CN115093463A - β-发夹肽模拟物 - Google Patents

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Abstract

通式(I)的β‑发夹肽模拟物环[P1‑P2‑P3‑P4‑P5‑P6‑P7‑P8‑P9‑P10‑P11‑P12‑T1‑T2]及其药学上可接受的盐，其中P1至P12，T1和T2如说明书和权利要求书中所定义，具有革兰氏阴性抗微生物活性，例如抑制生长或杀灭微生物比如肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)和/或鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和/或大肠杆菌(Escherichia coli)。它们能够用作药物来治疗或预防感染或用作食品、化妆品、药物或其它含营养素的材料的消毒剂。这些肽模拟物能够通过基于混合固相和溶液相的合成策略的方法来制备。

Description

β-发夹肽模拟物
本申请是母案为中国发明专利申请201580063335.0的分案申请。
本发明提供具有革兰氏阴性抗微生物活性的β-发夹肽模拟物。
本发明的β-发夹肽模拟物是通式(I)化合物环[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10-P11-P12-T1-T2]及其药学上可接受的盐，其中P1至P12，T1和T2是如下文描述的元件。
此外，本发明提供有效率的合成方法，借此这些化合物能够(如果希望)以平行库形式制备。此外，本发明的β-发夹肽模拟物显示改善的效力，降低的红血细胞溶血以及降低的或不存在的细胞毒性。
全世界的主要死亡原因和发达国家的首要死亡原因是传染病。它们是由病原微生物包括病原病毒和病原细菌的存在导致的。细菌对已确立的抗生素的抗性问题已刺激了开发具有新作用模式的新抗微生物剂的强烈兴趣(D.Obrecht,J.A.Robinson,F.Bernadini,C.Bisang,S.J.DeMarco,K.Moehle,F.O.Gombert,Curr.Med.Chem.2009,16,42-65；H.Breithaupt,Nat.Biotechnol.1999,17,1165-1169)。
一种日渐增长的未得到满足的医学需要的代表是革兰氏阴性细菌，其导致60％的医源性肺炎(R.Frechette,Ann.Rep.Med.Chem.,Elsevier,2007,349-64)。广谱的产β内酰胺酶(ESBL)的革兰氏阴性细菌也危害许多前线β-内酰胺药物的效用(S.J.Projan,P.A.Bradford,Curr.Opin.Microbiol.,2007,10,441)。缺少适宜的新化合物正迫使临床医师使用早先弃用的抗生素比如多粘菌素E，尽管其具有熟知的毒性问题(M.E.Falagas,S.K.Kasiakou,Crit.Care,2006,10,R 27)。因此，需要新途径来治疗尤其是肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)，鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和大肠杆菌(Escherichia coli)的抗性菌株(H.W.Boucher,G.H.Talbot,J.S.Bradley,J.E.EdwardsJr,D.Gilbert,L.B.Rice,M.Scheld,B.Spellberg,J.Bartlett,IDSA Report onDevelopment Pipeline,CID 2009,48,1)。
一类出现中的抗生素是基于天然阳离子肽(T.Ganz,R.I.Lehrer,Mol.MedicineToday 1999,5,292-297；R.M.Epand,H.J.Vogel,Biochim.Biophys.Acta 1999,1462,11-28)。这些包括二硫醚-桥连的β-发夹和β-折叠肽(比如抗微生物肽[V.N.Kokryakov,S.S.L.Harwig,E.A.Panyutich,A.A.Shevchenko,G.M.Aleshina,O.V.Shamova,H.A.Korneva,R.I.Lehrer,FEBS Lett.1993,327,231-236]，鲎抗菌肽[T.Nakamura,H.Furunaka,T.Miyata,F.Tokunaga,T.Muta,S.Iwanaga,M.Niwa,T.Takao,Y.Shimonishi,J.Biol.Chem.1988,263,16709-16713]，和防御素[R.I.Lehrer,A.K.Lichtenstein,T.Ganz,Annu.Rev.Immunol.1993,11,105-128]，两亲的α-螺旋状肽(例如天蚕素，皮抑菌肽，爪蟾抗菌肽和蜂毒肽[A.Tossi,L.Sandri,A.Giangaspero,Biopolymers 2000,55,4-30])，以及其它线性和环状结构化的肽。尽管抗微生物阳离子肽的作用机理并未得到完全理解，它们的主要相互作用位点是微生物的细胞膜(H.W.Huang,Biochemistry 2000,39,8347-8352)。在暴露于这些试剂后，细胞膜发生穿透化，随后是快速的细胞死亡。然而，目前并不能排除更复杂的作用机理例如牵涉受体介导的信号转导(M.Wu,E.Maier,R.Benz,R.E.Hancock,Biochemistry 1999,38,7235-7242)。
在下文描述的化合物中，引入一种策略来稳定化骨架-环状阳离子肽模拟物的β-发夹构象，其展示革兰氏阴性抗微生物活性，尤其针对所谓ESKAPE病原体的革兰氏阴性病原体(L.B.Rice,J.Infect.Dis.2008,197,1079)。这牵涉向模板上移植发夹序列，其功能是将肽环状骨架约束为发夹状。引入额外的链间(β-链)连接可以进一步增强发夹的刚性。
模板结合式发夹模拟肽已描述于文献中(D.Obrecht,M.Altorfer,J.A.Robinson,Adv.Med.Chem.1999,4,1-68；J.A.Robinson,Syn.Lett.2000,4,429-441)并且用组合和平行合成方法来产生β-发夹肽模拟物的能力也已确定(L.Jiang,K.Moehle,B.Dhanapal,D.Obrecht,J.A.Robinson,Helv.Chim.Acta.2000,83,3097-3112)。抗菌模板-固定的肽模拟物和其合成方法已描述于国际专利申请WO02/070547A1、WO2004/018503A1、WO2007/079605A2和WO2012/016595A1，但是这些分子并未显示对肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)和/或鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和/或大肠杆菌(Escherichia coli)有高效能的革兰氏阴性抗微生物活性。
本发明涉及式(I)的新β-发夹肽模拟物，
环[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10-P11-P12-T1-T2]
(I)
其中单独的元件T或P从羰基(C＝O)连接点以两种方向之一连接至下一元件的氮(N)并且其中
T1是天然或非天然Dα-氨基酸，含有任选经取代的侧链，其形成包含α-碳和α-氨基原子的四元或五元杂环或双环系统；或天然或非天然Dα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然脂族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子，在α-氨基原子处被含有共1至25个碳原子和/或杂原子的脂族链取代；或甘氨酸，在α-氨基原子处被含有共1至25个碳原子和/或杂原子的脂族链取代；
T2是天然或非天然Lα-氨基酸，含有任选经取代的侧链，其形成包含α-碳和α-氨基原子的五元或六元杂环或双环系统；或天然或非天然脂族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然芳族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然碱性Lα-氨基酸，在包含至少一个氨基官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
P1是天然或非天然脂族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然芳族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然Lα-氨基酸，在包含至少一个脲官能、酰胺官能、酯官能、砜官能或醚官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然含醇的Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
P2是Gly；或者天然或非天然Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
P3，P8和P10独立地是
天然或非天然脂族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然芳族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
P4是天然或非天然脂族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然碱性Lα-氨基酸，在包含至少一个氨基官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然Lα-氨基酸，在包含至少一个脲官能、酰胺官能、酯官能、砜官能或醚官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然含醇的Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
P5是天然或非天然碱性Lα-氨基酸，在包含至少一个氨基官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然Lα-氨基酸，在包含至少一个脲官能、酰胺官能、酯官能、砜官能或醚官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然含醇的Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
P6是Gly；或天然或非天然碱性D或Lα-氨基酸，在包含至少一个氨基官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
P7是天然或非天然碱性Lα-氨基酸，在包含至少一个氨基官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
P9，P11和P12独立地是
天然或非天然Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
P2和P11一起和/或P4和P9一起能够形成天然或非天然交联D或Lα-氨基酸，在单个侧链中含有各自共1至12个碳原子和/或杂原子，其一起通过共价相互作用(链间连接)连接P2和P11和/或P4和P9；
或其互变异构体或旋转异构体，或其盐或水合物或溶剂化物；
条件是
如果并未形成链间连接；和
P2是天然或非天然芳族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然碱性Lα-氨基酸，在包含至少一个氨基官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
或
P2和P11一起；或P2和P11；和P4和P9一起形成式AA13或AA13D之一的链间连接二(氨基酸)-结构；其中Z是-(CH2)n-S-S-(CH2)m-；-(CH2)nCONR1(CH2)m-；-(CH2)nNR1CO(CH2)m-；或-(CH2)nNR1CONR2(CH2)m-，条件是含有小于25个碳原子和/或杂原子；
或
P2是天然或非天然芳族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然碱性Lα-氨基酸，在包含至少一个氨基官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；并且P4和P9一起形成式AA13或AA13D之一的链间连接二(氨基酸)-结构；其中Z是-(CH2)n-S-S-(CH2)m-；-(CH2)nCONR1(CH2)m-；-(CH2)nNR1CO(CH2)m-；或-(CH2)nNR1CONR2(CH2)m-，条件是含有小于25个碳原子和/或杂原子；
和
T1是天然或非天然Dα-氨基酸，含有任选经取代的侧链，其形成包含α-碳和α-氨基原子的四元或五元杂环或双环系统；
则
T2是式AA10的Lα-氨基酸，其中RAm是-(CR1R13)qNR2C(＝NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mNR1C(＝NR17)NR15R16；或-(CH2)nS(CH2)mNR1C(＝NR17)NR15R16，条件是含有小于26个碳原子和/或杂原子；
并且进一步条件是
如果没有形成链间连接；
和
T1是天然或非天然Dα-氨基酸，含有任选经取代的侧链，其形成包含α-碳原子和α-氨基原子的五元杂环或双环系统；
和
P2是Gly；或天然或非天然脂族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；天然或非天然Lα-氨基酸，在包含至少一个脲官能、酰胺官能、酯官能、砜官能或醚官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然含醇的Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
则
T2是天然或非天然脂族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然芳族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然碱性Lα-氨基酸，在包含至少一个氨基官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子。
本发明的具体实施方式涉及通式(I)的化合物，其中
T1是下式之一的Dα-氨基酸残基
Figure BDA0003774673130000071
或下式之一的Lα-氨基酸残基
Figure BDA0003774673130000072
T2是下式之一的Lα-氨基酸残基
Figure BDA0003774673130000073
Figure BDA0003774673130000081
P1是下式之一的Lα-氨基酸残基
Figure BDA0003774673130000082
P2是Gly；或下式之一的Lα-氨基酸残基
Figure BDA0003774673130000083
P3，P8和P10独立地是下式之一的Lα-氨基酸残基
Figure BDA0003774673130000084
P4是下式之一的Lα-氨基酸残基
Figure BDA0003774673130000085
P5是下式之一的Lα-氨基酸残基
Figure BDA0003774673130000091
P6是Gly；或下式的L或Dα-氨基酸残基
Figure BDA0003774673130000092
P7是下式的Lα-氨基酸残基
Figure BDA0003774673130000093
P9，P11和P12独立地是下式之一的Lα-氨基酸残基
Figure BDA0003774673130000094
P2和P11一起和/或P4和P9一起能够形成下式之一的链间连接二(氨基酸)-结构，其基于两个L-或D-α-氨基酸残基的连接
Figure BDA0003774673130000095
RAlk是C1-12-烷基；C2-12-烯基；环烷基；环烷基-C1-6-烷基；或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，其条件是含有小于26个碳原子和/或杂原子；
RAr是-(CR1R4)nR19；-(CH2)nO(CH2)mR19；-(CH2)nS(CH2)mR19；或-(CH2)nNR14(CH2)mR19，其条件是含有小于26个碳原子和/或杂原子；
RAm是-(CR1R13)qNR15R16；-(CH2)qC(＝NR13)NR15R16；-(CH2)qC(＝NOR17)NR15R16；-(CH2)qC(＝NNR15R16)NR17R18；-(CR1R13)qNR2C(＝NR17)NR15R16；-(CR1R13)qN＝C(NR15R16)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mNR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(＝NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(＝NOR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(＝NNR15R16)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mNR1C(＝NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mN＝C(NR15R16)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mNR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(＝NR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(＝NOR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(＝NNR15R16)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mNR1C(＝NR17)NR15R16；或-(CH2)nS(CH2)mN＝C(NR15R16)NR17R18，其条件是含有小于26个碳原子和/或杂原子；
RHet是-(CR1R13)qOR14；-(CR1R13)qSR15；-(CR1R13)qSO2R15；-(CR1R13)qSO2NR1R14；-(CR1R13)qSO2NR15R16；-(CR1R13)qNR14SO2R15；-(CR1R13)qNR14SO2NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mOR14；-(CH2)nO(CH2)mSR15；-(CR1R13)qCOOR15；-(CR1R13)qCONR15R16；-(CR1R13)qNR15R27；或-(CR1R13)qNR2CONR15R16，其条件是含有小于26个碳原子和/或杂原子；
ROH是-(CR1R13)qOH；-(CR1R13)qSH；-(CH2)nO(CH2)mOH；-(CH2)nS(CH2)mOH；-(CH2)nNR1(CH2)mOH；羟基-C1-8-烷基；羟基-C2-8-烯基；羟基-环烷基；或羟基-杂环烷基，其条件是含有小于26个碳原子和/或杂原子；
Z是-(CH2)n-S-S-(CH2)m-；-(CR28R29)n-S-S-(CR28R29)m-；-(CH2)nCH＝CH(CH2)m-；-(CR28R29)nCH＝CH(CR28R29)m-；-(CH2)n-杂芳基-(CH2)m-；-(CR28R29)n-杂芳基-(CR28R29)m-；-(CH2)nCONR1(CH2)m-；-(CH2)nNR1CO(CH2)m--(CR28R29)nCONR1(CR28R29)m-；-(CR28R29)nNR1CO(CR28R29)m-；-(CH2)nNR1CONR2(CH2)m-；或-(CR28R29)nNR1CONR2(CR28R29)m-，其条件是含有小于25个碳原子和/或杂原子；
R1，R2和R3独立地是
H；CF3；C1-8-烷基；C2-8-烯基；或芳基-C1-6-烷基；
R4，R5，R6，R7和R8独立地是
H；F；CF3；C1-8-烷基；C2-8-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CHR13)oOR15；-O(CO)R15；-(CHR13)oSR15；
-(CHR13)oNR15R16；-(CHR13)oOCONR15R16；-(CHR13)oNR1CONR15R16；
-(CHR13)oNR1COR15；-(CHR13)oCOOR15；-(CHR13)oCONR15R16；-(CHR13)oPO(OR1)2；
-(CHR13)oSO2R15；-(CHR13)oNR1SO2R15；-(CHR13)oSO2NR15R16；-(CR1R13)oR23；或
-(CHR1)nO(CHR2)mR23；或
R4和R2；或者R5和R6一起能够形成：
＝O；＝NR1；＝NOR1；＝NOCF3；或-(CHR1)p-；
R4和R5；R6和R7；R7和R8；或R6和R9一起能够形成：
-(CHR1)p-；-(CH2)nO(CH2)m-；-(CH2)nS(CH2)m-；或-(CH2)nNR1(CH2)m-；
R9是H；F；CF3；C1-8-烷基；C2-8-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CHR13)rOR15；-O(CO)R15；-(CHR13)rSR15；
-(CHR10)rNR15R16；-(CHR13)rOCONR15R16；-(CHR13)rNR1CONR15R16；
-(CHR13)rNR1COR15；-(CHR13)oCOOR15；-(CHR13)oCONR15R16；-(CHR13)rPO(OR1)2；
-(CHR13)rSO2R15；-(CHR13)rNR1SO2R15；-(CHR13)rSO2NR15R16；-(CR1R13)oR23；或
-(CHR1)rO(CHR1)oR23；
R10，R11和R12独立地是
H；F；Cl；Br；I；CF3；OCF3；OCHF2；CN；NO2；C1-8-烷基；C2-8-烯基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CHR13)oOR15；-O(CO)R15；-(CHR13)oSR15；
-(CHR13)oNR15R16；-(CHR13)oOCONR15R16；-(CHR13)oNR1CONR15R16；
-(CHR13)oNR1COR15；-(CHR13)oCOOR15；-(CHR13)oCONR15R16；-(CHR13)oPO(OR1)2；
-(CHR13)oSO2R15；-(CHR13)oNR1SO2R15；-(CHR13)oSO2NR15R16；或-(CR1R13)oR23；
R13是H；F；CF3；C1-8-烷基；C2-8-烯基；环烷基；杂环烷基；
环烷基-C1-6-烷基；杂环烷基-C1-6-烷基；芳基；杂芳基；
芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CHR1)oOR15；-OCOR1；-(CHR1)oNR15R16；
-COOR15；-CONR15R16；-SO2R15；或-SO2NR15R16；
R14是H；CF3；C1-8-烷基；C2-8-烯基；环烷基；杂环烷基；
环烷基-C1-6-烷基；杂环烷基-C1-6-烷基；芳基；杂芳基；
芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；环烷基-芳基；杂环烷基-芳基；环烷基-杂芳基；杂环烷基-杂芳基；芳基-环烷基；
芳基-杂环烷基；杂芳基-环烷基；杂芳基-杂环烷基；
-(CHR1)oOR15；-(CHR1)oSR15；-(CHR1)oNR15R16；-(CHR1)oCOOR15；
-(CHR1)oCONR15R16；或-(CHR1)oSO2R15；
R15，R16，R17和R18独立地是
H；C1-8-烷基；C2-8-烯基；C1-6-烷氧基；环烷基；杂环烷基；
环烷基-C1-6-烷基；杂环烷基-C1-6-烷基；芳基；杂芳基；
芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；环烷基-芳基；杂环烷基-芳基；环烷基-杂芳基；杂环烷基-杂芳基；芳基-环烷基；
芳基-杂环烷基；杂芳基-环烷基；或杂芳基-杂环烷基；
或结构元件-NR15R16和-NR17R18能够独立地形成：
杂环烷基；芳基-杂环烷基；或杂芳基-杂环烷基；
R19是下式之一的芳基
Figure BDA0003774673130000131
或下式之一的基团
Figure BDA0003774673130000132
Figure BDA0003774673130000141
X，X’，X”和X”’独立地是
-CR20；或N；
R20和R21独立地是
H；F；Cl；Br；I；OH；NH2；NO2；CN；CF3；OCHF2；OCF3；C1-8-烷基；C2-8-烯基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CH2)oR22；-(CH2)oOR15；-O(CO)R15；-O(CH2)oR22；-(CH2)oSR15；-(CH2)oNR15R16；-(CH2)oOCONR15R16；
-(CH2)oNR1CONR15R16；-(CH2)oNR1COR15；-(CH2)oCOOR15；-(CH2)oCONR15R16；
-(CH2)oPO(OR1)2；-(CH2)oSO2R14；或-(CH2)oCOR15；
R22是下式的芳基
Figure BDA0003774673130000142
R23，R24和R25独立地是
H；F；Cl；Br；I；OH；NH2；NO2；CN；CF3；OCHF2；OCF3；C1-8-烷基；C2-8-烯基；
-(CH2)oOR15；-O(CO)R15；-(CH2)oNR1R15；-(CH2)oCOOR15；-(CH2)oCONR1R15；
R26是H；Ac；C1-8-烷基；或芳基-C1-6-烷基；
R27是-CO(CR1R13)qR15；
R28和R29独立地是
H；CF3；C1-8-烷基；C2-8-烯基；或芳基-C1-6-烷基；环烷基-C1-6-烷基；或杂环烷基-C1-6-烷基；
n和m独立地是0-5的整数，条件是n+m≤6；
o是0-4；p是2-6；q是1-6；和r是1-3；
或其药学上可接受的盐；
条件是
如果并未形成链间连接；和
P2是式AA8的Lα-氨基酸残基；
或式AA10的Lα-氨基酸残基；
或
P2和P11一起；或P2和P11；和P4和P9一起；形成式AA13或AA13D之一的链间连接二(氨基酸)-结构；其中Z是-(CH2)n-S-S-(CH2)m-；-(CH2)nCONR1(CH2)m-；-(CH2)nNR1CO(CH2)m-；或-(CH2)nNR1CONR2(CH2)m-，条件是含有小于25个碳原子和/或杂原子；
或
P2是式AA8的Lα-氨基酸残基；
或式AA10的Lα-氨基酸残基；
并且P4和P9一起形成式AA13或AA13D之一的链间连接二(氨基酸)-结构；其中Z是-(CH2)n-S-S-(CH2)m-；-(CH2)nCONR1(CH2)m-；-(CH2)nNR1CO(CH2)m-；或-(CH2)nNR1CONR2(CH2)m-，条件是含有小于25个碳原子和/或杂原子；
和
T1是式AA1D；AA2D；AA3D或AA12D之一的Dα-氨基酸残基；
则T2是式AA10的Lα-氨基酸残基，其中RAm是-(CR1R13)qNR2C(＝NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mNR1C(＝NR17)NR15R16；或-(CH2)nS(CH2)mNR1C(＝NR17)NR15R16，条件是含有小于26个碳原子和/或杂原子；
并且进一步条件是
如果没有形成链间连接；
和
T1是式AA1D；AA2D；或AA3D之一的Dα-氨基酸残基；
和
P2是Gly；或和AA7；AA9；或AA11的Lα-氨基酸残基；
则
T2是AA7；AA8；或AA10的Lα-氨基酸残基。
具有x＝1–29的相同指示数x的各单个基团"Rx"在特定式中每次出现时独立地选择，因此它们能够是相同或不同的。
如本说明书中所用，术语"烷基"单独或在组合中(即作为又一基团比如"芳基-C1-6-烷基"的一部分)指定饱和的、直链或支化的烃残基并且可以是任选经取代的。术语"Cx-y-烷基"(x和y各自是整数)是指前文定义的烷基，含有x至y个碳原子。例如C1-6-烷基含有1至6个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。
术语"烯基"单独或在组合中指定直链或支化的烃残基，含有至少一个或取决于链长多至四个烯式双键。所述烯基部分是任选经取代的和每个双键能够独立地作为E或Z构型存在，其都是本发明的一部分。术语"Cx-y-烯基"(x和y各自是整数)是指前文定义的烯基，含有x至y个碳原子。
术语"环烷基"，单独或在组合中，是指饱和的或部分不饱和的脂环族部分，其具有3至10个碳原子并且可以是任选经取代的。该部分的实例包括，但不限于，环己基，降莰烷基，十氢萘基等。
术语"杂环烷基"，单独或在组合中，描述饱和的或部分不饱和的单环或双环部分，其具有3至9个环碳原子和选自氮、氧或硫的一个或多个环杂原子。该术语包括，例如，吗啉代，哌嗪子基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，八氢-1H-吲哚基，1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基等。所述杂环烷基环可以是任选经取代的。
术语"芳基"单独或在组合中指定含有一个或两个六元环的芳族碳环烃残基比如苯基或萘基，其可以任选由多至三个取代基取代，所述取代基是比如Br，Cl，F，CF3，OH，OCF3，OCHF2，NH2，N(CH3)2，NO2，CN，C1-6-烷基，C2-6-烯基，苯基或苯氧基。
术语"杂芳基"，单独或组合地，表示含有一个或两个五元和/或六元环的芳族杂环残基，其中至少一个含有多至三个选自O、S和N的杂原子，由此杂芳基残基或其互变异构体形式可以通过任意适宜的原子连接。所述杂芳基环是任选经取代的，例如如上文对"芳基"所指。
术语"芳基-Cx-y-烷基"如本文所用是指如前文所定义的Cx-y-烷基，其被如前文所定义的芳基取代。芳基-Cx-y-烷基部分的代表性实例包括但不限于苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基等。
术语"杂芳基-Cx-y-烷基"如本文所用是指如前文所定义的Cx-y-烷基，其被如前文所定义的杂芳基取代。杂芳基-Cx-y-烷基的实例包括吡啶-3-基甲基，(1H-吡咯-2-基)乙基等。
术语"芳基-环烷基"，如本文所用，是指如前文所定义的环烷基，被如前文所定义的芳基取代或与其并环。芳基-环烷基部分的实例包括，但不限于，苯基环戊基，2,3-二氢-1H-茚基，1,2,3,4-四氢萘基等。
术语"芳基-杂环烷基"，如本文所用，是指如前文所定义的杂环烷基，被如前文所定义的芳基取代或与其并环。芳基-杂环烷基部分的实例包括，但不限于，吲哚啉基，1,2,3,4-四氢喹啉基等。
术语"杂芳基-环烷基"，如本文所用，是指如前文所定义的环烷基，被如前文所定义的杂芳基取代或与其并环。杂芳基-环烷基部分的实例包括，但不限于，5,6,7,8-四氢喹啉基等。
术语"杂芳基-杂环烷基"，如本文所用，是指如前文所定义的杂环烷基，被如前文所定义的杂芳基取代或与其并环。杂芳基-杂环烷基部分的实例包括，但不限于，4-(噻唑-2-基)哌嗪基，5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基等。
术语"环烷基-芳基"，"杂环烷基-芳基"，"环烷基-杂芳基"，和"杂环烷基-杂芳基"，如本文所用，与如前文所定义的术语"芳基-环烷基"，"芳基-杂环烷基"，"杂芳基-环烷基"和"杂芳基-杂环烷基"类似地定义，但是在相反方向连接，例如术语是指2-(哌嗪-1-基)噻唑基而不是4-(噻唑-2-基)哌嗪基，其余同理。
术语"羟基"、"烷氧基"和"芳氧基"，单独或在组合中,分别指-OH、-O-烷基和-O-芳基，其中烷基或芳基如前文所定义。术语"Cx-y-烷氧基"(x和y各是整数)是指如前文定义的-O-烷基，含有连接至氧原子的x至y个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等。芳氧基的实例包括例如苯氧基。为了避免疑问，例如术语"羟基-C1-8-烷基"尤其代表基团例如羟基甲基，1-羟基丙基，2-羟基丙基或3-羟基-2,3-二甲基丁基。
术语"任选经取代"通常期望意指基团，比如但不限于Cx-y-烷基，Cx-y-烯基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环烷基，Cx-y-烷氧基和芳氧基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氨基(-NH2)，二甲基氨基，硝基(-NO2)，卤素(F，Cl，Br，I)，CF3，氰基(-CN)，羟基，甲氧基，乙氧基，苯基氧基，苄氧基，乙酰氧基，氧代(＝O)，羧基，羧酰胺基，甲基，乙基，苯基，苄基，磺酸，硫酸盐/酯，膦酸，磷酸盐/酯，或膦酸盐/酯。
在本发明的上下文中，术语"天然或非天然α-氨基酸"一般包含任何天然α-氨基酸比如生蛋白氨基酸(实例列举如下)，其天然或半合成衍生物以及完全合成来源的α-氨基酸。该术语还包括α-氨基酸，其在氨基酸的α-氮处任选经取代，比如但不限于乙酰化或烷基化例如甲基化，或苄基化。
术语"脂族α-氨基酸"是指具有脂族侧链的α-氨基酸，比如但不限于丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，正辛基甘氨酸等。
术语"芳族α-氨基酸"是指具有包含芳族或杂芳族基团的侧链的α-氨基酸，比如但不限于苯丙氨酸，色氨酸，组氨酸，O-甲基-酪氨酸，4-三氟甲基-苯丙氨酸，3,4-二氯-高苯丙氨酸等。
术语"碱性α-氨基酸"是指具有包含至少一个氨基的侧链的α-氨基酸，比如但不限于赖氨酸，鸟氨酸等及其进一步取代的衍生物。前述氨基能够被脒基取代以形成α-氨基酸，比如但不限于精氨酸，高精氨酸等及其进一步取代的衍生物，或被二氨基次甲基取代。
术语"交联α-氨基酸"是指具有包含能够通过共价键交联至第二α-氨基酸的官能的侧链的α-氨基酸，比如但不限于半胱氨酸，高半胱氨酸等。
术语"含醇的α-氨基酸"是指具有包含醇或硫醇基团即羟基或氢硫基官能的侧链的α-氨基酸，比如但不限于丝氨酸，苏氨酸等。
为了避免疑问，术语"单个侧链"在α-氨基酸的上下文中是指结构，其中氨基酸的α-碳共价连接至(链中的)羰基(C＝O)和氮(N)基团并且连接至一个氢(H)和一个可变的侧链，例如如前文所定义。"单个侧链"可以还包括包含α-氨基原子的杂环结构，比如但不限于脯氨酸，2-哌啶酸等。
为了避免疑问，术语"杂原子"是指不是碳或氢的任何原子。
描述符L和D分别指α-氨基酸α-位的立体化学并且按照IUPAC的Fischer-Rosanoff规则使用。
本发明的肽模拟物还能够是式(I)化合物的非对映体(例如差向异构体)，如果说明书中并未确定手性中心的特定立体化学。这些立体异构体能够通过修饰下文描述的过程来制备，其中使用手性原料的适当异构体(例如差向异构体/对映体)。在上文立体化学未指明的情况下，各单独差向异构体以及两者的混合物都是本发明的一部分。
本发明的又一实施方式还可以包括化合物，其等同式(I)化合物，除了一个或多个原子用具有不同于自然界中通常发现的原子质量数或质量的原子质量数或质量的原子替换，例如富集2H(D)、3H、11C、14C、127I等的化合物。这些同位素类似物及其药物盐和配制剂被认为是治疗和/或诊断中的有用试剂，例如但不限于，对体内半衰期时间的微调能导致优化的给药方案。
本发明的进一步具体实施方式涉及通式(I)的衍生物，其中特别地T1是Dα-氨基酸残基AA1D；AA12D；AA7D；AA8D；AA10D；AA11D；AA7a；或AA7b；
T2是下式之一的Lα-氨基酸残基
AA1；AA7；AA8；或AA10；
或其药学上可接受的盐。
本发明的备择具体实施方式涉及通式(I)的衍生物，其中特别地
P1是下式之一的Lα-氨基酸残基
AA7；或AA8；
P2是下式之一的Lα-氨基酸残基
AA7；AA8；AA10；或AA11；
P5是下式之一的Lα-氨基酸残基
AA10；或AA11；
P6是Gly；或下式的D或Lα-氨基酸残基
AA10；
P9是下式之一的Lα-氨基酸残基
AA7；AA8；AA10；或AA11；
P11是下式之一的Lα-氨基酸残基
AA7；或AA9；AA10；AA11；
P12是下式之一的Lα-氨基酸残基
AA7；AA8；AA10；或AA11；
P2和P11一起和/或P4和P9一起能够形成式AA13或AA13D之一的链间连接二(氨基酸)-结构，其中Z是-(CR28R29)n-S-S-(CR28R29)m；-(CR28R29)n-杂芳基-(CR28R29)m；-(CR28R29)nCONR1(CR28R29)m-；-(CR28R29)nNR1CO(CR28R29)m-；或-(CR28R29)nNR1CONR2(CR28R29)m-，条件是含有小于25个碳原子和/或杂原子；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的又一特别实施方式中，通式(I)的元件定义如下
T1是DPro；DAzt；DTic；DAla；DAbu；DLeu；DVal；DNva；DIle；DTyr；DPhe；DTrp；DDab；DDap；DOrn；DLys；DArg；DThr；D同型Thr；DSer；DHse；NMeAla；NMeGly；NMeAbu；NMeLeu；NMeIle；或NMeVal；
T2是Pro；Pic；Oic；Tic；Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；NMeAla；NMeAbu；NMeLeu；NMeIle；NMeVal；Tyr；Phe；Trp；Arg；Dab；Dap；Orn；或Lys；
P1是Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；Nle；Cpa；Cpg；Phe；Tyr；或Trp；
P2是Gly；Tyr；Phe；Trp；Dab；Dap；Orn；Lys；Arg；Thr；同型Thr；Ser；Hse；Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；Asn；Gln；Asp；或Glu；
P3是Val；tBuGly；Ala；Leu；Ile；Val；Nva；Tyr；Phe；或Trp；
P4是Ala；Val；Abu；Leu；Ile；Nva；Dab；Dap；Orn；Lys；Arg；Asn；Gln；Thr；同型Thr；Ser；或Hse；
P5是Orn；Dap；Dab；Lys；Arg；Thr；同型Thr；Ser；或Hse；
P6是Gly；Dab；DDab；Dap；DDap；Orn；DOrn；Lys；DLys；Arg；或DArg；
P7是Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；
P8是Trp；Phe；Tyr；Phg；Leu；Ile；Val；Nva；Abu；或Ala；
P9是Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；Tyr；Phe；Trp；Dab；Dap；Orn；Lys；Arg；Ser；Thr；同型Thr；或Hse；
P10是Val；tBuGly；Ala；Leu；Ile；Nva；Abu；Chg；Tyr；Phe；Trp；或Phg；
P11是Ala；Val；Abu；Nva；Leu；Ile；Ser；Thr；同型Thr；Hse；Asn；Gln；Asp；Glu；Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；
P12是Val；Ala；Abu；Nva；Leu；Ile；Tyr；His；Phe；Trp；Dab；Dap；Orn；Lys；Arg；Ser；Thr；同型Thr；或Hse；
P2和P11一起和/或P4和P9一起能够形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys、Hcy或Pen侧链与Cys、Hcy或Pen侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab、Orn或Lys侧链与Asp、Glu或hGlu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap、Dab或Orn侧链与Dap、Dab或Orn侧链通过脲连接相连；或Pra侧链与Abu(4N3)侧链通过含1,4-二取代的1,2,3-三唑的连接相连；
或其药学上可接受的盐；
条件是
如果并未形成链间连接；和
P2是Tyr；Phe；Trp；Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；
或
P2和P11一起；或P2和P11；和P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Hcy侧链与Cys或Hcy侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab、Orn或Lys侧链与Asp、Glu或hGlu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap、Dab或Orn侧链与Dap、Dab或Orn侧链通过脲连接相连；
或
P2是Tyr；Phe；Trp；Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；并且P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Hcy侧链与Cys或Hcy侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab、Orn或Lys侧链与Asp、Glu或hGlu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap、Dab或Orn侧链与Dap、Dab或Orn侧链通过脲连接相连；
和
T1是DPro；DAzt；或DTic；
则T2是Arg；
并且进一步条件是
如果没有形成链间连接；
和
T1是DPro；或DTic；
和
P2是Gly；Thr；同型Thr；Ser；Hse；Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；Asn；Gln；Asp；或Glu；
则
T2是Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；NMeAla；NMeAbu；NMeLeu；NMeIle；NMeVal；Tyr；Phe；Trp；Arg；Dab；Dap；Orn；或Lys.
在本发明的又一特别实施方式中，通式(I)的元件定义如下
T1是DPro；DAzt；DAla；DTyr；DDab；DThr；NMeAla；或NMeGly；
T2是Pro；Ala；Leu；NMeAla；Tyr；Phe；Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；
P1是Leu；Ile；Val；Cpa；Cpg；Phe；或Trp；
P2是Tyr；Dab；Dap；Lys；Thr；Ser；Asp；或Glu；
P3是Val；tBuGly；或Tyr；
P4是Ala；Val；Dab；Arg；Asn；或Thr；
P5是Orn；Dap；Dab；或Thr；
P6是Gly；Dab；或DDab；
P7是Dab；
P8是Trp；Phe；或Leu；
P9是Ala；Tyr；Dab；Dap；Ser；或Thr；
P10是Val；tBuGly；Chg；Phg；或Tyr；
P11是Ala；Val；Ser；Thr；Asp；Dap；Dab；或Lys；
P12是Val；Tyr；His；Dab；Ser；或Thr；
P2和P11一起和/或P4和P9一起能够形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys、Hcy或Pen侧链与Cys、Hcy或Pen侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab或Lys侧链与Asp或Glu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap侧链与Dap侧链通过脲连接相连；或Pra侧链与Abu(4N3)侧链通过含1,4-二取代的1,2,3-三唑的连接相连；
或其药学上可接受的盐；
条件是
如果并未形成链间连接；和
P2是Tyr；Dab；Dap；或Lys；
或
P2和P11一起；或P2和P11；和P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Hcy侧链与Cys或Hcy侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab或Lys侧链与Asp或Glu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap侧链与Dap侧链通过脲连接相连；
或
P2是Tyr；Dab；Dap；或Lys；
并且P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Hcy侧链与Cys或Hcy侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab或Lys侧链与Asp或Glu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap侧链与Dap侧链通过脲连接相连；
和
T1是DPro；或DAzt；
则T2是Arg；
并且进一步条件是
如果没有形成链间连接；
和
T1是DPro；
和
P2是Thr；Ser；Asp；或Glu；
则
T2是Ala；Leu；NMeAla；Tyr；Phe；Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg。
在本发明的进一步特别实施方式中，通式(I)的元件定义如下
T1是DPro；DAla；DTyr；DDab；DThr；NMeAla；或NMeGly；
T2是Pro；Ala；NMeAla Tyr；Arg；或Dab；
P1是Leu；Ile；Val；Cpa；Cpg；或Phe；
P2是Tyr；Dab；Dap；Thr；或Ser；
P3是Val；tBuGly；或Tyr；
P4是Ala；Val；Dab；Asn；或Thr；
P5是Orn；Dap；或Dab；
P6是Dab；DDab；或Gly；
P7是Dab；
P8是Trp；Phe；或Leu；
P9是Ala；Tyr；Dab；Dap；Ser；或Thr；
P10是Val；tBuGly；Chg；或Tyr；
P11是Ala；Val；Ser；Thr；或Asp；
P12是Val；Tyr；Dab；Ser；或Thr；
P2和P11一起和/或P4和P9一起能够形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Pen侧链与Cys或Pen侧链通过二硫醚连接相连；或Dab侧链与Asp侧链通过内酰胺连接相连；或Pra侧链与Abu(4N3)侧链通过含1,4-二取代的1,2,3-三唑的连接相连；
或其药学上可接受的盐；
条件是
如果并未形成链间连接；和
P2是Tyr；Dab；或Dap；
或
P2和P11一起；或P2和P11；和P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys侧链与Cys侧链通过二硫醚连接相连；或Dab侧链与Asp侧链通过内酰胺连接相连；
或
P2是Tyr；Dab；或Dap；
并且P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys侧链与Cys侧链通过二硫醚连接相连；或Dab侧链与Asp侧链通过内酰胺连接相连；
和
T1是DPro；
则T2是Arg；
并且进一步条件是
如果没有形成链间连接；
和
T1是DPro；
和
P2是Thr；或Ser；
则
T2是Ala；NMeAla；Tyr；Dab；或Arg。
在本发明的又一其它特别实施方式中，通式(I)的元件定义如下
T1是DPro；DAzt；DTic；DAla；DAbu；DLeu；DVal；DNva；DIle；DTyr；DPhe；DTrp；DDab；DDap；DOrn；DLys；DArg；DThr；D同型Thr；DSer；DHse；NMeAla；NMeGly；NMeAbu；NMeLeu；NMeIle；或NMeVal；
T2是Pro；Pic；Oic；Tic；Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；NMeAla；NMeAbu；NMeLeu；NMeIle；NMeVal；Tyr；Phe；Trp；Arg；Dab；Dap；Orn；或Lys；
P1是Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；Nle；Cpa；Cpg；Phe；Tyr；或Trp；
P2是Gly；Tyr；Phe；Trp；Dab；Dap；Orn；Lys；Arg；Thr；同型Thr；Ser；Hse；Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；Asn；Gln；Asp；或Glu；
P3是Val；tBuGly；Ala；Leu；Ile；Val；Nva；Tyr；Phe；或Trp；
P4是Ala；Val；Abu；Leu；Ile；Nva；Dab；Dap；Orn；Lys；Arg；Asn；Gln；Thr；同型Thr；Ser；或Hse；
P5是Orn；Dap；Dab；Lys；Arg；Thr；同型Thr；Ser；或Hse；
P6是Gly；Dab；DDab；Dap；DDap；Orn；DOrn；Lys；DLys；Arg；或DArg；
P7是Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；
P8是Trp；Phe；Tyr；Phg；Leu；Ile；Val；Nva；Abu；或Ala；
P9是Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；Tyr；Phe；Trp；Dab；Dap；Orn；Lys；Arg；Ser；Thr；同型Thr；或Hse；
P10是Val；tBuGly；Ala；Leu；Ile；Nva；Abu；Chg；Tyr；Phe；Trp；或Phg；
P11是Ala；Val；Abu；Nva；Leu；Ile；Ser；Thr；同型Thr；Hse；Asn；Gln；Asp；Glu；Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；
P12是Val；Ala；Abu；Nva；Leu；Ile；Tyr；His；Phe；Trp；Dab；Dap；Orn；Lys；Arg；Ser；Thr；同型Thr；或Hse；
P2和P11一起和/或P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys、Hcy或Pen侧链与Cys、Hcy或Pen侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab、Orn或Lys侧链与Asp、Glu或hGlu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap、Dab或Orn侧链与Dap、Dab或Orn侧链通过脲连接相连；或Pra侧链与Abu(4N3)侧链通过含1,4-二取代的1,2,3-三唑的连接相连；
或其药学上可接受的盐；
条件是
如果P2和P11一起；或P2和P11；和P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Hcy侧链与Cys或Hcy侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab、Orn或Lys侧链与Asp、Glu或hGlu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap、Dab或Orn侧链与Dap、Dab或Orn侧链通过脲连接相连；
或
P2是Tyr；Phe；Trp；Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；并且P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Hcy侧链与Cys或Hcy侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab、Orn或Lys侧链与Asp、Glu或hGlu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap、Dab或Orn侧链与Dap、Dab或Orn侧链通过脲连接相连；
和
T1是DPro；DAzt；或DTic；
则T2是Arg。
在本发明的又一其它特别实施方式中，通式(I)的元件定义如下
T1是DPro；DAzt；DAla；DTyr；DDab；DThr；NMeAla；或NMeGly；
T2是Pro；Ala；Leu；NMeAla；Tyr；Phe；Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；
P1是Leu；Ile；Val；Cpa；Cpg；Phe；或Trp；
P2是Tyr；Dab；Dap；Lys；Thr；Ser；Asp；或Glu；
P3是Val；tBuGly；或Tyr；
P4是Ala；Val；Dab；Arg；Asn；或Thr；
P5是Orn；Dap；Dab；或Thr；
P6是Gly；Dab；或DDab；
P7是Dab；
P8是Trp；Phe；或Leu；
P9是Ala；Tyr；Dab；Dap；Ser；或Thr；
P10是Val；tBuGly；Chg；Phg；或Tyr；
P11是Ala；Val；Ser；Thr；Asp；Dap；Dab；或Lys；
P12是Val；Tyr；His；Dab；Ser；或Thr；
P2和P11一起和/或P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys、Hcy或Pen侧链与Cys、Hcy或Pen侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab、或Lys侧链与Asp或Glu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap侧链与Dap侧链通过脲连接相连；或Pra侧链与Abu(4N3)侧链通过含1,4-二取代的1,2,3-三唑的连接相连；
或其药学上可接受的盐；
条件是
如果P2和P11一起；或P2和P11；和P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Hcy侧链与Cys或Hcy侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab或Lys侧链与Asp或Glu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap侧链与Dap侧链通过脲连接相连；
或
P2是Tyr；Dab；Dap；或Lys；
并且P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Hcy侧链与Cys或Hcy侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab或Lys侧链与Asp或Glu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap侧链与Dap侧链通过脲连接相连；
和
T1是DPro；或DAzt；
则T2是Arg。
在本发明的又一其它特别实施方式中，通式(I)的元件定义如下
T1是DPro；DAla；DTyr；DDab；DThr；NMeAla；或NMeGly；
T2是Pro；Ala；Tyr；Arg；或Dab；
P1是Leu；Ile；Val；Cpa；Cpg；或Phe；
P2是Tyr；Dab；Thr；或Ser；
P3是Val；tBuGly；或Tyr；
P4是Ala；Val；Dab；Asn；或Thr；
P5是Orn；Dap；或Dab；
P6是Dab；DDab；或Gly；
P7是Dab；
P8是Trp；Phe；或Leu；
P9是Ala；Tyr；Dab；Dap；Ser；或Thr；
P10是Val；tBuGly；Chg；或Tyr；
P11是Ala；Val；Ser；Thr；或Asp；
P12是Val；Tyr；Dab；Ser；或Thr；
P2和P11一起和/或P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Pen侧链与Cys或Pen侧链通过二硫醚连接相连；或Dab侧链与Asp侧链通过内酰胺连接相连；或Pra侧链与Abu(4N3)侧链通过含1,4-二取代的1,2,3-三唑的连接相连；
或其药学上可接受的盐；
条件是
如果P2和P11一起；或P2和P11；和P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys侧链与Cys侧链通过二硫醚连接相连；或Dab侧链与Asp侧链通过内酰胺连接相连；
或
P2是Tyr；或Dab；
并且P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys侧链与Cys侧链通过二硫醚连接相连；或Dab侧链与Asp侧链通过内酰胺连接相连；
和
T1是DPro；
则T2是Arg。
在本发明的又一其它特别实施方式中，通式(I)的元件定义如下
T1是DPro；DAzt；DTic；DAla；DAbu；DLeu；DVal；DNva；DIle；DTyr；DPhe；DTrp；DDab；DDap；DOrn；DLys；DArg；DThr；D同型Thr；DSer；DHse；NMeAla；NMeGly；NMeAbu；NMeLeu；NMeIle；或NMeVal；
T2是Pro；Pic；Oic；Tic；Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；NMeAla；NMeAbu；NMeLeu；NMeIle；NMeVal；Tyr；Phe；Trp；Arg；Dab；Dap；Orn；或Lys；
P1是Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；Nle；Cpa；Cpg；Phe；Tyr；或Trp；
P2是Gly；Tyr；Phe；Trp；Dab；Dap；Orn；Lys；Arg；Thr；同型Thr；Ser；Hse；Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；Asn；Gln；Asp；或Glu；
P3是Val；tBuGly；Ala；Leu；Ile；Val；Nva；Tyr；Phe；或Trp；
P4是Ala；Val；Abu；Leu；Ile；Nva；Dab；Dap；Orn；Lys；Arg；Asn；Gln；Thr；同型Thr；Ser；或Hse；
P5是Orn；Dap；Dab；Lys；Arg；Thr；同型Thr；Ser；或Hse；
P6是Gly；Dab；DDab；Dap；DDap；Orn；DOrn；Lys；DLys；Arg；或DArg；
P7是Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；
P8是Trp；Phe；Tyr；Phg；Leu；Ile；Val；Nva；Abu；或Ala；
P9是Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；Tyr；Phe；Trp；Dab；Dap；Orn；Lys；Arg；Ser；Thr；同型Thr；或Hse；
P10是Val；tBuGly；Ala；Leu；Ile；Nva；Abu；Chg；Tyr；Phe；Trp；或Phg；
P11是Ala；Val；Abu；Nva；Leu；Ile；Ser；Thr；同型Thr；Hse；Asn；Gln；Asp；Glu；Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；
P12是Val；Ala；Abu；Nva；Leu；Ile；Tyr；His；Phe；Trp；Dab；Dap；Orn；Lys；Arg；Ser；Thr；同型Thr；或Hse；
或其药学上可接受的盐；
条件是
如果并未形成链间连接；和
P2是Tyr；Phe；Trp；Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；
和
T1是DPro；DAzt；或DTic；
则
T2是Arg；
并且进一步条件是
如果T1是DPro；或DTic；
和
P2是Gly；Thr；同型Thr；Ser；Hse；Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；Asn；Gln；Asp；或Glu；
则
T2是Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；NMeAla；NMeAbu；NMeLeu；NMeIle；NMeVal；Tyr；Phe；Trp；Arg；Dab；Dap；Orn；或Lys.
在本发明的又一其它特别实施方式中，通式(I)的元件定义如下
T1是DPro；DAzt；DAla；DTyr；DDab；DThr；NMeAla；或NMeGly；
T2是Pro；Ala；Leu；NMeAla；Tyr；Phe；Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；
P1是Leu；Ile；Val；Nle；Phe；或Trp；
P2是Tyr；Dab；Dap；Lys；Thr；Ser；Asp；或Glu；
P3是Val；tBuGly；或Tyr；
P4是Ala；Val；Dab；Arg；Asn；或Thr；
P5是Orn；Dap；Dab；或Thr；
P6是Gly；Dab；或DDab；
P7是Dab；
P8是Trp；Phe；或Leu；
P9是Ala；Tyr；Dab；Dap；Ser；或Thr；
P10是Val；tBuGly；Chg；Phg；或Tyr；
P11是Ala；Val；Ser；Thr；Asp；Dap；Dab；或Lys；
P12是Val；Tyr；His；Dab；Ser；或Thr；
或其药学上可接受的盐；
条件是
如果并未形成链间连接；和
P2是Tyr；Dab；Dap；或Lys；
和
T1是DPro；或DAzt；
则
T2是Arg；
并且进一步条件是
如果T1是DPro；
和
P2是Thr；Ser；Asp；或Glu；
则
T2是Ala；Leu；NMeAla；Tyr；Phe；Arg；Dab；Dap；Orn；或Lys.
在本发明的又一其它特别实施方式中，通式(I)的元件定义如下T1是DPro；DAla；或DDab；
T2是Pro；Tyr；或NMeAla；
P1是Ile；Val；或Phe；
P2是Dap；Ser；或Thr；
P3是Tyr；
P4是Dab；
P5是Orn；Dap；或Dab；
P6是DDab；
P7是Dab；
P8是Trp；
P9是Dab；
P10是tBuGly；
P11是Ala；或Ser；
P12是Thr；或Ser；
或其药学上可接受的盐；
条件是
如果并未形成链间连接；和
P2是Dap；
和
T1是DPro；或DAzt；
则
T2是Arg；
并且进一步条件是
如果T1是DPro；
和
P2是Ser；或Thr；
则
T2是NMeAla；或Tyr.
在本发明的又一其它特别实施方式中，通式(I)的元件定义如下
T1是DPro；DAzt；DTic；DAla；DAbu；DLeu；DVal；DNva；DIle；DTyr；DPhe；DTrp；DDab；DDap；DOrn；DLys；DArg；DThr；D同型Thr；DSer；DHse；NMeAla；NMeGly；NMeAbu；NMeLeu；NMeIle；或NMeVal；
T2是Arg；Dab；Dap；Orn；或Lys；
P1是Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；Nle；Cpa；Cpg；Phe；Tyr；或Trp；
P2是Gly；Tyr；Phe；Trp；Thr；同型Thr；Ser；Hse；Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；Asn；Gln；Asp；或Glu；
P3是Val；tBuGly；Ala；Leu；Ile；Val；Nva；Tyr；Phe；或Trp；
P4是Ala；Val；Abu；Leu；Ile；Nva；Asn；Gln；Thr；同型Thr；Ser；或Hse；
P5是Orn；Dap；Dab；Lys；或Arg；
P6是Dab；DDab；Dap；DDap；Orn；DOrn；Lys；DLys；Arg；或DArg；
P7是Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；
P8是Trp；Phe；Tyr；Phg；Leu；Ile；Val；Nva；Abu；或Ala；
P9是Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；Tyr；Phe；Trp；Ser；Thr；同型Thr；或Hse；
P10是Val；tBuGly；Ala；Leu；Ile；Nva；Abu；Chg；Tyr；Phe；Trp；或Phg；
P11是Ala；Val；Abu；Nva；Leu；Ile；Ser；Thr；同型Thr；Hse；Asn；Gln；Asp；或Glu；
P12是Val；Ala；Abu；Nva；Leu；Ile；Tyr；His；Phe；Trp；Ser；Thr；同型Thr；或Hse；
P2和P11一起和/或P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys、Hcy或Pen侧链与Cys、Hcy或Pen侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab、Orn或Lys侧链与Asp、Glu、或hGlu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap、Dab或Orn侧链与Dap、Dab或Orn侧链通过脲连接相连；或Pra侧链与Abu(4N3)侧链通过含1,4-二取代的1,2,3-三唑的连接相连；
或其药学上可接受的盐；
条件是
如果P2和P11一起；或P2和P11；和P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Hcy侧链与Cys或Hcy侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab、Orn或Lys侧链与Asp、Glu或hGlu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap、Dab或Orn侧链与Dap、Dab或Orn侧链通过脲连接相连；
或
P2是Tyr；Phe；或Trp；
并且P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Hcy侧链与Cys或Hcy侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab、Orn或Lys侧链与Asp、Glu或hGlu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap、Dab或Orn侧链与Dap、Dab或Orn侧链通过脲连接相连；
和
T1是DPro；DAzt；或DTic；
则T2是Arg。
在本发明的又一其它特别实施方式中，通式(I)的元件定义如下
T1是DPro；DAzt；DAla；DTyr；DDab；DThr；NMeAla；或NMeGly；
T2是Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；
P1是Leu；Ile；Val；Cpa；Cpg；Phe；或Trp；
P2是Tyr；Thr；Ser；Asp；或Glu；
P3是Val；tBuGly；或Tyr；
P4是Ala；Val；Asn；或Thr；
P5是Orn；Dap；或Dab；
P6是Dab；或DDab；
P7是Dab；
P8是Trp；Phe；或Leu；
P9是Ala；Tyr；Ser；或Thr；
P10是Val；tBuGly；Chg；Phg；或Tyr；
P11是Ala；Val；Ser；Thr；或Asp；
P12是Val；Tyr；His；Dab；Ser；或Thr；
P2和P11一起和/或P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys、Hcy或Pen侧链与Cys、Hcy或Pen侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab或Lys侧链与Asp或Glu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap侧链与Dap侧链通过脲连接相连；或Pra侧链与Abu(4N3)侧链通过含1,4-二取代的1,2,3-三唑的连接相连；
或其药学上可接受的盐；
条件是
如果P2和P11一起；或P2和P11；和P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Hcy侧链与Cys或Hcy侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab或Lys侧链与Asp或Glu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap侧链与Dap侧链通过脲连接相连；
或
P2是Tyr；
并且P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Hcy侧链与Cys或Hcy侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab或Lys侧链与Asp或Glu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap侧链与Dap侧链通过脲连接相连；
和
T1是DPro；或DAzt；
则T2是Arg。
在本发明的又一其它特别实施方式中，通式(I)的元件定义如下
T1是DPro；或DDab；
T2是Arg；或Dab；
P1是Leu；Cpa；Cpg；或Ile；
P2是Thr；或Ser；
P3是Val；或Tyr；
P4是Ala；Val；Asn；或Thr；
P5是Orn；或Dab；
P6是Dab；或DDab；
P7是Dab；
P8是Trp；Phe；或Leu；
P9是Ala；Ser；Thr；或Tyr；
P10是Val；tBuGly；或Tyr；
P11是Ala；Ser；或Thr；
P12是Val；Tyr；Ser；或Thr；
P2和P11一起和/或P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys侧链与Cys侧链通过二硫醚连接相连；
或其药学上可接受的盐；
条件是
如果P2和P11一起和/或P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys侧链与Cys侧链通过二硫醚连接相连；
和
T1是DPro；
则T2是Arg。
下文提供缩写列表，其对应通常采用的氨基酸缩写，所述氨基酸或氨基酸的残基适于本发明意图。
尽管特别指明了这些氨基酸，对于本领域技术人员仍然明显的是，这些氨基酸的衍生物具有类似的结构和理化特性，从而具有相似生物学活性的功能类似物，并因此仍然形成本发明要旨的一部分。
Ala L-丙氨酸
Arg L-精氨酸
Asn L-天冬酰胺
Asp L-天冬氨酸
Cit L-瓜氨酸
Cys L-半胱氨酸
Gln L-谷氨酰胺
Glu L-谷氨酸
Gly 甘氨酸
His L-组氨酸
Ile L-异亮氨酸
Leu L-亮氨酸
Lys L-赖氨酸
Met L-甲硫氨酸
Orn L-鸟氨酸
Phe L-苯丙氨酸
Pro L-脯氨酸
Ser L-丝氨酸
Thr L-苏氨酸
Trp L-色氨酸
Tyr L-酪氨酸
Val L-缬氨酸
Abu (S)-2-氨基丁酸
Abu(4N3) (S)-2-氨基-4-叠氮基丁酸
Agp (S)-2-氨基-3-胍基丙酸
Ala(tBu) (S)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸
Ala(4丁氧基PhUr) (S)-2-氨基-3-(3-(4-丁氧基苯基)脲基)丙酸
Ala(cHex) (S)-2-氨基-3-环己基丙酸
Ala(cPr) (S)-2-氨基-3-环丙基丙酸
Ala(iPrUr) (S)-2-氨基-3-(3-异丙基脲基)丙酸
Ala(2ClPhUr) (S)-2-氨基-3-(3-(2-氯苯基)脲基)丙酸
Ala(4ClPhUr) (S)-2-氨基-3-(3-(4-氯苯基)脲基)丙酸
Ala(2Furyl) (S)-2-氨基-3-(呋喃-2-基)丙酸
Ala(3Furyl) (S)-2-氨基-3-(呋喃-3-基)丙酸
Ala(1Im) (S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸
Ala(2Im) (S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-2-基)丙酸
Ala(Ppz) (S)-2-氨基-3-(哌嗪-1-基)丙酸
Ala(cPr) (S)-2-氨基-3-环丙基丙酸
Ala(吡嗪基) (S)-2-氨基-3-(吡嗪-2-基)丙酸
Ala(1吡唑基) (S)-2-氨基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸
Ala(3吡唑基) (S)-2-氨基-3-(1H-吡唑-3-基)丙酸
Ala(2嘧啶) (S)-2-氨基-3-(嘧啶-2-基)丙酸
Ala(4嘧啶) (S)-2-氨基-3-(嘧啶-4-基)丙酸
Ala(5嘧啶) (S)-2-氨基-3-(嘧啶-5-基)丙酸
Ala(3PyrMeUr) (S)-2-氨基-3-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)丙酸
Ala(2Quin) (S)-2-氨基-3-(喹啉-2-基)丙酸
Ala(3Quin) (S)-2-氨基-3-(喹啉-3-基)丙酸
Ala(4Quin) (S)-2-氨基-3-(喹啉-4-基)丙酸
Alb (S)-2-氨基-3-脲基丙酸
tBuGly (S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸
Bbta (S)-2-氨基-3-(1-苯并噻吩-3-基)丙酸
Bip (S)-2-氨基-3-(4-联苯基)丙酸
Cha (S)-2-氨基-3-环己基丙酸
Chg (S)-2-氨基-2-环己基乙酸
Cpa (S)-2-氨基-3-环戊基丙酸
Cpg (S)-2-氨基-2-环戊基乙酸
Dab (S)-2,4-二氨基丁酸
Dab(Ac) (S)-4-乙酰氨基-2-氨基丁酸
Dab(cPr) (S)-2-氨基-4-(环丙基氨基)丁酸
Dab(iPr) (S)-2-氨基-4-(异丙基氨基)丁酸
Dab(2PyrMe) (S)-2-氨基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)丁酸
Dap (S)-2,3-二氨基丙酸
Dap(Ac) (S)-3-乙酰氨基-2-氨基丙酸
Dap(AcThr) (S)-3-((2S,3R)-2-乙酰氨基-3-羟基丁烷酰胺基)-2-氨基丙酸
Dap(cPr) (S)-2-氨基-3-(环丙基氨基)丙酸
Dap(iPr) (S)-2-氨基-3-(异丙基氨基)丙酸
Dap(MeSO2) (S)-2-氨基-3-(甲基磺酰氨基)丙酸
Dap(2,3-OH丙酰基) (2S)-2-氨基-3-(2,3-二羟基丙酰胺基)丙酸
Dap(Thr) (S)-2-氨基-3-((2S,3R)-2-氨基-3-羟基丁烷酰胺基)-丙酸
Gly(cPr) (S)-2-氨基-2-环丙基乙酸
hAla(1Im) (S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-1-基)-丁酸
hAla(2Im) (S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-2-基)-丁酸
hArg (S)-2-氨基-6-胍基己酸
hCha (S)-2-氨基-4-环己基丁酸
hCys，hCy (S)-2-氨基-4-巯基丁酸
hHis (S)-2-氨基-4-(1H-咪唑-5-基)丁酸
hLeu (S)-2-氨基-5-甲基己酸
hLys (S)-2,7-二氨基庚酸
h2Pal (S)-2-氨基-4-(吡啶-2-基)-丁酸
h3Pal (S)-2-氨基-4-(吡啶-3-基)-丁酸
h4Pal (S)-2-氨基-4-(吡啶-4-基)-丁酸
hSer，Hse (S)-2-氨基-4-羟基丁酸
hTrp (S)-2-氨基-4-(1H-吲哚-3-基)丁酸
hTyr (S)-2-氨基-4-(4-羟基苯基)丁酸
His(Me) (S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙酸
His(Bn) (S)-2-氨基-3-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)丙酸
Lys(Bz) (S)-2-氨基-6-苯甲酰氨基己酸
Lys(Me) (S)-2-氨基-6-(甲基氨基)己酸
Lys(Nic) (S)-2-氨基-6-(烟酰胺基)己酸
Met(O2) (S)-2-氨基-4-(甲磺酰基)丁酸
1Nal (S)-2-氨基-3-萘-1-基丙酸
2Nal (S)-2-氨基-3-萘-2-基丙酸
Nle (S)-2-氨基-己酸
Nle(6OBn) (S)-2-氨基-6-(苄氧基)己酸
NMeGly N-甲基甘氨酸
NMeAla L-N-甲基丙氨酸
NMeAbu N-甲基-(S)-2-氨基丁酸
NMeVal L-N-甲基缬氨酸
NMeLeu L-N-甲基亮氨酸
NMeIle L-N-甲基异亮氨酸
Nva (S)-2-氨基戊酸
OctG (S)-2-氨基癸酸
Oic (2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸
Orn(Ac) (S)-5-乙酰氨基-2-氨基戊酸
Orn(cPr) (S)-2-氨基-5-(环丙基氨基)戊酸
Orn(iPr) (S)-2-氨基-5-(异丙基氨基)戊酸
2Pal (S)-2-氨基-3-(吡啶-2-基)丙酸
3Pal (S)-2-氨基-3-(吡啶-3-基)丙酸
4Pal (S)-2-氨基-3-(吡啶-4-基)丙酸
Pen (S)-2-氨基-3-甲基-3-硫烷基-丁酸
Phe(2Cl) (S)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸
Phe(3Cl) (S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙酸
Phe(4Cl) (S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸
Phe(3,4Cl2) (S)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸
Phe(2F) (S)-2-氨基-3-(2-氟苯基)丙酸
Phe(3F) (S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸
Phe(4F) (S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸
Phe(3,4F2) (S)-2-氨基-3-(3,4-二氟苯基)丙酸
Phe(3CN) (S)-2-氨基-3-(3-氰基苯基)丙酸
Phe(4CN) (S)-2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酸
Phe(2CF3) (S)-2-氨基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸
Phe(3CF3) (S)-2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸
Phe(4CF3) (S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸
Phe(3,4(CF3)2) (S)-2-氨基-3-(3,4-二(三氟甲基)苯基)丙酸
Phe(4COOMe) (S)-2-氨基-3-(4-(甲氧羰基)苯基)丙酸
Phe(4NH2) (S)-2-氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸
Phe(3OH) (S)-2-氨基-3-(3-羟基苯基)丙酸
Phg (S)-2-氨基-2-苯乙酸
Pic (S)-哌啶-2-羧酸
Pip 4-氨基哌啶-4-羧酸
Pra L-炔丙基甘氨酸
Pro((4R)NH2) (2S,4R)-4-氨基吡咯烷-2-羧酸
Pro((4S)NH2) (2S,4S)-4-氨基吡咯烷-2-羧酸
Pro((3R)OH) (2S,3R)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸
Pro((3S)OH) (2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸
Pro((4R)OH) (2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸
Pro((4S)OH) (2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸
Pro((4R)OBn) (2S,4R)-4-(苄氧基)吡咯烷-2-羧酸
Pro((4S)OBn) (2S,4S)-4-(苄氧基)吡咯烷-2-羧酸
Sar；NMeGly N-甲基甘氨酸
Ser(Bn) (S)-2-氨基-3-(苄氧基)丙酸
Ser(Me) (S)-2-氨基-3-甲氧基-丙酸
Thi (S)-2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酸
同型Thr (2S,3S)-2-氨基-3-羟基丁酸
Thr(Bn) (2S,3R)-2-氨基-3-(苄氧基)丁酸
Thr(Me) (2S,3R)-2-氨基-3-(甲基氧基)丁酸
Thz (R)-噻唑烷-4-羧酸
Thz(5,5Me2) (R)-2,2-二甲基噻唑烷-4-羧酸
Tic (S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸
Tic(7OH) (S)-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸
Trp(7Aza) (S)-2-氨基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙酸
Trp(5Br) (S)-2-氨基-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙酸
Trp(6Br) (S)-2-氨基-3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)丙酸
Trp(6CF3) (S)-2-氨基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸
Trp(5Cl) (S)-2-氨基-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸
Trp(6Cl) (S)-2-氨基-3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸
Trp(5,6Cl) (S)-2-氨基-3-(5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)丙酸
Trp(5OH) (S)-2-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)丙酸
Tyr(Bn) (S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)苯基)丙酸
Tyr(Me) (S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸
Tyr(Ph) (S)-2-氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸
Tyr(4OHPh) (S)-2-氨基-3-[4-(4-羟基苯氧基)苯基]丙酸
Tyr(3F) (S)-2-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)丙酸
Tza (S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸
D-异构体的缩写，例如DLys相应于上述适当氨基酸的2-位差向异构体。同样适用于氨基酸的一般描述，例如具有AA1D作为相应的α-差向异构体的AA1。
在本发明的优选实施方式中，β-发夹肽模拟物选自通式(I)的β-发夹肽模拟物，其在P2和P11之间具有二硫醚连接、内酰胺连接或1,2,3-三唑连接：
环(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Dab-Dab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Dab-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Leu-Ser-tBuGly-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Ile-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Leu-Ser-Val-Cys-Tyr-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-tBuGly-Cys-Thr-DDab-Dab-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Thr-DDab-Dab-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Ser-DDab-Dab-)；
环(-Val-Cys-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-NMeAla-Pro-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Tyr-DDab-Arg-)；
环(-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DDab-Arg-)；
环(-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DDab-Ala-)；
环(-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DDab-Pro-)；
环(-Val-Cys-Tyr-Dab-Dap-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Thr-DTyr-Pro-)；
环(-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DAla-Tyr-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Tyr-Cys-Tyr-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Val-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Phe-Ala-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Val-Val-Orn-DDab-Dab-Trp-Tyr-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Val-Orn-DDab-Dab-Trp-Tyr-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Val-Orn-DDab-Dab-Trp-Tyr-Tyr-Cys-Tyr-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Phe-Cys-Val-Thr-Orn-DDab-Dab-Trp-Thr-Tyr-Cys-Dab-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Val-Thr-Orn-DDab-Dab-Trp-Thr-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Dab-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Ser-Orn-DDab-Dab-Trp-Asn-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Asn-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Asn-Tyr-Cys-Val-DDab-Dab-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-Dab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Dab-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Val-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Cpa-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Cpg-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Nva-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Abu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Gln-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Leu-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-tBuGly-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DLys-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DArg-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Lys-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Dap-)；
环(-Val-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Leu-DDab-Arg-)；
环(-Ile-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Ala-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Dap-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Asn-Tyr-Cys-Val-DAla-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Thr-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Tyr-Cys-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Tyr-Cys-Val-DAla-Arg-)；
环(-Leu-Pen-tBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Pen-Ser-DPro-Pro-)；
环(-Leu-Dab-Tyr-Dab-Dab-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DAla-Pro-)；
环(-Val-Dab-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DAla-Pro-)；
环(-Val-Dab-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-Val-Asp-Thr-DAla-Pro-)；
环(-Val-Dab-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Thr-DThr-Pro-)；
环(-Val-Dab-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DAla-Ala-)；
环(-Val-Dab-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dap-tBuGly-Asp-Ser-DAla-Tyr-)；
环(-Val-Dab-Tyr-Dab-Dab-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-Sar-Pro-)；
环(-Leu-Asp-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-tBuGly-Dab-Thr-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Asp-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-tBuGly-Dab-Thr-DDab-Dab-)；
环(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Tyr-Dab-Ser-DAla-Pro-)；
环(-Val-Pra-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Abu(4N3)-Ser-DPro-Pro-)；
或其药学上可接受的盐；
和/或
选自具有P4与P9间的二硫醚连接或内酰胺连接；或P2与P11和P4与P9间的二硫醚连接的通式(I)的β-发夹肽模拟物：
环(-Leu-Thr-Tyr-Cys-Dab-Dab-Dab-Trp-Cys-Val-Thr-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Thr-Tyr-Cys-Dab-DDab-Dab-Trp-Cys-Val-Thr-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Thr-Tyr-Cys-Dab-DDab-Dab-Trp-Cys-Val-Thr-Val-DPro-Dab-)；
环(-Leu-Ser-Tyr-Cys-Orn-DDab-Dab-Trp-Cys-Tyr-Ala-Ser-DDab-Dab-)；
环(-Leu-Ser-Tyr-Cys-Orn-DDab-Dab-Phe-Cys-Val-Ser-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Ser-Tyr-Cys-Orn-Gly-Dab-Trp-Cys-Val-Ala-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Tyr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Asp-tBuGly-Val-Ser-DDab-Pro-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Cys-Dab-Dab-Dab-Trp-Cys-Tyr-Cys-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Cys-Dab-DDab-Dab-Trp-Cys-Tyr-Cys-Val-DPro-Arg-)；
或其药学上可接受的盐；
和/或
选自通式(I)的β-发夹肽模拟物
环(-Val-Ser-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-NMeAla-)；
环(-Val-Dap-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Thr-DAla-Pro-)；
环(-Val-Dap-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Thr-DAla-Pro-)；
环(-Ile-Thr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Tyr-)；
环(-Ile-Thr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DDab-Pro-)；
环(-Ile-Thr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DAla-Tyr-)；
环(-Phe-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DDab-Pro-)；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的又一优选实施方式中，具有P2与P11间和/或P4与P9间的二硫醚连接的通式(I)的β-发夹肽模拟物选自：
环(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Dab-Dab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Dab-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Leu-Ser-tBuGly-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Ile-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Leu-Ser-Val-Cys-Tyr-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-tBuGly-Cys-Thr-DDab-Dab-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Thr-DDab-Dab-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Ser-DDab-Dab-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Tyr-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Tyr-Cys-Tyr-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Val-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Phe-Ala-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Val-Val-Orn-DDab-Dab-Trp-Tyr-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Val-Orn-DDab-Dab-Trp-Tyr-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Val-Orn-DDab-Dab-Trp-Tyr-Tyr-Cys-Tyr-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Val-Thr-Orn-DDab-Dab-Trp-Thr-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Thr-Tyr-Cys-Dab-Dab-Dab-Trp-Cys-Val-Thr-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Thr-Tyr-Cys-Dab-DDab-Dab-Trp-Cys-Val-Thr-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Ser-Tyr-Cys-Orn-DDab-Dab-Trp-Cys-Tyr-Ala-Ser-DDab-Dab-)；
环(-Leu-Ser-Tyr-Cys-Orn-DDab-Dab-Phe-Cys-Val-Ser-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Ser-Tyr-Cys-Orn-Gly-Dab-Trp-Cys-Val-Ala-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Cys-Dab-Dab-Dab-Trp-Cys-Tyr-Cys-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Cys-Dab-DDab-Dab-Trp-Cys-Tyr-Cys-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Dab-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Ser-Orn-DDab-Dab-Trp-Asn-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Asn-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Asn-Tyr-Cys-Val-DDab-Dab-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-Dab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Dab-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Val-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Cpa-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Cpg-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Nva-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Abu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Gln-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Leu-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-tBuGly-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DLys-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DArg-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Lys-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Dap-)；
环(-Val-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Leu-DDab-Arg-)；
环(-Ile-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Ala-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Thr-DDab-Arg-)；
或其药学上可接受的盐。
按照本发明，这些β-发夹肽模拟物能够通过包括下述步骤的过程制备：
a)将适当官能化的固体载体与氨基酸的适当N-保护的衍生物偶联，所述氨基酸在所希望的终产品中位于如上定义的位置T1或T2或P1至P12；所述N-保护的氨基酸衍生物中可以存在的任意官能团都类似地加以适当保护；
(b)从步骤(a)获得的产品除去N-保护基团；
(c)将这样获得的产品与氨基酸的适当地N-保护的衍生物偶联，所述氨基酸在所希望的终产品中位于下一元件(T或P)的位置，按照通式(I)遵循-COOH至-NH2取向的逆时针或顺时针序列；所述N-保护的氨基酸衍生物中可以存在的任意官能团都类似地加以适当保护；
(d)从这样获得的产品除去N-保护基团；
(e)重复步骤(c)和(d)直至全部氨基酸残基都已引入；
(f)如果希望，选择性脱保护分子中存在的一个或数个经保护的官能团，并且化学转化由此解放的反应性基团；
(g)自固体载体脱除这样获得的产品；
(h)环化自固体载体裂解的产品；
(i)如果希望，选择性脱保护分子中存在的一个或数个经保护的官能团，并且化学转化由此解放的反应性基团；
(j)除去氨基酸残基链的任意成员的官能团上存在的任意保护基团，并且如果希望，除去分子中可以另外存在的任意保护基团；
(k)如果希望，对分子中存在的一个或多个反应性基团施行额外化学转化；和
(l)如果需要，除去氨基酸残基链的任意成员的官能团上存在的任意保护基团，并且如果希望，除去分子中可以另外存在的任意保护基团；并且
(m)如果希望，将这样获得的产品转化为药学上可接受的盐或将这样获得的药学上可接受的或无法接受的盐转化为相应的游离式(I)化合物或转化为不同的药学上可接受的盐。
前文定义的化合物的对映体也形成本发明的一部分。这些对映体能够制备如下：修饰上述过程，其中运用全部手性原料的对映体。
本发明方法能够有利地作为平行阵列合成来进行，产生本发明β-发夹肽模拟物的库。所述平行合成允许人们获得一系列的多种(通常12至576种，一般96种)前文描述的化合物，收率中到高，纯度确定，最小化二聚体和聚合物副产物的形成。因此，官能化的固体载体(也即固体载体和连接体分子)、环化场所的合适选择发挥关键作用。
官能化的固体载体方便地衍生自与优选1-5％的二乙烯基苯交联的聚苯乙烯；用聚乙二醇间隔物包覆的聚苯乙烯(TentagelTM)；和聚丙烯酰胺树脂(也参见D.Obrecht,J.-M.Villalgordo,"Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries",Tetrahedron Organic Chemistry Series,Vol.17,Pergamon,Elsevier Science,1998)。
固体载体通过连接体官能化，所述连接体是双官能间隔分子，其在一端含有用于连接至固体载体的固定基团，而在另一端含有用于随后的化学转化和裂解程序的可选择性裂解的官能团。出于本发明意图，使用2种类型的连接体：
类型1连接体设计用来在酸性条件下释放酰胺基团(H.Rink,TetrahedronLett.1987,28,3783-3790)。该类型连接体形成氨基酸羧基的酰胺；通过所述连接体结构官能化的树脂的实例包括4-[(((2,4-二甲氧基苯基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰氨基)氨基甲基]PS树脂，4-[(((2,4-二甲氧基苯基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰氨基)氨基甲基]-4-甲基二苯甲基胺PS树脂(Rink酰胺MBHA PS树脂)，和4-[(((2,4-二甲氧基苯基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰氨基)氨基甲基]二苯甲基胺PS-树脂(Rink酰胺BHA PS树脂)。优选地，支持物衍生自与最优选1-5％二乙烯基苯交联，并且通过4-(((2,4-二甲氧基苯基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰氨基)连接体官能化的聚苯乙烯。
类型2连接体设计用来在酸性条件下最终释放羧基。该类型的连接体形成对酸不稳定的氨基酸羧基的酯，通常是对酸不稳定的苄基、二苯甲基和三苯甲基酯；所述连接体结构的实例包括2-甲氧基-4-羟基甲基苯氧基(SasrinTM连接体)，4-(2,4-二甲氧基苯基-羟基甲基)-苯氧基(Rink连接体)，4-(4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸(HMPB连接体)，三苯甲基和2-氯三苯甲基。优选地，所述支持物衍生自与最优选1-5％二乙烯基苯交联并且通过2-氯三苯甲基连接体官能化的聚苯乙烯。
在进行平行阵列合成的情况下，本发明的方法能够有利地如下文描述地进行，但是对本领域技术人员来说非常明显的是，在希望合成单个本发明化合物的情况下，如何调整这些程序。
向等于通过平行方法合成的化合物的总个数的多个反应容器(通常12至576个，一般96个)加载25至1000mg，优选60mg的适当官能化的固体载体，优选1至5％交联的聚苯乙烯或Tentagel树脂。
所用溶剂必须能够肿胀树脂，并且包括但不限于二氯甲烷(DCM)，二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二噁烷，甲苯，四氢呋喃(THF)，乙醇(EtOH)，三氟乙醇(TFE)，异丙基醇等。含有至少一个组分极性溶剂的溶剂混合物(例如20％TFE/DCM，35％THF/NMP)有益于确保树脂结合的肽链的高反应性和溶剂化(G.B.Fields，C.G.Fields，J.Am.Chem.Soc.1991，113，4202-4207)。
随着在弱酸性条件下释放C-末端羧酸基团而不影响保护侧链中的官能团的对酸不稳定的基团的各种连接体的开发，经保护的肽片段的合成已有显著进步。2-甲氧基-4-羟基苄基醇-衍生的连接体(SasrinTMlinker,Mergler et al.,Tetrahedron Lett.1988,294005-4008)可用稀三氟乙酸(0.5-1％TFA，DCM中)裂解，并对在肽合成期间的Fmoc脱保护条件稳定，Boc/tBu-类的额外保护基团也适用于该保护方案。适于本发明方法的其它连接体包括对超酸极不稳定的4-(2,4-二甲氧基苯基-羟基甲基)-苯氧基连接体(Rink linker,H.Rink,Tetrahedron Lett.1987,28,3787-3790)，其中肽的除去需要10％乙酸DCM溶液或0.2％三氟乙酸DCM溶液；4-(4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸-衍生的连接体(HMPB-linker,
Figure BDA0003774673130000521
&Riniker,1991,Peptides 1990:Proceedings of the Twenty-First European Peptide Symposium,131)，其也用1％TFA/DCM裂解，以产生含有全部对酸不稳定的侧链保护基团的肽片段；以及，2-氯三苯甲基氯连接体(Barlos et al.,Tetrahedron Lett.1989,30,3943-3946)，其使得可以用冰乙酸/三氟乙醇/DCM(1：2：7)混合物进行肽脱去，持续30分钟。
对于氨基酸及其各残基的适宜保护基团是例如，
-对于氨基(例如也包括赖氨酸侧链氨基)
Cbz 苄氧基羰基
Boc 叔丁基氧基羰基
Fmoc 9-芴基甲氧羰基
Alloc 烯丙基氧基羰基
Teoc 三甲基甲硅烷基乙氧基羰基
Tcc 三氯乙氧基羰基
Nps 邻-硝基苯基磺酰基
Trt 三苯基甲基或三苯甲基
ivDe 1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基；
-对于羧基(例如也包括天冬氨酸和谷氨酸侧链羧基)：用醇组分转化为酯
tBu 叔丁基
Bn 苄基
Me 甲基
Ph 苯基
Pac 苯甲酰甲基
烯丙基
Tse 三甲基甲硅烷基乙基
Tce 三氯乙基
Dmab 4-N-(1-[二甲基-2,6-二氧代亚环己基]-3-甲基丁基)-氨基
苄基；
-对于胍基(例如也包括精氨酸侧链胍基)
Pmc 2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰基
Ts 甲苯磺酰基(也即对-甲苯磺酰基)
Cbz 苄氧基羰基
Pbf 五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基；
-并且对于羟基(例如也包括苏氨酸和丝氨酸侧链羟基)
tBu 叔丁基
Bn 苄基
Trt 三苯甲基
Alloc 烯丙基氧基羰基。
9-芴基甲氧羰基-(Fmoc)-保护的氨基酸衍生物优选用作构建本发明β-发夹环模拟物的构造单元。为了脱保护即裂解Fmoc基团，能够使用DMF中的20％哌啶或DMF中的2％DBU/2％哌啶以及CH2Cl2中的25％六氟异丙醇。
反应物也即氨基酸衍生物的量通常是1至20当量(eq)，基于毫当量/克(meq/g)载量的最初称量入反应管中的官能化固体载体(对聚苯乙烯树脂一般为0.1至2.85meq/g)。如果需要，能够使用额外当量的反应物以驱使反应在合理时间内完成。优选的工作站(然而并不是对其进行限制)是Labsource的组合化学站，Protein Technologies的Symphony和MultiSyn Tech's-Syro合成器，在从固体载体脱除完全保护的线性肽过程期间后者额外配有转移单元和储库容器。全部合成器能够提供受控的环境，例如反应能够在不同于室温的温度以及在惰性气体气氛下(如果希望)实现。
酰胺键形成需要在酰化步骤活化α-羧基。在该活化通过一般使用的碳二亚胺，比如二环己基碳二亚胺(DCC,Sheehan&Hess,J.Am.Chem.Soc.1955,77,1067-1068)或二异丙基碳二亚胺(DIC,Sarantakis et al Biochem.Biophys.Res.Commun.1976,73,336-342)来进行的情况下，则所得二环己基脲和二异丙基脲分别不溶和可溶于一般使用的溶剂中。在碳二亚胺方法的变型中，将1-羟基苯并三唑(HOBt,
Figure BDA0003774673130000551
&Geiger,Chem.Ber 1970,103,788-798)作为添加剂加入偶联混合物。HOBt防止脱水，抑制活化氨基酸的外消旋化并且充当催化剂促进缓慢的偶联反应。某些鏻试剂已用作直接偶联剂，比如苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP,Castro et al.,Tetrahedron Lett.1975,14,1219-1222；Synthesis,1976,751-752)，或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐(Py-BOP,Coste et al.,Tetrahedron Lett.1990,31,205-208)，或2-(1H-苯并三唑-1-基-)1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，或六氟磷酸盐(HBTU,Knorr et al.,Tetrahedron Lett.1989,30,1927-1930)；这些鏻试剂也适于与保护的氨基酸衍生物原位形成HOBt酯。更新近地，二苯氧基磷酰基叠氮化物(DPPA)或O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TATU)或O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)/7-氮杂-1-羟基苯并三唑(HOAt，Carpino等人，TetrahedronLett.1994，35，2279-2281)或-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基-)-N,N,N’,N’-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TCTU)或六氟磷酸盐(HCTU，Marder，Shivo和Albericio：HCTU和TCTU：NewCoupling Reagents：Development and Industrial Applications，PosterPresentation，Gordon Conference，2002年2月)也已用作偶联试剂，并且1,1,3,3-二(四亚甲基)氯脲鎓六氟磷酸盐(PyClU)特别用于偶联N-甲基化的氨基酸(J.Coste，E.Frérot，P.Jouin，B.Castro，Tetrahedron Lett.1991，32，1967)或者五氟苯基二苯基-亚膦酸酯(S.Chen，J.Xu，Tetrahedron Lett.1991，32，6711)。
由于需要接近定量的偶联反应，希望具有显示反应完成的实验证据。在各偶联步骤之后，可容易且快速地进行茚三酮试验(Kaiser et al.,Anal.Biochemistry 1970,34,595)，其中对树脂结合肽或肽等分试样的阳性比色反应定性地表示伯胺的存在。Fmoc的化学性质允许在随碱释放的情况下用分光光度法检测Fmoc生色团(Meienhofer et al.,Int.J.Peptide Protein Res.1979,13,35-42)。
通过重复暴露于纯溶剂，从各反应容器中的树脂结合的中间体洗净过量的剩余试剂、溶剂和副产物。
洗涤程序重复多至约30次(优选约5次)，通过各方法比如TLC、GC、LC-MS或检查洗涤物来监测试剂、溶剂和副产物的除去效率。
对各连续转化重复上述程序：在反应孔中将树脂结合的化合物与试剂反应，随后除去过量试剂、副产物和溶剂，直至获得最终的树脂结合的完全保护的线性肽。
在该完全保护的线性肽从固体载体脱除之前，如果希望，可以将分子中一个或多个经保护的官能团选择性地脱保护并且适当取代由此释放的反应性基团。为了达到该效果，有关官能团必须最初受保护基团保护，并且能够将其选择性除去而不影响存在的其余保护基团。Alloc(烯丙基氧基羰基)是所述氨基保护基团的实例，其能够例如通过Pd°和苯基硅烷/CH2Cl2选择性除去，而不影响分子中存在的其余保护基团比如Fmoc。然后，由此释放的反应性基团能够用适于引入所希望取代基的试剂处理。从而，例如氨基能够通过对应于待引入的酰基取代基的酰化剂酰化。
在从固体载体脱离完全保护的线性肽之后，然后按需要操作单独的溶液/提取物以分离最终的化合物。典型的操作包括但不限于蒸发，浓缩，液/液萃取，酸化，碱化，中和或溶液中的额外反应。
用碱中和含有已从固体载体裂解的完全保护的线性肽衍生物的溶液，将其蒸发。然后，在使用溶剂比如DCM、DMF、二噁烷、THF等的溶液中进行环化。早先提及作为酰胺键形成活化剂的各种偶联试剂能够用于环化。环化的持续时间是约6-48小时，优选约16小时。例如通过RP-HPLC(反相高效液相色谱)跟踪反应进行。然后，蒸发除去溶剂，将完全保护的环状肽衍生物溶于不与水混合的溶剂比如DCM，将溶液用水或可与水混合的溶剂的混合物萃取，以除去任意过量的偶联剂。
最终，完全保护的肽衍生物用95％TFA、2.5％H2O、2.5％TIS或87.5％TFA、2.5％DODT、5％硫代茴香醚、5％H2O或捕获剂的又一组合处理，引起保护基团裂解。裂解反应时间一般是30分钟至12小时，优选约2.5小时。将挥发物蒸发至干，将粗制肽溶于20％AcOH/水，用异丙基醚或适宜的其它溶剂萃取。收集水层和蒸发至干，和获得完全脱保护的环状肽。另选地，能够沉淀脱保护的环状肽和用冷Et2O洗涤。
某些通式(I)的本发明化合物需要额外的合成步骤。这些转化能够施用于完全保护的或部分脱保护的线性或环状肽，其连接至固体载体或已经从固体载体释放；或者施用于最终脱保护的分子。
已知各种方法来形成链间连接，包括：J.P.Tam et al.,Synthesis1979,955-957；J.M.Stewart et al.,Solid Phase Peptide Synthesis,2d Ed.,Pierce ChemicalCompany,Rockford,IL,1984；A.K.Ahmed et al.,J.Biol.Chem.1975,250,8477-8482；和M.W.Pennington et al.,Peptides,pages 164-166,Giralt and Andreu,Eds.,ESCOMLeiden,The Netherlands,1990；C.E.Schafmeister et al.,J.Am.Chem.Soc.2000,122,5891描述的那些。最广泛已知的连接是通过例如位于β-链相对位置的半胱氨酸和高半胱氨酸形成的二硫醚桥。
例如，二硫醚桥的形成能够在树脂上组装线性肽之后进行：例如在三苯甲基保护的半胱氨酸氨基酸残基上使用10当量的碘/DMF溶液1.5小时，并且用新鲜碘溶液重复氧化步骤额外3小时。另选地，二硫醚桥形成能够在骨架环化之后但在肽脱保护之前在溶液中进行：例如在三苯甲基保护的半胱氨酸氨基酸残基上使用2当量的碘/六氟异丙醇/CH2Cl2-混合物溶液1小时，随后加入1M维生素C水溶液以猝灭氧化反应。在脱保护骨架环化的肽之后还可能形成二硫醚桥：例如施用DMSO和乙酸溶液的混合物，用5％NaHCO3缓冲至pH 5-6，进行4小时；或者在水中，在用氢氧化铵溶液调节至PH 8之后，搅拌24小时。
又一充分确立的链间连接是内酰胺桥如下形成的：将例如鸟氨酸和赖氨酸的携带氨基的侧链分别与位于β-链相对位置的谷氨酸和天冬氨酸残基的携带羧基的侧链通过成酰胺键相连。鸟氨酸和赖氨酸的侧链氨基基团的优选保护基团是烯丙基氧基羰基(alloc)，而天冬氨酸和谷氨酸的侧链羧基基团的优选保护基团是烯丙基酯(烯丙基)。
例如，内酰胺桥形成能够在于树脂上组装线性肽之后进行：施用0.2当量四(三苯基-膦)钯(0)(10mM)/无水CH2Cl2和10当量苯基硅烷，以选择性地从待连接的氨基酸残基侧链的氨基和羧基官能团除去alloc-和烯丙基-保护基团。在重复上述程序之后，内酰胺桥如下形成：加入4当量DIPEA/DMF和随后加入2当量HATU/DMF。
通过采用适当的正交保护基团策略，内酰胺桥还可以在合成的后期阶段形成，例如在脱保护骨架环化的肽之后。
链间连接还能够建立如下：将位于β-链相对位置的氨基酸残基例如L-1,3-二氨基丙酸和鸟氨酸的侧链氨基与试剂比如N,N-羰基咪唑或二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸盐相连，形成环状脲。烯丙基氧基羰基(alloc)可以优选用作氨基官能的正交保护基团。
例如，形成脲桥能够在骨架环化之后但在肽完全脱保护之前在溶液中进行：施用30当量苯基硅烷以及0.2当量四(三苯基膦)-钯(0)的CH2Cl2溶液。在除去alloc保护基团和选择性脱保护的肽沉淀之后，脲桥形成如下：加入6当量DIPEA的CH2Cl2溶液和随后逐滴加入1.2当量二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸盐的CH2Cl2溶液。
最近，已引入又一类型的基于含1,4-二取代1,2,3-三唑的烷烃二基的链间连接。所述连接获得如下：在氨基酸残基例如L-炔丙基甘氨酸的侧链ω-炔基团与氨基酸残基例如(S)-2-氨基-4-叠氮基丁酸的侧链ω-叠氮基之间1,3-偶极环加成，两种残基位于β-链的相对位置。
例如，形成上述含三唑的桥进行如下：将经纯化的完全脱保护的骨架环化的肽在H2O/tBuOH，4.4当量CuSO4x5H2O和6.6当量维生素C的混合物中搅拌12小时。
取决于其纯度，按照上述程序获得的最终产品能够直接用于生物学测试，或者必须例如通过制备型HPLC进一步纯化。
如先前所提及，如果希望，此后可能将这样获得的完全脱保护的环状产品转化为药学上可接受的盐，或者将这样获得的药学上可接受的或不可接受的盐转化为相应的游离产品或不同的药学上可接受的盐。这些操作中任意种能够通过本领域熟知方法进行。
通常，本发明肽模拟物的构造单元能够根据本领域技术人员已知的文献方法合成或是可商购的。全部其它相应氨基酸已描述为未保护或Boc-或Fmoc-保护的外消旋体、(D)-或(L)-异构体。应认识到，通过标准保护基团操作，未保护的氨基酸构造单元能够容易地转化为本发明需要的相应Fmoc-保护的氨基酸构造单元。描述α-氨基酸一般合成方法的综述包括：R.Duthaler,Tetrahedron(Report)1994,349,1540-1650；R.M.Williams,"Synthesisof optically activeα-amino acids",Tetrahedron Organic Chemistry Series,Vol.7,J.E.Baldwin,P.D.Magnus(Eds.),Pergamon Press.,Oxford 1989。合成本发明有关的光学活性α-氨基酸的特别有用的方法包括用水解酶动力学拆分(M.A.Verhovskaya,I.A.Yamskov,Russian Chem.Rev.1991,60,1163-1179；R.M.Williams,"Synthesis ofoptically activeα-amino acids",Tetrahedron Organic Chemistry Series,Vol.7,J.E.Baldwin,P.D.Magnus(Eds.),Pergamon Press.,Oxford 1989,Chapter 7,p.257-279)。用水解酶动力学拆分牵涉：通过氨基肽酶或腈水解酶水解酰胺和腈，通过酰基转移酶裂解N-酰基，和通过脂酶或蛋白酶水解酯。广泛记载的是，某些酶会特别导致纯的(L)-对映体，而其它酶产生相应的(D)-对映体(例如：R.Duthaler,Tetrahedron Report 1994,349,1540-1650；R.M.Williams,"Synthesis of optically activeα-amino acids",Tetrahedron Organic Chemistry Series,Vol.7,J.E.Baldwin,P.D.Magnus(Eds.),Pergamon Press.,Oxford 1989)。
本发明的β-发夹肽模拟物能够在宽广的范围应用，以便抑制微生物生长或杀灭微生物，在人类中或由于其相似病原学在其它哺乳动物中导致所希望的治疗效果。尤其是，它们能够用来抑制革兰氏阴性细菌比如肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)和/或鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和/或大肠杆菌(Escherichia coli)生长或将其杀灭。
它们能够用作例如材料比如食品、化妆品、药物和其它含营养素的材料的消毒剂或防腐剂。
本发明的β-发夹肽模拟物还能够用来治疗或预防在植物和动物中涉及微生物感染的疾病。
为了用作消毒剂或防腐剂，β-发夹肽模拟物能够单独、作为数种β-发夹肽模拟物的混合物或与其它抗微生物剂组合加入所希望的材料。
本发明β-发夹肽模拟物能够用来治疗或预防感染或涉及所述感染的疾病，特别是由涉及疾病的革兰氏阴性细菌引起的医源性感染，所述疾病是比如通风设备相关的肺炎(VAP)，医院获得的肺炎(HAP)，保健相关的肺炎(HCAP)；导管相关的和非导管相关的感染比如尿路感染(UTIs)或血流感染(BSIs)；呼吸系统疾病比如囊性纤维化，气肿，哮喘或肺炎涉及的感染；皮肤或软组织疾病比如外科伤口，创伤性伤口或烧伤涉及的感染；胃肠道疾病比如流行性腹泻，引起坏死的小肠结肠炎，盲肠炎，胃肠炎或胰腺炎涉及的感染；眼疾病比如角膜炎和眼内炎涉及的感染；耳疾病比如耳炎涉及的感染；CNS疾病比如脑脓肿和脑膜炎或脑炎涉及的感染；骨疾病比如骨软骨炎和骨髓炎涉及的感染；心血管疾病比如心内膜炎和心包炎涉及的感染；或泌尿生殖疾病比如附睾炎，前列腺炎和尿道炎涉及的感染。它们能够单独，作为数种β-发夹肽模拟物的混合物，与其它抗微生物剂或抗生素、或抗癌剂或抗病毒剂(例如抗-HIV)试剂组合，或与其它药学活性剂组合给予。β-发夹肽模拟物能够单独或作为药物组合物给予。
本发明β-发夹肽模拟物可以单独给予或可以作为适当配制剂与本领域熟知的载体、稀释剂或赋形剂一起施用。
包含本发明β-发夹肽模拟物的药物组合物可以这样制备：常规混合，溶解，造粒，制备包覆片剂，研磨，乳化，包囊，包埋或冻干方法。药物组合物可以以常规方式配制：使用一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅剂，其使得便于将活性β-发夹肽模拟物处理成为药学可用制剂。合适的配制剂取决于选择的给药方法。
为了局部给药，本发明β-发夹肽模拟物可以配制为溶液，凝胶，软膏剂，霜剂，悬浮液等，如本领域已知。
全身性配制剂包括设计用于注射给药的那些，例如皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹腔内注射，以及设计用于透皮、经粘膜口服或肺给药的那些。
对于注射剂，本发明β-发夹肽模拟物可以配制为适当溶液，优选生理学相容的缓冲液比如Hink溶液，林格溶液，或生理学盐水缓冲液。溶液可以含有配制用试剂比如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另选地，本发明β-发夹肽模拟物可以呈粉末形式，用于在使用前与适宜的媒介物例如无菌无热原水组合。
对于经粘膜给药，将适用于待渗透屏障的穿透剂用于配制剂中，如本领域已知。
对于口服给药，通过将本发明的活性β-发夹肽模拟物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合能够容易地配制复合物。所述载体使得本发明β-发夹肽模拟物可以配制为片剂，丸剂，锭剂，胶囊，液体，凝胶，糖浆剂，浆液，悬浮液等，用于待治疗患者的口服摄食。对于口服配制剂例如粉末，胶囊和片剂，适宜赋形剂包括填料比如糖类，比如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；纤维素制剂比如玉米淀粉，小麦淀粉，稻淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲纤维素钠，和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；造粒剂；和粘合剂。如果希望，可以加入崩解剂，比如交联的聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂，或藻酸或其盐比如藻酸钠。如果希望，固体剂型可以用标准技术糖包衣或肠包衣。
对于口服液体制剂比如悬浮液、酏剂和溶液，适宜的载体、赋形剂或稀释剂包括水，二醇，油，醇，等。此外，可以加入矫味剂，防腐剂，着色剂等。
对于颊给药，组合物可以呈常规配制的片剂，糖锭，等形式。
对于吸入给药，本发明β-发夹肽模拟物以自加压包或雾化器喷雾的气雾剂形式方便地递送，使用适宜的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氧化碳或其它适宜气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单元可以通过提供给予计量量的阀门来确定。可以配制用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒，含有本发明β-发夹肽模拟物和适宜的粉末基底比如乳糖或淀粉的粉末混合物。
化合物还可以与适当栓剂基底比如可可油或其它甘油酯一起配制为直肠或阴道用组合物比如栓剂。
除了上文描述的配制剂，本发明β-发夹肽模拟物还可以配制为贮库制剂。所述长效配制剂可以通过植入(例如经皮下或经肌肉内)或通过肌内注射给予。为了制备所述贮库制剂，本发明β-发夹肽模拟物可以用适宜的高分子或疏水物质(例如在可接受油中的乳液)或离子交换树脂配制，或者配制为微溶盐。
此外，可以使用其它药物递送系统比如本领域熟知的脂质体和乳液。还可以使用某些有机溶剂比如二甲亚砜。额外地，本发明β-发夹肽模拟物可以用持续释放系统比如含有治疗剂的固体聚合物半透性基质来递送(例如用于包衣的支架)。各种持续释放物质已被本领域技术人员确定和熟知。取决于化学性质，持续释放胶囊可以释放化合物持续数周多至100天。取决于治疗剂的化学性质和生物学稳定性，可以使用用于蛋白质稳定化的额外策略。
由于本发明β-发夹肽模拟物可以含有带电残基，它们可以原样或作为药学上可接受的盐包括在上述配制剂中。药学上可接受的盐倾向于比相应游离形式更可溶于水和其它质子溶剂中。
本发明的β-发夹肽模拟物，或其组合物，一般地以有效实现期望意图的量使用。应理解该用量取决于特定应用。
例如，为了用作消毒剂或防腐剂，将抗微生物有效量的本发明β-发夹肽模拟物或其组合物施用或加入待消毒的或防腐的物质。抗微生物有效量意指抑制靶标微生物群体生长或将其杀灭的本发明β-发夹肽模拟物或其组合物的量。虽然抗微生物有效量取决于特定应用，为了用作消毒剂或防腐剂，本发明β-发夹肽模拟物或其组合物通常以相对低的量加入或施用至待消毒或防腐的物质。一般地，本发明β-发夹肽模拟物占消毒剂溶液或待防腐的物质的小于约5％重量，优选小于1％重量和更优选小于0.1％重量。采用例如实施例中提供的体外测试的结果，本领域普通技术人员能够确定本发明特定β-发夹肽模拟物用于特定施用的抗微生物有效量，而不用过度实验。
为了用来治疗或预防微生物感染或涉及所述感染的疾病，本发明β-发夹肽模拟物或其组合物以治疗有效量给予或施用。治疗有效量意指有效改善微生物感染或与其有关的疾病的症状，或者有效改善、治疗或预防微生物感染或与其有关的疾病的量。本领域技术人员能够确定治疗有效量，特别是在参阅本文提供的详细公开之后。
在消毒剂和防腐剂的情况中，为了局部给药以治疗或预防细菌感染和/或病毒感染，治疗有效剂量能够用例如实施例中提供的体外测试结果来确定。治疗可以在感染可视时，或甚至在其不可视时施行。本领域普通技术人员能够确定治疗局部感染的治疗有效量，而不用过度实验。
对于全身性给药，治疗有效剂量能够最初从体外测试来估计。例如，在动物模型中能够配制剂量以实现循环中的β-发夹肽模拟物浓度范围，其包括在细胞培养物中确定的IC50(即致死50％细胞培养物的试验化合物浓度)。上述信息能够用来更精确地确定人类中的有用剂量。
初始剂量还能够自体内数据例如动物模型用本领域熟知的技术而确定。本领域普通技术人员能容易地基于动物数据优化人类给药。
作为抗感染剂施用的剂量可以单独地调节，以提供足以保持治疗效果的本发明β-发夹肽模拟物的血浆水平。治疗上有效的血清水平可以通过每天给予多剂量来实现。
在局部给药或选择性服用的情况下，本发明β-发夹肽模拟物的有效局部浓度可以不涉及血浆浓度。本领域普通技术人员能够优化治疗上有效的局部剂量而不加过度实验。
当然，给予的β-发卡肽模拟物的量取决于待治疗受试者，受试者体重，病患严重性，给药方式和开方医师的判断。
在可检测到感染或甚至在不可检测到感染时，抗微生物治疗可以间歇地重复。治疗可以单独或与其它药物例如抗-HIV剂或抗癌剂或其它抗微生物剂组合提供。
通常，治疗有效剂量的本文描述的β-发夹肽模拟物将提供治疗益处，而不导致实质毒性。
本发明β-发卡肽模拟物的毒性能够通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如通过确定LD50(致死50％群体的剂量)或LD100(致死100％群体的剂量)。毒性效果与治疗效果间的剂量比是治疗指数。展示高治疗指数的化合物是优选的。得自这些细胞培养测试和动物研究的数据能够用于得到用于人类中无毒性的剂量范围。本发明β-发卡肽模拟物的剂量优选在包括几乎无毒性或无毒性的有效剂量的循环浓度的范围内。取决于所用剂型和所用给药途径，剂量可以在此范围内变化。精确的配制剂，给药途径和剂量能够由个体医师参考患者情况选择(参见，例如Fingl et al.1975,In:The PharmacologicalBasis of Therapeutics,Ch.1,p.1)。
下述实施例说明本发明但并不解释为以任何方式限制其范围。
缩写：
Ac 乙酰基；
BSA 牛血清白蛋白；
Boc 叔丁基氧基羰基；
DCHA 二环己胺；
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯；
DIPEA 二异丙基乙胺；
DMEM Dulbecco改良Eagle培养基；
DODT 3,6-二氧杂-1,8-辛烷二硫醇；
FCS 胎牛血清；
Fmoc 芴基甲基氧基羰基；
HATU O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
HBSS Hank缓冲盐溶液；
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
HCTU O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
Hepes 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸；
HFIP 六氟异丙醇
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑；
IMDM Iscove改良Dulbecco培养基；
Figure BDA0003774673130000661
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；
TIS 三异丙基硅烷；
TPP 三苯基膦；
RPMI Roswell Park Memorial Institute培养基；
rt 室温。
实施例
1、肽合成
1.1一般合成程序
合成本发明肽模拟物的一般方法举例说明如下。这用于展示原则上的概念，并不以任意方式限制或局限本发明。本领域技术人员可容易地修饰这些程序，特别是但不限于，选择环系内的不同开始位置，其均可实现要求保护的本发明环状肽模拟化合物的制备。
将第一个经保护的氨基酸残基偶联至树脂
在干燥的烧瓶中，将2-氯三苯甲基氯树脂(聚苯乙烯，1％交联；载量：1.4mMol/g)在无水CH2Cl2中膨胀30分钟(7mL CH2Cl2每g树脂)。加入0.8当量Fmoc-保护的氨基酸和6当量DIPEA的无水CH2Cl2/DMF(4/1)溶液(10mL每g树脂)。在室温振摇2-4小时之后，将树脂滤去，依次用CH2Cl2，DMF，CH2Cl2，DMF和CH2Cl2洗涤。然后，加入无水CH2Cl2/MeOH/DIPEA(17：2：1)溶液(10mL每g树脂)。在振摇3x 30分钟之后，在预先称量的烧结漏斗中滤去树脂，依次用CH2Cl2，DMF，CH2Cl2，MeOH，CH2Cl2，MeOH，CH2Cl2(2x)和Et2O(2x)洗涤。树脂在高真空下干燥过夜。在治疗控制之前计算树脂的最终质量。
载量一般是0.6-0.7mMol/g。
制备下述预先加载的树脂：Fmoc-Dab(Boc)-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-DDab(Boc)-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Lys(Boc)-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Trp(Boc)-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Phe-2-氯三苯甲基树脂；Fmoc-Val-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Arg(Pbf)-2-氯三苯甲基树脂和Fmoc-Glu(tBu)-2-氯三苯甲基树脂。
完全保护的肽片段的合成
在Syro-肽合成器(MultiSynTech GmbH)上用24至96个反应容器进行合成。在各容器中，分别置入0.04mMol上述树脂，并将树脂在CH2Cl2和DMF中膨胀15分钟。
编程并进行下述反应循环：
Figure BDA0003774673130000681
重复步骤5至9以添加各氨基酸残基。
在完全保护的肽片段的合成终结之后，随之采用如下文描述的程序A–E之一，其取决于有待形成何种如下文描述的链间连接。
最终，肽通过制备型反相LC-MS纯化，如下文描述。
程序A：不具有链间连接的骨架环化的肽的环化和后处理
裂解，骨架环化和脱保护
在组装线性肽之后，将树脂于1mL的1％TFA/CH2Cl2(v/v；0.14mMol)中悬浮3分钟。在过滤之后，滤液与1mL 20％DIPEA/CH2Cl2(v/v；1.15mMol)中和。重复该程序四次以确保裂解完成。备择裂解方法包括：将树脂在1mL 20％HFIP/CH2Cl2(v/v；1.9mMol)中悬浮30分钟，过滤和重复该程序。树脂用1mL CH2Cl2洗涤三次。将含有产品的CH2Cl2层蒸发至干。
将完全保护的线性肽在8mL无水DMF中溶剂化。然后，将2当量HATU和2当量HOAt/无水DMF(1-2mL)和4当量DIPEA/无水DMF(1-2mL)加入肽，随后搅拌约16小时。蒸发除去挥发物。将粗制环状肽溶于7mL CH2Cl2和用4.5mL 10％乙腈/水(v/v)洗涤三次。然后将CH2Cl2层蒸发至干。
为了将肽完全脱保护，加入7mL裂解混合物TFA/DODT/硫代茴香醚/H2O(87.5:2.5:5：5)或TFA/TIS/H2O(95:2.5:2.5)，将混合物在室温下保持2.5-4小时直至反应完成。将反应混合物蒸发至近干，用7mL冷Et2O/戊烷沉淀肽，最终用4mL冷Et2O/戊烷洗涤3次。
程序B1和B2：环化并后处理具有二硫醚链间连接的骨架环化的肽
B1：用DMSO形成二硫醚链间连接
在线性肽裂解、骨架环化和脱保护之后，如程序A相应部分描述，脱保护的环状肽用0.5mL DMSO在9.5mL H2O/AcOH溶液(95:5；用NH4HCO3调节至pH＝6)中于rt处理24小时，以形成二硫醚桥。此后，将反应混合物蒸发至干。
B2：用碘形成二硫醚链间连接
在如程序A相应部分的描述将线性肽裂解和骨架环化之后，将经保护的环状肽溶于8mL 20％HFIP/CH2Cl2(v/v)和加入碘(2当量)的2mL 20％HFIP/CH2Cl2(v/v)溶液。在振摇反应混合物1小时之后，加入3mL 1M维生素C水溶液以猝灭氧化反应。将混合物振摇10分钟，在除去水相之后，有机相用4mL水洗涤。将有机相蒸发至干，如程序A相应部分的描述进行脱保护步骤。
程序C：环化并后处理具有两个二硫醚链间连接的骨架环化的肽形成两个二硫醚链间连接
在如程序A相应部分的描述将线性肽裂解和骨架环化之后，将经保护的环状肽溶于8mL 20％HFIP/CH2Cl2(v/v)和加入碘(2当量)的2mL 20％HFIP/CH2Cl2(v/v)溶液。在振摇反应混合物1小时之后，加入3mL 1M维生素C水溶液以猝灭氧化反应。将混合物振摇10分钟，在除去水相之后，有机相用4mL水洗涤。将有机相蒸发至干，如程序A相应部分的描述进行脱保护步骤。
程序D：具有内酰胺链间连接的骨架环化的肽的环化和后处理形成内酰胺链间连接
在组装线性肽之后，树脂在5mL新鲜蒸馏的CH2Cl2中膨胀至少15分钟。为了从氨基和羧基官能团分别选择性地除去alloc-和烯丙基-保护基团，加入0.2当量四(三苯基-膦)钯(0)(10mM)/无水CH2Cl2和10当量苯基硅烷。在rt振摇反应混合物15分钟之后，滤出树脂，加入试剂的新鲜溶液，重复程序。在用CH2Cl2、DMF和Et2O随后洗涤树脂之后，将树脂在5mLDMF中膨胀。加入1mL DIPEA/DMF溶液(24.6μl DIPEA/1mL DMF，4当量)，随后是1mL HATU/DMF溶液(27.4mg HATU/DMF，2当量)。在搅拌反应混合物过夜之后，过滤树脂，用DMF和CH2Cl2彻底洗涤。
修饰肽的裂解、骨架环化和脱保护如程序A相应部分的描述进行。
程序E：环化并后处理骨架环化的肽，其具有含1,4-二取代的1,2,3-三唑的链间连接
形成含1,4-二取代的1,2,3-三唑的链间连接
在如程序A相应部分的描述裂解、骨架环化和脱保护之后，将肽通过制备型反相LC-MS纯化，如下文所描述。将11μmol含ω-炔-和ω-叠氮基-官能的经纯化的肽溶于12mLH2O/tBuOH(1/2，v/v)，加入4.4当量CuSO4x5H2O以及6.6当量维生素C。搅拌溶液过夜，随后蒸发至干。
纯化程序(制备型反相LC-MS)
化合物通过反相色谱法纯化，采用Phenomenex Gemini NX-C18柱，30x100mm，5μm(Cat No.00D-4435-U0-AX)或Waters XBridge C18 OBD柱，30x100mm，5μm(CatNo.186002982)。
所用流动相是：
A：0.1％TFA的水/乙腈95/5v/v溶液
B：0.1％TFA的乙腈溶液
每次基于粗制产品的分析型LC-MS分析来调整制备型运行所用的梯度斜率。例如，典型运行施行如下：用Phenomenex柱，流速35mL/min，梯度是0-1分钟0％B，1.1分钟25％B至最终8分钟45％B(保留时间：在该情况中为5.96分钟)。
检测：MS和UV@220nm
用Genevac HT4蒸发仪或Büchi系统蒸发收集的级分。
另选地，对于较大的量，使用下述LC-纯化系统：
柱：Waters XBridge C18 OBD柱，50x250mm，10μm(Cat No.186003900)
流动相A：0.1％TFA/水
流动相B：乙腈
流速：150mL/min
检测：UV@220nm
在冻干之后，获得产品，一般是白色至灰白的粉末，通过描述如下的HPLC-ESI-MS方法进行分析。在制备型HPLC纯化之后的分析数据示于表1。
1.2分析方法
分析方法A：
分析型HPLC保留时间(RT，分钟)确定如下：用Ascentis Express C8柱，100x3mm，2.7μm，采用下述溶剂A(H2O+0.1％TFA)和B(CH3CN+0.085％TFA)和梯度：0-0.1分钟：95％A，5％B；11分钟：15％A，85％B；11.02-12.5分钟：3％A，97％B；12.55-13.5分钟：95％A，5％B，流速1.3mL/min，于55℃。
分析方法B：
分析型HPLC保留时间(RT，分钟)确定如下：用Ascentis Express C8柱，100x3mm，2.7μm，采用下述溶剂A(H2O+0.1％TFA)和B(CH3CN+0.085％TFA)和梯度：0-0.1分钟：95％A，5％B；7分钟：15％A，85％B；7.02分钟：3％A，97％B；7.02-7.5分钟：3％A，97％B；7.52-7.75分钟：95％A，5％B，流速1.4mL/min，于55℃。
分析方法C：
分析型HPLC保留时间(RT，分钟)确定如下：用Ascentis Express C18柱，50x3 mm，2.7μm，采用下述溶剂A(H2O+0.1％TFA)和B(CH3CN+0.085％TFA)和梯度：0-0.05分钟：97％A，3％B；3.4分钟：45％A，55％B；3.45分钟-3.65分钟：3％A，97％B；3.67分钟-3.7分钟：97％A，3％B，流速1.3mL/min，于55℃。
分析方法D：
分析型HPLC保留时间(RT，以分钟计)确定如下：用Ascentis Express C18柱，50x3mm，2.7μm，采用下述溶剂A(H2O+0.1％TFA)和B(CH3CN+0.085％TFA)和梯度：0-0.05分钟：97％A，3％B；4.95-5.35分钟：3％A，97％B；5.37-5.4分钟：97％A，3％B，流速1.3mL/min，于55℃。
分析方法E：
分析型HPLC保留时间(RT，分钟)确定如下：用Ascentis Express C18柱，50x2.1mm，2.7μm，采用下述溶剂A(H2O+0.1％TFA和B(CH3CN+0.085％TFA)和梯度：0-0.05分钟：97％A，3％B；3.3分钟：15％A，85％B；3.32分钟：3％A，97％B；3.32-3.55分钟：3％A，97％B；3.57-3.7分钟：97％A，3％B，流速1.6mL/min，于55℃。
1.3合成肽程序
实施例1，35示于表1。
肽按照一般方法合成，开始于氨基酸(S)-2-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸，将其接枝至树脂(Fmoc-Dab(Boc)-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序在固体载体上合成线性肽，其为下述序列：树脂-Dab-P5-P4-P3-P2-P1-T2-T1-P12-P11-P10-P9-P8-P7。在从树脂裂解、骨架环化和脱保护之后，按程序B1所指形成二硫醚链间连接。最终，将肽通过制备型反相LC-MS纯化，如上文描述。在冻干之后获得产品，是白色至灰白色粉末，由HPLC-MS表征。分析数据参见表1的Ex.1、35。
实施例2，3，36-37示于表1。
肽按照一般方法合成，开始于氨基酸(R)-2-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸，将其接枝至树脂(Fmoc-DDab(Boc)-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序在固体载体上合成线性肽，其为下述序列：树脂-DDab-P5-P4-P3-P2-P1-T2-T1-P12-P11-P10-P9-P8-P7。在从树脂裂解、骨架环化和脱保护之后，按程序B1所指形成二硫醚链间连接。最终，将肽通过制备型反相LC-MS纯化，如上文描述。在冻干之后获得产品，是白色至灰白色粉末，由HPLC-MS表征。分析数据参见表1的Ex.2、3、36-37。
实施例4-9，38示于表1。
肽按照一般方法合成，开始于氨基酸(S)-2-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸，将其接枝至树脂(Fmoc-Dab(Boc)-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序在固体载体上合成线性肽，其为下述序列：树脂-Dab-P6-P5-P4-P3-P2-P1-T2-T1-P12-P11-P10-P9-P8。在从树脂裂解、骨架环化和脱保护之后，按程序B1所指形成二硫醚链间连接。最终，将肽通过制备型反相LC-MS纯化，如上文描述。在冻干之后获得产品，是白色至灰白色粉末，由HPLC-MS表征。分析数据参见表1的Ex.4-9、38。
实施例10-18，20-23，33示于表1。
肽按照一般方法合成，开始于氨基酸Fmoc-Trp(Boc)-OH，将其接枝至树脂(Fmoc-Trp(Boc)-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序在固体载体上合成线性肽，其为下述序列：树脂-Trp-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1-T2-T1-P12-P11-P10-P9。在从树脂裂解、骨架环化和脱保护之后，按程序B1所指形成二硫醚链间连接。最终，将肽通过制备型反相LC-MS纯化，如上文描述。在冻干之后获得产品，是白色至灰白色粉末，由HPLC-MS表征。分析数据参见表1的Ex.10-18、20-23、33。
实施例19示于表1。
按照一般方法合成肽，开始自氨基酸Fmoc-Phe-OH，将其接枝至树脂(Fmoc-Phe-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序在固体载体上合成线性肽，其为下述序列：树脂-Phe-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1-T2-T1-P12-P11-P10-P9。在从树脂裂解、骨架环化和脱保护之后，按程序B1所指形成二硫醚链间连接。最终，将肽通过制备型反相LC-MS纯化，如上文所述。在冻干之后获得产品，是白色至灰白色粉末，由HPLC-MS表征。分析数据参见表1的Ex.19。
实施例24-25，39-40示于表1。
肽按照一般方法合成，开始于氨基酸Fmoc-Arg(Pbf)-OH，将其接枝至树脂(Fmoc-Arg(Pbf)-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序在固体载体上合成线性肽，其为下述序列：树脂-Arg-T1-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。在从树脂裂解、骨架环化和脱保护之后，按程序B1所指形成二硫醚链间连接。最终，将肽通过制备型反相LC-MS纯化，如上文描述。在冻干之后获得产品，是白色至灰白色粉末，由HPLC-MS表征。分析数据参见表1的Ex.24-25、39-40。
实施例51示于表1。
肽按照一般方法合成，开始于氨基酸Fmoc-Dab(Boc)-OH，将其接枝至树脂(Fmoc-Dab(Boc)-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序在固体载体上合成线性肽，其为下述序列：树脂-Dab-T1-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。在从树脂裂解和骨架环化之后，按程序B2所指形成二硫醚链间连接。在脱保护之后，将肽通过制备型反相LC-MS纯化，如上文所述。在冻干之后获得产品，是白色至灰白色粉末，由HPLC-MS表征。分析数据参见表1的Ex.51。
实施例52-54，73，78-79示于表1。
肽按照一般方法合成，开始于氨基酸Fmoc-Trp(Boc)-OH，将其接枝至树脂(Fmoc-Trp(Boc)-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序在固体载体上合成线性肽，其为下述序列：树脂-Trp-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1-T2-T1-P12-P11-P10-P9。在从树脂裂解和骨架环化之后，如程序B2所指形成二硫醚链间连接。在脱保护之后，将肽通过制备型反相LC-MS纯化，如上文描述。在冻干之后获得产品，是白色至灰白粉末并且由HPLC-MS表征。分析数据参见表1的Ex.52-54，73，78-79。
实施例55-66，69-72，74示于表1。
肽按照一般方法合成，开始于氨基酸Fmoc-Arg(Pbf)-OH，将其接枝至树脂(Fmoc-Arg(Pbf)-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序在固体载体上合成线性肽，其为下述序列：树脂-Arg-T1-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。在从树脂裂解和骨架环化之后，如程序B2所指形成二硫醚链间连接。在脱保护之后，将肽通过制备型反相LC-MS纯化，如上文描述。在冻干之后获得产品，是白色至灰白色粉末，由HPLC-MS表征。分析数据参见表1的Ex.55-66、69-72、74。
实施例67示于表1。
肽按照一般方法合成，开始于氨基酸Fmoc-Lys(Boc)-OH，将其接枝至树脂(Fmoc-Lys(Boc)-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序在固体载体上合成线性肽，其为下述序列：树脂-Lys-T1-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。在从树脂裂解和骨架环化之后，按程序B2所指形成二硫醚链间连接。在脱保护之后，将肽通过制备型反相LC-MS纯化，如上文所述。在冻干之后获得产品，是白色至灰白色粉末，由HPLC-MS表征。分析数据参见表1的Ex.67。
实施例68示于表1。
肽按照一般方法合成，开始于氨基酸Fmoc-Val-OH，将其接枝至树脂(Fmoc-Val-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序在固体载体上合成线性肽，其为下述序列：树脂-Val-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1-T2-T1。在从树脂裂解和骨架环化之后，按程序B2所指形成二硫醚链间连接。在脱保护之后，将肽通过制备型反相LC-MS纯化，如上文所述。在冻干之后获得产品，是白色至灰白色粉末，由HPLC-MS表征。分析数据参见表1的Ex.68。
实施例42-43示于表1。
肽按照一般方法合成，开始于氨基酸Fmoc-Arg(Pbf)-OH，将其接枝至树脂(Fmoc-Arg(Pbf)-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序在固体载体上合成线性肽，其为下述序列：树脂-Arg-T1-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。在从树脂裂解和骨架环化之后，按程序C所指形成二硫醚链间连接。在脱保护之后，将肽通过制备型反相LC-MS纯化，如上文所述。在冻干之后获得产品，是白色至灰白色粉末，由HPLC-MS表征。分析数据参见表1的Ex.42-43。
实施例26-32，41示于表1。
肽按照一般方法合成，开始于氨基酸(S)-2-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸，将其接枝至树脂(Fmoc-Dab(Boc)-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序在固体载体上合成线性肽，其为下述序列：树脂-Dab-P6-P5-P4-P3-P2-P1-T2-T1-P12-P11-P10-P9-P8。然后内酰胺链间连接按程序D中所指形成。在从树脂裂解、骨架环化和脱保护之后，肽通过制备型反相LC-MS纯化，如上文描述。在冻干之后获得产品，是白色至灰白色粉末，由HPLC-MS表征。分析数据参见表1的Ex.26-32、41。
实施例75-77示于表1。
肽按照一般方法合成，开始于氨基酸Fmoc-Glu(tBu)-OH，将其接枝至树脂(Fmoc-Glu(tBu)-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序在固体载体上合成线性肽，其为下述序列：树脂-Glu-P1-T2-T1-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3。然后内酰胺链间连接按程序D中所指形成。在从树脂裂解、骨架环化和脱保护之后，肽通过制备型反相LC-MS纯化，如上文描述。在冻干之后获得产品，是白色至灰白色粉末，由HPLC-MS表征。分析数据参见表1的Ex.75-77。
实施例34示于表1。
肽按照一般方法合成，开始于氨基酸L-脯氨酸，将其接枝至树脂(Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序在固体载体上合成线性肽，其为下述序列：树脂-Pro-T1-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。
在裂解、骨架环化和脱保护之后，将肽通过制备型反相LC-MS纯化，并且此后按程序E所指形成含1,4-二取代的1,2,3-三唑的链间连接。肽通过制备型反相LC-MS纯化，如上文所述，并且冻干。在获得产品，是白色至灰白色粉末，由HPLC-MS表征。分析数据参见表1的Ex.34。
实施例44-46示于表1。
肽按照一般方法合成，开始于氨基酸(S)-2-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸，将其接枝至树脂(Fmoc-Dab(Boc)-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序在固体载体上合成线性肽，其为下述序列：树脂-Dab-P6-P5-P4-P3-P2-P1-T2-T1-P12-P11-P10-P9-P8。在从树脂裂解、骨架环化和脱保护之后，如程序A所指，肽通过制备型反相LC-MS纯化，如上文描述。在冻干之后获得产品，是白色至灰白色粉末，由HPLC-MS表征。分析数据参见表1的Ex.44-46。
实施例47-49示于表1。
肽按照一般方法合成，开始于氨基酸Fmoc-Trp(Boc)-OH，将其接枝至树脂(Fmoc-Trp(Boc)-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序在固体载体上合成线性肽，其为下述序列：树脂-Trp-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1-T2-T1-P12-P11-P10-P9。在从树脂裂解、骨架环化和脱保护之后，如程序A所指，肽通过制备型反相LC-MS纯化，如上文描述。在冻干之后获得产品，是白色至灰白色粉末，由HPLC-MS表征。分析数据参见表1的Ex.47-49。
实施例50示于表1。
肽按照一般方法合成，开始于氨基酸L-脯氨酸，将其接枝至树脂(Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序在固体载体上合成线性肽，其为下述序列：树脂-Pro-T1-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。在从树脂裂解、骨架环化和脱保护之后，如程序A所指，肽通过制备型反相LC-MS纯化，如上文描述。在冻干之后获得产品，是白色至灰白色粉末，由HPLC-MS表征。分析数据参见表1的Ex.50。
Figure BDA0003774673130000801
Figure BDA0003774673130000811
Figure BDA0003774673130000821
Figure BDA0003774673130000831
2.生物学方法
2.1.肽的制备
在微量天平(Mettler MT5)上称量冻干的肽，溶于无菌水至1mg/mL的最终浓度。储备溶液保持在+4℃，避光。
2.2.肽的抗微生物活性
肽的选择性抗微生物活性在96-孔板(Greiner，聚苯乙烯)中通过标准NCCLS肉汤微稀释方法(National Committee for Clinical Laboratory Standards 1993.Methodsfor dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that growaerobically,3rd ed.Approved standard M7-A6；National Committee for Clinicallaboratory standards,Wayne,PA)加以轻微修饰来确定。将微生物的接种物稀释入Mueller-Hinton II(MH，阳离子调节的)肉汤并与0.5McFarland标准比较，提供大约106个菌落形成单元(CFU)/mL。将接种物的等分试样(90μl)加至10μl MH肉汤+P-80(聚山梨酯80，0.002％最终浓度)，其含有系列两倍稀释的肽。用下述微生物来确定肽的抗生素选择性：大肠杆菌(Escherichia coli)ATCC 25922，肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)ATCC 13883和鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)DSM 30008。肽的抗微生物活性表示为按μg/mL计的最低抑制浓度(MIC)，在该浓度下在35℃温育18-20小时之后未观察到可视生长。
2.3.溶血
测试肽对人类红血细胞(hRBC)的溶血活性。新鲜的hRBC用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤三次，于3000x g离心5分钟。化合物(100μg/mL)用20％hRBC(v/v)在37℃温育1小时，于300rpm振摇。最终红细胞浓度是大约0.9x109个细胞/mL。0％和100％细胞溶解值分别通过分别在含有0.001％乙酸的PBS和2.5％Triton X-100/H2O存在下温育hRBC来确定。离心样品，上清液在PBS缓冲剂中8倍稀释，于540nm测量光学密度(OD)。100％溶解值(OD540H2O)提供大约0.5-1.0的OD540。
百分比溶血计算如下：(OD540肽/OD540H2O)x100％。
实验2.2-2.3描述的结果在下文表2中示出。
表2：Mueller-Hinton肉汤II中的最低抑制浓度(MIC)，和溶血
Figure BDA0003774673130000851
Figure BDA0003774673130000861
表2，续
Figure BDA0003774673130000862
表2，续
Figure BDA0003774673130000871

Claims (17)

1.通式(I)化合物或其互变异构体或旋转异构体，或其盐或水合物或溶剂化物，
环[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10-P11-P12-T1-T2]
(I)
其中单独的元件T或P从羰基(C＝O)连接点以两种方向之一连接至下一元件的氮(N)并且其中
T1是天然或非天然Dα-氨基酸，含有任选经取代的侧链，其形成包含α-碳和α-氨基原子的四元或五元杂环或双环系统；或天然或非天然Dα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然脂族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子，在α-氨基原子处被含有共1至25个碳原子和/或杂原子的脂族链取代；或甘氨酸，在α-氨基原子处被含有共1至25个碳原子和/或杂原子的脂族链取代；
T2是天然或非天然Lα-氨基酸，含有任选经取代的侧链，其形成包含α-碳和α-氨基原子的五元或六元杂环或双环系统；或天然或非天然脂族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然芳族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然碱性Lα-氨基酸，在包含至少一个氨基官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
P1是天然或非天然脂族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然芳族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然Lα-氨基酸，在包含至少一个脲官能、酰胺官能、酯官能、砜官能或醚官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然含醇的Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
P2是Gly；或者天然或非天然Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
P3，P8和P10独立地是天然或非天然脂族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然芳族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
P4是天然或非天然脂族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然碱性Lα-氨基酸，在包含至少一个氨基官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然Lα-氨基酸，在包含至少一个脲官能、酰胺官能、酯官能、砜官能或醚官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然含醇的Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
P5是天然或非天然碱性Lα-氨基酸，在包含至少一个氨基官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然Lα-氨基酸，在包含至少一个脲官能、酰胺官能、酯官能、砜官能或醚官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然含醇的Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
P6是Gly；或天然或非天然碱性D或Lα-氨基酸，在包含至少一个氨基官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
P7是天然或非天然碱性Lα-氨基酸，在包含至少一个氨基官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
P9，P11和P12独立地是天然或非天然Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
P2和P11一起和/或P4和P9一起能够形成天然或非天然交联D或Lα-氨基酸，在单个侧链中含有各自共1至12个碳原子和/或杂原子，其一起通过共价相互作用(链间连接)连接P2和P11和/或P4和P9；
条件是
如果并未形成链间连接；和P2是天然或非天然芳族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然碱性Lα-氨基酸，在包含至少一个氨基官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
或
P2和P11一起；或P2和P11；和P4和P9一起形成式AA13或AA13D之一的链间连接二(氨基酸)-结构；其中Z是-(CH2)n-S-S-(CH2)m-；-(CH2)nCONR1(CH2)m-；-(CH2)nNR1CO(CH2)m-；或-(CH2)nNR1CONR2(CH2)m-，条件是含有小于25个碳原子和/或杂原子；
或
P2是天然或非天然芳族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然碱性Lα-氨基酸，在包含至少一个氨基官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；并且P4和P9一起形成式AA13或AA13D之一的链间连接二(氨基酸)-结构；其中Z是-(CH2)n-S-S-(CH2)m-；-(CH2)nCONR1(CH2)m-；-(CH2)nNR1CO(CH2)m-；或-(CH2)nNR1CONR2(CH2)m-，条件是含有小于25个碳原子和/或杂原子；
和
T1是天然或非天然Dα-氨基酸，含有任选经取代的侧链，其形成包含α-碳和α-氨基原子的四元或五元杂环或双环系统；
则
T2是式AA10的Lα-氨基酸，其中RAm是-(CR1R13)qNR2C(＝NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mNR1C(＝NR17)NR15R16；或-(CH2)nS(CH2)mNR1C(＝NR17)NR15R16，条件是含有小于26个碳原子和/或杂原子；
并且进一步条件是
如果没有形成链间连接；
和
T1是天然或非天然Dα-氨基酸，含有任选经取代的侧链，其形成包含α-碳原子和α-氨基原子的五元杂环或双环系统；
和
P2是Gly；或天然或非天然脂族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；天然或非天然Lα-氨基酸，在包含至少一个脲官能、酰胺官能、酯官能、砜官能或醚官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然含醇的Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；
则
T2是天然或非天然脂族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然芳族Lα-氨基酸，在单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子；或天然或非天然碱性Lα-氨基酸，在包含至少一个氨基官能的单个侧链中含有共1至25个碳原子和/或杂原子。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
T1是下式之一的Dα-氨基酸残基
Figure FDA0003774673120000041
或下式之一的Lα-氨基酸残基
Figure FDA0003774673120000051
T2是下式之一的Lα-氨基酸残基
Figure FDA0003774673120000052
P1是下式之一的Lα-氨基酸残基
Figure FDA0003774673120000053
P2是Gly；或下式之一的Lα-氨基酸残基
Figure FDA0003774673120000054
P3，P8和P10独立地是下式之一的Lα-氨基酸残基
Figure FDA0003774673120000061
P4是下式之一的Lα-氨基酸残基
Figure FDA0003774673120000062
P5是下式之一的Lα-氨基酸残基
Figure FDA0003774673120000063
P6是Gly；或下式的L或Dα-氨基酸残基
Figure FDA0003774673120000064
P7是下式的Lα-氨基酸残基
Figure FDA0003774673120000065
P9，P11和P12独立地是下式之一的Lα-氨基酸残基
Figure FDA0003774673120000066
P2和P11一起和/或P4和P9一起能够形成下式之一的链间连接二(氨基酸)-结构，其基于两个L-或D-α-氨基酸残基的连接
Figure FDA0003774673120000071
RAlk是C1-12-烷基；C2-12-烯基；环烷基；环烷基-C1-6-烷基；或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，其条件是含有小于26个碳原子和/或杂原子；
RAr是-(CR1R4)nR19；-(CH2)nO(CH2)mR19；-(CH2)nS(CH2)mR19；或-(CH2)nNR14(CH2)mR19，其条件是含有小于26个碳原子和/或杂原子；
RAm是-(CR1R13)qNR15R16；-(CH2)qC(＝NR13)NR15R16；-(CH2)qC(＝NOR17)NR15R16；-(CH2)qC(＝NNR15R16)NR17R18；-(CR1R13)qNR2C(＝NR17)NR15R16；-(CR1R13)qN＝C(NR15R16)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mNR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(＝NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(＝NOR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(＝NNR15R16)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mNR1C(＝NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mN＝C(NR15R16)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mNR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(＝NR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(＝NOR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(＝NNR15R16)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mNR1C(＝NR17)NR15R16；或-(CH2)nS(CH2)mN＝C(NR15R16)NR17R18，其条件是含有小于26个碳原子和/或杂原子；
RHet是-(CR1R13)qOR14；-(CR1R13)qSR15；-(CR1R13)qSO2R15；-(CR1R13)qSO2NR1R14；-(CR1R13)qSO2NR15R16；-(CR1R13)qNR14SO2R15；-(CR1R13)qNR14SO2NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mOR14；-(CH2)nO(CH2)mSR15；-(CR1R13)qCOOR15；-(CR1R13)qCONR15R16；-(CR1R13)qNR15R27；或-(CR1R13)qNR2CONR15R16，其条件是含有小于26个碳原子和/或杂原子；
ROH是-(CR1R13)qOH；-(CR1R13)qSH；-(CH2)nO(CH2)mOH；-(CH2)nS(CH2)mOH；-(CH2)nNR1(CH2)mOH；羟基-C1-8-烷基；羟基-C2-8-烯基；羟基-环烷基；或羟基-杂环烷基，其条件是含有小于26个碳原子和/或杂原子；
Z是-(CH2)n-S-S-(CH2)m-；-(CR28R29)n-S-S-(CR28R29)m-；-(CH2)nCH＝CH(CH2)m-；-(CR28R29)nCH＝CH(CR28R29)m-；-(CH2)n-杂芳基-(CH2)m-；-(CR28R29)n-杂芳基-(CR28R29)m-；-(CH2)nCONR1(CH2)m-；-(CH2)nNR1CO(CH2)m--(CR28R29)nCONR1(CR28R29)m-；-(CR28R29)nNR1CO(CR28R29)m-；-(CH2)nNR1CONR2(CH2)m-；或-(CR28R29)nNR1CONR2(CR28R29)m-，其条件是含有小于25个碳原子和/或杂原子；
R1，R2和R3独立地是H；CF3；C1-8-烷基；C2-8-烯基；或芳基-C1-6-烷基；
R4，R5，R6，R7和R8独立地是H；F；CF3；C1-8-烷基；C2-8-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CHR13)oOR15；-O(CO)R15；-(CHR13)oSR15；-(CHR13)oNR15R16；-(CHR13)oOCONR15R16；-(CHR13)oNR1CONR15R16；-(CHR13)oNR1COR15；-(CHR13)oCOOR15；-(CHR13)oCONR15R16；-(CHR13)oPO(OR1)2；-(CHR13)oSO2R15；-(CHR13)oNR1SO2R15；-(CHR13)oSO2NR15R16；-(CR1R13)oR23；或-(CHR1)nO(CHR2)mR23；或
R4和R2；或者R5和R6一起能够形成：＝O；＝NR1；＝NOR1；＝NOCF3；或-(CHR1)p-；
R4和R5；R6和R7；R7和R8；或R6和R9一起能够形成：-(CHR1)p-；-(CH2)nO(CH2)m-；-(CH2)nS(CH2)m-；或-(CH2)nNR1(CH2)m-；
R9是H；F；CF3；C1-8-烷基；C2-8-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CHR13)rOR15；-O(CO)R15；-(CHR13)rSR15；-(CHR10)rNR15R16；-(CHR13)rOCONR15R16；-(CHR13)rNR1CONR15R16；-(CHR13)rNR1COR15；-(CHR13)oCOOR15；-(CHR13)oCONR15R16；-(CHR13)rPO(OR1)2；-(CHR13)rSO2R15；-(CHR13)rNR1SO2R15；-(CHR13)rSO2NR15R16；-(CR1R13)oR23；或-(CHR1)rO(CHR1)oR23；
R10，R11和R12独立地是H；F；Cl；Br；I；CF3；OCF3；OCHF2；CN；NO2；C1-8-烷基；C2-8-烯基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CHR13)oOR15；-O(CO)R15；-(CHR13)oSR15；-(CHR13)oNR15R16；-(CHR13)oOCONR15R16；-(CHR13)oNR1CONR15R16；-(CHR13)oNR1COR15；-(CHR13)oCOOR15；-(CHR13)oCONR15R16；-(CHR13)oPO(OR1)2；-(CHR13)oSO2R15；-(CHR13)oNR1SO2R15；-(CHR13)oSO2NR15R16；或-(CR1R13)oR23；
R13是H；F；CF3；C1-8-烷基；C2-8-烯基；环烷基；杂环烷基；环烷基-C1-6-烷基；杂环烷基-C1-6-烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CHR1)oOR15；-OCOR1；-(CHR1)oNR15R16；-COOR15；-CONR15R16；-SO2R15；或-SO2NR15R16；
R14是H；CF3；C1-8-烷基；C2-8-烯基；环烷基；杂环烷基；环烷基-C1-6-烷基；杂环烷基-C1-6-烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；环烷基-芳基；杂环烷基-芳基；环烷基-杂芳基；杂环烷基-杂芳基；芳基-环烷基；芳基-杂环烷基；杂芳基-环烷基；杂芳基-杂环烷基；-(CHR1)oOR15；-(CHR1)oSR15；-(CHR1)oNR15R16；-(CHR1)oCOOR15；-(CHR1)oCONR15R16；或-(CHR1)oSO2R15；
R15，R16，R17和R18独立地是H；C1-8-烷基；C2-8-烯基；C1-6-烷氧基；环烷基；杂环烷基；环烷基-C1-6-烷基；杂环烷基-C1-6-烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；环烷基-芳基；杂环烷基-芳基；环烷基-杂芳基；杂环烷基-杂芳基；芳基-环烷基；芳基-杂环烷基；杂芳基-环烷基；或杂芳基-杂环烷基；
或结构元件-NR15R16和-NR17R18能够独立地形成：杂环烷基；芳基-杂环烷基；或杂芳基-杂环烷基；
R19是下式之一的芳基
Figure FDA0003774673120000101
或下式之一的基团
Figure FDA0003774673120000102
X，X’，X”和X”’独立地是-CR20；或N；
R20和R21独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；NH2；NO2；CN；CF3；OCHF2；OCF3；C1-8-烷基；C2-8-烯基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CH2)oR22；-(CH2)oOR15；-O(CO)R15；-O(CH2)oR22；-(CH2)oSR15；-(CH2)oNR15R16；-(CH2)oOCONR15R16；-(CH2)oNR1CONR15R16；-(CH2)oNR1COR15；-(CH2)oCOOR15；-(CH2)oCONR15R16；-(CH2)oPO(OR1)2；-(CH2)oSO2R14；或-(CH2)oCOR15；
R22是下式的芳基
Figure FDA0003774673120000111
R23，R24和R25独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；NH2；NO2；CN；CF3；OCHF2；OCF3；C1-8-烷基；C2-8-烯基；-(CH2)oOR15；-O(CO)R15；-(CH2)oNR1R15；-(CH2)oCOOR15；-(CH2)oCONR1R15；
R26是H；Ac；C1-8-烷基；或芳基-C1-6-烷基；
R27是-CO(CR1R13)qR15；
R28和R29独立地是H；CF3；C1-8-烷基；C2-8-烯基；或芳基-C1-6-烷基；环烷基-C1-6-烷基；或杂环烷基-C1-6-烷基；
n和m独立地是0-5的整数，条件是n+m≤6；
o是0-4；p是2-6；q是1-6；和r是1-3；
条件是
如果并未形成链间连接；和P2是式AA8的Lα-氨基酸残基；或式AA10的Lα-氨基酸残基；
或
P2和P11一起；或P2和P11；和P4和P9一起形成式AA13或AA13D之一的链间连接二(氨基酸)-结构；其中Z是-(CH2)n-S-S-(CH2)m-；-(CH2)nCONR1(CH2)m-；-(CH2)nNR1CO(CH2)m-；或-(CH2)nNR1CONR2(CH2)m-，条件是含有小于25个碳原子和/或杂原子；
或
P2是式AA8的Lα-氨基酸残基；或式AA10的Lα-氨基酸残基；并且P4和P9一起形成式AA13或AA13D之一的链间连接二(氨基酸)-结构；其中Z是-(CH2)n-S-S-(CH2)m-；-(CH2)nCONR1(CH2)m-；-(CH2)nNR1CO(CH2)m-；或-(CH2)nNR1CONR2(CH2)m-，条件是含有小于25个碳原子和/或杂原子；
和
T1是式AA1D；AA2D；AA3D；或AA12D之一的Dα-氨基酸残基；
则
T2是式AA10的Lα-氨基酸残基，其中RAm是-(CR1R13)qNR2C(＝NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mNR1C(＝NR17)NR15R16；或-(CH2)nS(CH2)mNR1C(＝NR17)NR15R16，条件是含有小于26个碳原子和/或杂原子；
并且进一步条件是
如果没有形成链间连接；
和
T1是式AA1D；AA2D或AA3D之一的Dα-氨基酸残基；
和
P2是Gly；或和AA7；AA9或AA11的Lα-氨基酸残基；
则
T2是AA7；AA8或AA10的Lα-氨基酸残基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中
T1是Dα-氨基酸残基AA1D；AA12D；AA7D；AA8D；AA10D；AA11D；AA7a；或AA7b；
T2是下式之一的Lα-氨基酸残基
AA1；AA7；AA8；或AA10；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中
P1是下式之一的Lα-氨基酸残基
AA7；或AA8；
P2是下式之一的Lα-氨基酸残基
AA7；AA8；AA10；或AA11；
P5是下式之一的Lα-氨基酸残基
AA10；或AA11；
P6是Gly；或下式的D或Lα-氨基酸残基
AA10；
P9是下式之一的Lα-氨基酸残基
AA7；AA8；AA10；或AA11；
P11是下式之一的Lα-氨基酸残基
AA7；或AA9；AA10；AA11；
P12是下式之一的Lα-氨基酸残基
AA7；AA8；AA10；或AA11；
P2和P11一起和/或P4和P9一起能够形成式AA13或AA13D之一的链间连接二(氨基酸)-结构，其中Z是-(CR28R29)n-S-S-(CR28R29)m；-(CR28R29)n-杂芳基-(CR28R29)m；-(CR28R29)nCONR1(CR28R29)m-；-(CR28R29)nNR1CO(CR28R29)m-；或-(CR28R29)nNR1CONR2(CR28R29)m-，条件是含有小于25个碳原子和/或杂原子；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中
T1是DPro；DAzt；DTic；DAla；DAbu；DLeu；DVal；DNva；DIle；DTyr；DPhe；DTrp；DDab；DDap；DOrn；DLys；DArg；DThr；D同型Thr；DSer；DHse；NMeAla；NMeGly；NMeAbu；NMeLeu；NMeIle；或NMeVal；
T2是Pro；Pic；Oic；Tic；Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；NMeAla；NMeAbu；NMeLeu；NMeIle；NMeVal；Tyr；Phe；Trp；Arg；Dab；Dap；Orn；或Lys；
P1是Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；Nle；Cpa；Cpg；Phe；Tyr；或Trp；
P2是Gly；Tyr；Phe；Trp；Dab；Dap；Orn；Lys；Arg；Thr；同型Thr；Ser；Hse；Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；Asn；Gln；Asp；或Glu；
P3是Val；tBuGly；Ala；Leu；Ile；Val；Nva；Tyr；Phe；或Trp；
P4是Ala；Val；Abu；Leu；Ile；Nva；Dab；Dap；Orn；Lys；Arg；Asn；Gln；Thr；同型Thr；Ser；或Hse；
P5是Orn；Dap；Dab；Lys；Arg；Thr；同型Thr；Ser；或Hse；
P6是Gly；Dab；DDab；Dap；DDap；Orn；DOrn；Lys；DLys；Arg；或DArg；
P7是Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；
P8是Trp；Phe；Tyr；Phg；Leu；Ile；Val；Nva；Abu；或Ala；
P9是Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；Tyr；Phe；Trp；Dab；Dap；Orn；Lys；Arg；Ser；Thr；同型Thr；或Hse；
P10是Val；tBuGly；Ala；Leu；Ile；Nva；Abu；Chg；Tyr；Phe；Trp；或Phg；
P11是Ala；Val；Abu；Nva；Leu；Ile；Ser；Thr；同型Thr；Hse；Asn；Gln；Asp；Glu；Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；
P12是Val；Ala；Abu；Nva；Leu；Ile；Tyr；His；Phe；Trp；Dab；Dap；Orn；Lys；Arg；Ser；Thr；同型Thr；或Hse；
P2和P11一起和/或P4和P9一起能够形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys、Hcy或Pen侧链与Cys、Hcy或Pen侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab、Orn或Lys侧链与Asp、Glu或hGlu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap、Dab或Orn侧链与Dap、Dab或Orn侧链通过脲连接相连；或Pra侧链与Abu(4N3)侧链通过含1,4-二取代的1,2,3-三唑的连接相连；
或其药学上可接受的盐；
条件是
如果并未形成链间连接；和P2是Tyr；Phe；Trp；Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；
或
P2和P11一起；或P2和P11；和P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Hcy侧链与Cys或Hcy侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab、Orn或Lys侧链与Asp、Glu或hGlu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap、Dab或Orn侧链与Dap、Dab或Orn侧链通过脲连接相连；
或
P2是Tyr；Phe；Trp；Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；并且P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Hcy侧链与Cys或Hcy侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab、Orn或Lys侧链与Asp、Glu或hGlu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap、Dab或Orn侧链与Dap、Dab或Orn侧链通过脲连接相连；
和
T1是DPro；DAzt；或DTic；
则
T2是Arg；
并且进一步条件是
如果没有形成链间连接；
和
T1是DPro；或DTic；
和
P2是Gly；Thr；同型Thr；Ser；Hse；Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；Asn；Gln；Asp；或Glu；
则
T2是Ala；Abu；Leu；Ile；Val；Nva；NMeAla；NMeAbu；NMeLeu；NMeIle；NMeVal；Tyr；Phe；Trp；Arg；Dab；Dap；Orn；或Lys。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中
T1是DPro；DAzt；DAla；DTyr；DDab；DThr；NMeAla；或NMeGly；
T2是Pro；Ala；Leu；NMeAla；Tyr；Phe；Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg；
P1是Leu；Ile；Val；Cpa；Cpg；Phe；或Trp；
P2是Tyr；Dab；Dap；Lys；Thr；Ser；Asp；或Glu；
P3是Val；tBuGly；或Tyr；
P4是Ala；Val；Dab；Arg；Asn；或Thr；
P5是Orn；Dap；Dab；或Thr；
P6是Gly；Dab；或DDab；
P7是Dab；
P8是Trp；Phe；或Leu；
P9是Ala；Tyr；Dab；Dap；Ser；或Thr；
P10是Val；tBuGly；Chg；Phg；或Tyr；
P11是Ala；Val；Ser；Thr；Asp；Dap；Dab；或Lys；
P12是Val；Tyr；His；Dab；Ser；或Thr；
P2和P11一起和/或P4和P9一起能够形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys、Hcy或Pen侧链与Cys、Hcy或Pen侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab或Lys侧链与Asp或Glu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap侧链与Dap侧链通过脲连接相连；或Pra侧链与Abu(4N3)侧链通过含1,4-二取代的1,2,3-三唑的连接相连；
或其药学上可接受的盐；
条件是
如果并未形成链间连接；和P2是Tyr；Dab；Dap；或Lys；
或
P2和P11一起；或P2和P11；和P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Hcy侧链与Cys或Hcy侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab或Lys侧链与Asp或Glu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap侧链与Dap侧链通过脲连接相连；
或
P2是Tyr；Dab；Dap；或Lys；并且P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Hcy侧链与Cys或Hcy侧链通过二硫醚连接相连；或Dap、Dab或Lys侧链与Asp或Glu侧链通过内酰胺连接相连；或Dap侧链与Dap侧链通过脲连接相连；
和
T1是DPro；或DAzt；
则
T2是Arg；
并且进一步条件是
如果没有形成链间连接；
和
T1是DPro；
和
P2是Thr；Ser；Asp；或Glu；
则
T2是Ala；Leu；NMeAla；Tyr；Phe；Dab；Dap；Orn；Lys；或Arg。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中
T1是DPro；DAla；DTyr；DDab；DThr；NMeAla；或NMeGly；
T2是Pro；Ala；NMeAla Tyr；Arg；或Dab；
P1是Leu；Ile；Val；Cpa；Cpg；或Phe；
P2是Tyr；Dab；Dap；Thr；或Ser；
P3是Val；tBuGly；或Tyr；
P4是Ala；Val；Dab；Asn；或Thr；
P5是Orn；Dap；或Dab；
P6是Dab；DDab；或Gly；
P7是Dab；
P8是Trp；Phe；或Leu；
P9是Ala；Tyr；Dab；Dap；Ser；或Thr；
P10是Val；tBuGly；Chg；或Tyr；
P11是Ala；Val；Ser；Thr；或Asp；
P12是Val；Tyr；Dab；Ser；或Thr；
P2和P11一起和/或P4和P9一起能够形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys或Pen侧链与Cys或Pen侧链通过二硫醚连接相连；或Dab侧链与Asp侧链通过内酰胺连接相连；或Pra侧链与Abu(4N3)侧链通过含1,4-二取代的1,2,3-三唑的连接相连；
或其药学上可接受的盐；
条件是
如果并未形成链间连接；和P2是Tyr；Dab；或Dap；
或
P2和P11一起；或P2和P11；和P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys侧链与Cys侧链通过二硫醚连接相连；或Dab侧链与Asp侧链通过内酰胺连接相连；
或
P2是Tyr；Dab；或Dap；并且P4和P9一起形成基于两个L-或D-氨基酸残基连接的链间连接二(氨基酸)-结构，所述连接进行如下：Cys侧链与Cys侧链通过二硫醚连接相连；或Dab侧链与Asp侧链通过内酰胺连接相连；
和
T1是DPro；
则
T2是Arg；
并且进一步条件是
如果没有形成链间连接；
和
T1是DPro；
和
P2是Thr；或Ser；
则
T2是Ala；NMeAla；Tyr；Dab；或Arg。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其选自具有P2和P11间二硫醚连接、内酰胺连接或1,2,3-三唑连接的通式(I)的β-发夹肽模拟物：
环(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Dab-Dab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Dab-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Leu-Ser-tBuGly-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Ile-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Leu-Ser-Val-Cys-Tyr-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-tBuGly-Cys-Thr-DDab-Dab-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Thr-DDab-Dab-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Ser-DDab-Dab-)；
环(-Val-Cys-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-NMeAla-Pro-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Tyr-DDab-Arg-)；
环(-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DDab-Arg-)；
环(-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DDab-Ala-)；
环(-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DDab-Pro-)；
环(-Val-Cys-Tyr-Dab-Dap-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Thr-DTyr-Pro-)；
环(-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DAla-Tyr-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Tyr-Cys-Tyr-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Val-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Phe-Ala-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Val-Val-Orn-DDab-Dab-Trp-Tyr-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Val-Orn-DDab-Dab-Trp-Tyr-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Val-Orn-DDab-Dab-Trp-Tyr-Tyr-Cys-Tyr-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Phe-Cys-Val-Thr-Orn-DDab-Dab-Trp-Thr-Tyr-Cys-Dab-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Val-Thr-Orn-DDab-Dab-Trp-Thr-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Dab-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Ser-Orn-DDab-Dab-Trp-Asn-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Asn-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Asn-Tyr-Cys-Val-DDab-Dab-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-Dab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Dab-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Val-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Cpa-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Cpg-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Nva-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Abu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Gln-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Leu-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-tBuGly-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DLys-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DArg-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Lys-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Dap-)；
环(-Val-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Leu-DDab-Arg-)；
环(-Ile-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Ala-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Dap-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Asn-Tyr-Cys-Val-DAla-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-Tyr-Cys-Thr-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Tyr-Cys-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Tyr-Cys-Val-DAla-Arg-)；
环(-Leu-Pen-tBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Pen-Ser-DPro-Pro-)；
环(-Leu-Dab-Tyr-Dab-Dab-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DAla-Pro-)；
环(-Val-Dab-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DAla-Pro-)；
环(-Val-Dab-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-Val-Asp-Thr-DAla-Pro-)；
环(-Val-Dab-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Thr-DThr-Pro-)；
环(-Val-Dab-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DAla-Ala-)；
环(-Val-Dab-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dap-tBuGly-Asp-Ser-DAla-Tyr-)；
环(-Val-Dab-Tyr-Dab-Dab-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-Sar-Pro-)；
环(-Leu-Asp-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-tBuGly-Dab-Thr-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Asp-Tyr-Asn-Orn-DDab-Dab-Trp-Ser-tBuGly-Dab-Thr-DDab-Dab-)；
环(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Tyr-Dab-Ser-DAla-Pro-)；
环(-Val-Pra-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Abu(4N3)-Ser-DPro-Pro-)；
或其药学上可接受的盐；
和/或
选自具有P4和P9间二硫醚连接或内酰胺连接；或P2和P11以及P4和P9间二硫醚连接的通式(I)的β-发夹肽模拟物：
环(-Leu-Thr-Tyr-Cys-Dab-Dab-Dab-Trp-Cys-Val-Thr-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Thr-Tyr-Cys-Dab-DDab-Dab-Trp-Cys-Val-Thr-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Thr-Tyr-Cys-Dab-DDab-Dab-Trp-Cys-Val-Thr-Val-DPro-Dab-)；
环(-Leu-Ser-Tyr-Cys-Orn-DDab-Dab-Trp-Cys-Tyr-Ala-Ser-DDab-Dab-)；
环(-Leu-Ser-Tyr-Cys-Orn-DDab-Dab-Phe-Cys-Val-Ser-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Ser-Tyr-Cys-Orn-Gly-Dab-Trp-Cys-Val-Ala-Val-DDab-Arg-)；
环(-Leu-Tyr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Asp-tBuGly-Val-Ser-DDab-Pro-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Cys-Dab-Dab-Dab-Trp-Cys-Tyr-Cys-Val-DPro-Arg-)；
环(-Leu-Cys-Tyr-Cys-Dab-DDab-Dab-Trp-Cys-Tyr-Cys-Val-DPro-Arg-)；
或其药学上可接受的盐；
和/或
选自通式(I)的β-发夹肽模拟物
环(-Val-Ser-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-NMeAla-)；
环(-Val-Dap-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Thr-DAla-Pro-)；
环(-Val-Dap-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Thr-DAla-Pro-)；
环(-Ile-Thr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Tyr-)；
环(-Ile-Thr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DDab-Pro-)；
环(-Ile-Thr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DAla-Tyr-)；
环(-Phe-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DDab-Pro-)；
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1中所定义的式(I)化合物的非对映体或差向异构体，其基于式(I)中未明确指定的一个或多个手性中心，或者式(I)化合物的对映体。
10.药物组合物，其含有根据权利要求1至8中任一项的化合物或化合物的混合物以及至少一种药学惰性的载体。
11.根据权利要求10的药物组合物，其呈适于口服、局部、透皮、注射、颊、经粘膜、直肠、肺或吸入给药的形式，特别呈片剂、锭剂、胶囊、溶液、液体、凝胶、膏药、霜剂、软膏剂、糖浆、浆液、悬浮液、喷雾剂、雾化剂或栓剂的形式。
12.根据权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
13.根据权利要求1至9中任一项的化合物的用途，用作具有抗生素活性的药学活性物质。
14.根据权利要求1至9中任一项的化合物或根据权利要求10或11的组合物的用途，用于治疗或预防感染或涉及所述感染的疾病；特别是涉及呼吸系统疾病或者皮肤或软组织疾病或者胃肠道疾病或者眼疾病或者耳疾病或者CNS疾病或者骨疾病或者心血管疾病或者泌尿生殖疾病的感染，或医源性感染，或导管相关的和非导管相关的感染，或尿路感染，或血流感染；或者用作食品、化妆品、药物和其它含营养素的材料的消毒剂或防腐剂。
15.制备根据权利要求1至9中任一项的化合物的方法，其包括
a)将适当官能化的固体载体与氨基酸的适当N-保护的衍生物偶联，所述氨基酸在所希望的终产品中位于如上定义的位置T1或T2或P1至P12；所述N-保护的氨基酸衍生物中可以存在的任意官能团都类似地加以适当保护；
(b)从步骤(a)获得的产品除去N-保护基团；
(c)将这样获得的产品与氨基酸的适当地N-保护的衍生物偶联，所述氨基酸在所希望的终产品中位于下一元件(T或P)的位置，按照通式(I)遵循-COOH至-NH2取向的逆时针或顺时针序列；所述N-保护的氨基酸衍生物中可以存在的任意官能团都类似地加以适当保护；
(d)从这样获得的产品除去N-保护基团；
(e)重复步骤(c)和(d)直至全部氨基酸残基都已引入；
(f)如果希望，选择性脱保护分子中存在的一个或数个经保护的官能团，并且化学转化由此解放的反应性基团；
(g)自固体载体脱除这样获得的产品；
(h)环化自固体载体裂解的产品；
(i)如果希望，选择性脱保护分子中存在的一个或数个经保护的官能团，并且化学转化由此解放的反应性基团；
(j)除去氨基酸残基链的任意成员的官能团上存在的任意保护基团，并且如果希望，分子中可以另外存在的任意保护基团；
(k)如果希望，对分子中存在的一个或多个反应性基团施行额外化学转化；和
(l)如果需要，除去氨基酸残基链的任意成员的官能团上存在的任意保护基团，并且如果希望，分子中可以另外存在的任意保护基团；并且
(m)如果希望，将这样获得的产品转化为药学上可接受的盐或将这样获得的药学上可接受的或无法接受的盐转化为相应的游离式(I)化合物或转化为不同的药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1至9中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防感染或涉及所述感染的疾病；特别是涉及呼吸系统疾病或者皮肤或软组织疾病或者胃肠道疾病或者眼疾病或者耳疾病或者CNS疾病或者骨疾病或者心血管疾病或者泌尿生殖疾病的感染，或医源性感染，或导管相关的和非导管相关的感染，或尿路感染，或血流感染；或者用作食品、化妆品、药物和其它含营养素的材料的消毒剂或防腐剂。
17.治疗感染或与感染有关的疾病或障碍的方法，所述感染特别是比如医源性感染、导管相关的和非导管相关的感染、尿路感染、血流感染；所述与感染有关的疾病或障碍特别是疾病或障碍比如通风设备相关的肺炎(VAP)、医院获得的肺炎(HAP)、保健相关的肺炎(HCAP)、囊性纤维化、气肿、哮喘、肺炎、流行性腹泻、引起坏死的小肠结肠炎、盲肠炎、胃肠炎、胰腺炎、角膜炎、眼内炎、耳炎、脑脓肿、脑膜炎、脑炎、骨软骨炎、心包炎、附睾炎、前列腺炎、尿道炎、外科伤口、创伤性伤口、灼烧，包括向有需要的受试者给予药学可接受量的根据权利要求1至11中任一项的化合物或药物组合物。
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