CN115287369A - 基于单细胞测序的非单精子判定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于单细胞测序的非单精子判定方法，属于生殖技术领域，包括如下步骤：（1）对待测样本家系中不少于2个精子的样本作为参照进行测序，统计这些样本常染色体单核苷酸多态性位点并统计单核苷酸多态性位点的杂合比例，得到参照样本平均杂合比例；（2）对待测样本进行测序，计算其单核苷酸多态性位点的杂合比例；（3）当待测样本的杂合比例为参照样本平均杂合比例的2倍以上时，所述待测样本为非单精子；其中，杂合比例=单核苷酸多态性位点杂合位点数量/（单核苷酸多态性位点杂合位点数量+单核苷酸多态性位点纯合位点数量）。本发明解决了以往通过拷贝数变异分析只能判定XY类型的非单精子的问题。
Description
技术领域
本发明属于生殖技术领域，具体涉及基于单细胞测序的非单精子判定方法。
背景技术
胚胎着床前遗传学检测是通过体外受精的方式获得胚胎，并活检少量胚胎细胞用于胚胎中遗传异常检测的一种手段。着床前遗传学检测一般通过连锁分析挑选不携带致病突变的胚胎并移植，从而帮助患者生育健康后代。
连锁分析是单基因病胚胎着床前遗传学检测的重要环节，在进行连锁分析的计算时，需要先利用家系成员或对于男方携带致病突变而没有其他成员时采用单精子确定单体型。而对于精子来说，现有分析方法通常直接默认其为单倍体。由于在实际的临床实践过程中，有时会出现显微操作技术的失误或所取精子为未完成减数分裂的二倍体（46,XX；46,XY），从而导致连锁分析的计算过程可能存在异常。大多情况下，若 “单精子”的染色体非整倍体检测结果同时出现了X和Y，则可认为该样本为非单精子。但是由于现有的计算方法，无法将46,XX与23,X进行区分，则可能导致46,XX的精子样本被错判为正常单精子。
显微操作通常使用上泳法与密度梯度离心法分离精子，将显微视野中的精子控制在个位数的量级，随后用同一注射针逐一吸取“单精子”。在转移过程中可能存在肉眼判断精子数量的失误、转移时精子未被吹出或贴在针头上与下一精子一同吹出的情况。并且单个精子内也可能存在染色体数量异常，而实验人员无法直接通过精子形态进行判断。因此目前的已有方法主要存在的缺陷是，可能导致后续连锁分析结果存在误判的风险。因此在进行连锁分析前能够确定样本是否为单精子以及其是否为单倍体至关重要。
中国专利CN105543339B公开了一种同时完成基因位点、染色体及连锁分析的方法，具体包括胚胎细胞样本的获取、全基因组扩增、目的基因突变位点扩增、全基因组扩增产物及目的基因突变位点的建库、高通量测序和数据分析各主要步骤，通过利用全基因组扩增技术结合高通量测序，一步完成多项综合性检测，避免了使用多方法、多步骤分别进行单基因遗传病突变位点、染色体疾病和连锁分析的检测。该发明所提供的方法为微量样本提供了有利条件，不仅可用于着床前遗传学检测，确定胚胎是否携带致病基因和染色体拷贝数异常情况；也适用于反复流产、高龄妇女胚胎的遗传性筛选，实现一个步骤完成单个样本多项检测。
中国发明专利申请CN105420395A公开了一种单精子多重PCR检测方法，包括以下步骤：A、精子预处理，B、显微操作挑取单个精子以及C、单精子多重PCR。该发明专利申请所涉及的单精子多重PCR检测方法突破了以往对微量细胞的遗传病基因检测只能针对女性卵子和胚胎的局限性，使分析男性生殖细胞是否为嵌合成为可能。通过该发明方法可以检测到在体细胞和群体精子中无法检测的、仅在单个精子中存在的极罕见的自发突变；能对父亲生殖细胞新生突变引起的父亲年龄效应系列遗传病进行新生突变的辅助诊断分析，在此基础上联合胚胎着床前遗传学诊断技术，预防阻断该类遗传病患儿出生的风险。
使用单精子进行连锁分析在实际诊断过程中具有重要价值，然而，目前缺乏判定所取精子样本为单精子且为单倍体的鉴定方法，本发明旨在提供一种利用单细胞测序结果判定样本是否为非单精子的判定方法。
发明内容
基于上述原因，本发明提出利用样本的单细胞二代测序数据，通过计算SNP（单核苷酸多态性）位点杂合度判断非单精子情况，利用单细胞测序结果判定样本是否为非单精子的判定方法。具体而言，为了实现本发明的目的，本发明拟采用如下的技术方案：
本发明涉及一种非单精子判定方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）对待测样本家系不少于2个精子（作为参照）的样本进行测序，统计其常染色体SNP位点数量并统计SNP的杂合位点比例，得到参照样本平均杂合比例；
（2）对待测样本进行测序，计算其SNP位点的杂合比例；
（3）当待测样本的杂合比例为参照样本平均杂合比例的2倍以上时，判定所述待测样本为非单精子；
其中，杂合比例=杂合SNP位点数量/（杂合SNP位点数量+纯合SNP位点数量）。
在本发明的一个优选实施方式中，所述SNP位点为所有精子（包括参照样本和待测样本）的全部染色体的SNP位点。通过对全部染色体的杂合度进行评估，可以提高对于SNP杂合度判断的准确性。
在本发明的一个优选实施方式中，所述SNP位点为所有精子（包括参照样本和待测样本）的单条染色体的SNP位点。通过对单条染色体的杂合度进行评估，可以减小分析时间，提高判定效率。
在本发明的一个优选实施方式中，所有样本均只选取1G的原始测序量进行SNP计算。通过该优选的实施方式，在保证覆盖度和SNP获取量的前提下，减小了数据分析的偏倚。
在本发明的一个优选实施方式中，所有样本均使用MALBAC（多次退火环状循环扩增技术）扩增后DNA建库测序。由于MALBAC扩增为拟线性扩增，且具有特定的扩增模式，该方法降低了不同样本间、不同批次间的扩增差异。
在本发明的一个优选实施方式中，所述方法还包括检测待测样本的CNV（拷贝数变异）结果。该优选的实施方式通过进行SNP位点杂合度分析，并结合CNV结果，对精子样本是否为单精子进行评估，保证了后续连锁分析的准确性。
有益效果
本发明提出了通过常染色体SNP的杂合度判断精子样本是否为单倍体的新思路，解决了以往通过CNV的方法，只能看XY类型的非单精子的问题。通过对精子样本的二代测序结果的全部常染色体或某条染色体SNP进行统计分析，计算出SNP杂合度，以评估样本是否为单倍体，进而提高后续连锁分析的准确性。
附图说明
图1为家系1精子样本的基因组CNV情况；
图2为家系2精子样本的基因组CNV情况；
图3为家系3精子样本的基因组CNV情况；
图4为家系4精子样本的基因组CNV情况。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。
实施例1：基于单细胞测序的非单精子计算方法的构建
1. 通过显微操作所得精子样本，裂解精子样本，使用商业化MALBAC单细胞全基因组扩增试剂盒进行单细胞DNA扩增。
2. 扩增后的DNA进行二代测序建库。使用illumina测序仪进行双端150bp测序，平均每个样本数据量为2G。下机后得到每个样本的二代测序reads数据。
3. 所得测序reads，使用trim_galore软件去除接头序列、低质量碱基以及长度小于等于36bp的测序reads。
4. 为确保样本的测序量保持一致，每一样本选取40M过滤后的reads,共约为1G的测序量用于后续SNP的计算。
5. 处理后reads使用bwa默认参数比对至人类参考基因组。进一步去除低比对质量序列和PCR重复序列，得到唯一比对的去重复后reads。
6. 使用hmmcopy软件，根据覆盖度将同一批次精子数据进行CNV分析，确定每个精子样本的基因组CNV情况。
7. 使用GATK软件计算全部常染色体的SNP。将SNP位点进行过滤，保留reads覆盖度不小于5的位点。其中REF：ALT为0～5%与95%～100%的位点视为纯合位点，REF：ALT 为30％～70%的位点视为杂合位点。仅保留如上所述纯合位点与杂合位点，剩余位点不保留。
8. 统计各个样本中的全染色体的纯合位点数量（HomoN）、杂合位点数量（HetN），并计算出每个样本的杂合度(HetR)。对于每个样本，HetR= HetN/(HetN+HomoN)*100%
9. 当某一精子样本的杂合度HetR 为该男方其他精子样本杂合度HetR的平均值的两倍以上，则判定该样本为非单精子。
10. 在实际实施过程中，为节省计算时间，可使用单个染色体进行判定。
实施例2：所得方法的具体应用案例
本实施例使用上述所构建方法对两个家系的各三个精子样本是否为非单精子进行判定。在具体实施过程中，为节约计算时间，本实施例使用长度最长的1号常染色体的全部SNP进行分析。
步骤1-5同实施例1步骤1-5。
6. 使用hmmcopy软件，根据覆盖度将同一批次精子数据一同进行CNV分析，确定每个精子样本的基因组CNV情况（见附图1和2、表1）。CNV结果可见该实施例中家系1-S1、家系2-S1样本，同时具有X和Y染色体，且XY染色体的拷贝数为常染色体的1/2，存在易分辨的二倍体情况。对于剩余样本，需进一步通过SNP确定是否为非单精子。
表1.两个家系精子样本及CNV结果
7. 使用GATK软件计算全部常染色体的SNP。将SNP位点进行过滤，保留reads覆盖度不小于5的位点。其中REF：ALT为0～5%与95%～100%的位点视为纯合位点，REF：ALT 为30％～70%的位点视为杂合位点。仅保留如上所述纯合位点与杂合位点，其余位点不保留。
8. 统计得到的各个样本中的纯合位点数量（HomoN）、杂合位点数量（HetN），并计算出每个样本的杂合度(HetR)，根据计算公式：HetR= HetN/(HetN+HomoN)*100% ，结果见表2。
表2.各家系样本1号染色体的杂合、纯合位点数量及其杂合度
9.表2结果表明，家系1-S1(46,XY)为8.40%，家系2-S1(46,XY)为4.13%，且以上两个样本大于对应家系其他样本的杂合比例的2倍。判断该两个样本为非单精子，判定结果与CNV判定46,XY类型非单精子结果一致。需要说明的是，单纯基于CNV检测结果，只能判定XY类型的精子是否为非单精子，对于XX类型的精子无法判定。
实施例3：
传统CNV方法可以鉴定出46,XY类型的非单精子，但是无法区分23,X单精子与46,XX非单精子。真实单精子的SNP位点理论上均为纯合，可以通过SNP位点的杂合度情况对单精子和非单精子样本进行区分。本实施例介绍了使用本方法，区分23,X单精子与46,XX非单精子样本的方法。
本实施例使用两个家系的精子的二代测序数据进行计算分析。为节约计算时间，本实施例使用1号常染色体的全部SNP进行分析。步骤1-5同实施例1步骤1-5。
6. 使用hmmcopy软件，根据覆盖度将同一批次胚胎数据一同进行CNV分析，确定每个精子样本的基因组CNV情况（见附图3和4、表3）。CNV结果可见该实施例中家系3和家系4的样本均为23,X（样本中可能含有46,XX的非单精子样本，但以往CNV的方法无法鉴别）。
表3.家系样本及CNV结果
7. 使用GATK软件计算1号染色体的SNP。将SNP位点进行过滤，保留reads覆盖度不小于5的位点。其中REF：ALT为0～5%与95%～100%的位点视为纯合位点，REF：ALT 为30％～70%的位点视为杂合位点。仅保留如上所述纯合位点与杂合位点，其余位点不保留。
8. 统计得到的各个样本中的纯合位点数量（HomoN）、杂合位点数量（HetN），并计算出每个样本的杂合度(HetR)，根据计算公式：HetR= HetN/(HetN+HomoN)*100% ，结果见表4。
表4.各家系样本1号染色体的杂合、纯合位点数量
9. 由表4可得，家系3中三个样本的杂合比例相近，符合理论情况，均为单精子。家系4-S1（CNV显示为23,X）的杂合比率为6.85%，且与家系其他样本的杂合比例差异较大，且为2倍以上，明显不符合单精子绝大多数位点为纯合的理论，综合判断家系4-S1为核型为46,XX的非单精子。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (6)
1.一种非单精子判定方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）首先对待测精液样本中不少于2个精子的样本作为参照进行测序，统计其常染色体SNP位点并计算SNP位点的杂合比例，得到参照样本的平均杂合比例；其中，SNP是指单核苷酸多态性；
（2）对待测精子样本进行测序，计算其SNP位点的杂合比例；
（3）当待测样本的杂合比例为参照样本平均杂合比例的2倍以上时，所述待测样本为非单精子；
其中，杂合比例=杂合SNP位点数量/（杂合SNP位点数量+纯合SNP位点数量）。
2.根据权利要求1所述的判定方法，所述SNP位点为所有精子的全部染色体的SNP位点。
3.根据权利要求1所述的判定方法，所述SNP位点为所有精子的单条染色体的SNP位点。
4.根据权利要求1所述的判定方法，所有样本均只选取1G的原始测序量进行SNP位点计算。
5.根据权利要求1所述的判定方法，所有样本均使用多次退火环状循环扩增技术扩增后进行DNA建库测序。
6.根据权利要求1所述的判定方法，所述方法还包括检测待测样本的拷贝数变异结果。
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| 张有成等: "DNA-SNP等位基因比率分析快速诊断产前唐氏综合征", 《实用临床医药杂志》 * |
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