CN115073473B - 一种七元环吲哚并氮杂卓类cyp1b1酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种七元环吲哚并氮杂卓类cyp1b1酶抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种七元环吲哚并氮杂卓类CYP1B1酶抑制剂及其制备方法和应用，所述七元环吲哚并氮杂卓类小分子化合物具有对CYP1B1酶高效的抑制作用，最优效果IC50=10.4 nM；另外，本发明还构建了高效便捷的吲哚并氮杂卓类小分子化合物的化学合成方法，该反应不需要在异氰化物的邻位上带取代基来促进反应，并且底物适应性广泛，反应不需要强酸强碱、混合溶剂等苛刻条件，操作简单、便捷。

Description

一种七元环吲哚并氮杂卓类CYP1B1酶抑制剂及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及一种吲哚并氮杂卓类CYP1B1酶抑制剂及其制备方法和应用，尤其涉及一种七元环吲哚并氮杂卓类CYP1B1酶抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
过渡金属催化C-H官能化为化学合成提供了非常高效的合成方法。通过过渡金属催化将C-H键直接转化成C-C键，C-杂原子键，而非通过起始原料的预先官能化途径，这比传统的交叉偶联反应要更加环境友好，策略经济。
例如，2015年，Zhu课题组报道以联苯异腈为官能化异腈，钯催化官能化异腈迁移插入后生成亚胺钯中间体，继而活化苯环的C-H键构建菲啶类化合物，产率高达96％，反应式如下。
Figure BDA0003652017410000011
2017年，Zhu课题组报道了钯催化的乙基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-异氰丙醇构成β-咔啉类衍生物的C(sp2)-H环亚胺化反应。2021年，本课题组前期开发了一种钯催化的3-(2-异氰基乙基)吲哚的酰化螺环化反应，通过去芳构化螺环化构造螺吲哚。2019年，Zhu团队报道了通过C(sp2)-H活化环亚胺化制备七元含氮杂环化合物)。然而，Zhu研究的重点是合成特殊的二苯二氮杂卓和二苯二氮卓。需要在异氰化物基团的邻位上带有甲基或氯取代的底物，在钯催化的C(sp2)-H键环化合成杂环的过程中，需要在异腈化合物的邻位上加一个取代基来促进反应，这在底物范围上是有极大的限制。同时使用酸：PivOH和碱：Cs2CO3和混合溶剂DMF/DMSO，反应条件也比较苛刻和复杂。
目前，有机合成工作者大多都是利用钯催化官能化异腈构建五元、六元含氮杂环，关于七元含氮杂环的构建报道较少，并且大多数的七元含氮化合物稳定较差。
关于CYP1B1抑制剂，现有技术中，二苯乙烯、黄酮类化合物、香豆素和蒽醌是抑制CYP1B1活性的四种主要化合物类型。
2,4,3',5'-四甲氧基二苯乙烯(TMS)，一种白藜芦醇的甲氧基衍生物，是一种高效选择性CYP1B1抑制剂。其对CYP1B1的抑制能力(IC50＝6nM)比对CYP1A1(IC50＝300nM)高50倍以上，比对CYP1A2(IC50＝3000nM)高500倍以上。据报道，TMS对化学诱发和遗传性的高血压有保护作用。
另外，黄酮类化合物也是CYP1B1抑制剂的重要来源。甲氧基类黄酮和黄酮醇被证明可以选择性地抑制CYP1B1活性，如金银花醇和异鼠李素。合成的α-萘黄酮对CYP1B1(IC50＝5nM)和CYP1A2(IC50＝6nM)具有较强的抑制作用。最近，Cui等通过α-萘黄酮为先导化合物，合成了一种强有效的CYP1B1抑制剂(IC50＝0.043nM)。
因此，CYP1B1抑制剂可以用来剖析CYP1B1的功能，也可以作为治疗某些疾病的药物。于此，对前期化学合成的一系列吲哚并氮杂卓类化合物进行CYP1B1抑制活性研究，期待寻找到高活性CYP1B1抑制剂。
发明内容
发明目的：本发明旨在提供一种对CYP1B1酶具有抑制作用的吲哚并氮杂卓类化合物；本发明的另一目的在于提供一种高效便捷的吲哚并氮杂卓类化合物的制备方法；本发明的另一目的在于提供一种吲哚并氮杂卓类化合物抑制CYP1B1酶活性的应用。
技术方案：本发明所述的一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物，结构通式如下：
Figure BDA0003652017410000021
R1＝H，Me，OMe，OH，NH2，SCF3，F，CF3，NO2，叔丁基，苯基，萘环，菲环，吡啶环，喹啉环或芘环中的至少一种；R2＝H，Cl，Me，F中的至少一种，R3＝H，Me，F，OMe，Cl，Br中的至少一种，R1，R2，R3为所在苯环的任意位置取代基。
所述的七元环吲哚并氮杂卓类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)称量化合物1，用氢化铝锂还原，得到产物2；
(2)加入化合物3和催化剂，反应得到产物4；
(3)产物4与甲酸和醋酸酐继续反应，得到中间产物5；
(4)加入三氯氧磷和催化剂，进行脱水反应，柱层析纯化得到终产物6；
(5)将钯催化剂和配体装入反应管中，加入用溶剂溶解的7溶液，然后对反应管进行加热；随后滴加用溶剂溶解的6溶液到反应体系中；滴加完毕后，继续反应，反应结束后萃取反应物，经柱层析纯化得到终产物8；
反应式如下：
Figure BDA0003652017410000022
Figure BDA0003652017410000031
进一步地，所述步骤(1)的反应为无水无氧反应，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为0～40℃，反应时间6～12h。
进一步地，所述步骤(2)的反应为无水无氧反应，反应溶剂为1,2-二氯乙烷，催化剂为三氟乙酸，反应温度为40～50℃，反应时间为8～12h。
进一步地，所述步骤(3)的反应中所用溶剂为四氢呋喃，反应温度为20～40℃，反应时间6～8h。
进一步地，所述步骤(4)的反应中所用溶剂为二氯甲烷，催化剂为三乙胺，反应温度为-10～0℃，反应时间3～5h。
进一步地，所述步骤(5)中钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯，三氟乙酸钯，三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物或醋酸钯；配体为三(4-甲氧基苯基)膦，三(2-甲氧基苯基)膦，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯，三(2-呋喃基)膦或1,2-双(二苯基膦)乙烷；溶解6和7的溶剂为三氟甲苯，乙腈，甲苯，DMSO，DMF或DCE；6的滴加时间为0.5-2h，滴加完毕后继续反应3-6分钟；所述步骤(5)的反应是在氩气氛围下进行的，反应温度为90-150℃。
所述七元环吲哚并氮杂卓类化合物可应用作为CYP1B1酶抑制剂。
本发明钯催化的C(sp2)-H七元环亚胺化反应的可能机理如下：
Figure BDA0003652017410000032
首先，三氟甲烷磺酸芳基氧化添加到钯(0)，得到钯(II)物种A。然后异氰化物配位迁移插入传递中间体B。紧接着，吲哚对钯中心的去芳构化亲核攻击形成中间钯环C(路径a)。进一步，还原性消除生成螺环中间体E，钯(0)被释放进入下一个催化循环。接着，E的1,2重排和质子化得到F，F的芳构化得到产物3。同时，也有可能中间体B在钯(0)丢失的情况下形成一个高度活性的氮中间体D，然后进行Bischler-Napieralski型环化(路径b)。最后得到产物3。
酶抑制实验原理：7-乙氧基试卤灵(7-ethoxyresorufin O-deethylase)，简称EROD，被广泛用作为CYP1酶(包括CYP1A1,CYP1A2和CYP1B1)活性的特定标记物。其原理在于7-乙氧基试卤灵能够被CYP1酶代谢成为试卤灵，而在这个反应发生的这个过程中，会释放出一定波长的荧光，通过相关仪器可以测定这些荧光，进而判断反应的进行情况，量化酶的活性。7-乙氧基试卤灵(EROD)试验常用于评价CYP1B1酶的活性。经酶介导的O-脱乙基反应转化成代谢产物7-羟基-3H-吩恶嗪-3-酮。后者在550nm的激发波长下，发射波长为590nm的荧光，通过荧光值测定其浓度，计算CYP1B1酶的EROD活性。根据化合物抑制EROD的代谢强度来判断其抑制活性。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)吲哚并氮杂卓类小分子化合物具有对CYP1B1酶高效的抑制作用，最优效果IC50＝10.4nM；(2)构建了高效便捷的吲哚并氮杂卓类小分子化合物的化学合成方法，该反应不需要在异氰化物的邻位上带取代基来促进反应，并且底物适应性广泛，反应不需要强酸强碱、混合溶剂等苛刻条件，操作简单、便捷。
附图说明
图1为R1基团无取代化合物3a的核磁氢谱图(400M)；
图2为R1基团无取代化合物3a的核磁碳谱图(400M)；
图3为R1氟原子取代化合物3h的核磁氢谱图(400M)；
图4为R1氟原子取代化合物3h的核磁碳谱图(400M)；
图5为R1基团无取代化合物3a的分子对接图；
图6为R1氟原子取代化合物3k的分子对接图；
图7为R1氟原子取代化合物3h的分子对接图；
图8为R1氟原子取代化合物3e的分子对接图；
图9为R1甲基取代化合物3c的分子对接图；
图10为R3取代基化合物的分子对接图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3a，结构式见表1。所述化合物的制备方法如下：
(1)称量2-氨基苯甲酸(10mmol，1.0equiv)至Schlenk管中，氩气抽换气3次，无水无氧处理，0℃时，取LiAlH4(15mmol，1.0equiv)溶解在无水THF(20mL)中，混合均匀，滴加到Schlenk管中，反应10分钟后，撤走冰浴。然后将混合物逐渐加热到室温。薄层色谱监测反应进程。柱层析(petroleum ether:EtOAc＝2:1)纯化得到最终产物2-氨基苯甲醇1.303g，产率95％。
(2)称量2-氨基苯甲醇(9.5mmol，1.2equiv)和1H-吲哚(7.9mmol，1.0equiv)在Schlenk管中，氩气抽换气3次，加入1,2-二氯乙烷(40mL)溶剂。滴加三氟乙酸(2.85mmol，0.3equiv)，然后缓慢加热，在50℃搅拌过夜。薄层色谱监测反应，柱层析纯化得到最终产物。混合物经硅胶柱层析(petroleum ether:EtOAc＝5:1)纯化，得到2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺1.347g，收率60％。
(3)在50mL烧瓶中加入反应底物甲酸(28.5mmol，5.0equiv)和醋酸酐(11.4mmol，2.0equiv)。在室温下搅拌反应1h。然后加入溶解在四氢呋喃中的2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺溶液。室温搅拌1h，薄层色谱监测反应。反应完成后，用NaOH溶液(1M)调节混合物pH至中性，用乙酸乙酯萃取三次。结合有机层，经无水Na2SO4干燥、过滤、蒸发，所得混合物经硅胶柱层析纯化，得到产物N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺1.22g，收率81％。
(4)在100mL烧瓶中加入20mL无水二氯甲烷和N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺(4.6mmol，1.0eq.)。加入三乙胺(23mmol，5.0eq.)，然后将混合物冷却到0℃，在溶液中加入三氯氧磷(9.2mmol，2.0eq.)。冰浴下反应1小时，薄层色谱监测反应。一旦反应完成，加入饱和NaHCO3水溶液，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×10mL)。通过柱层析纯化得到最终产物。得到的混合物经硅胶柱层析(petroleum ether:EtOAc＝5:1)纯化得到终产物1a:3-(2-异氰基苄基)-1-氢-吲哚，0.79g，收率70％。
(5)将装有Pd(OAc)2(0.01mmol，10mol％)和PPh3(0.02mmol，20mol％)的Schlenk管用氩气抽换气3次，称量2a：苯基三氟甲烷磺酸酯，用2a(0.15mmol，1.5equiv)的1.0mL DME溶解并注射至反应管。然后把反应管置于120℃的油浴锅油浴中加热。再称量1a，用1a(0.01mmol，1.0eq)的1.0mL DME溶解并用注射泵缓慢滴加到反应体系中，滴加时间设置为2小时。薄层板检测反应。柱层析纯化得到终产物3a:6-苯基-5,12-二氢苯并[6,7]氮杂卓[3,4-b]吲哚。产率＝95％。
产率计算：
Figure BDA0003652017410000051
化合物3a的核磁氢谱图(400M)如图1所示；核磁碳谱图(400M)如图2所示。Yellowsolid,26.3mg,85％yield,mp 126℃,petroleum ether:EtOAc＝5:1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.99–7.95(m,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.54–7.48(m,4H),7.33–7.27(m,4H),7.25–7.18(m,2H),3.98(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.7,146.8,139.3,137.2,132.9,130.7,129.6,128.7,128.1,127.5,127.2,127.2,126.6,125.1,124.8,122.9,120.2,119.5,111.7,29.1；IR(KBr)3441,3059,2921,1640,1536,743cm-1；HRMS(ESI):calcd for C22H16N2[M-H]-307.1241,found 307.1248。
实施例2
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3b，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2b。Yellow solid,13.5mg,42％yield,mp 175℃,petroleum ether:EtOAc＝5:1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.80–7.71(m,2H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.42–7.34(m,4H),7.30–7.17(m,3H),7.15–7.09(m,1H),3.91(s,2H),2.43(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.8,146.7,139.2,137.6,137.4,133.3,131.2,129.9,128.4,127.8,126.9,126.7,126.5,126.3,124.3,123.9,121.6,119.4,119.3,112.4,28.0,21.1.IR(KBr)3445,2958,2922,2851,1542,1627,796cm-1；HRMS(ESI):calcd for C23H18N2[M-H]-321.1397,found 321.1403。
实施例3
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3c，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2c。Yellow solid,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.80–7.71(m,2H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.42–7.34(m,4H),7.30–7.17(m,3H),7.15–7.09(m,1H),3.80(s,2H),2.43(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.8,146.7,139.2,137.6,137.4,133.3,131.2,128.9,128.4,127.8,126.9,126.7,126.5,126.3,124.3,123.9,121.6,119.4,119.3,112.4,28.0,19.0。
实施例4
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3d，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2d。Green solid,22.3mg,55％yield,mp 72℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,2H),7.91(dd,J＝8.5,2.5Hz,3H),7.46–7.35(m,3H),7.32–7.20(m,3H),7.18–7.09(m,1H),3.93(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.3,146.4,141.7,137.7,136.0,133.2,130.7,128.0,127.1,126.7,126.4,125.1(d,J＝2.0Hz),124.4,124.2,122.4,119.5(d,J＝8.4Hz),112.4,28.0.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-41.4。
实施例5
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3e，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2e。Yellow solid,17.0mg,53％yield,mp 137℃,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),8.05–7.96(m,2H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.44–7.33(m,5H),7.29–7.17(m,3H),7.15–7.09(m,1H),3.91(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.4,162.9,156.9,147.0,137.9,136.1(d,J＝2.8Hz),133.7,132.2(d,J＝8.6Hz),129.9,128.9,128.3,127.1(d,J＝2.6Hz),127.0,126.8,124.8,124.5,122.3,119.9(d,J＝6.3Hz),115.9,115.7,112.8,28.4；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-110.74。
实施例6
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3f，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2f。Green solid,23.3mg,62％yield,mp 96℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),8.21–8.13(m,2H),8.01–7.88(m,3H),7.50–7.34(m,3H),7.33–7.20(m,3H),7.18–7.09(m,1H),3.95(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.4,146.4,142.9,137.7,133.2,130.6,130.2,128.0,127.1,126.8,126.6,126.4,125.6,125.4(d,J＝3.9Hz),124.4,124.2,122.9,122.8,122.3,119.5(d,J＝7.3Hz),112.3,28.0.19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.17,-72.69。
实施例7
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3g，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2g。Red solid,33.5mg,95％yield,mp 103℃,petroleum ether:EtOAc＝5:1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.42(d,J＝8.8Hz,2H),8.19(d,J＝8.9Hz,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.42–7.36(m,2H),7.34–7.22(m,3H),7.16–7.12(m,1H),3.96(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.3,148.9,146.8,145.4,138.2,133.6,131.2,128.6,127.9,127.4,126.9,126.8,124.8,124.1,123.0,120.1,120.0,112.8,28.4.IR(KBr)3402,3078,2919,1664,1593,1544,1349,715cm-1；HRMS(ESI):calcd for C22H15N3O2[M-H]-352.1092,found 352.1104。
实施例8
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3h，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2h。化合物3h的核磁氢谱图(400M)如图3所示；核磁碳谱图(400M)如图4所示。Yellow solid,30.5mg,93％yield,mp 90℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.82–7.73(m,2H),7.61(m,1H),7.46–7.35(m,4H),7.30–7.20(m,3H),7.18–7.11(m,1H),3.93(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.5,161.1,156.2(d,J＝2.5Hz),146.4,141.6(d,J＝7.1Hz),137.6,133.2,130.5(d,J＝8.3Hz),127.9,127.0,126.7,126.5,126.4,125.8(d,J＝2.7Hz),124.4,124.2,122.1,119.5(d,J＝8.4Hz),117.3(d,J＝21.3Hz),115.7(d,J＝22.5Hz),112.4,28.0.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-113.05。
实施例9
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3i，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2i。Yellow solid,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.28(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.98–7.89(m,2H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.41–7.36(m,2H),7.32–7.21(m,3H),7.17–7.11(m,1H),3.95(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.6,146.8,140.5,138.2,134.0,133.7,130.2,130.0,129.6,128.4,127.5,127.4(d,J＝3.6Hz),127.3,126.9(d,J＝6.3Hz),126.0,125.9(d,J＝4.0Hz),124.8,124.7,123.3,122.9,120.0(d,J＝8.0Hz),112.8,28.4.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.03。
实施例10
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3j，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2j。Yellow solid,28.8mg,81％yield,mp 155℃,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.71(t,J＝2.0Hz,1H),8.44–8.41(m,1H),8.38(m,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.42–7.36(m,2H),7.31–7.21(m,3H),7.17–7.13(m,1H),3.95(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.4,148.0,146.2,140.6,137.8,135.7,133.2,130.2,128.1,127.3,126.9,126.5,126.3,124.9,124.4,124.4,123.7,122.6,119.7,119.6,112.4,28.0。
实施例11
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3k，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2k。Yellow solid,20.4mg,62％yield,mp 73℃,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),7.97–7.85(m,2H),7.67–7.59(m,1H),7.47–7.38(m,3H),7.36–7.30(m,2H),7.29–7.19(m,3H),7.14–7.08(m,1H),3.95(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.3,159.8,154.4,147.0,138.2,133.7,132.7(d,J＝8.5Hz),132.2(d,J＝2.8Hz),128.9,128.6,128.0(d,J＝12.1Hz),127.6,127.5,126.8,125.0(d,J＝3.3Hz),124.9,124.5,121.0,119.9(d,J＝11.6Hz),116.7(d,J＝21.7Hz),112.7,28.5.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-114.34。
实施例12
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3l，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2l。Yellow solid,13.4mg,36％yield,mp 69℃,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),7.97–7.91(m,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.82–7.70(m,2H),7.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.44–7.37(m,1H),7.33–7.25(m,4H),7.24–7.18(m,1H),7.16–7.07(m,1H),3.99(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.2,146.7,138.9(d,J＝2.2Hz),137.9,132.9,132.2,131.4,129.6,128.3,127.9,127.6,127.4,127.0,126.8(d,J＝5.0Hz),126.5,125.6,124.4(d,J＝18.6Hz),122.9,121.5,119.6(d,J＝7.2Hz),112.3,28.1.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-55.98。
实施例13
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3m，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2m。Yellow solid,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.04–7.96(m,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.64(m,1H),7.48–7.34(m,3H),7.32–7.19(m,3H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),3.92(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.3,152.3(d,J＝12.6Hz),150.8(d,J＝13.2Hz),149.8(d,J＝12.6Hz),148.3(d,J＝12.9Hz),146.3,137.7,136.7(d,J＝4.1Hz),136.7,133.1,128.0,127.1,126.8,126.4(d,J＝5.2Hz),124.4,124.3,122.2,119.6(d,J＝7.5Hz),118.2(d,J＝18.1Hz),117.6(d,J＝17.4Hz),112.4,28.0；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-136.1(d,J＝22.3Hz),-138.3(d,J＝22.3Hz)。
实施例14
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3n，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2n。Yellow solid,24.5mg,68％yield,mp 225℃,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),7.94–7.82(m,3H),7.46(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.43–7.36(m,2H),7.32–7.21(m,3H),7.18–7.10(m,1H),3.93(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.2,151.5,149.0(d,J＝11.3Hz),146.1,141.4(d,J＝15.7Hz),139.1(d,J＝15.4Hz),137.8,135.7,133.0,131.8(d,J＝10.5Hz),128.9(d,J＝12.3Hz),128.0,127.4,127.0,126.4,126.0,124.4,122.4,119.6(d,J＝6.7Hz),114.0(d,J＝21.7Hz),112.4,27.9；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-134.7(d,J＝21.6Hz),-159.0。
实施例15
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3o，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2o。Yellow solid,28.6mg,77％yield,mp 151℃,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.34(t,J＝8.1Hz,1H),8.08(dd,J＝12.3,1.8Hz,1H),7.99–7.87(m,2H),7.48(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,6.4Hz,2H),7.34–7.23(m,3H),7.14(t,J＝7.1Hz,1H),3.95(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.8,154.5(d,J＝1.9Hz),153.2,146.3(d,J＝7.7Hz),146.1,137.9,137.7(d,J＝7.9Hz),133.0,128.1,127.8,127.2,126.5,126.4(d,J＝2.4Hz),126.1,124.5,124.4,122.8,119.7(d,J＝5.5Hz),118.9,118.7,112.4,27.9.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-118.86。
实施例16
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3p，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2p。Yellow solid,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.48(d,J＝1.8Hz,1H),8.43–8.32(m,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.55–7.47(m,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.33–7.22(m,3H),7.15(t,J＝7.2Hz,1H),3.98(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.5,148.0(d,J＝1.9Hz),146.1,143.4,138.0,135.2,133.0,128.3(d,J＝5.2Hz),128.2,127.8,127.3,126.5,126.2,125.8,124.5(d,J＝17.9Hz),123.5,123.0,121.8,121.5,120.8,119.7(d,J＝10.0Hz),112.4,28.0.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-58.89.HRMS(ESI):calcd for C23H14F3N3O2[M-H]-420.0965,found 420.0978。
实施例17
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3q，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2q。Yellow solid,32.8mg,89％yield,mp 170℃,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.26–8.20(m,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.48–7.39(m,2H),7.36–7.27(m,3H),7.26–7.20(m,1H),7.15–7.10(m,1H),4.01(s,2H),2.30(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.5,147.8,146.6,145.7,139.1,138.0,133.0,131.3,128.4,128.1,127.6,127.1,126.5,125.3,124.5,124.5,121.8,121.0,119.7,112.3,28.2,19.3。
实施例18
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3r，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2r。Yellow solid,32.1mg,86％yield,mp 141℃,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.32–8.26(m,2H),8.19–8.12(m,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.36–7.29(m,3H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),3.99(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.3,158.8,152.2,149.2(d,J＝9.1Hz),146.3,137.9,133.7,133.6,133.1(d,J＝3.1Hz),133.0,128.4,127.9,127.9,127.4,126.5,124.5,124.4,121.4,119.7(d,J＝9.9Hz),112.4,112.2(d,J＝8.5Hz),28.1.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-110.74.HRMS(ESI):calcd for C22H14FN3O2[M-H]-370.0997,found 370.1006。
实施例19
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3s，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2s。Yellow solid,22.9mg,62％yield,mp 131℃,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.27(dd,J＝8.9,4.9Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.73–7.63(m,2H),7.41(dd,J＝5.7,3.4Hz,1H),7.34–7.20(m,5H),7.17–7.09(m,1H),4.00(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.0,162.5,154.2,146.2,145.8(d,J＝2.9Hz),137.9,137.4(d,J＝8.9Hz),132.8,128.4,127.8,127.6(d,J＝10.1Hz),127.2,127.0,126.5,124.6(d,J＝2.5Hz),122.5,119.7,118.9(d,J＝24.8Hz),117.5(d,J＝23.6Hz),112.3,28.1.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-104.81。
实施例20
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3t，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2t。Yellow solid,25.5mg,69％yield,mp 90℃,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),7.95–7.87(m,1H),7.84–7.79(m,2H),7.61–7.55(m,1H),7.44–7.34(m,2H),7.32–7.23(m,3H),7.21–7.10(m,2H),3.98(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.3,153.4(d,J＝2.4Hz),152.7,146.5,139.1(d,J＝13.3Hz),138.5,134.9,133.5(d,J＝8.7Hz),133.2,128.8,128.5,128.4(d,J＝3.3Hz),127.2,127.0,126.8,125.2,124.9,123.1,120.2,119.2(d,J＝19.4Hz),112.8,28.4.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-125.15。
实施例21
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3u，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2u。White solid,26.4mg,74％yield,mp 85℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),8.41–8.35(m,1H),8.26(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),8.15–8.00(m,3H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.68–7.53(m,2H),7.48(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.32–7.20(m,3H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),3.97(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.6,146.7,137.5,136.5,134.1,133.3,132.6,130.3,129.0,127.9,127.6,127.5,127.0,126.8,126.7,126.6,126.4,126.1,124.4,123.9,121.7,119.4,119.4,112.4,28.0。
实施例22
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3v，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2v。Yellow solid,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.43(dd,J＝16.6,8.3Hz,2H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(t,J＝8.6Hz,2H),7.84–7.75(m,1H),7.69–7.60(m,1H),7.54–7.44(m,2H),7.33(m,2H),7.24–7.18(m,2H),7.18–7.09(m,1H),4.17(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.0,147.3,146.7,142.9,138.0,132.9,132.1,129.4,128.9,128.5,128.2,127.8,127.4,127.1,126.6,126.0,124.6,124.6,124.5,123.2,122.5,121.5,119.8,119.7,112.3,28.4。
实施例23
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3w，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2w。Yellow solid,38.0mg,80％yield,mp 70℃,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.47(s,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.63–7.51(m,5H),7.50–7.43(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.33–7.24(m,2H),7.24–7.17(m,1H),6.93(dd,J＝11.9,7.0Hz,3H),6.81(s,1H),6.74(m,2H),3.90(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.2,150.8,147.2,136.0,134.1,133.8,133.7,130.9,130.4,129.7,129.6,128.7,128.5,127.8,127.7,127.1,126.8,125.7,124.6,124.1,124.0,123.1,120.6,119.3,118.4,118.0,112.8,110.9,27.5。
实施例24
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3x，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2x。Yellow solid,28.4mg,87％yield,mp 194.6℃,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),8.59(d,J＝5.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.50–7.35(m,4H),7.31–7.18(m,3H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),3.89(s,2H),2.49(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.3,156.2,148.8,148.4,146.7,137.8,133.4,128.4,127.8,127.4,127.3,126.8,126.0,124.4,124.4,123.8,121.6,119.7,119.6,112.9,28.4,21.2。
实施例25
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3y，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2y。Yellow solid,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),9.00(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.58–8.48(m,2H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.50(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.34–7.20(m,3H),7.18–7.12(m,1H),3.98(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.5,152.2,149.2,147.0,138.1,137.6,137.3,133.7,130.9,130.1,129.5,128.5,128.0,127.4,127.3,127.3,126.9,124.9,124.5,122.5,122.4,120.0,119.9,112.9,28.5。
实施例26
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3z，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2z。Yellow solid,18.6mg,48％yield,mp 213℃,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.93–7.85(m,3H),7.83–7.75(m,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,2H),7.46–7.36(m,4H),7.31–7.20(m,3H),7.14(m,1H),3.93(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.2,146.7,142.2,139.5,138.1,137.5,133.3,130.6,130.1,129.4,129.2,128.5,128.0,127.9,126.8,126.7,126.6,126.4,124.4,124.0,121.8,119.4,119.4,112.4,28.0。
实施例27
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3aa，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2aa。Yellow solid,40.5mg,89％yield,mp 270℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.95–7.87(m,3H),7.86–7.78(m,2H),7.42(m,2H),7.34–7.19(m,4H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),3.95(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.3,159.8,153.4,152.0(d,J＝5.5Hz),149.5(d,J＝5.8Hz),146.6,140.6(d,J＝8.5Hz),137.7,134.9(d,J＝2.9Hz),133.2,132.3(d,J＝2.5Hz),128.3(d,J＝20.4Hz),127.4,127.3,127.1,126.4,124.4,124.1,122.8,120.7,119.5(d,J＝12.5Hz),114.6(d,J＝23.7Hz),112.2,111.8,111.7,111.6,111.6,28.1；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-113.4,-134.4(d,J＝21.9Hz),-161.8。
实施例28
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3ab，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2ab。Yellow solid,15.3mg,35％yield,mp 134℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.48(d,J＝7.9Hz,1H),8.41–8.35(m,2H),8.33–8.27(m,3H),8.15–8.09(m,3H),7.97(d,J＝7.3Hz,1H),7.58(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.49(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.37(m,1H),7.32(m,1H),7.19–7.10(m,3H),4.19(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.6,147.1,137.8,134.4,133.2,131.9,130.8,130.2,129.7,129.2,128.4,128.3,128.3,128.1,127.4,127.2,127.1,126.5,125.9,125.5,124.8,124.5,124.3,124.2,124.1,123.9,120.9,119.6,119.5,112.3,28.4。
实施例29
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3ac，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(2)中1H-吲哚变为4-甲基-1H-吲哚，步骤(3)中2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺变为2-(4-甲基-1H-吲哚-3-甲基)苯胺，步骤(4)中N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺变为N-(-2-(4-甲基-1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺，得到产物1a变为1ac：3-(2-异氰基苄基)-4-甲基-1-氢-吲哚，步骤(5)中2a变为2g，1a变为1ac，得到产物3a变为3ac。Yellowsolid,21.6mg,60％yield,mp 155℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.47–7.38(m,2H),7.33–7.22(m,2H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.12–7.07(m,1H),6.85(d,J＝7.0Hz,1H),4.04(s,2H),2.85(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.0,148.5,146.3,145.0,138.0,133.6,131.0,130.7,127.7,127.3,126.5,126.4,124.2,123.6,123.0,122.7,121.2,110.5,29.8,20.7。
实施例30
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3ad，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(2)中1H-吲哚变为4-氟-1H-吲哚，步骤(3)中2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺变为2-(4-氟-1H-吲哚-3-甲基)苯胺，步骤(4)中N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺变为N-(-2-(4-氟-1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺，得到产物1a变为1ad：3-(2-异氰基苄基)-4-氟-1-氢-吲哚，步骤(5)中2a变为2g，1a变为1ad,得到产物3a变为3ad。Yellow solid,35.1mg,94％yield,mp 267℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.35–7.22(m,2H),7.20–7.09(m,2H),3.96(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.9,160.5,155.6,148.5,144.9,143.1(d,J＝2.6Hz),137.9,135.1(d,J＝7.8Hz),130.7,129.0(d,J＝9.0Hz),126.4,124.4(d,J＝10.2Hz),123.7,121.7,119.7(d,J＝12.4Hz),114.5,114.2,113.4,113.2,112.4,27.7.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-116.3。
实施例31
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3ae，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(2)中1H-吲哚变为5-甲基-1H-吲哚，步骤(3)中2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺变为2-(5-甲基-1H-吲哚-3-甲基)苯胺，步骤(4)中N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺变为N-(-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺，得到产物1a变为1ae：3-(2-异氰基苄基)-5-甲基-1-氢-吲哚，步骤(5)中2a变为2g，1a变为1ae,得到产物3a变为3ae。Yellowsolid,20.4mg,62％yield,mp 137℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),8.41(d,J＝8.9Hz,2H),8.18(d,J＝8.9Hz,2H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.44(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.39(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.32–7.24(m,3H),7.09(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),3.91(s,2H),2.44(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.8,148.5,146.4,145.0,136.3,133.1,130.7,128.3,128.1,127.4,126.9,126.6,126.5,126.2,124.6,123.6,122.1,118.8,112.1,28.0,21.3。
实施例32
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3af，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(2)中1H-吲哚变为5-甲氧基-1H-吲哚，步骤(3)中2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺变为2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲基)苯胺，步骤(4)中N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺变为N-(-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺，得到产物1a变为1af：3-(2-异氰基苄基)-5-甲氧基-1-氢-吲哚，步骤(5)中2a变为2g，1a变为1af，得到产物3a变为3af。Yellow solid,26.0mg,70％yield,mp 145℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.48–7.37(m,3H),7.33–7.22(m,3H),6.90(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),3.94(s,2H),3.84(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.8,153.8,148.5,146.4,145.1,133.2,130.7,128.2,127.4,127.1,127.0,126.5,124.6,123.6,122.3,115.6,113.2,100.1,55.5,28.0。
实施例33
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3ag，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(2)中1H-吲哚变为5-氯-1H-吲哚，步骤(3)中2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺变为2-(5-氯-1H-吲哚-3-甲基)苯胺，步骤(4)中N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺变为N-(-2-(5-氯-1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺，得到产物1a变为1ag：3-(2-异氰基苄基)-5-氯-1-氢-吲哚，步骤(5)中2a变为2g，1a变为1ag，得到产物3a变为3ag。Yellow solid,22.0mg,56％yield,mp 146℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),8.46–8.37(m,2H),8.23–8.14(m,2H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.48–7.36(m,3H),7.33–7.22(m,3H),3.96(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.9,149.0,146.6,145.1,136.5,133.4,131.1,128.6,128.2,128.1,127.5,127.0,125.8,124.8,124.7,124.1,122.4,119.3,114.4,28.1。
实施例34
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3ah，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(2)中1H-吲哚变为5-溴-1H-吲哚，步骤(3)中2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺变为2-(5-溴-1H-吲哚-3-甲基)苯胺，步骤(4)中N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺变为N-(-2-(5-溴-1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺，得到产物1a变为1ah：3-(2-异氰基苄基)-5-溴-1-氢-吲哚，步骤(5)中2a变为2g，1a变为1ah，得到产物3a变为3ah。Yellow solid,18.2mg,50％yield,mp 107℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,2H),8.18(d,J＝8.8Hz,3H),7.44(m,2H),7.37–7.21(m,4H),3.96(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.5,148.6,146.2,144.7,136.2,133.0,130.7,128.2,127.6,127.5,127.0,126.8,126.6,126.1,123.7,122.0,121.9,114.4,112.1,27.6。
实施例35
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3ai，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(2)中1H-吲哚变为6-甲基-1H-吲哚，步骤(3)中2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺变为2-(6-甲基-1H-吲哚-3-甲基)苯胺，步骤(4)中N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺变为N-(-2-(6-甲基-1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺，得到产物1a变为1ai：3-(2-异氰基苄基)-6-甲基-1-氢-吲哚，步骤(5)中2a变为2g，1a变为1ai，得到产物3a变为3ai。Yellowsolid,26.2mg,72％yield,mp 171℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.41(d,J＝8.9Hz,2H),8.17(d,J＝8.9Hz,2H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.48–7.41(m,1H),7.41–7.35(m,1H),7.34–7.21(m,2H),7.15(s,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),3.92(s,2H),2.41(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.8,148.5,146.4,145.1,138.3,134.0,133.1,130.7,128.1,127.4,126.9,126.5,126.0,123.6,122.7,122.4,121.7,119.3,111.9,28.1,21.6。
实施例36
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3aj，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(2)中1H-吲哚变为6-氯-1H-吲哚，步骤(3)中2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺变为2-(6-氯-1H-吲哚-3-甲基)苯胺，步骤(4)中N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺变为N-(-2-(6-氯-1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺，得到产物1a变为1aj：3-(2-异氰基苄基)-6-氯-1-氢-吲哚，步骤(5)中2a变为2g，1a变为1aj，得到产物3a变为3aj。Yellow solid,35mg,90％yield,mp 157℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.41(d,J＝8.9Hz,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.39(m,2H),7.35–7.24(m,2H),7.16(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),3.95(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.9,149.0,146.6,145.1,138.3,133.3,131.1,129.4,128.6,128.1,127.7,127.5,127.1,124.1,123.6,123.0,121.7,120.6,112.2,28.2。
实施例37
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3ak，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(2)中1H-吲哚变为7-甲基-1H-吲哚，步骤(3)中2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺变为2-(7-甲基-1H-吲哚-3-甲基)苯胺，步骤(4)中N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺变为N-(-2-(7-甲基-1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺，得到产物1a变为1ak：3-(2-异氰基苄基)-7-甲基-1-氢-吲哚，步骤(5)中2a变为2g，1a变为1ak，得到产物3a变为3ak。Yellowsolid,28.4mg,77％yield,mp 167℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,2H),8.20(d,J＝8.9Hz,2H),7.73(t,J＝4.6Hz,1H),7.46–7.36(m,2H),7.32–7.21(m,2H),7.05(d,J＝4.8Hz,2H),3.91(s,2H),2.40(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.6,148.9,146.8,145.7,137.9,133.7,131.1,128.4,127.7,127.1,126.9,126.8,125.2,124.6,124.0,123.9,122.2,120.3,117.5,28.5,17.4。
实施例38
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3al，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(1)中，2-氨基苯甲酸变为3-氯-2-氨基苯甲酸，步骤(2)中2-氨基苯甲醇变为3-氯-2-氨基苯甲醇，步骤(3)中2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺变为2-(1H-吲哚-3-甲基)-3-氯苯胺，步骤(4)中N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺变为N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)-3-氯-苯甲酰胺，得到产物1a变为1al：3-(3-氯-2-异氰基苄基)-1-氢-吲哚，步骤(5)中2a变为2g，1a变为1al，得到产物3a变为3al。Yellowsolid,28.3mg,73％yield,mp 171℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.45(d,J＝8.8Hz,2H),8.26(d,J＝8.9Hz,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.48–7.35(m,3H),7.32–7.21(m,2H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),3.97(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.7,148.8,144.7,142.4,137.9,136.0,131.0,130.4,128.1,127.6,127.0,126.2,124.7,124.2,123.8,122.9,119.8,119.7,112.5,27.9。
实施例39
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3am，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(1)中，2-氨基苯甲酸变为3-甲基-2-氨基苯甲酸，步骤(2)中2-氨基苯甲醇变为3-甲基-2-氨基苯甲醇，步骤(3)中2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺变为2-(1H-吲哚-3-甲基)-3-甲基苯胺，步骤(4)中N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺变为N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)-3-甲基-苯甲酰胺，得到产物1a变为1am：3-(3-甲基-2-异氰基苄基)-1-氢-吲哚，步骤(5)中2a变为2g，1a变为1am，得到产物3a变为3am。Yellow solid,20.8mg,57％yield,mp 148℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,2H),8.18(d,J＝8.9Hz,2H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.28–7.18(m,2H),7.16–7.10(m,3H),3.86(s,2H),2.53(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.1,148.9,145.7,144.9,138.2,134.6,133.9,131.0,128.6,127.7,126.9,126.3,124.7,124.7,124.2,123.1,120.0,120.0,112.8,28.4,19.6。
实施例40
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3an，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(1)中，2-氨基苯甲酸变为4-氟-2-氨基苯甲酸，步骤(2)中2-氨基苯甲醇变为4-氟-2-氨基苯甲醇，步骤(3)中2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺变为2-(1H-吲哚-3-甲基)-4-氟苯胺，步骤(4)中N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺变为N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)-4-氟-苯甲酰胺，得到产物1a变为1an：3-(4-氟-2-异氰基苄基)-1-氢-吲哚，步骤(5)中2a变为2g，1a变为1an，得到产物3a变为3an。Yellowsolid,26mg,70％yield,mp 141℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,2H),8.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.49–7.35(m,2H),7.30–7.22(m,2H),7.20–7.05(m,2H),3.95(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.9,159.5,157.0,148.6,147.7(d,J＝10.5Hz),144.7,137.9,130.9,129.6(d,J＝2.7Hz),129.3(d,J＝8.8Hz),126.4,124.6,124.2,123.6,122.9,119.7(d,J＝4.7Hz),113.9(d,J＝21.2Hz),112.9(d,J＝22.1Hz),112.4,27.2.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-117.44。
实施例41
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3ao，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(1)中，2-氨基苯甲酸变为4-甲基-2-氨基苯甲酸，步骤(2)中2-氨基苯甲醇变为4-甲基-2-氨基苯甲醇，步骤(3)中2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺变为2-(1H-吲哚-3-甲基)-4-甲基苯胺，步骤(4)中N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺变为N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)-4-甲基-苯甲酰胺，得到产物1a变为1ao：3-(4-甲基-2-异氰基苄基)-1-氢-吲哚，步骤(5)中2a变为2g，1a变为1ao，得到产物3a变为3ao。Yellow solid,25.6mg,70％yield,mp 137℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,2H),8.18(d,J＝8.7Hz,2H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.30–7.21(m,3H),7.17–7.04(m,2H),3.91(s,2H),2.30(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.7,148.4,146.2,145.0,137.7,135.6,130.6,130.3,128.1,127.9,127.3,126.5,124.3,124.3,123.6,122.7,119.6,119.5,112.3,27.5,20.4。
实施例42
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3ap，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(1)中，2-氨基苯甲酸变为5-甲基-2-氨基苯甲酸，步骤(2)中2-氨基苯甲醇变为5-甲基-2-氨基苯甲醇，步骤(3)中2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺变为2-(1H-吲哚-3-甲基)-5-甲基苯胺，步骤(4)中N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺变为N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)-5-甲基-苯甲酰胺，得到产物1a变为1ap：3-(5-甲基-2-异氰基苄基)-1-氢-吲哚，步骤(5)中2a变为2g，1a变为1ap，得到产物3a变为3ap。Yellow solid,29.5mg,80％yield,mp 198℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,2H),8.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(dd,J＝14.0,8.1Hz,2H),7.28–7.19(m,2H),7.16–7.08(m,2H),3.90(s,2H),2.30(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.1,148.4,145.1,144.1,137.7,137.1,132.7,130.6,128.6,127.1,127.1,126.5,124.4,124.3,123.6,122.2,119.6,119.5,112.3,28.0,20.5。
实施例43
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3aq，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(1)中，2-氨基苯甲酸变为5-氟-2-氨基苯甲酸，步骤(2)中2-氨基苯甲醇变为5-氟-2-氨基苯甲醇，步骤(3)中2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺变为2-(1H-吲哚-3-甲基)-5-氟苯胺，步骤(4)中N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺变为N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)-5-氟-苯甲酰胺，得到产物1a变为1aq：3-(5-氟-2-异氰基苄基)-1-氢-吲哚，步骤(5)中2a变为2g，1a变为1aq，得到产物3a变为3aq。Yellowsolid,28.9mg,75％yield,mp 127℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.8,5.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.32–7.23(m,2H),7.17–7.10(m,2H),3.97(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.9,160.5,155.6,148.6,144.9,143.1(d,J＝2.6Hz),137.9,135.1(d,J＝7.8Hz),130.8,129.0(d,J＝9.0Hz),126.4,124.5(d,J＝11.3Hz),123.7,121.7,119.7(d,J＝12.7Hz),114.5,114.2,113.4,113.2,112.4,27.7.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-116.36.HRMS(ESI):calcd for C22H14FN3O2[M-H]-370.0997,found 370.1008。
实施例44
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3ar，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(1)中，2-氨基苯甲酸变为5-氯-2-氨基苯甲酸，步骤(2)中2-氨基苯甲醇变为5-氯-2-氨基苯甲醇，步骤(3)中2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺变为2-(1H-吲哚-3-甲基)-5-氯苯胺，步骤(4)中N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺变为N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)-5-氯-苯甲酰胺，得到产物1a变为1ar：3-(5-氯-2-异氰基苄基)-1-氢-吲哚，步骤(5)中2a变为2g，1a变为1ar，得到产物3a变为3ar。Yellowsolid,30.8mg,79％yield,mp 151℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.41(d,J＝8.9Hz,2H),8.18(d,J＝8.9Hz,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.40–7.31(m,2H),7.27(t,J＝7.0Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),3.97(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.4,148.6,145.2,144.7,137.9,134.9,131.7,130.8,128.6,127.6,126.4,126.3,124.6,124.3,123.6,122.1,119.7,119.7,112.4,27.4。
实施例45
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3ax，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2ax。Yellow solid,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.80–7.71(m,2H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.42–7.34(m,4H),7.30–7.17(m,3H),7.15–7.09(m,1H),3.91(s,2H),2.40(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.8,146.7,139.2,137.6,137.4,133.3,131.2,129.9,128.4,127.8,126.9,126.7,126.5,126.3,124.3,123.9,121.6,119.4,119.3,112.4,80.6,28.0,20.3。
实施例46
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3at，结构式见表1。
所述化合物的制备方法同实施例1，所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(1)中，2-氨基苯甲酸变为6-氯-2-氨基苯甲酸，步骤(2)中2-氨基苯甲醇变为6-氯-2-氨基苯甲醇，步骤(3)中2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺变为2-(1H-吲哚-3-甲基)-6-氯苯胺，步骤(4)中N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺变为N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)-6-氯-苯甲酰胺，得到产物1a变为1at：3-(6-氯-2-异氰基苄基)-1-氢-吲哚，步骤(5)中2a变为2g，1a变为1at，得到产物3a变为3at。Yellow solid,28.1mg,72％yield,mp 75℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.42(d,J＝8.8Hz,2H),8.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.46–7.37(m,3H),7.27(m,2H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),4.10(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.6,148.7,148.0,144.3,138.0,130.9,130.7,130.4,127.3,127.0,126.7,125.5,124.6,124.1,123.7,121.7,120.0,119.5,112.6,23.4。
实施例47
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3au，结构式见表1。
所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2au。Red solid,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.99–7.95(m,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.54–7.48(m,4H),7.33–7.27(m,4H),7.25–7.18(m,2H),3.98(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.0,146.8,139.3,137.2,132.9,130.7,128.7,128.1,127.5,127.2,127.2,126.6,125.1,124.8,122.9,120.2,119.5,111.7,30.0,29.5。
实施例48
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3av，结构式见表1。
所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2av。Yellowsolid,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.06(s,1H),δ7.90(s,1H),7.93–7.95(m,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.60–7.48(m,4H),7.33–7.27(m,4H),7.25–7.18(m,2H),3.98(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.7,146.8,139.3,137.2,132.9,130.7,129.6,128.7,128.1,127.5,127.2,127.2,126.6,125.1,124.8,122.9,120.2,119.5,111.7,28.3。
实施例49
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3aw，结构式见表1。
所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(5)中2a变为2aw。Yellowsolid,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.80–7.71(m,2H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.42–7.34(m,4H),7.30–7.17(m,3H),7.15–7.09(m,1H),3.91(s,2H),2.43(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.8,146.7,139.2,137.6,137.4,133.3,131.2,129.9,128.4,127.8,126.9,126.7,126.5,126.3,124.3,123.9,121.6,119.4,119.3,112.4,50.3,28.0。
实施例50
一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物3as，结构式见表1。所述化合物的制备方法同实施例1，所述化合物的制备方法同实施例1，不同之处为步骤(1)中，2-氨基苯甲酸变为6-甲基-2-氨基苯甲酸，步骤(2)中2-氨基苯甲醇变为6-甲基-2-氨基苯甲醇，步骤(3)中2-(1H-吲哚-3-甲基)苯胺变为2-(1H-吲哚-3-甲基)-6-甲基苯胺，步骤(4)中N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)苯甲酰胺变为N-(-2-(1H-吲哚-3-甲基)-6-甲基-苯甲酰胺，得到产物1a变为1as：3-(6-甲基-2-异氰基苄基)-1-氢-吲哚，步骤(5)中2a变为2g，1a变为1as，得到产物3a变为3as。Yellow solid,17.3mg,47％yield,mp 149℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.41(d,J＝8.9Hz,2H),8.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.30–7.23(m,2H),7.18–7.12(m,3H),3.85(s,2H),2.55(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.8,148.9,147.3,145.2,138.3,134.2,132.4,131.1,129.3,127.4,126.0,124.7,124.7,124.6,124.1,122.9,120.2,120.0,112.9,23.3,20.3。
中间体2a-2z，2aa-2ab，2au-2ax，1ac-1at的结构式如表2所示。
表1七元环吲哚并氮杂卓类化合物结构式及产率
Figure BDA0003652017410000211
/>
Figure BDA0003652017410000221
表2中间体结构式
Figure BDA0003652017410000222
/>
Figure BDA0003652017410000231
/>
Figure BDA0003652017410000241
应用实施例
目标化合物对CYP1B1酶的抑制活性通过7-乙氧基-3H-吩恶嗪-3-酮脱乙基(EROD)试验测定，阳性对照物为α-萘黄酮。步骤如下：
(1)配制溶液
1)PBS缓冲液(0.1M，pH 7.4)：分别称取13.609g的KH2PO4和17.418g的K2HPO4，分别用去离子水配制为0.2M的溶液，取100mL的KH2PO4溶液及400mL的K2HPO4的溶液混合，调节pH至7.4，用去离子水定容至1000mL，4℃冰箱保存待用。
2)40mM MgCl2溶液：精密称取81.32mg的MgCl2·6H2O固体，以10mL的去离子水配制为40mM，4℃冰箱保存待用。
3)10mMβ-NADP+溶液：精密称取78.74mg的β-NADP+粉末，以10mL的PBS缓冲液配制为10mM，4℃冰箱保存待用。
4)100mM G-6-P溶液：精密称取304.2mg的G-6-P粉末，以10mL的PBS缓冲液配制为100mM，4℃冰箱保存待用。
5)10unit/mL G-6-PDH溶液：取1000unit的G-6-PDH，加入1mL的PBS缓冲液配制为1000unit/mL的母液，随后用PBS缓冲液稀释为10unit/mL待用，-80℃冰箱保存。
(2)系列化合物对CYP1B1的抑制活性测定
取黑色96孔板，每孔加入90μL预孵液，由PBS缓冲液、CYP1B1(1nM，终浓度)、待测化合物或乙腈(阴性对照)和的7-乙氧基-3H-吩恶嗪-3-酮脱乙基(0.25μM，终浓度)，以及NADPH再生系统组成。NADPH再生系统包括MgCl2(4mM，终浓度)、G-6-P(10mM，终浓度)、G-6-PDH(1unit/mL，终浓度)。37℃下预孵3分钟后，加入10μL的β-NADP+(1mM，终浓度)起始反应，在酶标仪激发波长550nm，发射波长590nm下连续检测30分钟。
CYP1B1的残余活性百分比计算公式：CYP1B1的残余活性(％)＝加入抑制剂后的荧光值/阴性对照组的荧光值×100％。
采用GraphPad Prism 7.0软件(GraphPad software,Inc.，La Jolla,USA)进行数据分析。对目标化合物测得的IC50值见表3。
表3吲哚并氮杂卓类化合物对CYP1B的IC50值
Figure BDA0003652017410000251
*IC50为评估化合物对CYP1B1酶抑制活性大小，化合物浓度级别是纳摩尔(nM)。
没有任何基团取代的化合物(3a，IC50＝3.10μM)，3a的分子对接如图5所示，以3a为吲哚并氮杂卓类化合物的基础结构进行探究三个位置取代基对CYP1B1酶活性的影响。
(1)R1位置取代构效讨论
对于R1位置的构效初步探究。苯环存在下，三氟甲基，氟原子取代，硝基，三氟甲巯基等基团的取代，初步结果发现氟原子取代的化合物活性好(3k，2.51μM、3h，IC50＝1.69μM)，苯环对位硝基取代化合物活性较好(3g，IC50＝1.44μM)，三氟甲基取代的活性均一般。而三氟甲巯基取代化合物活性更好(3d，IC50＝1.00μM)。进一步，苯环间位甲基取代的化合物(3c，IC50＝10.40nM)，活性优。故此，在R1位置时，考虑到含有氟原子的取代，CYB1B1抑制效果较好。进一步利用分子对接来探究氟取代的苯环邻、间、对位置的影响，分别对应化合物3k，3h，3e。进行分子对接研究，分子对接图结果分别如图6,7,8所示。
R1为杂环和药物分子骨架取代时，通过吡啶环、喹啉环、多氟原子取代苯环、联苯等构建的骨架化合物进行活性评价。绝大多数化合物活性一般。值得注意的是，三氟苯基取代化合物(3n，IC50＝1.01μM)活性好；酰胺基团取代(3w，IC50＝0.84μM)活性不错；联苯基团取代的吲哚并氮杂卓类化合物(3z，IC50＝0.35μM)活性更好。进一步，芘环取代的化合物(3ab，IC50＝11.00nM)，活性较为优质。
总之，苯环间位甲基取代的化合物(3c，IC50＝10.40nM)，活性较优，其分子对接如图9所示。芘环取代的化合物(3ab，IC50＝11.00nM)，活性较为优质。更多的深入研究可能会考虑苯环上的间位给电子基团对活性的影响，也需要考虑大的平面结构的体系基团对CYP1B1酶活性的影响。
(2)R2异腈环取代构效讨论
考察异腈环的四个位置，使用了给电子甲基取代，也研究卤素氟原子和氯原子取代的情况，活性结果表明：给电子基团活性效果一般，而吸电子的氟原子效果较好。其中，4'-氟取代的化合物3an活性IC50＝3.40μM,活性较好。总之，吸电子基团取代活性较好，给电子基团活性一般，这可能与CYP1B1酶的结合位点有一定的关系。
(3)R3吲哚环取代构效讨论
对吲哚环的取代情况进行探究发现，无论是给电子还是吸电子基团取代的化合物，活性都一般。进行深一步研究，做出分子对接模拟计算。结果发现，R3处于口袋的入口处，其分子对接如图10所示，对活性影响不大，这与目前的活性实际评价结果一致。总之，不论是理论计算还是实验数据都说明吲哚并氮杂卓类化合物R3位置对酶活性的影响不大。
综上所述，通过对R1、R2、R3三个位置的初步探究，包括R1引入苯环、萘环、吡啶、喹啉、多个氟原子取代苯、联苯，芘环等基团构建新颖骨架化合物进行活性评价，绝大多数化合物活性一般。R2位置发现含有氟原子取代的化合物活性较好。R3位置处于口袋的入口处，对活性影响不大。R1位置苯环间位甲基取代的化合物3c和芘环取代的化合物3ab，活性均较为优质。更多的深入研究可能会考虑苯环上的给电子基团对活性的影响，也需要考虑大的平面结构的体系基团对CYP1B1酶活性的影响。

Claims (10)

1.一种七元环吲哚并氮杂卓类化合物，其特征在于，结构通式如下：
Figure QLYQS_1
，
所述化合物的结构式为如下任意一种：
Figure QLYQS_2
Figure QLYQS_3
。
2.一种权利要求1所述的七元环吲哚并氮杂卓类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）称量化合物1，用氢化铝锂还原，得到产物2；
（2）加入化合物3和催化剂三氟乙酸，反应得到产物4；
（3）产物4与甲酸和醋酸酐继续反应，得到中间产物5；
（4）加入三氯氧磷和催化剂三乙胺，进行脱水反应，柱层析纯化得到终产物6；
（5）将钯催化剂醋酸钯和配体PPh3装入反应管中，加入用溶剂溶解的7溶液，然后对反应管进行加热；随后滴加用溶剂溶解的6溶液到反应体系中；滴加完毕后，继续反应，反应结束后萃取反应物，经柱层析纯化得到终产物8；
反应式如下：
Figure QLYQS_4
。
3.根据权利要求2所述的七元环吲哚并氮杂卓类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的反应为无水无氧反应，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为0~40 ℃，反应时间6~12h。
4.根据权利要求2所述的七元环吲哚并氮杂卓类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）的反应为无水无氧反应，反应溶剂为1,2-二氯乙烷，反应温度为40~50 ℃，反应时间为8~12 h。
5.根据权利要求2所述的七元环吲哚并氮杂卓类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）的反应中所用溶剂为四氢呋喃，反应温度为20~40 ℃，反应时间6~8 h。
6.根据权利要求2所述的七元环吲哚并氮杂卓类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）的反应中所用溶剂为二氯甲烷，反应温度为-10~0 ℃，反应时间3~5 h。
7.根据权利要求2所述的七元环吲哚并氮杂卓类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中溶解6和7的溶剂为三氟甲苯，乙腈，甲苯，DMSO，DMF或DCE。
8.根据权利要求2所述的七元环吲哚并氮杂卓类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中6的滴加时间为0.5-2 h，滴加完毕后继续反应3-6分钟。
9.根据权利要求2所述的七元环吲哚并氮杂卓类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）的反应是在氩气氛围下进行的，反应温度为90-150 ℃。
10.一种权利要求1所述的七元环吲哚并氮杂卓类化合物用于制备CYP1B1酶抑制剂的应用。
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