CN115103699A - 用于治疗和预防血管痉挛的医疗设备、治疗方法和诊断方法 - Google Patents

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Abstract

一种治疗血管痉挛的方法可以包括测量脑脊液(CSF)以获得基线生物标志物值。该方法可以包括施用第一剂量的海藻糖溶液。该方法可以包括引流CSF以维持当前的颅内压(ICP)。该方法可以包括测量CSF中的海藻糖浓度。该方法可以包括测量CSF中的生物标志物值。当确定所测量的生物标志物值指示预定的生物标志物浓度，该方法可以基于此而终止。

Description

用于治疗和预防血管痉挛的医疗设备、治疗方法和诊断方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年2月8日提交的美国临时申请专利62/971,945的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及一种医疗设备和治疗方法。
背景技术
浆果样动脉瘤是一种影响大脑动脉(血管)的疾病。动脉壁的小弱点会导致球状结构，其特征在于大脑深处特定区域的薄壁。动脉血压对薄壁产生持续的压力，动脉瘤继续生长，一直存在破裂的可能性。浆果样动脉瘤破裂导致蛛网膜下腔出血(SAH)，也称为“湿性中风”。虽然浆果样动脉瘤是相对良性的疾病，但SAH是一种突然发作的疾病，会给患者带来毁灭性的后果。
当动脉瘤破裂时，大量血液从破裂部位涌入脑池，称为脑室。这种异常的血液过程会导致两个问题：(a)破裂部位远端的脑物质无法接受血液并遭受缺血以及随之而来的神经损伤，以及(b)脑室中的全血会导致炎症级联反应。问题(b)的一个主要后果是动脉痉挛(血管痉挛)，在初始破裂后4-5天导致大脑更广泛区域出现迟发性脑缺血(DCI)。值得注意的是，浆果样动脉瘤破裂会导致大脑立即缺血性损伤，而血管痉挛会导致大脑更广泛区域的迟发性缺血性损伤。
要治疗SAH，必须对破裂的动脉瘤进行修复，可以通过开放性手术(破裂的动脉暴露并且外科医生用夹子固定破裂的动脉)或血管内方法(将线圈或血块形成的支架材料放置在浆果样动脉瘤内，通过血块的形成来固定破裂处)。神经外科在保护破裂部位的治疗方式方面取得了重大进展。然而，对于治疗心室出血引起的并发症并没有取得显着进展。
已经尝试了许多疗法来治疗血管痉挛(动脉瘤固定后)和预防DCI。常规疗法包括传统的Triple-H疗法(高血压、高血容量和血液稀释)和钙通道阻滞剂尼莫地平。临床试验数据库显示了对新型化合物的各种尝试，例如克罗扎生坦(Clozasentan，ET-1抑制剂)，这是一种静脉内小分子疗法，可逆转大动脉的血管痉挛。
发明内容
本文公开了用于治疗和预防血管痉挛的医疗装置、治疗方法和诊断方法的实施方式。在一个方面，用于治疗血管痉挛的方法可以包括测量脑脊液(CSF)以获得基线生物标志物值。该方法可以包括施用第一剂量的海藻糖溶液。该方法可以包括引流CSF以维持当前的颅内压(ICP)。该方法可以包括测量CSF中的海藻糖浓度。该方法可以包括测量CSF中的生物标志物值。该方法可以基于所测量的生物标志物值确定指示预定的生物标志物浓度而终止。
在一个或多个方面，该方法还可以包括确定是否达到预定的海藻糖浓度。在一个或多个方面，该方法可以包括施用第二剂量的海藻糖溶液。可以在未达到预定的海藻糖浓度的情况下施用第二剂量的海藻糖溶液。该方法可以包括进一步施用海藻糖溶液。
在一个或多个方面，施用和引流可以同时进行。在一个或多个方面，施用和引流可以交替进行。在一个或多个方面，该方法可以使用脑引流系统来执行。在一个或多个方面，脑引流系统可以是单腔导管或双腔导管。
在一个或多个方面，海藻糖溶液可以是约5重量％至40重量％的海藻糖溶液。在一个或多个方面，在CSF中测得的海藻糖浓度可以在治疗范围内。治疗范围可以是约7重量％至约10重量％。在一个或多个方面，海藻糖溶液可以以基于受试者代谢率的速率施用。在一个或多个方面，所测量的生物标志物值可以是炎症标志物值或血液代谢物值。在一个或多个方面，炎症标志物值可以包括：白细胞介素-2(IL-2)浓度、肿瘤坏死因子(TNF)浓度、任何细胞因子浓度或其任何组合。在一个或多个方面，血液代谢物值可以包括：胆红素浓度或红细胞的代谢中间体。
附图说明
可以结合附图阅读以下详细描述，从而最好地理解本公开。需要强调的是，根据惯例，附图的各种特征不是按比例绘制的。相反，为了清楚起见，各种特征的尺寸被任意扩大或缩小。
图1示出根据本公开的实施方案的用于治疗血管痉挛的方法示例流程图。
图2示出根据本公开的实施方案的用于治疗血管痉挛的方法示例。
图3示出根据本公开的实施方案在治疗血管痉挛期间海藻糖和生物标志物的浓度。
图4A至图4G中模拟人的CSF中海藻糖浓度以确定临床剂量方案。
详细说明
海藻糖可用作血管收缩的治疗剂或预防剂，如美国专利号8,283,337中所述，其内容通过引用并入本文。如以下实施例所示，根据本文所述实施方案的药剂包含海藻糖作为用于治疗和预防血管痉挛的活性成分。通过使用该药剂作为灌注剂，包含有效浓度的海藻糖，可以有效地预防血管痉挛。
血管痉挛可以诱发局部缺血，例如脑缺血。该药剂可以预防局部缺血并且可以用作预防或减少局部缺血进展的改进剂。该改进剂可以有效地治疗和/或预防局部缺血，例如脑局部缺血。
血管痉挛可以诱发脑梗塞。该药剂可以预防脑梗塞并且可以用作预防或减少脑梗塞进展的改进剂。该改进剂可以有效地治疗和/或预防脑梗塞。
海藻糖是一种二糖化合物(2个糖分子结合在一起)，通常被视为食品防腐剂。该化合物通过在组织上形成表面涂层并稳定细胞膜而具有细胞保护(保护细胞)作用。Shimohata等人报告了海藻糖对SAH的潜在治疗作用(参见Shimohata et al.,“Trehalosedecreases blood clotting in the cerebral space after experimentalsubarachnoid hemorrhage.”J Vet Med Sci.2020May；82(5):566-570)。当海藻糖以高浓度(～7％)放入颅脑室时，海藻糖会取代动脉表面的全血，并在包括血小板在内的血液成分周围形成一层涂层。动物研究显示这对与SAH相关的炎症级联反应和血管痉挛具有显着抑制作用。海藻糖具有预防血管痉挛和迟发性脑缺血(DCI)的潜力。
颅脑室不容易进入，但是，可以通过导管插入术来治疗晚期SAH。在头皮、头盖骨和硬脑膜局部开一个开口，导管穿过脑物质进入侧脑室或其他脑池或硬膜下空间。导管可以是双腔导管，具有同时冲洗(施用)流体和抽吸(提取)脑脊液(CSF)的能力。
海藻糖的含量可根据应用、制剂形式、患者或其任意组合进行调整。如果药剂是用于颅内给药的液体制剂，海藻糖在药剂中的含量优选为5重量％至40重量％，更优选地，可以施用药剂使得CSF海藻糖浓度调节为约2重量％至约12重量％。更优选地，可以施用药剂使得CSF海藻糖浓度为约7重量％至约10重量％。
本文公开的实施例可以包括：在身体合成CSF时引流CSF。例如，可以引入海藻糖以使其渗透到脑的侧脑室和脉管系统中。随着海藻糖的分解，它可能会通过脑引流系统引流。血液分解并且溶血物渗透，导致进一步分解。然后血液可能会被引流出来，动脉上的溶血物会引起炎症反应。海藻糖取代了溶血物，从而减少了炎症。
本文公开的实施方案可以包括将示踪剂化合物施用到侧脑室中，以使其渗透大脑的脉管系统。示踪化合物可以是充当海藻糖替代物的分子。例如，示踪化合物可以是荧光染料如IVIS或可用于正电子发射断层扫描(PET)的放射照相化合物。示踪剂化合物可以被引流和测量。示踪化合物可以连接到海藻糖分子上。
本文公开的实施方案可以包括通过双腔导管将海藻糖和示踪化合物施用到侧脑室的CSF中。在该示例中，双腔导管可用于同时抽吸CSF以维持ICP。
本文公开的实施方案可以包括通过单腔导管将海藻糖施用到侧脑室的CSF中。在该示例中，可以通过单腔导管间歇性地抽吸CSF以维持ICP。
本文公开的实施方案可以假定以下药物代谢和药代动力学(DMPK)因素。例如，可溶性化合物和生物标志物可以在动物模型模拟的给定时间段内在CSF内达到平衡。由于人类鞘内系统缺乏海藻糖酶，因此海藻糖在CSF中分解成单糖的发生率可能很小。大部分情况下，海藻糖通过从脑脊液流入全身脉管系统，然后在全身脉管系统中代谢可能发生鞘内海藻糖清除。
从动物模型模拟的持续CSF浓度可能会产生治疗效果。治疗效果可以通过计算机断层扫描(CT)、磁共振(MR)、颅多普勒或它们的任何组合来跟踪。大脑可以忍受从动物模型模拟的范围内的脑脊液波动，而不会造成重大损害。
图1是根据本公开的实施方案的用于治疗血管痉挛的方法100示例流程图。可以在蛛网膜下腔出血之后执行方法100以预防DCI。方法100包括测量110CSF以获得基线生物标志物值。生物标志物值可用于检测炎症、感染或两者。生物标志物值可以包括炎症标志物值、血液代谢物值或两者。示例性炎症标志物可包括：真核翻译起始因子4E(4EBP1)、腺苷脱氨酶(ADA)、神经鞘胚素(ARTN)、AXIN1、脑源性神经营养因子(BDNF)、β神经生长因子(βNGF)、CASP8、C-C基序趋化因子配体(CCL)11、CCL13/单核细胞趋化蛋白(MCP)4、CCL19、CCL2/MCP1、CCL20、CCL23、CCL25、CCL28、CCL3/巨噬细胞炎症蛋白(MIP)1α、CCL4、CCL7/MCP3、CCL8/MCP2、分化簇(CD)244、CD40、CD5、CD6、CDCP1、集落刺激因子(CSF)1、CST5、CX3CL1、CXCL1、CXCL10、CXCL11、CXCL5、CXCL6、CXCL9、DNER、EN-RAGE、成纤维细胞生长因子(FGF)19、FGF21、FGF23、FGF5、FMS样酪氨酸激酶3配体(FLT3L)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、肝细胞生长因子(HGF)、干扰素(IFN)γ、白细胞介素(IL)10、IL10RA、IL10RB、IL12B、IL13、IL15RA、IL17A、IL17C、IL18、IL18R1、IL1α、IL2、IL20、IL20RA、IL22RA1、IL24、IL2RB、IL33、IL4、IL5、IL6、IL7、IL8/CXCL8、KITLG/SCF、白血病抑制因子(LIF)、LIF受体(LIFR)、淋巴毒素α(LTA)/肿瘤坏死因子(TNF)B、基质金属肽酶(MMP)1、MMP10、神经营养因子(NRTN)、神经营养因子(NTF)3/NT3、制瘤素M(OSM),程序性死亡配体(PDL)1、纤溶酶原激活物尿激酶(PLAU)/uPA、SIRT2、信号淋巴细胞激活分子家族成员(SLAMF)1、STAMBP、SULT1A1/ST1A1、TGFα、TGFB1/、TNF、TNFRSF11B/OPG、TNFRSF9、TNFSF10/TRAIL、TNFSF11/TRANCE、TNFSF12/TWEAK、TNFSF14、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、血管内皮生长因子(VEGF)A或任何其他与炎症反应相关的已知分子。示例性血液代谢物可以包括胆红素和血液成分的代谢中间体。例如，血液代谢物可以包括血红蛋白、胆绿素、一氧化碳(CO)、游离亚铁(FeII)、NF-kB、内皮细胞粘附分子(ECAM)、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、细胞内细胞粘附分子-1(ICAM-1)、P-选择素、触珠蛋白、血红素结合蛋白或藻蓝素相关分子。CSF可以使用脑引流系统获得，例如单腔导管、双腔导管或如图2所示的脑引流系统。
方法100包括施用120海藻糖溶液到大脑中，例如侧脑室。可以使用脑引流系统将海藻糖溶液施用到脑中。施用的海藻糖浓度可以是约5重量％至40重量％的海藻糖溶液。海藻糖溶液的施用速率可取决于个体受试者代谢海藻糖的代谢情况。
方法100包括通过脑引流系统引流130CSF以维持当前颅内压(ICP)。在一些实施方案中，可以在施用海藻糖溶液的同时引流CSF。在一些实施方案中，海藻糖溶液的施用和CSF的引流可以交替进行。
方法100包括测量140引流出来的CSF中的海藻糖浓度。例如，海藻糖浓度可以通过包括质谱在内的测量方法来测量。
方法100包括确定150在CSF中海藻糖是否达到预定的浓度。预定的海藻糖浓度可以与CSF中海藻糖的治疗浓度范围相关。例如，CSF中海藻糖的治疗浓度范围可以是约7重量％至约10重量％。可以定期或连续监测CSF中的海藻糖浓度以确定是否达到预定的浓度和/或维持预定的浓度。如果未达到预定的海藻糖浓度，则方法100包括施用120海藻糖溶液到大脑中。
如果海藻糖达到预定的浓度，则方法100包括测量160CSF中的生物标志物。方法100包括确定170在CSF中生物标志物是否达到预定的浓度。预定的生物标志物浓度可以表明，在CSF中，存在可接受量的炎症、感染、血液代谢物或其任何组合，或甚至不存在。如果未达到预定的生物标志物浓度，则方法100继续维持CSF中的预定的海藻糖浓度并测量160CSF中的生物标志物。在治疗期间可以定期或连续监测CSF的生物标志物。如果达到预定的生物标志物浓度，则可以结束180海藻糖治疗。
图2示出根据本公开的实施方案的用于治疗血管痉挛的方法200的示例。可以在动脉瘤夹闭或卷绕后大约72小时执行方法200以防止DCI。如图2所示，蛛网膜下腔出血的受试者205在侧脑室207中有血液。
如图2所示，方法200包括使用脑引流系统210。脑引流系统210被配置为维持当前ICP。在一些实施例中，脑引流系统210可以是单腔导管或双腔导管。如图2所示，脑引流系统210可包括收集室220和压力设定部件230。压力设定部件230包括指示压力刻度为零的指示器240。指示器240可以定位成使其与受试者250的耳屏水平齐平。脑引流系统210包括引流袋260。
脑引流系统210通过管280连接到进入口270。进入口270可以是心室导管并且可以插入到受试者205的侧脑室207中。进入口270能够进入侧脑室并固定到受试者205的头皮。管280可以包括透明部分。管280可以固定到进入口270，使得管的一部分垂直定位在高于受试者205的头皮的位置。
可以打开夹子290以从侧脑室207引流CSF并维持ICP。CSF可以通过管280引流到收集室220，然后最后引流到收集袋260中。在一些实施例中，管280可以向空气敞开，管280的一部分定位在受试者205的头皮上方。在管280向空气敞开的实施例中，侧脑室207与管280的开口端附近的流体/空气边界之间的垂直距离接近ICP。在一些实施例中，流体/空气边界可由指示器240表示。
可以测量引流出来的CSF以获得基线生物标志物值。生物标志物值可用于检测炎症、感染或两者。生物标志物值可以包括炎症标志物值、血液代谢物值或两者。示例性炎症标志物可包括：4EBP1、ADA、ARTN、AXIN1、BDNF、βNGF、CASP8、CCL11、CCL13/MCP4、CCL19、CCL2/MCP1、CCL20、CCL23、CCL25、CCL28、CCL3/MIP1α、CCL4、CCL7/MCP3、CCL8/MCP2、CD244、CD40、CD5、CD6、CDCP1、CSF1、CST5、CX3CL1、CXCL1、CXCL10、CXCL11、CXCL5、CXCL6、CXCL9、DNER、EN-RAGE、FGF19、FGF21、FGF23、FGF5、FLT3L、GDNF、HGF、IFNγ、IL10、IL10RA、IL10RB、IL12B、IL13、IL15RA、IL17A、IL17C、IL18、IL18R1、IL1α、IL2、IL20、IL20RA、IL22RA1、IL24、IL2RB、IL33、IL4、IL5、IL6、IL7、IL8/CXCL8、KITLG/SCF、LIF、LIFR、LTA/TNFB、MMP1、MMP10、NRTN、NTF3/NT3、OSM、PDL1、PLAU/uPA、SIRT2、SLAMF1、STAMBP、SULT1A1/ST1A1、TGFα、TGFB1/、TNF、TNFRSF11B/OPG、TNFRSF9、TNFSF10/TRAIL、TNFSF11/TRANCE、TNFSF12/TWEAK、TNFSF14、TSLP、VEGFA或任何其他与炎症反应相关的已知分子。示例性血液代谢物可以包括血红蛋白、胆绿素、CO、FeII、NF-kB、ECAM、VCAM-1、ICAM-1、P-选择素、触珠蛋白、血红素结合蛋白或藻蓝素相关分子。
如图2所示，海藻糖溶液295可以通过管280被施用到侧脑室207中。夹子290可以用来密封管280，使得海藻糖溶液295可以被施用到侧脑室207中。可以使用脑引流系统210将海藻糖溶液295施用到脑中。施用的海藻糖浓度可以是约5重量％至40重量％的海藻糖溶液。海藻糖溶液295的施用速率可取决于个体受试者代谢海藻糖的代谢情况。在一些实施例中，可以在施用海藻糖溶液295的同时引流CSF。在一些实施例中，海藻糖溶液295的施用可以和CSF的引流交替进行。
在施用海藻糖溶液295之后，可以定期或连续地对CSF进行取样以确定是否达到预定的海藻糖浓度和/或维持预定的海藻糖浓度。预定的海藻糖浓度可以与CSF中海藻糖的治疗浓度范围相关。例如，CSF中海藻糖的治疗浓度范围可以是约7重量％至约10重量％。如果未达到预定的海藻糖浓度，则方法200包括施用海藻糖溶液295到脑中。
如果达到预定的海藻糖浓度，则方法200包括测量CSF中的生物标志物。方法200包括确定在CSF中生物标志物是否达到预定的浓度。预定的生物标志物浓度可以表明，在CSF中，存在可接受量的炎症、感染、血液代谢物或其任何组合，或甚至不存在。如果未达到预定的生物标志物浓度，则方法200继续维持CSF中的预定的海藻糖浓度并测量CSF中的生物标志物。在治疗期间可以定期或连续监测CSF的生物标志物。如果达到预定的生物标志物浓度，则可以结束海藻糖治疗。可以定期施用海藻糖溶液。例如，海藻糖溶液可以在最初的48小时内每30分钟施用一次，然后根据对CSF中海藻糖浓度的监测进行调整。海藻糖治疗的持续时间可以从几天到两周或更长。
图3中图300示出根据本公开的实施例(例如图1的方法100和图2的方法200)在治疗血管痉挛期间的海藻糖310和生物标志物320的浓度。如图3所示，在治疗开始时海藻糖310的浓度低而生物标志物320的浓度高。随着治疗继续，海藻糖310的浓度增加直到达到治疗范围330。海藻糖310的浓度保持在治疗范围330直到治疗结束。在治疗期间，生物标志物320的浓度降低直到不可检测或在可接受的范围内。当生物标志物320的浓度不可检测或在可接受的范围内时，治疗结束。
图4A至图4G中模拟人CSF中海藻糖浓度以确定临床剂量方案。该模拟中，假设人的CSF体积约为140mL，CSF交换速率约为500mL/hr。由于海藻糖在CSF中不会以显着速率分解，因此海藻糖从CSF中的消失取决于CSF交换速率。在模拟中，海藻糖通过团注施用，并在注射后立即均匀分布在脑脊液中。在下面的模拟中，通过在20℃下每100g水中溶解68.9g海藻糖来制备饱和海藻糖溶液。
图4A的曲线图400中模拟人CSF中海藻糖浓度410以确定临床剂量方案。在该示例模拟中，估计需要9.8g海藻糖才能在注射后立即在CSF中达到7重量％的海藻糖浓度。由于海藻糖的溶解度为0.689g/mL，因此注入了约14mL的饱和海藻糖溶液。如图4A所示，海藻糖浓度410在24小时内迅速降低。
图4B的曲线图400中模拟人CSF中海藻糖浓度410以确定临床剂量方案。在该示例模拟中，估计需要350g海藻糖才能在单次注射24小时后在CSF中达到7重量％的海藻糖浓度。由于海藻糖的溶解度为0.689g/mL，因此注入了约500mL的饱和海藻糖溶液。如曲线图400所示，海藻糖浓度410在24小时内迅速消散。因此，这种施用方案没有治疗价值。
图4C的曲线图400中模拟人CSF中海藻糖浓度410以确定临床剂量方案。在该示例模拟中，估计需要两次注射60g海藻糖，使用每天两次以12小时间隔注射的方式，才能在CSF中达到7重量％或更高的海藻糖浓度。由于海藻糖的溶解度为0.689g/mL，因此每次注射约90mL饱和海藻糖溶液。如图4C所示，海藻糖浓度410在前12小时内迅速降低，直到第二次注射。在第二次注射之后，海藻糖浓度410达到峰值，然后再次迅速下降。
图4D的曲线图400中模拟人CSF中海藻糖浓度410以确定临床剂量方案。在该示例模拟中，估计每剂量需要24g海藻糖。由于海藻糖的溶解度为0.689g/mL，因此估计每个剂量需要约35mL的饱和海藻糖溶液。在该模拟中，每天4次以6小时间隔施用35mL浓缩海藻糖，以在CSF中达到7重量％或更高的海藻糖浓度。如图4D所示，海藻糖浓度410在前6小时内迅速降低，直到第二次注射。在第二次和后续的注射之后，海藻糖浓度410达到峰值，然后再次迅速下降。然而，在每次注射之后，海藻糖浓度410的下限在每次后续注射之后略微增加。
图4E的曲线图400中模拟人CSF中的海藻糖浓度410以确定临床剂量方案。在该示例模拟中，估计每剂量需要15g海藻糖。由于海藻糖的溶解度为0.689g/mL，因此估计每个剂量需要约22mL的饱和海藻糖溶液。在该模拟中，每天8次以3小时间隔施用22mL浓缩海藻糖，以在CSF中达到7重量％或更高的海藻糖浓度。如图4E所示，海藻糖浓度410在前3小时内迅速降低，直到第二次注射。在第二次和后续的注射之后，海藻糖浓度410达到峰值，然后再次迅速下降。然而，在每次注射之后，海藻糖浓度410的下限在每次后续注射之后略微增加。
图4F的曲线图400中模拟人CSF中海藻糖浓度410以确定临床剂量方案。在该示例模拟中，估计每剂量需要11g海藻糖。由于海藻糖的溶解度为0.689g/mL，因此估计每个剂量需要约15mL的饱和海藻糖溶液。在该模拟中，每天24次以1小时间隔施用15mL浓缩海藻糖，以在CSF中达到7重量％或更高的海藻糖浓度。如图4F所示，海藻糖浓度410在第1小时内略微降低，直到第二次注射。在第二次和后续的注射之后，海藻糖浓度410达到峰值，然后再次略微下降。然而，在每次注射之后，海藻糖浓度410的下限在每次后续注射之后略微增加，直到观察到近似稳定状态。由于估计可以观察到海藻糖在脑脊液中积累，因此估计浓度约为7重量％时的剂量。
图4G的曲线图400中模拟人CSF中的海藻糖浓度410以确定临床剂量方案。在该示例模拟中，估计每剂量需要1.6g海藻糖。由于海藻糖的溶解度为0.689g/mL，因此估计每个剂量需要约2.3mL的饱和海藻糖溶液。在该模拟中，每天24次以1小时间隔施用2.3mL浓缩海藻糖，以在稳定状态下在CSF中达到7重量％或更高的海藻糖浓度。如图4F所示，海藻糖浓度410在第1小时内略微降低，直到第二次注射。在第二次和后续的注射之后，海藻糖浓度410达到峰值，然后再次略微下降。然而，在每次注射之后，海藻糖浓度410的下限在每次后续注射之后略微增加，直到观察到近似稳定状态。
实验结果
进行第一实验，以建立对大鼠进行鞘内(IT)给药的程序，从而确定通过IT给药30分钟的盐水的最大剂量体积。通过放置在脑池小脑蛛网膜下腔的导管，将约30μL的1.0％伊文思蓝溶液施用于6只麻醉大鼠。给药后，对动物进行尸检，肉眼观察包括脑和颈脊髓在内的中枢神经系统(CNS)，以验证伊文思蓝溶液的分布。此外，将0.125、0.25、0.5和1.0mL盐水(分别认为是大鼠CSF总体积的约1/2、相等、2倍和4倍)施用于1只或3只未麻醉的大鼠(每剂量体积)。使用输液泵施用盐水30分钟。在给药期间和直到给药后1小时观察临床症状。在给药的第二天对动物进行尸检并肉眼观察CNS。肉眼观察发现，伊文思蓝溶液分布于所有动物的枕大池的蛛网膜下腔、脑底部和颈脊髓。
伊文思蓝溶液通过IT给药分布到所有检查的动物的枕大池的蛛网膜下腔、脑底部和颈脊髓。剂量体积为0.5和1.0mL/大鼠/30分钟的每只动物在开始输注盐水后约12或27分钟出现强直性抽搐。此外，对于在剂量体积为1.0mL/大鼠/30分钟的，诱发抽搐期间观察到发声和异常呼吸音。在0.5mL/大鼠/30分钟的剂量体积下的诱发抽搐显示自主活动增加、滚动、呼吸急促、逃避行为和左眼眼球震颤增加。在以0.25和0.5mL/大鼠/30分钟的剂量体积输注盐水期间，在动物中观察到自主活动增加、滚动和自主活动减少。相比之下，在以0.125mL/大鼠/30分钟的剂量体积输注盐水期间，观察到自主活动的短暂减少。在任何剂量下，任何动物的脑或颈脊髓均未出现异常。综上所述，清醒大鼠在约束条件下允许的最大盐水剂量体积约为0.125mL/大鼠/30分钟。
进行第二实验，以建立对狗进行IT给药的程序，从而确定通过IT给药30分钟的盐水的最大剂量体积。通过放置在前囟附近蛛网膜下腔的导管，将约1mL的0.5％伊文思蓝溶液施用于4只麻醉狗。给药后，对动物进行尸检，肉眼观察CNS以验证伊文思蓝溶液的分布。此外，在约束条件下向6只未麻醉的狗施用8或4mL生理盐水，其分别被认为约为CSF总体积的1/2或1/4。在给药期间和给药后1小时施用盐水。在给药的第二天对动物进行尸检并肉眼观察CNS。
伊文思蓝溶液通过IT给药分布到所有检查的6只动物的整个大脑皮层的蛛网膜下腔。一只动物在以8mL/狗/30分钟的剂量体积输注盐水后大约26分钟出现强直性抽搐和流涎。在其他5只动物中，在4mL/狗/30分钟的剂量体积下，在整个30分钟的盐水输注过程中没有出现临床症状。任何动物的脑或颈脊髓均未见异常。综上所述，清醒狗在约束条件下允许的最大盐水剂量体积约为4mL/狗/30分钟。
在本公开的所有范围中，范围的端点都包括在范围内。尽管已经结合某些实施例描述了本公开，但是应当理解，本公开不限于所公开的实施例，相反，旨在涵盖包括在所附权利要求的范围内的各种组合、修改和等效布置，所附权利要求的范围应给予最广泛的解释，以涵盖法律允许的所有此类修改和等效结构。

Claims (14)

1.一种治疗血管痉挛的方法，所述方法包括：
测量脑脊液(CSF)以获得基线生物标志物值；
施用第一剂量的海藻糖溶液；
引流所述CSF以维持当前的颅内压(ICP)；
测量所述CSF中的海藻糖浓度；
测量所述CSF中的生物标志物值；和
在所测量的生物标志物值指示预定的生物标志物浓度的情况下，终止所述治疗血管痉挛的方法。
2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括：
确定是否达到预定的海藻糖浓度；和
在未达到所述预定的海藻糖浓度的情况下，施用第二剂量或后续的所述海藻糖溶液。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用和所述引流同时进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用和所述引流是交替进行的。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法使用脑引流系统执行。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述脑引流系统是单腔导管。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述脑引流系统是双腔导管。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述海藻糖溶液是约5重量％至40重量％的海藻糖溶液。
9.根据权利要求1所述的方法，其中在CSF中测得的海藻糖浓度在治疗范围内。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述治疗范围为约7重量％至约10重量％。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述海藻糖溶液以基于受试者代谢率的速率施用。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述所测量的生物标志物值是炎症标志物值或血液代谢物值。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述炎症标志物值包括以下物质的浓度：真核翻译起始因子4E(4EBP1)、腺苷脱氨酶(ADA)、神经鞘胚素(ARTN)、AXIN1、脑源性神经营养因子(BDNF)、β神经生长因子(βNGF)、CASP8、C-C基序趋化因子配体(CCL)ll、CCL13/单核细胞趋化蛋白(MCP)4、CCL19、CCL2/MCP1、CCL20、CCL23、CCL25、CCL28、CCL3/巨噬细胞炎症蛋白(MlP)lα、CCL4、CCL7/MCP3、CCL8/MCP2、分化簇(CD)244、CD40、CD5、CD6、CDCP1、集落刺激因子(CSF)1、CST5、CX3CL1、CXCL1、CXCL10、CXCL11、CXCL5、CXCL6、CXCL9、DNER、EN-RAGE、成纤维细胞生长因子(FGF)19、FGF21、FGF23、FGF5、FMS样酪氨酸激酶3配体(FLT3L)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、肝细胞生长因子(HGF)、干扰素(IFN)γ、白细胞介素(IL)10、IL10RA、IL10RB、IL12B、IL13、IL15RA、IL17A、IL17C、IL18、IL18R1、ILlα、IL2、IL20、IL20RA、IL22RA1、IL24、IL2RB、IL33、IL4、IL5、IL6、IL7、IL8/CXCL8、KITLG/SCF、白血病抑制因子(LIF)、LIF受体(LIFR)、淋巴毒素α(LTA)/肿瘤坏死因子(TNF)B、基质金属肽酶(MMP)l、MMP10、神经营养因子(NRTN)、神经营养因子(NTF)3/NT3、制瘤素M(OSM)、程序性死亡配体(PDL)l、纤溶酶原激活物尿激酶(PLAU)/uPA、SIRT2、信号淋巴细胞激活分子家族成员(SLAMF)l、STAMBP、SULT1A1/ST1A1、TGFα、TGFB1/、TNF、TNFRSF11B/OPG、TNFRSF9、TNFSF10/TRAIL、TNFSF11/TRANCE、TNFSF12/TWEAK、TNFSF14、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)或血管内皮生长因子(VEGF)A。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述血液代谢物值包括以下物质的浓度：血红蛋白、胆绿素、一氧化碳(CO)、游离亚铁(FeII)、NF-kB、内皮细胞粘附分子(ECAM)、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、细胞内细胞粘附分子-1(ICAM-1)、P-选择素、触珠蛋白、血红素结合蛋白或藻蓝素相关分子。
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