肺通道内以治疗新的目标组织节段(与目标组织的第一节段重叠或不重叠)。在移动到下一个目标区之前将能量递送到目标区的每个期间都被认为是一次治疗。因此，患者通常会在手术过程中在肺内经历多次治疗。
当治疗心脏的一部分时，诸如当消融部分心脏以治疗心房颤动时，能量递送装置可以包括具有钝尖端的电极，该钝尖端与心房或肺静脉的表面接触。在这种情况下，能量从所述尖端递送到心脏组织以在接触区产生消融。当尖端移动到不同位置时，重复此操作，以产生圆形或线性消融，从而阻止通过心脏组织的电传导。同样，治疗被认为是在移动到下一个目标区之前向目标区递送能量的期间。因此，全传导阻滞将通常涉及多个治疗，其中每个治疗由一个或多个激活组成。
总之，为了本文所述的目的，治疗通常包括在移动电极中的一个之前从一个电极(或一组电极)递送到另一个电极(或一组电极)递送的PEF递送的整个期间，以影响目标组织段。同样，激活通常包括针对由用户发起的单个“开始”序列的PEF治疗递送。可以在单次治疗中递送多次激活。激活之间的时间将由用户和PEF递送的任何次级限制(诸如与心律同步、温度恢复到基线的时间或由于第一次激活的偶然不完整治疗递送)来确定。
PEF波形通过一个或多个能量递送体递送到组织，每个能量递送体具有一个或多个电极。最终，电极的物理布置形成电路。电极可以在包、一系列脉冲、周期、激活或分开两个脉冲的任何其他期间内的任何给定时间中充当阴极或阳极，或两者兼而有之。当部分或完全产生电路的电极处于相同的区域接近度时，特别是在目标组织中或附近，该系统被称为双极或多极电极布置。当使用两个以上的极性取向时，将应用多极布置，诸如一个电极设置为1000V，第二个电极设置为500V，第三个电极设置为0V，因此第二个电极已知为第一个电极的负极性，但为第三个电极的正极性。当电路电极中的一个或多个被分开放置在组织的远距离非目标区域(例如，分散垫)处时，这种布置被称为单极电极布置。这些描述是为了方便起见，并且对使用本文所描述的概念用于这些布置中的任何一种的描述可以被解释为适用于其他电极布置。
能量递送可以通过多种机制来驱动，诸如使用装置102上的驱动器132或可操作地连接到发生器104的脚踏开关。此类驱动通常提供单一的能量剂量或激活。能量剂量通常受递送的包的数量和包电压的限制。递送到目标组织的每个能量剂量被配置成将目标组织处或目标组织中的温度维持在低于热消融(特别是使基底膜或更深的粘膜下细胞外蛋白基质中的基质蛋白热消融或变性)的阈值。此外，可以随时间调整或缓和剂量，以进一步减少或消除治疗程序中的热积聚。能量剂量不是诱发热损伤(定义为在对治疗有危险的部位处的细胞外蛋白质凝固)，而是在不损伤敏感组织的情况下提供诱发病况治疗的水平下的能量。
可以理解的是，本文描述的延迟(例如，脉冲间延迟14、周期间延迟16、相间延迟18、包间延迟22、束间延迟26等)可以取决于波形类型而在整个包20、束26和/或治疗中是一致的或变化的。同样，一些延迟可能不存在，因为它们为零或因为它们与波形无关(例如，如果不存在束24，则由于不相关而没有束间延迟26)。脉冲间延迟14可以在脉冲12的包20中始终一致，或者它们可以随着包20的过程而发生变化。例如，第一脉冲间延迟可以是50ns，随后是1ms的第二脉冲间延迟，之后序列重复。在包20内可以存在子模式，其中重复具有变化的极性的脉冲12的给定序列(例如：向上、向上、向下、延迟、向上、向上、向下……；向上、向上、向下、向下、向上、延迟、向下、向上、向上、向下，向下……；等)，这些子模式被称为一系列脉冲。每个脉冲系列具有相同的模式，该相同的模式将其定义为一个系列。然而，每个系列可能具有不同的特性，诸如具有不同极性、不同脉冲宽度、不同幅度，以及不同模式下不同相间和/或脉冲间延迟的脉冲。在一些实施方式中，不同的系列被定位在重复的序列中，因此，在一些实施方式中，存在从任何给定脉冲到后续脉冲的相关系列间延迟，以及给定系列之间的次级范围的系列间延迟。
在一些实施方式中，脉冲间延迟14在包20的过程中是一致的，而在其他实施方式中，脉冲间延迟14在包20内变化。在一些实施方式中，包括包的脉冲的占空比范围是<0.01％至100％。在一些实施方式中，治疗包括同等的包20，其中每个包20具有一致的脉冲间延迟14或不一致的脉冲间延迟14。在其它实施方式中，治疗包括至少两种不同类型的包20，其中至少两种不同类型的包20中的每一种都具有一致的脉冲间延迟14，而脉冲间延迟14在至少两种不同类型的包20之间不同。或者在其它实施方式中，至少两种不同类型的包20中的至少一种具有不同于另一种的不一致的脉冲间延迟。通常，当束24存在时，束间延迟26在与心律同步时是一致的，然而可以理解的是，束间延迟26可以随着患者心律的变化或在其它治疗递送方案约束时而变化。
在任何情况下，可以理解的是，可以在治疗内利用延迟(例如脉冲间延迟14、周期间延迟16、相间延迟18、包间延迟22、束间延迟26等)的任意组合来获得期望的结果。特别是，这些延迟可以被专门操作以获得特定的期望结果。例如，可以操作这些延迟中的一个、一些或全部来控制PEF疗法的各个方面，以减轻任何相关联的风险，诸如气体形成、放电、空腔形成、肌肉收缩和温度升高，仅举几例。在一些实施方式中，延迟分配(高)电压PEF能量递送的期间，导致治疗递送结果的显著变化和优化。在一些实施方式中，本文所述延迟的范围在0s与100ms之间。
在一些实施方式中，操作延迟期以分配能量递送的速度，并允许在延迟期之前某些效应的消退和衰减，从而诱发来自其累积的效应。当将PEFs应用于生物细胞和组织操作时，在电荷累积和衰变的时间尺度与其他效应不同时，可以通过多个周期或一系列脉冲在细胞上累积治疗效应，但不会引起各种次级治疗效应，诸如气体形成、放电、空腔形成、肌肉收缩和温度升高，仅举几例。在其他情况下，这些次级累积的治疗效应可能是期望的，以启动或增强治疗结果，并且因此将选择延迟以促进这些效应，这些效应再次以不改变诱发细胞和组织对PEF的反应的主要目的之方式完成。次级效应的这些示例并不是穷尽式清单，其他期望操作的次级效应也可以通过选择适当的延迟来控制。
气体形成
在一些实施方式中，操作延迟以阻止通过PEF疗法生成的气体形成。如之前所提及的，为了使分子键断裂，从而形成气体，能量需要递送充分的时间段。此外，一旦气体形成，它就会随着时间而聚集并合并成总体上更大的区域，形成逐渐变大的泡状物。泡状物越大，泡状物再吸收到流体中所需的时间就越长。通过巧妙地将延迟引入到波形中，可以减少或避免这些过程。此类延迟在不足以形成任何或任何大量气体和/或不足以允许可能生成的任何泡状物变得足够大以避免溶解的时间段内提供能量。递送的总能量不会因此类延迟操作而改变，从而保持整体治疗效果。因此，通过正确选择延迟，避免气体形成或泡状物完全重新溶解或重新形成其他分子是可能的。
即使延迟不足以通过吸收到流体中而完全消除气体，延迟也可能足以防止气体有意义地聚集成更大的泡状物。在这种情况下，较小的泡状物在下一次能量开始和附加气体形成之前正在减轻并开始吸收。通过这种方式，泡状物不会合并成大泡状物。重要的是，泡状物的大小也与其在体内的影响有关。一个小(直径<0.1mm)的泡状物通常会在秒的量级内吸收，并且通常太小而无法诱发有意义的缺血事件。因此，以这种大小产生的泡状物通常不会对患者安全构成有意义的威胁。相反，较大的泡状物(>0.1mm)可能需要几分钟或更长时间才能吸收，并可能破坏或阻塞血管。因此，即使不能完全消除泡状物生成，抑制产生的泡状物的大小和数量到仅那些临床上无关紧要和/或会迅速吸收的泡状物，可能同样有效。
在一些实施方式中，当使用7F尖端心脏消融聚焦电极导管(focal electrodecatheter)以单极方式(即使用远程定位的返回电极)在血液(电解液)中递送PEF疗法时，当具有双相(1μs持续时间)并且电压是3000V的脉冲12的波形中存在1μs的周期延迟时，对产生气体形成的量和大小的抑制可以开始介入。在其他实施方式中，当周期延迟为10或20μs时，可比的能量递送开始显示出气体形成的显著减少，其中当周期延迟大于或等于150μs时，完全消除了高回声泡状物。
图6A至图6C提供了超声图像，其图示了当能量递送体108(例如电极)浸没到盐水浴中时在各种条件下的泡状物形成。图6A图示了用箭号指示的能量递送体108的基线图像，其中没有递送能量。因此，该图像用作对照。阴影伪像在箭头处突出显示。图6B图示了由能量递送体108递送的能量，其中波形具有50ns的周期延迟。这显示了生成的饼在屏幕上可视化的大量高回声泡状物。图6D图示了由能量递送体108递送的能量，其中波形具有与图6B中相同的参数，但是波形具有1ms的周期延迟。如所示出的，成像窗口内的任何位置都看不到泡状物。
因此，在一些实施方式中，当在与目标组织相邻的血液或任何电解液中递送PEF疗法时，诸如在心脏或血管临床应用中，气体形成可以使用延迟(诸如，在100μs-10,000μs，优选100μs-1000μs，诸如250μs-1000μs范围内的周期延迟或其他延迟)来消除。可以理解的是，在一些实施方式中，延迟为100μs、150μs、200μs、250μs、300μs、400μs、500μs、600μs、700μs、800μs、900μs、1000μs、在100-250μs、250-500μs、500-1000μs、大于250μs、大于500μs、大于1000μs、1000-5,000μs、1000-10,000μs范围内，仅举几例。在一些实施方式中，当向实体组织递送PEF时，诸如当能量递送体108定位到目标组织中时，气体形成可以使用延迟(诸如，在10μs-1000μs，优选25μs-100μs范围内的周期延迟或其他延迟)来消除。可以理解的是，在一些实施方式中，延迟为10μs、20μs、25μs、30μs、40μs、50μs、60μs、70μs、80μs、90μs、100μs，在10-100μs、25-500μs、500-1000μs、大于25μs、大于50μs、大于100μs范围内，仅举几例。
放电
在一些情况下，当能量从能量递送体108递送到患者时，电流集中并集聚在能量递送体108周围的局灶区域中。在某一时刻，累积的能量递送超过能量递送体108材料或围绕组织或流体的分解电位。这引起从能量递送体108到近旁组织、流体或细胞的放电事件(例如，突然的电流，诸如电弧)。然而，引入适当的波形延迟允许放宽流体和组织材料中的电荷积聚。因此，通过引入延迟，能量递送不是恒定的，因此允许在恢复能量递送之前的各种时间放宽电荷积聚。通过足够数量和持续时间的延迟，可以防止放电事件。防止放电的延迟的足够数量和持续时间与治疗方案的能量和强度有关；较高的电压将涉及更长的延迟。
放电事件很可能存在于涉及具有500-5000V范围内电压的波形以引发其疗法效果的PEF疗法中，特别是当使用双极电极布置时。可以理解的是，取决于特定条件，放电事件可能发生在该范围之外，特别是当能量经由双极电极递送时。对于这些参数范围，50、250、500或1000μs及以上的延迟(例如，周期延迟等)可能最适合保持主要程度的治疗效果，同时防止电弧放电。
图7A至图7B图示了不同大小的周期延迟对放电的影响之间的示例比较。在这里，能量递送体108浸入盐水浴中并递送PEF治疗，直至遇到可见的放电。波形由多个脉冲12组成，该多个脉冲12形成具有300μs导通时间的包20。该300μs导通时间的包以逐渐升高的电压递送，直至遇到可见的放电事件。在此之后，导通时间减少，电压继续增加，直至再次看到放电。图7A图示了具有非常小的周期延迟(50ns)的波形。图7B图示了具有适度周期延迟(50μs)的波形。值得注意地是，50μs周期延迟试验集显示，与非常小的～50ns周期延迟相比，在注意到放电之前可能递送地电流增加了78％。因此，这种适度的周期延迟被证明显著地增加电极在放电之前可以递送的能量的量。这种周期延迟远低于可能遇到治疗效果降低的范围(取决于细胞大小和性质，最有可能在5-10ms周期延迟范围内开始发生)。证明了这种对电弧的更大弹性对于本系列中测试的所有包导通时间都能保持。
可以理解的是，能量递送体108的设计或能量递送体108的物理布置也起着作用。当能量递送体108的设计或布置促进电流集中时，诸如能量递送体108上较小的接触区或尖锐边界区域，则利用较长的延迟来减轻放电事件。
因此，在一些实施方式中，当在与目标组织相邻的血液或任何电解液中递送PEF疗法时，诸如在心脏或血管临床应用中，放电可以使用延迟(诸如，在50μs-10,000μs，优选250μs-1000μs范围内的周期延迟或其他延迟)来消除。可以理解的是，在一些实施方式中，延迟为50μs、100μs、150μs、200μs、250μs、300μs、400μs、500μs、600μs、700μs、800μs、900μs、1000μs、在50-250μs、250-500μs、500-1000μs、大于250μs、大于500μs、大于1000μs、1000-5,000μs、1000-10,000μs范围内，仅举几例。在一些实施方式中，当向实体组织递送PEF时，诸如当能量递送体108定位到目标组织时，放电可以使用延迟(诸如，在100μs-10,000μs，优选250μs-2000μs范围内的周期延迟或其它延迟)来消除。可以理解的是，在一些实施方式中，延迟为100μs、200μs、250μs、300μs、400μs、500μs、600μs、700μs、800μs、900μs、1000μs、1500μs、2000μs、在250-500μs、250-1000μs、500-1000μs、1000μs、大于250μs、大于500μs、大于1000μs范围内，仅举几例。在一些实施方式中，当向管腔目标(例如，气道)递送PEF时，诸如当能量递送体108定位在没有导电流体的目标组织的管腔内时，放电可以使用延迟(诸如，在10μs-10,000μs，优选50μs-500μs范围内的周期延迟或其它延迟)来消除。可以理解的是，在一些实施方式中，延迟为10μs、20μs、30μs、40μs、50μs、60μs、70μs、80μs、90μs、100μs、200μs、300μs、400μs、500μs、在50-100μs、100-250μs、250-500μs、1000-10,000μs、大于50μs、大于250μs、大于500μs、大于1000μs范围内，仅举几例。
空腔形成
如所提及的，当确实发生放电时，会生成压力波，该压力波明显为可听见地“砰砰”声。当放电和压力波具有足够的强度并重复足够多次时，从该压力波转移并沉积到组织中的能量会严重破坏组织构架和细胞。由此产生地效果是在电极附近区域处的组织内累积生成缺陷或空腔，该区域经历最大强度的这些效果。
通过在波形的通电部分(诸如在PEF包内)之间加入延迟，在这些效果累积成能够生成组织空腔的压力波之前，允许了在分子水平上解决物理效果的时间。这导致能量更分布的沉积到组织中，减少或消除由于PEF疗法而发生的压力波。因此，在波形中引入周期延迟和其他延迟可以用于减轻或消除空腔生成。这可以加以利用来增加治疗效果结果的可预测性，并且也可以用于消除与空腔形成相关联的危险，诸如破坏脉管系统完整性、瘘管形成或对其他敏感组织的损伤。
图8A至图8B图示了除不同周期延迟之外，递送到肝脏组织T的同等PEF治疗方案的效应。图8A图示了使用具有约50ns周期延迟的波形的结果，该波形导致显著的组织空腔C格式。图8B图示了使用相同波形但周期延迟约为1000μs的结果。因此，递送相同量的能量。如所示出的，此类较长的周期延迟能够完全消除在肝脏组织T中形成的大空腔。
空腔消除的一个附带益处是通过潜在地消除组织-电极界面处的间隙而更有效地将能量沉积到组织中。这可能会导致产生更大的治疗效果。
在一些实施方式中，当向实体组织递送PEF时，诸如当能量递送体108定位到目标组织时，空腔形成可以通过使用延迟(诸如，在100μs-10,000μs，优选250μs-2000μs范围内的周期延迟或其它延迟)来消除。可以理解的是，在一些实施方式中，延迟为100μs、200μs、250μs、300μs、400μs、500μs、600μs、700μs、800μs、900μs、1000μs、1500μs、2000μs、在250-500μs、250-1000μs、500-1000μs、1000-2000μs、大于250μs、大于500μs、大于1000μs范围内，仅举几例。
肌肉收缩
在PEF疗法中，最靠近能量递送体108的细胞和组织是受影响最严重的细胞和组织。有可能使这些细胞和组织经受累积的治疗效果的产生，同时避免或阻止远处运动神经元和骨骼肌(以及心肌和平滑肌)中动作电位的产生。这是通过使用双相脉冲实现的，并且通过波形内的延迟进一步实现。已经发现地是，这些远处运动神经元的充电和松弛特性涉及更长持续时间的周期延迟，以防止它们的发生。例如，可以使用10ms、20ms、30ms、40ms或50ms的周期延迟。
在一些实方式中，期望的周期延迟至少部分地通过动作电位生成的数值模拟来确定。在一些实施方式中，使用的模型是基于轴突的有髓区域之间的兰氏结阵列。参考图9，兰氏结NR，也称为髓鞘间隙，沿着有髓轴突MA发生，其中轴膜AA(轴突膜)暴露于细胞外空间。兰氏结NR是未绝缘的，并且在离子信道中高度富集，使它们能够参与再生动作电位所需的离子交换。有髓轴突MA中的神经传导以一种方式发生，其中动作电位似乎沿着轴突MA从一个节点NR“跳跃”到下一个节点NR。这导致动作电位的更快传导。
参见图10，将有髓轴突MA区域建模为用于细胞内环境的电阻器。每个节点NR由细胞膜组成，该膜将细胞内环境与细胞外环境分开，并建模成与泄漏电阻和电压源并联的电容器。当暴露于电场时，有髓轴突MA开始沿着电容器充电。当电场被移除时(例如，脉冲停止一段延迟期)，有髓轴突MA上的电荷积累开始放电。因此，PEF疗法在运动神经元中诱发动作电位的能力与PEF波形的有效占空比有关。
这一概念表达在图11A至图11D中。图11A图示了具有无周期延迟或低周期延迟16的示例PEF波形10，而图11B图示了运动神经元的充电62和放电64行为的示意描绘。描绘了由包间延迟22分开的波形10的两个包20。当递送包20时，运动神经元在整个递送过程中逐渐充电。一段时间后，累积的跨膜电位诱发动作电位(由虚线66指示)。运动神经元继而在包间延迟22开始时开始放电。这对于每个以后的包20重复。
图11C图示了相比图11A的波形，具有更大周期延迟16的示例PEF波形10。图11D提供了运动神经元的充电62和放电64行为的示意描绘。当递送波形10时，运动神经元在整个递送过程中逐渐充电，然而放电在周期延迟16开始时开始。因此，明显地是，包含较大周期延迟16会导致将累积的跨膜电位限制在将诱发动作电位的电位以下(虚线66下方)。对于给定的能量递送活跃期，存在该波形和电场强度的特性延迟，防止累积的轴突电荷达到诱发动作电位的阈值。
数学模型的性质被选择用于模拟运动神经元轴突的性质。通过利用该模型，发现周期延迟16对减轻肌肉收缩的益处在10ms周期延迟时开始发生，在1秒周期延迟时趋于平稳，如图12中所图示。因此，这是限制肌肉收缩的模型有效范围。应该注意地是，这些范围将相对于强度、相位-行为(单相、或双相、或双相的不对称水平变化)、PEF波形的其他参数(总包导通时间等)、电极布置的几何形状(双极性、多极性或单极性)以及给定运动神经元与PEF电极的接近度而变化，以确定是否最终在神经元中诱发动作电位。肌细胞(骨骼肌细胞、心脏肌细胞、平滑肌细胞)也将具有类似的效果和特性，影响其对收缩的易感性，尽管基于这些细胞的固有特性和特定性质而处于不同的固有敏感性。
根据PEF波形的具体情况，随着周期延迟16通常从5ms增加到高达和超过10ms，由PEF治疗的组织总体积有可能将开始减少。然而，最靠近通电电极的细胞仍将受到影响并因此受到组织的治疗。因此，尽管治疗效果会随着周期延迟16开始变动到10毫秒而变化，但仍然有可能使用将减少或消除肌肉收缩的周期延迟来产生有意义的治疗结果。相反，如果需要，可以使用短到消除的延迟来鼓励额外的肌肉收缩。
在一些实施方式中，当向实体组织递送PEF时，诸如当能量递送体108定位到目标组织中时，肌肉收缩可以使用延迟(诸如，在5ms-100ms，优选10-30ms范围内的周期延迟或其他延迟)来减少或消除。在一些实施方式中，当向管腔目标(例如气道)递送PEF时，诸如当能量递送体108定位在没有导电流体的目标组织的空腔内时，肌肉收缩可以通过使用5ms-100ms，优选10-30ms范围内的周期延迟来减少或消除。在任一情况下，可以理解的是，在一些实施方式中，延迟为5ms、10ms、25ms、30ms、40ms、50ms、60ms、70ms、80ms、90ms、100ms，在5-10ms、10-20ms、20-30ms、大于5ms、大于10ms、大于15ms、大于30ms范围内，仅举几例。
温度升高
如本文所述，引入和操作PEF波形的活跃期之间的延迟期，在较长的时间期间内将能量沉积分配到组织中。这明显影响了PEF疗法在脉冲递送期间中特有的温度升高尖峰的形状和幅度，特别是在非常靠近电极的区域(组织-电极界面)。这提高了治疗的安全性，减少了附带组织效应的机会，并通过消除组织或流体中会促进电弧的热点的可能性而减少了放电事件(包括火花或电弧形成)的机会。因此，引入周期延迟可以用于通过衰减发生的峰值温度来明显改善治疗结果。
参见图13，可以通过数值模拟生成对来自PEF方案的温度升高幅度和分布的计算。在该示例中，对三个PEF方案进行比较，每个方案10包括具有单个包20的双相脉冲12的波形10。第一PEF方案无周期延迟，第二PEF方案包括1ms的周期延迟16，第三PEF方案包括10ms的周期延迟16。如图13中所示，超过50℃的温度的一般mm尺度分布在无周期延迟和1ms周期延迟的方案之间比较。然而，组织-电极界面处最高温度的瞬时尖峰显著不同。无周期延迟方案产生的最高温度为～175℃，而具有1ms周期延迟的方案达到～80℃的峰值温度，而具有10ms周期延迟的方案将最大温度升高缓和至～55℃。最大温度升高时的温度分布图示在图14A至图14B中，因此反映了0ms延迟(图14A)与1ms延迟(图14B)的包中的不同持续时间。因此，周期延迟16的引入和操作引起对组织上发生的热效应的显著的、可扩展的影响。
应该注意地是，这些值位于直接组织-电极边界处，在该边界处遇到最高温度，随后温度急剧下降。一旦包完成后，温度也会急剧下降。因此，虽然这些值表明非常高的温度，它们并未表明在从电极进入组织的毫米级距离处，由于建模的PEF治疗而会发生显著程度的热损伤。然而，减轻的温度峰值将显著减少紧密接近电极的有害热损伤和蛋白质变性的潜在产生，并减少产生放电事件的机会。这是在这些程序中利用周期延迟的两个关键益处。
因此，在一些实施方式中，当在与目标组织相邻的血液或任何电解液中递送PEF疗法时，诸如在心脏或血管临床应用中，峰值温度可以使用延迟(诸如，在200μs-20,000μs，优选500μs-10,000μs范围内的周期延迟或其它延迟)来降低。在一些实施方式中，当向实体组织递送PEF时，诸如当能量递送体108定位到目标组织中时，峰值温度可以使用延迟(诸如，在200μs-20,000μs，优选500μs-10,000μs范围内的周期延迟或其它延迟)来降低。在任一情况下，可以理解的是，在一些实施方式中，延迟为500μs、1000μs、2000μs、3000μs、4000μs、5000μs、6000μs、7000μs、8000μs、9000μs、10,000μs、在200-500μs、500-1000μs、500-1000μs、1000-10,000μs、10,000-20,000μs、大于200μs、大于500μs、大于1000μs范围内，仅举几例。
在一些实施方式中，当向管腔目标(例如，气道)递送PEF时，诸如当能量递送体108定位在没有导电液的目标组织的管腔内时，峰值温度可以使用延迟(诸如，在100μs-10,000μs，优选200μs-1000μs范围内的周期延迟或其他延迟)来降低。在任一情况下，可以理解的是，在一些实施方式中，延迟为100μs、200μs、300μs、400μs、500μs、600μs、700μs、800μs、900μs、1000μs、在100-200μs、100-500μs、500-1000μs、500-1000μs、1000-10,000μs、大于200μs、大于500μs、大于1000μs范围内，仅举几例。
延迟范围与控制效果的比较
总体而言，给定疗法对每种次级治疗效应(诸如气体形成、放电、空腔形成、肌肉收缩和温度升高)的易感性和敏感性会有所不同。下表1总结了可用于减轻对各种目标组织种类的这些效应的潜在最适用的延迟范围。值得注意地是，该表聚焦于减轻次级效应的应用，但在其他时候可能需要鼓励这些效应，因此不同的延迟范围可能适用于给定的治疗目标。
表1.基本周期延迟的汇总表
因此，在PEF波形内包含和操作各种延迟，特别是相位延迟、周期延迟16和/或包间延迟20，为显著改善治疗结果提供了强有力的工具。这是通过消除或减少与PEF疗法由于其递送高压电脉冲的性质而固有引起的次级效应相关联的风险来实现的。无论波形中递送的能量范围如何，这些效应和益处都将适用。
因此，已经通过控制构成要素延迟的持续时间和/或序列，提供了用于控制上述次级效应(例如，气体形成、放电、肌肉收缩、空腔形成和温度升高)的方法，该构成要素延迟包括包含在周期、系列、包、束和/或激活中的PEF治疗波形，该波形包括统称为PEF波形的那些。可以理解的是，尽管本文所述示例和实施例聚焦于周期延迟16，但此类信息(例如，用于延迟值、延迟位置、延迟数量、延迟类型等的示例范围)适用于PEF波形中的任何延迟或延迟组合。不同类型的延迟，单独或组合，可能通过允许特定的治疗效果，同时分散能量递送以便减轻各种次级效应而具有相同的效果。因此，在一些情况下，可以通过各种方式实现能量递送时序的操作，而具有相同或相似的结果。此类效应也可能受到电极布置的影响。
为了努力提供各种参数组合和结果效应的充分示例，在下文提供了表2。表2提供了多种治疗场景的组合，包括电极形状、电路类型、各种参数值和治疗效果。在给定特定场景的情况下，为避免各种次级效应(例如泡状物形成、电弧、空腔形成)而提供周期延迟16的示例最小值。因此，很明显，延迟值取决于与治疗方案相关的各种因素，但统一概念如本文通篇所述进行了阐明。
表2.
当减少次级效应时，使用这些方法的主要原则是延迟太短，无法完全释放累积的电荷畸变和/或从脉冲电场诱发的效应中恢复细胞和细胞器(例如，细胞极化、ATP耗竭等)。因此，目标细胞和组织在初始脉冲或一系列脉冲之后重复暴露于随后的一个或多个脉冲或一系列脉冲会导致对细胞的损伤累积，最终增加其对大分子转运(药物、遗传物质等)的易感性或导致其死亡(吞噬、程序性细胞死亡(依赖性细胞死亡、细胞焦亡、细胞凋亡等)、细胞坏死等)。因此，PEF疗法的功效保持一致或保持在改变的程度，而次级效应得到控制。
关于这些方法，当选择足够持续时间的延迟时，可以减少次级效应，从而衰减或完全防止这些行为中的一种或多种诱发。也可以有选择地鼓励该效应，诸如通过使用足够低的延迟来促进它们的发生，特别是当波形一部分内的后续脉冲具有相似的极性布置时。例如，在一些情况下，可以经由诸如物理破坏治疗环境等机制来对临床医生有利地使用气体形成。这可以用于诸如促进细胞死亡、促进细胞对细胞活性剂的易感性、提高输注的混合效率以及其他潜在用途的目的。因此，有时需要控制和鼓励PEF疗法导致的气体形成。然而，为了方便起见，本文主要描述的方法是为了减少PEF疗法可能产生的次级(非细胞)效应。
波形长度
当在PEF波形中引入和/或操作延迟时，波形的各种特性可能会改变。例如，当在PEF波形10的包20中引入或增加周期延迟16时，完成一个包的时间将增加。可以理解的是，如果唯一的变化是延迟的增加，那么包持续时间或完成时间的此类增加将不会增加包的导通时间。如果通过递送特定数量的包20来确定治疗，则治疗时间将随着包持续时间的增加而增加。同样，如果引入或增加了包间延迟26，则如果治疗包括多于一个包，处理时间也将增加。
在一些情况下，没有延迟的PEF波形以长度为100μs的脉冲或包的形式递送。当使用基础频率为400kHz的波形时，该波形每秒有400,000个周期或一个周期长2.5μs。因此，在此类情况下，包将包括40个周期。如果将250μs的周期延迟引入此类包(例如，在包内的每个周期之后)，则包的长度或包的持续时间将增加10,000μs，包的总持续时间为10,100μs。下表3说明了与传统PEF波形的包持续时间相比，各种引入的周期延迟(例如，250μs、500μs、1000μs)的总计包时间。在该表中，在包内的每个周期之后引入周期延迟。这种行为对于代替周期延迟的相位延迟是相同的。
表3
在一些实施方式中，包含延迟可以将包持续时间增加到大约1000至200,000微秒的范围，诸如2,000μs、5,000μs、10,000μs、20,000μs、25,000μs、30,000μs、40,000μs、50,000μs、60,000μs、70,000μs、80,000μs、90,000μs、100,000μs、110,000μs、120,000μs、130,000μs、140,000μs、150,000μs、160,000μs、170,000μs、180,000μs、190,000μs、200,000μs、1000-2000μs、1000-3000μs、1000-4000μs、1000-5000μs、1000-10,000μs、10,000-20,000μs、10,000-30,000μs、10,000-40,000μs、10,000-50,000μs、50,000-100,000μs、50,000-150,000μs、50,000-200,000μs、大于10,000μs、大于25,000μs、大于50,000μs、大于100,000μs、大于200,000μs，仅举几例。
可以理解的是，表3说明了组合的一小部分样本。波形可以包括任何长度的延迟、任意数量的延迟和任何类型的延迟(即不限于周期延迟)。延迟可以是一致的(例如，整个波形的长度相同，位置相同等)或不一致的(例如，至少一个不同长度，至少一个在不同位置或跳跃位置，包之间不同，批之间不同等)。同样，可以使用不同的基础频率。此外，波形中可以存在任意数量的包，并且可以存在任意数量的批，包括无批次。在任何情况下，引入这些类型的延迟都会显著增加包时间，如上所图示。然而，鉴于此类增加的时间相对较短，此类增加对整体治疗时间的影响很小。换而言之，由于包括延迟，手术过程中治疗时间的可容忍限制远远超过此类增加。
递送装置和系统
通常，能量通过使用专为特定临床应用而设计的系统和装置来递送。通过足够的进入途径，能量可以递送到患者体内的任何目标。在一些实施方式中，所述系统和装置被设计成贯穿身体腔内进入目标组织，特别是在先前认为地经皮方法无法进入的位置。腔内进入允许从身体中的各种管腔内治疗目标组织。管腔是体内管状或中空结构内部的空间，并且包括通道、管道、导管和空腔，仅举几例。示例管腔结构包括血管、食道、胃、小肠和大肠、结肠、膀胱、尿道、集尿管、子宫、阴道、输卵管、输尿管、肾脏、肾小管、椎管、脊椎和全身其他器官，以及肺、心脏和肾脏等器官内和包括肺、心脏和肾脏等器官在内的结构，仅举几例。在一些实施方式中，经由近旁管腔结构进入目标组织。在一些情况下，治疗装置102通过各种管腔结构或管腔系统的分支来推进以到达目标组织位置。例如，当经由血管进入目标组织部位时，可以远程插入并推进治疗装置102通过脉管系统的各个分支以到达目标部位。同样，如果管腔结构起源于自然孔口，诸如鼻、口、尿道或直肠，则可通过自然孔口进入，继而推进治疗装置102通过管腔系统的分支以到达目标组织位置。或者，可以经由切割或其他方法在目标组织附近进入管腔结构。当进入不属于大型系统的一部分的或以其他方式难以进入的管腔结构时，可能是这种情况。
目标组织包括任何管腔结构本身，这些管腔结构近旁的组织以及可从这些腔内方法或诸如经皮、腹腔镜或开放式手术方法等其他方法进入的任何组织。这些包括外皮、骨骼、肌肉、神经、内分泌、心血管、淋巴、呼吸、消化、泌尿和生殖系统中的细胞、组织和/或器官，仅举几例。示例细胞、组织和/或器官包括管腔结构本身、位于管腔结构附近的全身软组织和可从管腔结构进入的实体器官，包括但不限于肝、胰腺、胆囊、肾、前列腺、卵巢、淋巴结和淋巴引流管、下层肌肉组织、骨组织、大脑、眼睛、甲状腺等。
可以利用诸如本文所述的波形操作的系统的示例包括在共同转让的专利申请中描述的组织修饰系统(例如，能量递送导管系统)，其包括名称为“GENERATOR AND ACATHETER WITH AN ELECTRODE AND A METHOD FOR TREATING A LUNG PASSAGEWAY”的国际专利申请号PCT/US2017/039527，名称为“METHODS,APPARATUSES,AND SYSTEMS FOR THETREATMENT OF DISORDERS”的国际专利申请号PCT/US2018/067501，名称为“OPTIMIZATIONOF ENERGY DELIVERY FOR VARIOUS APPLICATIONS”的国际专利申请号PCT/US2018/067504，名称为“DEVICES,SYSTEMS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF ABNORMALTISSUE”的国际专利申请号PCT/US2020/028844，名称为“TREATMENT OF THE REPRODUCTIVETRACT WITH PULSED ELECTRIC FIELDS”的国际专利申请号PCT/US2020/042260以及名称为“TREATMENT OF CARDIAC TISSUE WITH PULSED ELECTRIC FIELDS”的国际专利申请号PCT/US2020/066205，前述所有出于所有目的通过引用并入本文。
图15提供了用于递送专用PEF能量的示例疗法系统100的概览图示。在该实施方式中，系统100包括细长装置102，该细长装置102包括具有远端103和近端107的轴杆106。装置102包括能量递送体108，该能量递送体108一般图示为在轴杆106的远端103附近的虚线圆。可以理解的是地是，能量递送体108可以采用具有结构差异的多种形式，该结构差异妨碍单一表示法的绘制，但本文将描述和说明各个示例实施方式。能量递送体108可以安装在轴杆106的外部或与轴杆106的外部成一体，以便从外可见。或者，能量递送体108可以从内容纳在轴杆106内并且通过从轴杆106前进或缩回轴杆106本身而露出。同样，可以存在一个以上能量递送体108并且一个以上能量递送体108可以是在外的、在内的或两者兼有。在一些实施方式中，轴杆106由诸如挤压聚合物等聚合物组成。可以理解的是，在一些实施方式中，轴杆106由具有不同硬度的多层材料构成以控制柔性和/或刚度。在一些实施方式中，轴杆106用诸如单独丝线或丝线编织物等各种元件来加强。在任一情况下，此类丝线可以是扁平丝线或圆形丝线。丝线编织物具有编织图案，并且在一些实施方式中，编织图案针对期望的柔性和/或刚度而定制。在其他实施方式中，加强轴杆106的丝线编织物可以有利地与具有不同硬度的多层材料组合，以提供沿轴杆长度的柔性和/或刚度的附加控制。
在任何情况下，每个能量递送体108包括至少一个用于递送PEF能量的电极。通常，能量递送体108包括单个递送电极并且以单极布置方式操作，该单极布置通过在设置在装置102的远端103附近的能量递送体108与位于患者皮肤上的返回电极140之间提供能量来实现。然而，将理解地是，可以替代地使用双极能量递送和其他布置。当使用双极能量递送时，装置102可以包括多个能量递送体108，这些能量递送体108被配置成以双极性方式工作，或者可以包括具有多个电极的单个能量递送体108，该多个电极被配置成以双极性方式工作。装置102通常包括设置在近端107附近的手柄110。手柄110用于操纵装置102，并且通常包括用于操作能量递送体108的致动器132。在一些具体实施方式中，能量递送体108从关闭或缩回位置(在进入期间)过渡到开放或暴露位置(用于能量递送)，这通过致动器132控制。因此，致动器132通常具有旋钮、按钮、杠杆、滑块或其它机构形式。可以理解的是，在一些实施方式中，手柄110包括端口111，用于通过装置102引入要递送的液体、试剂、物质、工具或其它装置。示例液体包括悬浮液、混合物、化学品、流体、化疗剂、免疫治疗剂、胶团、脂质体、栓塞剂、纳米颗粒、药物洗脱颗粒、基因、质粒和蛋白质，仅举几例。
装置102与被配置用于生成PEF能量的发生器104电通信。在该实施方式中，发生器104包括用户界面150、一个或多个能量递送算法152、处理器154、数据存储/检索单元156(如存储器和/或数据库)以及生成和存储待递送的能量的能量存储子系统158。在一些实施方式中，发生器104上的用户界面150用于选择期望的治疗算法152。在其他实施方式中，算法152由发生器104基于一个或多个传感器获得的信息自动选择，这将在后面的章节中更详细地描述。可以使用各种能量递送算法。在一些实施方式中，一个或多个电容器用于能量存储/递送，但可以使用任何其他合适的能量存储元件。此外，通常包括一个或多个通信端口。
如图15中所图示，装置102的远端103通常可推进通过递送装置，诸如内窥镜10。内窥镜10通常包括附接到细长插入管14的控制主体12，该细长插入管14具有远侧末端16。内窥镜10具有可通过端口18进入的内部管腔，装置102的远端103穿进该端口18中。装置102的轴杆106可推进通过内部管腔并离开远侧末端16。利用具有连接到光和能量来源的内窥镜连接器22的光引导管20，通过内窥镜10实现成像。内窥镜的远侧末端16可以配备可视化技术，包括但不限于视频、超声、激光扫描等。这些可视化技术收集与其设计一致的信号，并且在丝线之上穿过轴杆的长度或无线地将信号传输到视频处理单元。该视频处理单元继而处理视频信号并将输出显示在屏幕上。可以理解的是，对于其使用的解剖位置，内窥镜10通常是特定的，诸如胃镜(包括胃、食道和小肠(十二指肠)的上消化道内窥镜检查)、结肠镜(大肠)、支气管镜(肺)、喉镜(喉)、膀胱镜(泌尿道)、十二指肠镜(小肠)、肠镜(消化系统)、输尿管镜(输尿管)、宫腔镜(宫颈、子宫)等。可以理解的是，在其他实施方式中，装置102可通过导管、护套、导引器、针或其他递送系统递送。
一旦在腔内接近目标组织区，就能够以多种方式将能量递送到目标组织。在一种布置中，能量递送体108定位在体腔内，并且能量被递送到目标组织，该能量已经进入体腔，穿过管腔壁的至少一部分到达在管腔壁内和/或至少部分地围绕管腔壁的组织，或者穿过体腔臂到达管腔壁之内并且在体腔臂近旁的目标组织。在另一种布置中，将能量递送体108推进通过管腔壁并插入在该管腔壁之外的目标组织内或附近。可以理解的是，这样的布置可以组合，从而涉及至少两个能量递送体108，一个定位在体腔内，而一个延伸穿过体腔壁。在一些实施方式中，每个能量递送体108以单极方式起作用(例如，利用放置在远处的返回电极)。在其他实施方式中，至少一些能量递送体108以双极方式起作用(例如，利用能量递送体108作为返回电极)。可选地，两个能量递送体108中的每一个可以定位在管腔壁的相对侧上并且以双极方式起作用以便治疗其间(例如，管腔壁内)的组织。由于管腔本身在整个治疗过程中得到保留，这些递送选项是可能的，并且允许对管腔本身内部、之上或附近的组织进行治疗。这样的治疗递送允许进入之前无法进入的组织，诸如已经侵入管腔壁或至少部分地包裹在体腔周围的肿瘤或患病组织，这些肿瘤或患病组织太靠近而无法手术移除或用常规聚焦疗法治疗。许多常规聚焦疗法，诸如热能治疗，由于热蛋白凝固等，会损坏或破坏管腔壁的结构。
内窥镜方法也适合于单极能量递送。如所提及的，单极递送涉及电流从能量递送体108(在装置102的远端附近)通过到达目标组织以及穿过患者通过到达抵靠患者皮肤定位的返回垫140以完成电流电路。因此，在一些实施方式中，装置102仅包括一个能量递送体108或电极。这允许装置102具有低轮廓以便可定位在较小的体腔内。这也允许深度穿透围绕能量递送送体108的组织。同样，当用此类装置穿透管腔壁时，由于仅使用一个能量递送体108，每次治疗只需要一次穿透。可以理解的是，由于各种装置设计或治疗方案，可能会发生附加穿透，但是在一些实施方式中，单极递送设计降低了手术的侵入性，简化了装置和治疗设计，并在目标组织中提供了优越的治疗带。
相反，双极递送涉及电流通过在相同的能量递送体108上、不同的能量递送体108上或利用其他布置的两个电极之间的目标组织。大多数常规能量疗法是双极的并且通常是经皮的。此类疗法涉及皮肤的多次穿透，从而增加不适感，延长愈合时间并增加手术的复杂性。可以理解的是，尽管本文所述地系统能够以各种形式(包括双极和经皮布置)加以利用，但是装置特征通常将以降低整体侵入性并提供更好结果的方式组合。
图16图示了治疗装置102的另一个实施方式，该装置被配置成用于递送专门的PEF能量，特别是被配置成递送聚焦疗法。在该实施例中，装置102包括细长轴杆106，该细长轴杆106具有在其远端103附近的至少一个能量递送体108和在其近端107附近的手柄110。在该实施方式中，至少一个能量递送体108包括圆柱形状的“聚焦电极”。该圆柱形状具有圆形，基本上平坦的表面或弯曲的表面，用于抵靠组织定位。在一些实施方式中，装置102具有50-150cm的总长度，优选100-125cm，更优选110-115cm。同样，在一些实施方式中，该装置具有7Fr的外径3-15Fr，优选4-12Fr，更优选7-8.5Fr。可以理解的是，在一些实施方式中，轴杆106具有可偏转端部121，并且可选地可偏转端部121可以具有50-105mm的长度，从而产生直径范围为约15-55mm的曲线。偏转可以通过包括延伸到手柄110的拉线在内的各种机构来实现。因此，手柄110用于操作装置102，特别是在递送和治疗期间操纵远端103。经由可连接到发生器104的电缆13，将能量提供到装置102，并因此提供到至少一个能量递送体108。
在一些实施方式中，图16的治疗装置102用于治疗心脏组织，特别是用于治疗心律失常，诸如心房颤动。图17图示了心脏H的一部分，示出了右心房RA和左心房LA的剖视图。最大的肺静脉是四个主要的肺静脉(右上肺静脉RSPV、右下肺静脉RIPV、左上肺静脉LSPV和左下肺静脉LIPV)，每叶肺上有两个引流到心脏H的左心房LA。在一些实施方式中，心房颤动的治疗涉及将治疗装置102定位在肺静脉深处并逐渐撤回到在标测导管近侧的小孔处。然后开始标测和治疗。
在一些实施方式中，围绕下肺静脉LIPV开口的组织通过使用治疗装置102(在标测的帮助下)以在左下肺静脉LIPV周围形成圆形治疗带来以逐点方式治疗，如图18中所图示。在一些情况下，专用的导航软件可以用于允许治疗导管120的适当定位。递送电极122定位在目标组织区附近或抵靠目标组织区定位，并且向递送电极122提供能量以产生治疗区A。由于能量被递送到局部区域(聚焦递送)，所以电能集中在较小的表面积之上，从而产生比通过以圆周地在管腔或小孔周围延伸的电极递送更强的效果。这还迫使电能以分阶段的区域方法递送，减轻优先电流通路通过围绕组织的潜在影响。这些优先电流路径是具有电气特性的区域，这些电气特性诱发局部增加的电流流通过其中而不是通过相邻区域。此类通路可导致目标管腔圆周周围不规则的电流分布，从而可以扭曲电场，并引起一些区域的治疗效果不规则增加，而其他区域的治疗效果降低。这可以通过使用聚焦疗法来减轻或避免，该聚焦疗法可以稳定在目标区域圆周周围的治疗效果。因此，通过向某些区域一次提供能量，电能被“强制”跨越圆周的不同区域，从而确保治疗圆周规律性的改进程度。图18图示了使用治疗装置102在左下肺静脉LIPV周围以逐点方式重复应用能量以创建圆形治疗带。如所图示的，在该实施方式中每个治疗区A与相邻治疗区A重叠，以便创建连续的治疗带。每个治疗区A的大小和深度可以取决于多种因素，诸如参数值，治疗时间，组织特性等。可以理解的是，治疗区A的数量可以取决于各种因素而变化，特别是每个患者的解剖结构和电生理学的独特状况。在一些实施方式中，治疗区A的数量包括一个、二个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十五个、二十五个、三十个或更多个。
当心房与静脉之间的所有电连接都得到治疗时，肺静脉内存在电沉默，其中仅记录远场心房信号。偶尔在肺静脉内看到电活动的尖峰，而没有传导到心房的其余部分；这些清楚地表明了来自心房肌其余部分的静脉的电不连续性。
可以理解的是，在各种实施方式中，治疗装置102包括各种专门的特征。例如，在一些实施方式中，装置102包括用于实时测量在消融手术期间由导管末端施加到患者心壁上的接触力的机构。在一些实施方式中，该机构包括在轴杆120中并且包括利用白光干涉测量的三轴光学力传感器。通过在整个手术过程中监测和改进施加的力，用户能够更好地控制装置102，从而创建更一致和有效的病变。
返回参考图16，在一些实施方式中，装置102包括沿着轴杆120定位的在能量递送体108近侧的一个或多个附加电极109(例如，环形电极)。在一些实施方式中，电极109中的部分或全部可用于刺激和记录(用于电生理学标测)，因此当使用装置102进行消融时，不需要单独的心脏标测导管。
在一些实施方式中，装置102包括热电偶温度传感器，其可选地嵌入到能量递送体108中。类似地，在一些实施方式中，装置102包括可用于冲洗和/或抽吸的管腔。在一些实施方式中，装置102包括一个或多个传感器，其可用于确定温度、阻抗、电阻、电容、电导率、和/或介电常数，仅举几例。在一些实施方式中，一个或多个电极充当一个或多个传感器。在其他实施方式中，一个或多个传感器与电极分开。传感器数据可以经由处理器154用于计划疗法、监测疗法和/或提供直接反馈，该处理器154可以继而改变能量递送算法152。例如，阻抗测量不仅可用于确定要应用的初始剂量，还可用于确定是否需要进一步治疗。
可以理解的是，在一些实施方式中，系统100包括自动治疗递送算法，该算法动态地响应于诸如诸如温度、各种电压或AC频率上的阻抗、治疗持续时间或能量递送脉冲的其它时序方面、治疗功率和/或系统状态等输入而做出响应并调整和/或终止治疗。
如之前所提及的，一种或多种能量递送算法152可编程或可以预编程到发生器104中用于递送给患者P。一种或多种能量递送算法152指定电信号，该电信号提供递送至非热(例如，低于热消融的阈值；低于诱发凝固热损伤的阈值)的心脏壁的能量，从而减少或避免炎症，和/或防止管腔结构中的基质蛋白变性。通常，该算法152被定制以影响组织至预定深度和/或体积以及/或者靶向对所递送能量的特定类型细胞反应。
图19A图示了治疗性能量递送导管或装置102的另一个实施方式。在该实施方式中，装置102具有细长轴杆106，该细长轴杆106具有在其远端附近的至少一个能量递送体108和在其近端处的手柄110。装置102可作为治疗系统100的一部分连接到发生器104。在除其他特征之外，装置102与发生器104的连接向能量递送体108提供电能。在该实施方式中，能量递送体108包括受近端约束件122和远端约束件124约束并形成用作电极的螺旋形篓的多个丝线或带状物120。在替代实施方式中，丝线或带状物是直的而不是形成螺旋形状(即，被配置成直形篓)。在又一实施方式中，能量递送体108是从管中激光切割出。可以理解的是，可以使用各种其它设计。例如，图19B图示了具有桨形的能量递送体108。在该实施方式中，能量递送体108由多个丝线或带120组成，该多个丝线或带120被布置成形成平坦的垫或桨。这样的能量递送体108是柔性的，以便被缩回到轴杆106中。返回参考图19A，在本实施方式中，能量递送体108是可自扩张的，并以塌缩配置递送到目标区。该塌缩配置可以，例如，通过放置在能量递送体108上的鞘126来实现。(鞘126内的)仪器轴杆106终止于近端约束件122，使远端约束件124基本上轴向不受约束并且相对于装置102的轴杆106自由移动。在能量递送体108之上推进鞘126允许远端约束件124向前移动，从而延长/塌缩并约束能量递送体108。
如本示例中所示，装置102包括在其近端的手柄110。在一些实施方式中，手柄110是可移除的，诸如通过按下手柄移除按钮130。在该实施方式中，手柄110包括能量递送体操作旋钮或致动器132，其中致动器132的移动引起篓状电极的扩张或缩回/塌缩。在该示例中，手柄110还包括用于与内窥镜或其它类型可视化装置进行可选连接的工作端口卡扣134和用于与发生器104连接的电缆插入端口136。可以理解的是，可以使用各种类型的可视化，包括血管造影(可选地包括标记物)、计算机断层扫描、光学相干断层扫描、超声和直接视频可视化，仅举几例。
在该实施方式中，治疗性能量递送装置102可与发生器104以及从外部施加到患者P皮肤的分散(返回)电极140连接。因此，在该实施方式中，单极能量递送通过安设在装置102的远端附近的能量递送体108与返回电极140之间提供能量实现。然而，将理解地是，可以替代地使用双极能量递送和其他布置。当使用双极能量递送时，治疗性能量递送装置102的整体设计可能不同，诸如以包括多个能量递送体108，或者可能在整体设计上看起来相似，诸如以包括被配置成以双极方式工作的单个能量递送体108。在一些情况下，与单极能量递送相比，双极能量递送允许使用较低电压来实现治疗效果。在双极配置中，正极和负极足够靠近以在电极极处和电极极之间提供治疗效果。与单极相比，这可以将治疗效果延展到更大、更浅的表面积上，因此需要较低的电压来获得治疗效果。同样，该较低电压可以用于降低穿透深度。
如之前所提及的，一种或多种能量递送算法152可编程或可以预编程到发生器104中用于递送给患者。一种或多种能量递送算法152指定电信号，该电信号提供递送至非热(例如，低于热消融的阈值；低于诱发凝固热损伤的阈值)组织的能量，从而减少或避免炎症，和/或防止管腔结构中的基质蛋白变性。通常，该算法152被定制以影响组织至预定深度和/或靶向对所递送地能量的特定类型细胞反应。可以理解的是，深度和/或靶向可能受由一种或多种能量递送算法152规定的能量信号的参数、装置102(特别是一种或多种能量递送体108)的设计和/或选择单极或双极能量递送的影响。通常，深度高达0.01cm、高达0.02cm、0.01-0.02cm、高达0.03cm、0.03-0.05cm、高达0.05cm、高达0.08cm、高达0.09cm、高达0.1cm、高达0.2cm、高达0.5cm、高达0.7cm、高达1.0cm、高达1.5cm、高达2.0cm、高达2.5cm、高达3.0cm、高达3.5cm、高达4.0cm、高达4.5cm或高达5.0cm，仅举几例。对于周向局灶目标而言这些深度可能更大，或者它们可能存在于通过管腔和实质组织的整个周向深度。
图20A至图20B图示了治疗系统100的另一个实施方式。这里，系统100被配置成治疗至少部分位于体腔之外的目标组织，其中治疗可受益于在距体腔一定距离处始发地治疗能量。在该实施方式中，系统100包括可与发生器104连接的能量递送装置102。可以理解的是，在系统100的该实施方式中使用了上述许多系统组件，诸如装置102，发生器104和其他配件的特定方面。因此，以上提供的此类描述适用于下文描述的系统100。主要区别与能量递送体108有关。
这里，装置102包括轴杆106，该轴杆106具有远端103、近端107和至少部分地延伸穿过其中的至少一个管腔105。同样，装置102还包括至少一个能量递送体108。在该实施方式中，能量递送体108具有探针500的形式，探针500安设在轴杆106的管腔105内。探针500具有探针尖端502，其可通过管腔105推进并可从轴杆106的远端103延伸(在图20A中延伸以显示细节)。在该实施方式中，尖端502具有被配置成穿透组织的尖形，诸如类似于针。因此，在该实施方式中，探针尖端502用于穿透管腔壁W和围绕组织，从而可以将其插入到体腔外部的目标组织中。因此，探针500具有足够的柔性以腔内递送，还具有足够的裂断强度以穿透管腔壁W和目标组织。在一些实施方式中，装置102具有标记以向用户指示探针尖端502已经被推进的距离以便确保期望的放置。
在一些实施方式中，探针从轴杆106的远端103延伸约小于0.5cm、0.5cm、1cm、2cm、3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm或大于8cm。在一些实施方式中，探针从轴杆106的远端延伸1-3cm或2-3cm。在一些实施方式中，探针为18号、19号、20号、21号、22号、23号、24号或25号。在一些具体实施方式中，探针500由导电材料构成，从而充当电极。因此，电极应具有露出的探针的大小。示例材料包括不锈钢、镍钛诺、钴铬合金、铜和金。因此，在这些实施方式中，PEF能量可通过探针500传输到探针尖端502。因此，轴杆106由绝缘材料构成或由绝缘鞘覆盖。示例绝缘材料包括聚酰亚胺、硅树脂、聚四氟乙烯和聚醚嵌段酰胺。绝缘材料可以沿着轴杆106或护套的长度一致或变化。同样，在任一情况下，绝缘材料通常包括完全电绝缘。然而，在一些实施方式中，绝缘材料允许一些漏电电流穿透。
当探针500通电时，绝缘的轴杆106保护围绕组织免受治疗能量的影响，并将能量引导至探针尖端502(以及探针500的任何暴露部分)，该探针尖端502能够将治疗能量递送到围绕组织。因此，尖端502充当递送电极并且其大小可以基于探针500露出的量来选择。较大的电极可以通过露出较大量的探针500来形成，而较小的电极可以通过露出较小量的探针500来形成。在一些实施方式中，露出的尖端502(从其远端到绝缘轴杆的远端边缘测量)在能量递送过程中具有0.1cm、0.2cm、0.3cm、0.4cm、0.5cm、0.6cm、0.7cm、0.8cm、0.9cm、1cm、2cm、3cm、大于3cm、高达8cm、小于或等于0.1cm、小于或等于0.3cm、小于或等于0.5cm、小于或等于1cm、0.2-0.3cm、0.1-0.5cm、0.1-1cm，以及其间所有范围和子范围的长度。除了改变电极的大小之外，尖端502可缩回到轴杆106中以允许无创伤内窥镜递送，并继而可如所期望的推进到目标组织。在该实施方式中，推进和缩回由附接到轴杆106的近端107的手柄110上的致动器132(例如，旋钮、按钮、杠杆、滑块或其它机构)控制。可以理解的是，轴杆106本身可以朝向目标组织推进，无论是否从轴杆106的远端推进探针103。在一些实施方式中，诸如从管腔结构的外表面或从患者身体的外表面，将轴杆106的远端推进到组织中高达20cm。
手柄110使用专用能量插头510连接到发生器104。能量插头510具有连接到手柄110的第一端512和连接到发生器104的第二端514。第一端512与手柄110的连接在图20B中被详细展开。在该实施方式中，第一端512具有适配器516，该适配器516包括从其延伸的连接线518。该连接线518可插入到手柄110内的探针500的近端。这允许能量从发生器104通过连接线518传输到探针500。因此，探针500能够在其整个长度上都带电，但是由于绝缘轴杆106的存在，只有露出的尖端502向组织递送能量。
本文所述的装置、系统和方法可以单独使用或与其他治疗组合使用。此类组合性治疗尤其适用于癌症治疗。例如，本文所述的PEF治疗可与多种非手术疗法、新辅助和辅助疗法，诸如放射疗法、化学疗法、靶向疗法/免疫疗法、聚焦疗法、基因疗法、质粒疗法等组合使用。示例性聚焦疗法包括微波消融、射频消融、冷冻消融、高强度聚焦超声(HIFU)和其他脉冲电场消融疗法。此类组合可以调节组织带来改善的反应性，并且在一些情况下大于单独任一疗法的协同反应。此外，由于治疗的性质，本文所述地PEF治疗可能会引发远位效应。
能量算法
PEF能量由一种或多种能量输送算法152提供。在一些实施方式中，算法152规定具有包括一系列能量包的波形的信号，其中每个能量包包括一系列高压脉冲。在此类实施方式中，算法152指定信号的参数，诸如能量幅度(例如，电压)和施加能量的持续时间，施加能量包括包的数量、包内的脉冲数量以及脉冲序列的基频，仅举几例。附加参数可以包括双相脉冲中极性之间的切换时间或相间延迟、双相周期之间的死区时间或周期延迟，以及包之间的休息时间或包间延迟。在一些实施方式中，包之间有固定的休息时间，而在其他实施方式中，包受心动周期门控并因此随着患者的心率而变化。可能存在故意变化的休息期算法，或者也可能在包之间不应用休息期。基于传感器信息的反馈回路和自动关闭规范和/或诸如此类可以包括在内。
图21A图示了由能量递送算法152规定的信号的波形400的实施方式。这里，示出了两个包，第一包402和第二包404，其中包402、404被包间延迟或休息周期406分开。在该实施方式中，每个包402、404由第一双相周期(包括第一正脉冲峰值408和第一负脉冲峰值410)和第二双相周期(包括第二正脉冲峰值408’和第二个负脉冲峰值410’)组成。第一双相脉冲和第二双相脉冲由每个脉冲之间的周期延迟或死区时间412(即，暂停)分开。在该实施方式中，双相脉冲是对称的，从而设定电压416对于正峰值和负峰值是相同的。这里，双相对称波也是方波，从而正电压波的幅度和时间大约等于负电压波的幅度和时间。
A.电压
使用和考虑的电压可以是方波的顶值，可以是正弦或锯齿波形中的峰值，或者可以是正弦或锯齿波形的RMS电压。在一些实施方式中，能量以单极方式递送并且每个高压脉冲或设定电压416在约500V至10,000V之间，特别是约3500V至4000V、约3500V至5000V、约3500V至6000V之间，包括介于约250V、500V、1000V、1500V、2000V、2500V、3000V、3500V、4000V、4500V、5000V、5500V、6000V之间的所有值和子范围，仅举几例。递送到组织的电压可以基于发生器104上的设定点，同时考虑由于装置102的固有阻抗而沿着装置102长度的电损耗，或者不考虑沿着长度的损耗，即，可以在发生器或仪器尖端处测量递送的电压。
可以理解的是，设定电压416可以根据能量是以单极方式还是双极方式递送而变化。在双极递送中，由于电场更小、更定向，因此可以使用更低的电压。选择用于疗法的双极电压取决于电极的分开距离，而使用一个或多个远距离分散垫电极的单极电极配置可以在较少考虑放置在身体上的导管电极和分散电极的确切放置的情况下递送。在单极电极实施方式中，由于通过身体到达10cm至100cm有效分开距离量级的分散电极的递送能量的分散行为，通常使用较大的电压。相反，在双极电极配置中，0.5mm至10cm(包括1mm至1cm)量级的电极相对靠近的有源区域导致对电能集中和从分开距离递送到组织的有效剂量的影响更大。例如，如果目标电压与距离比是3000V/cm以在适当组织深度(1.3mm)处唤起期望的临床效果，如分开距离从1mm变为1.2mm，这将导致需要将治疗电压从300V增加到约360V，变化了20％。
B.频率
可以理解的是，当信号连续时，每秒时间的双相周期数为频率。在一些实施方式中，双相脉冲用于减少不期望的肌肉刺激，尤其是心肌刺激。在其他实施方式中，脉冲波形是单相的并且没有明确的固有频率。相反，可以通过将单相脉冲长度加倍来考虑基频以导出频率。在一些实施方式中，信号的频率在100kHz-1MHz范围内，更具体地100kHz-1000kHz。在一些实施方式中，信号的频率在大约100-600kHz的范围内，该频率通常穿透管腔壁，以便治疗或影响稍深定位的特定细胞，诸如粘膜下细胞或平滑肌细胞。在一些实施方式中，信号的基础频率或基频在大约600kHz-1000kHz或600kHz-1MHz的范围内，该频率通常穿透管腔壁，以便治疗或影响稍微浅表的特定细胞，诸如上皮或内皮细胞。可以理解的是，在一些电压下，处于或低于100-250kHz的频率可能引起不期望的肌肉刺激。因此，在一些实施方式中，信号的频率在400-800kHz或500-800kHz的范围内，诸如500kHz、550kHz、600kHz、650kHz、700kHz、750kHz、800kHz。特别地，在一些实施方式中，信号的频率为600kHz。此外，心脏同步通常用于在敏感节律期中减少或避免不期望的心肌刺激。可以理解的是，更高的频率可以与使信号伪影最小化的组件一起使用。
C.电压-频率平衡
递送波形的频率可以相对于治疗电压同步变化，以保持足够的治疗效果。此类同步变化应包括引发更强效果的频率的降低，连同引发更弱效果的电压的降低。例如，在一些情况下，可以利用800kHz的波形频率以单极方式使用3000V递送治疗，而在其他情况下，可以利用400kHz的波形频率使用2000V递送治疗。
当在相反的方向中使用时，治疗参数可能会以一种过于有效的方式进行操作，这可能会增加肌肉收缩的可能性或对不期望组织(诸如气道治疗中的软骨)的风险性效果。例如，如果增加频率并降低电压，诸如在800kHz下使用2000V，则治疗可能没有足够的临床治疗性益处。相反，如果将电压提高到3000V而频率降低到400kHz，则可能会对旁侧敏感组织有不期望的治疗效果延伸。在一些情况下，对这些不期望组织的过度治疗可能会导致患者的发病或安全问题，诸如足以导致气道塌陷的气道中软骨组织的破坏，或足以导致正常蠕动中断的胃肠道中平滑肌的破坏。在其他情况下，对非目标或不期望组织的过度治疗可能具有良性临床结果，并且如果其过度治疗也不会影响患者反应或发病。
D.包
如所提及的，算法152规定具有包括一系列能量包的波形的信号，其中每个能量包包括一系列高压脉冲。周期计数420是每个双相包内脉冲数的一半。参考图21A，第一包402具有两个周期计数420(即四个双相脉冲)。在一些实施方式中，周期计数420设置为每个包1至100个之间，包括介于两者之间的所有值和子范围。在一些实施方式中，周期计数420高达5个脉冲、高达10个脉冲、高达25个脉冲、高达40个脉冲、高达60个脉冲、高达80个脉冲、高达100个脉冲、高达1,000个脉冲或高达2,000个脉冲，包括介于两者之间的所有值和子范围。
在诸如插入延迟等因素之外，包持续时间通过周期计数确定。在一些实施方式中，包持续时间在大约50至1000微秒的范围内，诸如50μs、60μs、70μs、80μs、90μs、100μs、125μs、150μs、175μs、200μs、250μs、100至250μs、150至250μs、200至250μs、500至1000μs，仅举几例。在其他实施方式中，包持续时间在大约100至1000微秒的范围内，诸如150μs、200μs、250μs、500μs或1000μs。在一些实施方式中，包含延迟可以将包持续时间增加到大约1000至200,000微秒的范围内，诸如2,000μs、5,000μs、10,000μs、20,000μs、25,000μs、30,000μs、40,000μs、50,000μs、60,000μs、70,000μs、80,000μs、90,000μs、100,000μs、110,000μs、120,000μs、130,000μs、140,000μs、150,000μs、160,000μs、170,000μs、180,000μs、190,000μs、200,000μs、1000-2000μs、1000-3000μs、1000-4000μs、1000-5000μs、1000-10,000μs、10,000-20,000μs、10,000-30,000μs、10,000-40,000μs、10,000-50,000μs、50,000-100,000μs、50,000-150,000μs、50,000-200,000μs、大于10,000μs、大于25,000μs、大于50,000μs、大于100,000μs、大于200,000μs，仅举几例。
E.波形
图21A图示了具有对称脉冲的波形400的实施方式，使得一个方向(即，正或负)上的脉冲的电压和持续时间等于另一个方向上的脉冲的电压和持续时间。图21B图示了由另一能量递送算法152规定的示例波形400，其中波形400具有电压不平衡。这里，示出了两个包，第一包402和第二包404，其中包402、404被休息期406分开。在该实施方式中，每个包402、404包括第一双相周期(包括具有第一电压V1的第一正脉冲峰值408和具有第二电压V2的第一负脉冲峰值410)和第二双相周期(包括具有第一电压V1的第二正脉冲峰值408’和具有第二电压V2的第二负脉冲峰值410’)。这里第一电压V1大于第二电压V2。第一双相周期和第二双相周期由每个脉冲之间的死区时间412分开。因此，一个方向(即正或负)上的电压大于另一方向上的电压，使得曲线正部分下方的面积不等于曲线负部分下方的面积。这种不平衡的波形可能导致更明显的治疗效果，因为主要的正或负幅度带来相同电荷细胞膜电荷电位的持续时间更长。在该实施方式中，第一正峰值408具有大于第一负峰值410的设定电压416’(V2)的设定电压416(V1)。图21C图示了具有不相等电压的波形的进一步示例。这里，四种不同类型的包显示在单个图表中用于集中说明。第一包402由具有不相等电压但相等脉冲宽度的脉冲组成，其中没有相间延迟和死区时间。因此，第一包402由四个双相脉冲组成，每个脉冲包括具有第一电压V1的正峰值408和具有第二电压V2的负峰值410。这里第一电压V1大于第二电压V2。第二包404由具有不相等电压但对称脉冲宽度的脉冲组成(如在第一脉冲402中)，其中相间延迟等于周期延迟。第三包405由具有不相等电压但对称脉冲宽度的脉冲组成(如在第一脉冲402中)，其中相间延迟短于周期延迟。第四包407由具有不相等电压但对称脉冲宽度的脉冲组成(如在第一脉冲402中)，其中相间延迟大于周期延迟。可以理解的是，在一些实施方式中，双相波形的正相和负相不相同，而是平衡的，其中一个方向(即，正或负)上的电压大于另一方向上的电压，但计算脉冲长度，使得正相曲线下方的面积等于负相曲线下方的面积。
在一些实施方式中，不平衡包括具有不相等持续时间的脉冲宽度的脉冲。在一些具体实施方式中，双相波形是不平衡的，使得一个方向上的电压等于另一个方向上的电压，但一个方向的持续时间(即正或负)大于另一个方向的持续时间，使得波形的正部分的曲线下方的面积不等于波形的负部分下方的面积。
图21D图示了具有不相等脉冲宽度的波形的进一步示例。这里，四种不同类型的包显示在单个图表中以进行集中说明。第一包402由具有相等电压但不相等脉冲宽度的脉冲组成，其中没有相间延迟和周期延迟。因此，第一包402由四个双相脉冲组成，每个双相脉冲包括具有第一脉冲宽度PW1的正峰值408和具有第二脉冲宽度PW2的负峰值410。这里第一脉冲宽度PW1大于第二脉冲宽度PW2。第二包404由具有相等电压但不相等脉冲宽度的脉冲组成(如在第一脉冲402中)，其中相间延迟等于周期延迟。第三包405由具有相等电压但不相等脉冲宽度的脉冲组成(如在第一脉冲402中)，其中相间延迟短于周期延迟更短。第四包407由具有相等电压但不相等脉冲宽度的脉冲组成(如在第一脉冲402中)，其中相间延迟大于周期延迟。
图21E图示了由另一种能量递送算法152规定的示例波形400，其中波形是单相的，这是不平衡的特殊情况，其中仅存在波形的正部分或仅存在波形的负部分。这里，示出了两个包，第一包402和第二包404，其中包402、404被包间延迟或休息期406分开。在该实施方式中，每个包402、404由第一单相脉冲430和第二单相脉冲432组成。第一单相脉冲430和第二单相脉冲432由每个周期之间的周期延迟或死区时间412分开。这种单相波形可以获得更理想的治疗效果，因为相同的充电细胞膜电位维持更长的持续时间。然而，与双相波形相比，单相波形对相邻肌肉群的刺激更大。
图21F图示了具有单相脉冲的波形的进一步示例。这里，四种不同类型的包显示在单个图表中用于集中说明。第一包402由具有同等电压和脉冲宽度的脉冲组成，其中没有切换时间或相间延迟(因为脉冲是单相的)并且周期延迟等于活跃时间。在一些情况下，给定脉冲的周期延迟持续时间可能比或活跃时间。因此，第一包402由三个单相脉冲430组成，每个脉冲包括一个正峰值。在死区时间等于活跃时间的情况下，波形可能被认为是不平衡的，其中基频代表2倍活跃时间的周期以及没有死区时间。第二包404由具有相等电压和脉冲宽度的单相脉冲430组成(如在第一包402中)，其中周期延迟较大。第三包405由具有相等电压和脉冲宽度的单相脉冲430组成(如在第一包402中)，其中周期延迟甚至更大。第四包407由具有相等电压和脉冲宽度的单相脉冲430组成(如在第一包402中)，其中周期延迟仍更大。
在一些实施方式中，不平衡波形通过在反转到相反极性中的不相等数量的脉冲之前递送一个极性中的多个脉冲来实现。图21G图示了具有此类相位不平衡的波形的进一步示例。这里，四种不同类型的包显示在单个图表中用于集中说明。第一包402由具有相等电压和脉冲宽度的四个周期组成，然而，相反的极性脉冲与单相脉冲混合。因此，第一周期包括正峰值408和负峰值410。第二周期是单相的，包括单个正脉冲，没有随后的负脉冲430。继而重复。第二包404由混合的双相和单相周期组成(如在第一包402中)，然而脉冲具有不相等的电压。第三包405由混合的双相和单相周期组成(如在第一包402中)，然而脉冲具有不相等的脉冲宽度。第四包407由混合的双相和单相脉冲组成(如在第一包402中)，然而脉冲具有不相等的电压和不相等的脉冲宽度。因此，多种组合和排列是可能的。图21H图示了在正电压和负电压中都具有不平衡的波形的示例。这里包显示为具有第一正脉冲峰值408和第一负脉冲峰值410，该第一正脉冲峰值408和第一负脉冲峰值410具有比第二正脉冲峰值408’和第二负脉冲峰值410’大的电压。这些不同的周期在整个包中重复。
关于不相等波形的效用，实现的不平衡TMP操作减少了双相抵消的影响。不平衡程度、将单极波形接近于完全不平衡和TMP操作强度之间存在相关关系。这将导致治疗效果的程度以及肌肉收缩程度之间的成比例关系。因此，与纯平衡双相波形产生的那些相比，接近更不平衡的波形将使双相波形在相同电压和频率(如果适用)下实现更强的治疗效果。例如，由包内的830ns-415ns-830ns等脉冲长度序列引起的治疗效果将使构成周期后半部分的脉冲为原始阶段持续时间的一半。这将限制周期的第二相位对TMP操纵的诱发，但也会生成较少的反向TMP，从而在随后的周期中以原始长度产生更强的原始极性效应。在另一个示例中，波形的“正”部分可以是2500V，“负”部分是1500V(2500-1250-2500-等V)，这将引发与针对脉冲持续时间所描述的相当的TMP极化效应。在这两种情况下，对相反极性强度的操作将导致周期正脉冲上累积更强的TMP操作。因此，这将减少双相消除的影响并将产生比830-830-830ns或2500-2500-2500V方案更强的治疗效果，尽管递送到组织的总能量沉积较少。以这种方式，当TMP操作对治疗作用机制而言不可或缺时，可以向组织递送较少的总能量，但引发期望的治疗效果。
进一步拓展，完全不平衡的波形将不包括任何相反极性的分量，但仍可能包括仅在正相中递送的脉冲的短暂部分。例如，这样的示例为一个包包含830ns的正极性，没有能量递送的830ns的暂停，然后是另一个830ns的正极性，依此类推。无论是考虑脉冲长度不平衡还是电压不平衡，相同的方法都是正确的，因为没有负脉冲相当于将“负”部分的这些参数中的任何一个设置为零。
然而，适当的治疗递送考虑到由双相波形提供的优点，即由双相消除导致的肌肉收缩的减少同样将被减小。因此，适当的治疗效果程度与可接受的肌肉收缩程度相平衡。例如，理想的电压不平衡可能是2500-1000-2500-...V，或2500-2000-2500-...V；或830-100-830-...ns，或830-500-830-...ns。
可以理解的是，在一些实施方式中，脉冲的形状是正弦曲线而不是正方形。正弦形状的一个益处是其是平衡的或对称的，因此每个相位的形状都是相等的。平衡可以有助于减少不期望的肌肉刺激。可以理解的是，在其他实施方式中，脉冲具有衰减形状的波形。
替代的递送方法
如之前所提及，在大多数实施方式中，进入是微创的并且依赖腔内方法。然而，可以理解的是，在一些情况下可以使用其他方法，诸如经皮、腹腔镜或开放式手术方法。
在一些实施方式中，当经皮进入时，装置102的轴杆106穿过递送装置，该递送装置穿透皮肤层进入下面的组织。在一些实施方式中，递送装置包括穿过皮肤插入并指向目标组织的针。轴杆106继而通过针被推进。在一些实施方式中，探针尖端502的形状有助于穿透组织，诸如尖的形状。因此，轴杆106可以通过组织推进到其中期望的位置。一旦期望地定位，能量就通过探针尖端502递送以治疗目标组织。可以理解的是，探针尖端502也可以从轴杆106被推进到组织中以及/或者传导元件560可被推进到组织中，其中能量从传导远件560递送。
在其他实施方式中，当经皮进入时，装置102的轴杆106是刚性的，以便能在不使用递送装置的情况下穿透皮肤层。在这样的实施方式中，探针尖端502通常的形状有助于穿透组织，诸如尖的形状。因此，轴杆106本身被推进到组织中至其中期望的位置。一旦期望地定位，能量就通过探针尖端502递送以治疗目标组织。可以理解的是，探针尖端502也可以从轴杆106被推进到组织中以及/或者传导元件560可被推进到组织中，其中能量从传导元件560递送。
在腹腔镜方法中，装置102的轴杆106穿过已经通过小切口插入的腹腔镜。与开放式手术相比，这些小切口可减轻疼痛、减少出血并缩短恢复时间。在一些实施方式中，探针尖端502的形状有助于穿透组织，诸如尖的形状。因此，轴杆106可以通过组织被推进到其中期望的位置。一旦期望地定位，能量就通过探针尖端502递送以治疗目标组织。
在开放式手术方法中，装置102的轴杆106也可穿过递送装置，或者装置102可直接穿透组织。在任一情况下，一旦期望地定位，能量就通过探针尖端502递送以治疗目标组织。
心脏同步
在一些实施方式中，能量信号与患者的心动周期同步以防止诱发心律失常。因此，通常使用心电图(ECG)监测患者的心动周期。参考图22，典型的ECG描记图600包括代表心房去极化的P波602、代表心室去极化和心房复极化的QRS复合波604和代表心室复极化的T波606的重复周期。为了在接近心脏的气道内安全地递送能量，采用能量递送与患者心动周期之间的同步来降低心律失常的风险。高压能量可以触发心肌内的过早动作电位，因为递送的能量会增加心肌细胞膜的通透性，从而允许离子转运，这会导致心律失常，尤其是心室颤动。为了避免心律失常，电能以超出心肌“易损期”的方式递送到气道。在一个心动周期(心跳)内，心室肌的易损期在心电图上由整个T波606表示。通常，对于心室心肌，易损期与T波606的中间和终末阶段重合。然而，当高能脉冲接近心室递送时，易损期可能会在心跳前几毫秒发生。因此，可以认为整个T波都处于心室的易损期。
心动周期的剩余部分是P波602和QRS复合波604，它们都包括心房肌或心室肌对高压能量刺激不敏感的期间。如果在肌肉的不应期递送高电压能量脉冲，则可将致心律失常的可能性降至最低。第一个心动周期的ST段608(心室去极化与复极化之间的间隔)和TQ间隔610(包括第一个心动周期结束和第二个心动周期中点的间隔)是由于心肌去极化状态(不应期)而可以在不诱发心律失常的情况下递送高电压能量的期间。图22包括指示心动周期的示例部分的阴影框，在该部分中可以安全地施加能量。
可以理解的是，在一些实施方式中，用于获取心电图的组件170被一体地形成为发生器104的一部分。如果心脏监视器被限制为获取多达5导联ECG，那么将附加引线并入系统中可能是有益的。这将进一步消除使用通信端口167来接收心脏同步脉冲的需要。相反，处理器154可以被配置成直接检测R波并评估整个QRS复合波的完整性。
如本文所用，当与数值和/或范围结合使用时，术语“约”和/或“大约”通常是指接近列举数值和/或范围的那些数值和/或范围。在一些情况下，术语“约”和“大约”可以表示在例举值的±10％以内。例如，在一些情况下，“约100[单位]”可以表示在100的±10％以内(例如，从90到110)。术语“约”和“大约”可以互换使用。
尽管本文已经示出和描述了本发明的优选实施方式，但是对于本领域技术人员来说显而易见地是，此类实施方式仅作为示例提供。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解地是，在实施本发明时可以采用对本文所述的本发明实施方式的各种替代方案。所附权利要求旨在定义本发明的范围，并由此覆盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
Claims (65)
1.一种用于治疗患者的组织的系统，包括：
可定位在所述组织附近的至少一个电极；和
与所述至少一个电极电通信的发生器，其中所述发生器包括至少一种能量递送算法，所述能量递送算法向所述电极提供脉冲电场能量，使得所述脉冲电场能量向所述组织提供治疗，其中所述脉冲电场能量由波形生成，所述波形包括用于提供所述治疗的一个或多个脉冲包并包括操作或减少或避免一种或多种次级效应的一个或多个延迟期。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述一种或多种次级效应包括泡状物形成。
3.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲包中的所述脉冲的每一个具有在0.5至20微秒范围内的导通时间。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲包中的所述脉冲的每一个具有长达5微秒的连续导通时间。
5.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述脉冲的每一个的占空比小于或等于2.5％。
6.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述延迟期大于或等于1微秒。
7.根据权利要求6所述的系统，其中所述延迟期在1至250微秒的范围内。
8.根据权利要求6所述的系统，其中所述延迟期在10-100微秒的范围内。
9.根据权利要求6所述的系统，其中所述延迟期大于或等于100微秒。
10.根据权利要求6所述的系统，其中所述延迟期大于或等于250微秒。
11.根据权利要求6所述的系统，其中所述延迟期大于或等于1000微秒。
12.根据权利要求1所述的系统，其中所述一种或多种次级效应包括放电事件。
13.根据权利要求12所述的系统，其中所述放电事件包括来自所述至少一个电极中的至少一个的电弧。
14.根据权利要求12-13中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲包中的每一个所述脉冲具有在1至50微秒范围内的导通时间。
15.根据权利要求12-13中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲包中的每一个所述脉冲具有长达20微秒范围内的连续导通时间。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的系统，其中所述至少一个脉冲包中的每一个的占空比小于或等于20％。
17.根据权利要求12所述的系统，其中所述放电事件包括针对所述组织生成压力波。
18.根据权利要求17所述的系统，其中所述压力波足以在所述组织内生成空腔。
19.根据权利要求18所述的系统，其中所述至少一个脉冲包中的每一个的占空比小于或等于50％。
20.根据权利要求18-19中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲包中的所述脉冲的每一个具有在10至100微秒范围内的导通时间。
21.根据权利要求18-19中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲包中的所述脉冲的每一个具有长达50微秒的连续导通时间。
22.根据权利要求12-21中任一项所述的系统，其中所述延迟期大于或等于1微秒。
23.根据权利要求22所述的系统，其中所述延迟期在1至500微秒的范围内。
24.根据权利要求22所述的系统，其中所述延迟期在10-250微秒的范围内。
25.根据权利要求1所述的系统，其中所述一种或多种次级效应包括肌肉的收缩。
26.根据权利要求25所述的系统，其中所述至少一个电极被配置成创建具有宽度的病变，并且其中减少或避免所述肌肉的收缩导致所述至少一个电极保持其移动不超过所述宽度25％的位置。
27.根据权利要求25-26中任一项所述的系统，其中所述延迟期大于或等于5毫秒。
28.根据权利要求27所述的系统，其中所述延迟期大于或等于10毫秒。
29.根据权利要求27所述的系统，其中所述延迟期在5毫秒至1秒的范围内。
30.根据权利要求27所述的系统，其中所述延迟期在5至10毫秒的范围内。
31.根据权利要求25-30中任一项所述的系统，其中所述一个或多个脉冲包包括至少两个包，所述两个包被至少30毫秒的包延迟期分开。
32.根据权利要求31所述的系统，其中所述包的每一个被至少30毫秒的包延迟期分开。
33.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述脉冲包括双相脉冲，并且所述延迟期包括双相脉冲的正相与负相之间的相间延迟。
34.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述延迟期包括包间延迟。
35.根据权利要求34所述的系统，其中所述包间延迟在30-5000毫秒的范围内。
36.根据权利要求35所述的系统，其中所述包间延迟是30-40毫秒。
37.根据权利要求35所述的系统，其中所述包间延迟是3000-5000毫秒。
38.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述延迟期包括脉冲间延迟。
39.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述波形包括一个或多个束，其中每束包括两个或多个包。
40.根据权利要求39所述的系统，其中每束包括三个包，并且其中每束间隔开来以便于在所述患者的心律的ST区间内递送。
41.根据权利要求39所述的系统，其中所述延迟期包括束间延迟。
42.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述波形具有500至4,000伏的电压幅度。
43.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述波形具有300-800kHz的频率。
44.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述一个或多个包的每一个具有10-200个双相脉冲。
45.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述一个或多个包的每一个具有20-50个双相脉冲。
46.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述治疗包括5至100个包。
47.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中所述治疗包括10至60个包。
48.根据上述权利要求中任一项所述的系统，还包括可定位的远程分散电极，以便以单极方式递送所述能量。
49.一种用于治疗患者组织的系统，包括：
可定位在所述组织附近的至少一个电极；和
与所述至少一个电极电通信的发生器，其中所述发生器包括至少一种能量递送算法，所述能量递送算法向所述电极提供脉冲电场能量，使得所述脉冲电场能量向所述组织提供治疗，其中所述脉冲电场能量由波形生成，所述波形包括用于提供所述治疗的一个或多个脉冲包并且包括一个或多个延迟期，所述一个或多个延迟期避免在没有所述一个或多个延迟期的情况下通过所述能量的递送将会达到的所述组织中的峰值温度。
50.一种用于治疗患者组织的系统，包括：
可定位在所述组织附近的至少一个电极；和
与所述至少一个电极电通信的发生器，其中所述发生器包括至少一种能量递送算法，所述能量递送算法向所述电极提供脉冲电场能量，使得所述脉冲电场能量向所述组织提供治疗，其中所述脉冲电场能量由波形生成，所述波形包括用于提供所述治疗的一个或多个脉冲包，其中每个脉冲具有一脉冲长度并且所述至少一个包中的至少一个包括延迟，该延迟具有是所述脉冲长度的至少两倍的延迟期。
51.根据权利要求50所述的系统，其中所述延迟期是所述脉冲长度的至少十倍。
52.根据权利要求50-51中任一项所述的系统，其中所述至少一个包的包长度是所述延迟期的至少50倍。
53.根据权利要求52所述的系统，其中所述至少一个包的包长度是所述延迟期的至少100倍。
54.根据权利要求50-53中任一项所述的系统，其中所述延迟包括脉冲间延迟。
55.根据权利要求54所述的系统，其中所述脉冲是双相脉冲，并且所述脉冲间延迟是周期间延迟。
56.一种用于治疗患者组织的系统，包括：
可定位在所述组织附近的至少一个电极；和
与所述至少一个电极电通信的发生器，其中所述发生器包括至少一种能量递送算法，所述能量递送算法向所述电极提供脉冲电场能量，使得所述脉冲电场能量向所述组织提供治疗，其中所述脉冲电场能量由波形生成，所述波形包括用于提供所述治疗的至少一个双相脉冲包，其中每个双相脉冲包括在250至1000微秒范围内的相间延迟。
57.一种用于治疗患者组织的系统，包括：
可定位在所述组织附近的至少一个电极；和
与所述至少一个电极电通信的发生器，其中所述发生器包括至少一种能量递送算法，所述能量递送算法向所述电极提供脉冲电场能量，使得所述脉冲电场能量向所述组织提供治疗，其中所述脉冲电场能量由波形生成，所述波形包括用于提供所述治疗的2-60个脉冲包，其中每个脉冲包包括在250至1000微秒范围内的至少一个延迟期。
58.一种用于治疗患者组织的系统，包括：
可定位在所述组织附近的至少一个电极；和
与所述至少一个电极电通信的发生器，其中所述发生器包括至少一种能量递送算法，所述能量递送算法向所述电极提供脉冲电场能量，使得所述脉冲电场能量向所述组织提供治疗，其中所述脉冲电场能量由波形生成，所述波形包括具有延迟期的至少一个脉冲包，其中所述至少一个包具有一包长度，所述包长度是所述延迟期的至少50倍。
59.一种用于治疗患者组织的系统，包括：
可定位在所述组织附近的至少一个电极；和
与所述至少一个电极电通信的发生器，其中所述发生器包括至少一种能量递送算法，所述能量递送算法向所述电极提供脉冲电场能量，使得所述脉冲电场能量向所述组织提供治疗，其中所述脉冲电场能量由波形生成，所述波形包括至少一个脉冲包，其中每个脉冲的占空比小于或等于50％，以便减少或避免一种或多种次级效应。
60.根据权利要求59所述的系统，其中所述一种或多种次级效应包括所述组织中的空腔形成。
61.根据权利要求59所述的系统，其中每个脉冲的占空比是小于或等于20％。
62.根据权利要求61所述的系统，其中所述一种或多种次级效应包括放电事件。
63.根据权利要求59所述的系统，其中每个脉冲的占空比是小于或等于2.5％。
64.根据权利要求63所述的系统，其中所述一种或多种次级效应包括泡状物形成。
65.一种用于治疗组织的系统，包括：
可定位在所述组织附近的电极；和
与所述电极电通信地发生器，其中所述发生器包括至少一种能量递送算法，所述能量递送算法向所述电极提供脉冲电场能量，使得所述脉冲电场能量治疗所述组织，其中所述脉冲电场能量由波形生成，所述波形在选择的脉冲之间具有特定延迟期，所述特定延迟期被选择为影响气体形成、外部放电、肌肉收缩、空腔形成和/或温度升高。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063007233P | 2020-04-08 | 2020-04-08 | |
| US63/007,233 | 2020-04-08 | ||
| US202063078784P | 2020-09-15 | 2020-09-15 | |
| US63/078,784 | 2020-09-15 | ||
| PCT/US2021/026221 WO2021207385A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-04-07 | Pulsed electric field waveform manipulation and use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115348844A true CN115348844A (zh) | 2022-11-15 |
Family
ID=78023547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180012595.0A Pending CN115348844A (zh) | 2020-04-08 | 2021-04-07 | 脉冲电场波形操作和使用 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230172650A1 (zh) |
| EP (1) | EP4132400A4 (zh) |
| JP (1) | JP2023521745A (zh) |
| CN (1) | CN115348844A (zh) |
| AU (1) | AU2021251864A1 (zh) |
| CA (1) | CA3179790A1 (zh) |
| WO (1) | WO2021207385A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3731771B1 (en) | 2017-12-26 | 2023-07-19 | Galvanize Therapeutics, Inc. | Optimization of energy delivery for various applications |
| WO2023212250A1 (en) * | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Galvanize Therapeutics, Inc. | Lesion optimization in the use of pulsed electric fields |
| US20230346460A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-02 | Biosense Webster (Israel) Ltd. | Irreversible-electroporation (ire) workflow to reduce time between ablations |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999011771A1 (en) * | 1997-09-04 | 1999-03-11 | Science Research Laboratory, Inc. | Cell separation using electric fields |
| US8361066B2 (en) * | 2009-01-12 | 2013-01-29 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Electrical ablation devices |
| US9314620B2 (en) * | 2011-02-28 | 2016-04-19 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Electrical ablation devices and methods |
| EP3154463B1 (en) * | 2014-06-12 | 2019-03-27 | Farapulse, Inc. | Apparatus for rapid and selective transurethral tissue ablation |
| WO2016060983A1 (en) * | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Iowa Approach Inc. | Method and apparatus for rapid and safe pulmonary vein cardiac ablation |
| DE202016009215U1 (de) * | 2015-08-06 | 2024-04-29 | Medtronic, Inc. | Herzablation mittels gepulsten Feldes |
| US10172673B2 (en) * | 2016-01-05 | 2019-01-08 | Farapulse, Inc. | Systems devices, and methods for delivery of pulsed electric field ablative energy to endocardial tissue |
| US20170189097A1 (en) * | 2016-01-05 | 2017-07-06 | Iowa Approach Inc. | Systems, apparatuses and methods for delivery of ablative energy to tissue |
| EP3731772B1 (en) * | 2017-12-26 | 2024-04-17 | Galvanize Therapeutics, Inc. | Systems for the treatment of disease states and disorders |
| EP3731771B1 (en) * | 2017-12-26 | 2023-07-19 | Galvanize Therapeutics, Inc. | Optimization of energy delivery for various applications |
-
2021
- 2021-04-07 AU AU2021251864A patent/AU2021251864A1/en active Pending
- 2021-04-07 CN CN202180012595.0A patent/CN115348844A/zh active Pending
- 2021-04-07 EP EP21785398.5A patent/EP4132400A4/en active Pending
- 2021-04-07 JP JP2022561208A patent/JP2023521745A/ja active Pending
- 2021-04-07 WO PCT/US2021/026221 patent/WO2021207385A1/en unknown
- 2021-04-07 CA CA3179790A patent/CA3179790A1/en active Pending
-
2022
- 2022-10-07 US US17/962,142 patent/US20230172650A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4132400A1 (en) | 2023-02-15 |
| JP2023521745A (ja) | 2023-05-25 |
| EP4132400A4 (en) | 2024-05-01 |
| US20230172650A1 (en) | 2023-06-08 |
| CA3179790A1 (en) | 2021-10-14 |
| AU2021251864A1 (en) | 2022-11-03 |
| WO2021207385A1 (en) | 2021-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11633230B2 (en) | Intracardiac tools and methods for delivery of electroporation therapies | |
| US10342598B2 (en) | Electrosurgical system for delivering a biphasic waveform | |
| US20220104875A1 (en) | Devices, systems and methods for the treatment of abnormal tissue | |
| CN111698959A (zh) | 用于疾病状态和病症的治疗的方法、装置和系统 | |
| CN115348844A (zh) | 脉冲电场波形操作和使用 | |
| US20220133401A1 (en) | Treatment of the reproductive tract with pulsed electric fields | |
| WO2012118660A2 (en) | Electrical ablation devices and methods | |
| US20220387095A1 (en) | Applying pulsed electric fields in the treatment of neural disorders | |
| AU2021383848A1 (en) | Braided or woven electrodes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40085051 Country of ref document: HK |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20221115 Assignee: Shanghai Shuneng Medical Technology Co.,Ltd. Assignor: Gainengshi treatment Co.,Ltd. Contract record no.: X2024990000139 Denomination of invention: Pulse electric field waveform operation and use License type: Exclusive License Record date: 20240411 |