CN115038478A - 药物递送系统和方法 - Google Patents
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Abstract
一种药物递送设备(90)。所述药物递送设备(90)包括第一活塞(92)；第二活塞(94)；以及容器(96)，所述容器被配置成收纳所述第二活塞(94)和所述第一活塞(92)的至少一部分。所述容器(96)和所述第二活塞(94)一起限定被配置成收纳稀释液的稀释室(100)。所述稀释室(100)包括稀释室开口(110)。所述稀释室开口(110)由所述容器(96)限定。所述第一活塞(92)、所述容器(96)和所述第二活塞(94)一起限定活性剂室(98)。所述活性剂室(98)被配置成收纳药物制剂。所述活性剂室(98)包括第一活性剂室开口(103)，所述第一活性剂室开口被配置成接收所述第一活塞(92)的所述至少一部分。所述第二活塞(94)包括阀(102)，所述阀被配置成响应于所施加的压力而控制药物制剂从所述活性剂室(98)到所述稀释室(100)的流动。
Description
技术领域
本公开涉及用于向患者施用药物制剂的系统和方法。
本公开已经被设计成具体地，但不一定仅涉及以特定测试剂量向患者施用药物制剂，以用于例如在药物制剂的施用期间检测不良反应，使患者对药物制剂脱敏或用药物制剂攻击患者以确定药物制剂是否为患者的任何不良反应的原因。
背景技术
对背景技术的以下讨论仅旨在促进对本公开的理解。所述讨论不是承认或确认所提及的任何材料是或曾经是截至本申请的优先权日的普通公知常识的一部分。
向患者施用药物制剂(如静脉内药物)有其风险。对于对特定静脉内药物可能具有药物超敏反应的患者而言，在向这些特定患者施用特定静脉内药物期间尤其如此。
不幸的是，对特定静脉内药物的药物超敏反应通常是不可预测的；并且具体地，不可预测可能诱导特定患者的药物超敏反应的药物的具体剂量。
为了降低任何患者遭受危及生命的药物反应的风险，一种施用特定静脉内药物的方法是给予患者将引起次最大不良应答的具体剂量(称为测试剂量)。一旦检测到特定患者的任何次最大或轻微不良反应，就可以立即中止施用静脉内药物的过程以阻止任何更多的药物制剂(药物)施用于患者并且预防发生更严重的不良反应或患者的最终死亡。
然而，施用测试剂量的实践既不是常规的，也不是推荐的。这尤其是因为：
通常会引起次最大反应的测试剂量通常是待给予患者的总治疗剂量的约0.01％或 0.1％，所述剂量的制备是费时且困难的；并且
会引起可检测的次最大反应的测试剂量在患者之间变化，并且可能是治疗剂量的0.01％、1％、10％或100％。
这两个原因以及其它原因使得临床医生难以或甚至不可能选择适当的测试剂量以进行试验来确认在施用总治疗剂量期间是否会发生不良反应。具体地：施用相对小的测试剂量可能不会引起或导致检测到患者的不良反应。相比之下，相对大的剂量(在特定于每个患者的具体阈值之上)可能引起可能导致患者危及生命的反应的不良反应。此反应可能导致患者死亡。因此，施用测试剂量可能导致提供测试剂量所旨在预防的危及生命的病状。
用于通过以一个或多个递增步骤施用测试剂量的特定药物来确认特定药物是特定患者的特定不良反应的原因的过程称为药物攻击。
在施用全剂量之前可以将相对低剂量(测试剂量)的药物施用于患者的另一个过程称为药物脱敏。药物脱敏是向对于特定药物超敏或过敏的患者施用低于将产生不良反应的阈值的测试剂量，以诱导耐受状态并且允许施用治疗剂量，同时避免任何不良反应或仅引起轻微不危及生命的反应的过程。
通常，药物脱敏包括最初施用低于会引起患者不良反应的实际剂量的剂量(测试剂量)。随后，根据患者对于药物的反应是否是有利的，向患者施用更大的剂量。通常，以一般数天或数周的间隔进行施用；但是偶尔如果例如在紧急情况下需要快速脱敏，则可能几小时进行施用。药物脱敏过程持续进行，直到确定实际剂量可以安全施用于患者而没有不良反应。具体地，对于静脉内药物，药物施用以较低剂量的恒定输注速率进行，持续特定间隔，并且然后以恒定输注在更高的速率或更高的浓度下施用药物，持续一定间隔，以此类推，直至耐受治疗剂量。
不幸的是，由于难以确定待施用于患者的总治疗剂量的哪个特定百分比是所述特定患者的适当测试剂量，目前的实践是通过恒定输注(简短(“推送”)或在固定时间段内)施用静脉内药物。这有其风险，如上所提及的。施用药物总治疗剂量而不确认患者对于所述特定药物是否超敏或过敏可能导致向特定患者施用致死药物剂量或引起严重负面反应。
此外，目前可能施用于患者的任何测试剂量都必须在特定患者所需的治疗剂量的输注之前进行，并且与所述输注分开。制备单独的测试剂量需要制备每个测试剂量以及治疗剂量的大量药物制剂。此过程是繁琐的并且因此通常不会向患者提供测试剂量。相反在未测试患者对药物的反应的情况下，就向患者提供治疗剂量。这增加了(对特定药物具有药物超敏反应的)特定患者在施用此特定药物时可能遭受危及生命的病状的风险。这尤其是因为目前用于施用全治疗剂量的方法(恒定输注或“推送”)在输注过程开始时提供了与通常引起严重不良反应所需的剂量相比相对大的剂量。这使临床医生没有足够的时间来检测输注了药物制剂的患者对于药物具有负面(即，不良)反应。
发明内容
根据本公开的第一方面，提供了一种用于将活性成分递送到患者体内的方法，所述方法包括以下步骤：制备具有特定体积的药物制剂，所述药物制剂包括溶剂以及治疗剂量的所述活性成分；以及向患者施用所述药物制剂，其中所述药物制剂以使得在所述药物制剂的施用的第一阶段，向所述患者施用所述治疗剂量的至少一部分以检测所述患者的负面反应的方式施用于所述患者。
在一些实施例中，向所述患者施用所述治疗剂量以检测所述患者的不良反应。
在一些实施例中，以不同的流速向所述患者施用所述药物制剂。
在一些实施例中，所述方法进一步包括访问包含数据库的药物库，所述数据库含有可以输注到患者的每种特定药物的最大可允许药物施用速率，以确认药物递送速率是否超过所述最大可允许药物施用速率；并且如果超过，则将根据最大允许输注速率降低输注速率以产生所述最大可允许药物施用速率。
在一些实施例中，所述流速遵循由特定函数所指定的曲线随着时间的推移而变化，所述特定函数在所述第一阶段导致低流速，使得在所述施用过程的所述第一阶段期间，施用所述治疗剂量的所述至少一部分。
在一些实施例中，所述特定函数是丹西函数(Tansy function)。
在一些实施例中，所述丹西函数由以下等式给出：
T(t)＝丹西速率函数(毫升/分钟)
Vp＝初级注射器(输注)体积
t＝时间(分钟)
i＝输注持续时间(分钟)
在一些实施例中，所述方法进一步包括向具有用于计算所述丹西函数的等式的算法的以下指令的处理器的输注驱动器提供以下变量：
a)待施用于患者的以ml为单位的药物制剂的体积(Vp)，包括药物(以质量为单位的活性成分)的量和用于与所述药物(所述活性成分)混合的溶剂的体积；以及
b)以分钟为单位的施用所述药物制剂的时间(也称为输注的持续时间)。
在一些实施例中，待递送到所述患者的药物制剂的以ml为单位的体积(Vp或初级注射器(输注)体积)包括混合在一定体积的溶剂中的一定量的药物(活性成分)。
在一些实施例中，待递送到所述患者的治疗剂量的量等于所述溶剂中所述药物的浓度乘以待递送到所述患者的药物制剂的总体积。
在一种布置中，可以提供特定活性成分的身份(活性成分名称)、活性成分的剂量和/或特定活性成分的最大活性成分施用速率(剂量/分钟)以确保在所述输注过程期间不超过所述最大活性成分施用速率。
在一些实施例中，所述方法进一步包括向所述患者的进入点提供所述药物制剂的步骤。
在一些实施例中，所述方法进一步包括如由所述丹西函数所指定的，计算在所述输注的所述持续时间期间的每个时间点的所述药物制剂的所述流速(毫升/分钟)的步骤。
在一些实施例中，所述方法进一步包括如由所述丹西函数所指定的，计算在所述输注期间的每个时间点的所输注的所述药物制剂的累积体积。
在一些实施例中，所述方法进一步包括对所述输注驱动器进行编程以使离开所述输注驱动器的所述药物制剂的流速变化逼近如由所述丹西函数所指定的流速变化的步骤，其中所述步骤包括：
a)将施用时间段划分为多个输注步骤；
b)计算每个输注步骤的体积；
c)计算每个输注步骤的流速；
d)向所述患者提供所述药物制剂；以及
e)以针对每个输注步骤计算的流速按先后顺序递送所述药物制剂直至所述施用过程的终点。
在一些实施例中，所述计算每个输注步骤的所述流速的步骤计算每个输注步骤的恒定或线性增加(斜坡)流速。
在替代性布置中，所述方法进一步包括在施用于所述患者之前稀释所述药物制剂。
在一些实施例中，稀释在所述药物制剂在施用于所述患者之前从所述输注驱动器递送时通过稀释室进行。
在一些实施例中，所述稀释室含有特定体积的稀释液，所述药物制剂将在所述输注的过程期间与所述稀释液混合。
在一些实施例中，离开所述稀释室后的所述药物制剂包括较低浓度的所述活性成分 (相对于进入所述稀释室之前的浓度)。
在一些实施例中，向所述患者施用所述活性成分的剂量的特定部分，所述剂量低于在所述丹西函数期间的任何时间点施用的剂量。
在一些实施例中，所述剂量通过将由所述丹西函数所指定的所述剂量乘以在所述丹西函数期间的任何时间点施用的所述活性成分的所述剂量的
来减少，其中Vd是所述稀释室的体积并且Vp是所述药物制剂在施用于所述患者之前的体积。
在一些实施例中，针对大部分输注增加较低浓度的所述药物制剂的所述流速，而药物制剂递送到所述患者体内的量不超过在不降低所述药物制剂的浓度的情况下将所述药物制剂递送到所述患者时的量。
在一些实施例中，与通过丹西方法递送的所述药物制剂的最小流速相比，离开所述稀释室的较低浓度的所述药物制剂的最小流速增加，而不超过通过所述丹西函数在任何时间点递送的活性成分的量。
在一些实施例中，离开所述稀释室后的所述药物制剂包括较高流速的较低浓度的活性成分并且导致所施用的活性成分剂量等于
乘以在等效丹西函数期间的每个时间点所施用的剂量，其中Vd是所述稀释室的体积并且Vp是所述药物制剂在施用于所述患者之前的体积。
在一些实施例中，所述方法进一步包括在所述施用过程的终点时向所述患者递送所述稀释室中含有的任何剩余药物制剂的步骤。
可替代地，所述方法进一步包括丢弃所述室中含有的剩余药物制剂的步骤。
在一些实施例中，所述方法进一步包括向具有用于计算萨德莱尔函数(Sadleirfunction)的等式的算法的以下指令的处理器的输注驱动器提供以下变量：
a)待递送到所述患者的以mL为单位的所述药物制剂的体积(Vp)，包含溶剂的体积以给出药物(活性成分)的正确治疗剂量；
b)稀释室的体积(Vd)；
c)初级注射器中药物的浓度(例如，治疗剂量百分比/ml或质量/mL的单位)；
d)以分钟为单位的施用所述药物制剂的时间(i)(也称为输注的持续时间)；以及
e)计算萨德莱尔函数的每分钟间隔数(τ)。
f)在一种布置中，特定药物的身份(药物名称)、药物的剂量和/或特定药物的最大药物施用速率(剂量/分钟)以确保在所述输注过程期间不超过所述最大药物施用速率。
在一些实施例中，所述方法进一步包括以下步骤：
a)计算所述输注过程期间的间隔数，在所述间隔数上计算所述稀释室浓度的值(每分钟间隔数(τ)乘以以分钟为单位的所述输注的所述持续时间(i))；
b)在等于初始间隔之后发生的多个后续间隔中的任何间隔的特定时间段期间开始所述施用过程之前的初始间隔处，计算所述药物制剂的初始流速S(0)初始；
c)在所述初始间隔之后开始所述施用过程时，计算所述稀释室内所述活性成分的浓度；
d)针对所述初始间隔之后的所述多个后续间隔中的第一后续间隔计算如由所述萨德莱尔函数所指定的流速；
e)在所述多个间隔中的任何间隔发生之后，计算所述稀释室内所述活性成分的浓度；以及
f)使用第二间隔和后续间隔中的每个发生之前所述稀释室内所述活性成分的浓度，针对所述多个间隔中的所述第二间隔和后续间隔中的每个计算如由所述萨德莱尔函数所指定的流速。
在一些实施例中，所述方法进一步包括根据如由所述萨德莱尔函数针对所述多个后续间隔所指定的流速来计算在所述多个后续间隔中的每个中施用的体积的步骤。
在一些实施例中，所述多个间隔中的所述任何间隔包括所述第一间隔和后续间隔。
在一些实施例中，所述方法进一步包括对所述输注驱动器进行编程以使离开所述输注驱动器的所述药物制剂的流速变化逼近如由所述萨德莱尔函数所指定的流速变化的步骤，其中所述步骤包括：
a)将施用时间段划分为多个输注步骤；
b)计算每个输注步骤的体积；
c)向所述稀释室提供所述药物制剂；
d)将所述药物制剂与所述稀释室中含有的所述稀释液混合；
e)计算第一输注步骤和后续步骤的流速；以及
f)以针对每个输注步骤计算的流速按先后顺序递送所述药物制剂直至所述施用过程的终点。
在一些实施例中，所述方法进一步包括在所述输注过程完成时向所述患者提供在所述稀释室中剩余的经稀释的药物制剂的步骤。
在替代性布置中，丢弃在所述输注完成时在所述稀释室中剩余的所述药物制剂。
在此替代性布置中，在开始所述输注过程之前：(1)可以增加所述输注驱动器中所述药物制剂中的所述活性成分的浓度，或(2)可以增加所述输注驱动器中所述药物制剂的体积。
在一些实施例中，所增加的浓度等于原始浓度乘以校正系数的倒数，即1/[(Vp- Vd(1-e-Vp/Vd))/Vp]。
在一些实施例中，通过迭代凯里函数(Kelly function)算法计算所述药物制剂的所增加的体积以确定所述输注完成后输注的最终体积。
根据本公开的第二方面，提供了一种用于将活性成分递送到患者体内的系统，所述活性成分是具有特定体积的药物制剂的一部分，所述药物制剂包括溶剂和治疗剂量的所述活性成分，所述系统包括输注驱动器，所述输注驱动器具有用于运行算法的指令的处理器，所述算法用于对所述药物制剂的流速变化进行逼近，使得所述药物制剂以使得在所述药物制剂的施用的第一阶段，向所述患者施用所述治疗剂量的至少一部分以检测所述患者的负面反应的方式施用于所述患者。
在一些实施例中，配置所述算法以便所述药物制剂以如由丹西函数所指定的流速变化离开所述输注驱动器。
在一些实施例中，所述系统进一步包括流体连接在所述输注驱动器与所述患者之间的稀释室，所述稀释室适于在所述药物制剂进入所述患者之前降低所述药物制剂的浓度。
在一些实施例中，离开所述稀释室后的所述药物制剂包括较低浓度的所述活性成分 (相对于进入所述稀释室之前的浓度)，使得在离开所述稀释室的所述药物制剂的施用期间，施用于所述患者的所述活性成分的特定剂量等于
乘以如由所述丹西函数所指定的在每个点施用的剂量的乘积，其中Vd是所述稀释室的体积并且Vp是所述药物制剂在施用于所述患者之前的体积。
在一些实施例中，所述算法被配置成用于增加较低浓度的所述药物制剂的所述流速以将相同量的药物制剂递送到所述患者体内。
在一些实施例中，所述算法被配置成用于增加离开所述稀释室的较低浓度的所述药物制剂的所述流速，以将等于
乘以如由所述丹西函数所指定的在任何时间点施用的剂量的乘积的量的药物制剂递送到所述患者体内。
在另外的替代性布置中，所述方法包括通过稀释室递送药物制剂，但导致所施用的活性成分剂量等于在等效丹西函数期间的任何时间点所施用的剂量，而不是如先前布置中通过固定分数来减少的剂量。这包括使用具有增加浓度的活性成分的药物制剂，或者可替代地，使用在相同时间段内输注的较大体积的药物制剂。替代性修改为：
增加所制备的药物制剂的浓度(“增加浓度萨德莱尔方法”)，使得所述浓度为
乘以先前描述的布置(丹西方法或萨德莱尔方法)的等效药物制剂的浓度。与先前描述的萨德莱尔方法相比，对于相同的Vp、Vd和i，所述输注过程期间的输注速率和递送体积没有改变；或
在相同输注持续时间内以增加的速率递送并且使用与先前描述的布置(丹西方法或萨德莱尔方法)相同的药物制剂浓度来增加药物制剂的体积(“体积增加的萨德莱尔方法”)。通过迭代法计算总输注体积，其中通过迭代凯里函数算法来估计总体积(υ)以确定在输注期间将递送的总体积，并且使用图29a所展示的凯里函数计算每个间隔n的输注速率。
在一些实施例中，所述输注驱动器包括用于存储药物库以及含有可以输注到患者的每种特定药物的最大可允许药物施用速率的数据库的存储器装置。
在一些实施例中，所述输注驱动器的所述处理器运行算法的指令以访问包含所述数据库的所述药物库，所述数据库含有可以输注到患者的每种特定药物的最大可允许药物施用速率，以确认药物递送速率是否超过所述最大可允许药物施用速率；并且如果超过，则将根据最大允许输注速率降低输注速率以产生所述最大可允许药物施用速率。
在一些实施例中，所述稀释室包括容器和歧管，所述歧管连接到所述容器，以允许流体(1)从所述输注驱动器通过第一管道和所述歧管的第一入口流动到所述容器中并且(2)从所述容器通过所述歧管的第一出口通过管道流动到所述患者。
在一些实施例中，所述歧管包括第二入口以允许递送用于冲洗所述稀释室的冲洗流体，目的是将所述稀释室内剩余的任何药物递送到所述患者体内。
在一些实施例中，所述歧管包括单向阀以允许流体从所述第一入口流动到所述容器中，但阻止流体从所述容器通过所述第一入口回流到所述输注驱动器中。
在一些实施例中，所述稀释室包括导管，所述导管具有流体连接到所述第一入口的用于接收来自所述输注驱动器的所述药物制剂的第一端部，以及延伸到所述容器中的第二端部。
在一种布置中，所述导管的所述第二端部包括阻止流体从中通过的封闭端部，以及横穿所述导管的侧壁的穿孔。
在另一种布置中，所述多个穿孔沿着所述导管的长度并且围绕所述导管的外表面以间隔开的关系布置，从而允许所述药物在不同方向上通过所述导管的所述第二端部离开。
在替代性布置中，所述导管包括所述导管的所述第二端部的端部位置，所述端部位置包括所述端部位置周围的所述穿孔和套筒。
在一些实施例中，所述套筒包括沿着所述端部位置的长度并且围绕所述端部位置的外表面以间隔开的关系布置的多个穿孔，从而允许所述药物制剂在不同方向上通过所述套筒离开。
在一些实施例中，所述套筒适于在其操作期间膨胀成圆形或椭圆形状。
在一些实施例中，所述套筒中所制的所述穿孔中的至少一个穿孔斜对角地横穿所述套筒以使通过所述穿孔离开所述套筒的流体流指向所述导管的所述第一端部。
在一种布置中，所述套筒经穿孔具有以水平方向上60度朝向的三个均匀间隔的30g (0.25mm)的穿孔。
在另外的替代性布置中，所述导管包括圆锥样截断端部，其中所述圆锥样截断端部的扩大区域包括所述穿孔。
在另一种替代性布置中，所述导管具有开放端部，从而允许流体流通过所述导管的所述开放端部离开并且进入所述容器中。
在一些实施例中，所述导管包括气泡捕捉器。
在一些实施例中，所述气泡捕捉器包括至少部分围绕所述导管的所述第一端部的套筒。
在一些实施例中，所述套筒从所述歧管内的特定位置延伸到所述歧管外部的位置，使得所述套筒的远侧端部位于所述稀释室内。
在一些实施例中，在所述导管的外壁与所述套筒的内壁之间限定流体路径。
在一些实施例中，所述流体路径适于递送待通过所述歧管的所述出口递送到所述患者的经稀释的药物制剂。
在一些实施例中，所述套筒从(所述歧管内的)所述导管附接到出口的位置延伸，所述出口流体连接到用于递送所述药物制剂的所述歧管的所述第一入口，从而流动通过所述歧管的所述第一入口，以递送到所述导管中。
在一些实施例中，所述流体路径具有在所述套筒的所述远侧端部处限定的用于接收经稀释的药物制剂的开放端部，以及位于所述歧管内的特定位置处的用于从所述第一入口接收所述药物制剂的密封端部，在所述特定位置处，所述导管附接到所述出口；所述密封端部确保来自所述稀释室的所有经稀释的药物制剂都递送到所述出口或递送到所述患者。
在一些实施例中，所述流体路径流体连接到所述歧管的所述出口以用于将所述药物制剂递送到所述患者体内。
在一些实施例中，所述流体路径包括在所述套筒的所述远侧端部与所述导管之间限定的第一入口，所述第一入口适于接收所述药物制剂以用于递送到所述患者体内。
在一些实施例中，在所述套筒的所述远侧端部与所述容器所连接到的所述歧管的所述远侧端部之间限定第二入口，所述第二入口适于接收由所述套筒的所述远侧端部所转移的气泡，以避免气泡递送到所述患者。
在一些实施例中，所述歧管包括排气装置，以用于减轻任何过量压力或去除所述歧管中可能含有的气泡。
在一些实施例中，所述稀释室包括适于在膨胀状态与收缩状态之间选择性移位的容器。
在一些实施例中，所述容器包括具有活塞的注射器，所述活塞适于选择性地移位，以用于使所述容器在所述膨胀状态与所述收缩状态之间移位。
在一种布置中，基于所述萨德莱尔函数的所述输注过程可以使用脉冲宽度调制(PWM)数字稀释进行补充。
在一些实施例中，所述PWM数字稀释包括在特定时间间隔期间将如由所述萨德莱尔函数针对所述输注过程的所述特定时间间隔所指定的药物制剂的全部体积或其部分递送到所述稀释室，其中药物制剂的全部体积或其部分在所述特定时间间隔内的一个或多个更短的时间段内，但以与由所述萨德莱尔函数所指定的流速相比更高的流速递送到所述稀释室。
根据本公开的第三方面，提供了一种稀释室，所述稀释室包括容器和歧管，所述歧管连接到所述容器，以允许流体(1)从输注驱动器通过第一管道和所述歧管的第一入口流动到所述容器中并且(2)从所述容器通过所述歧管的第一出口流动，以用于将所述药物通过管道递送到患者。
在一些实施例中，所述歧管包括第二入口以允许递送用于冲洗所述稀释室的冲洗流体，目的是将所述稀释室内剩余的任何药物递送到所述患者体内。
在一些实施例中，所述歧管包括单向阀以允许流体从所述第一入口流动到所述容器中，但阻止流体从所述容器通过所述第一入口回流到所述输注驱动器中。
在一些实施例中，所述稀释室包括导管，所述导管具有流体连接到所述第一入口的用于接收来自所述输注驱动器的所述药物制剂的第一端部，以及在所述容器中延伸的第二端部。
在一些实施例中，所述稀释室包括适于在膨胀状态与收缩状态之间选择性移位的容器。
在一些实施例中，所述容器包括具有活塞的注射器，所述活塞适于选择性地移位，以用于使所述容器在所述膨胀状态与所述收缩状态之间移位。
根据本公开的第四方面，提供了一种用于插入在根据本公开的第三方面的稀释室中的导管，所述导管具有流体连接到所述稀释室的第一入口的用于接收来自输注驱动器的药物制剂的第一端部，以及在容器中延伸的第二端部。
在一种布置中，所述导管的所述第二端部包括阻止流体从中通过的封闭端部，以及横穿所述导管的侧壁的穿孔。
在另一种布置中，所述多个穿孔沿着所述导管的长度并且围绕所述导管的外表面以间隔开的关系布置，从而允许所述药物在不同方向上通过所述导管的所述第二端部离开。
在替代性布置中，所述导管包括所述导管的所述第二端部的端部位置，所述端部位置包括所述端部位置周围的所述穿孔和套筒。
在一些实施例中，所述套筒包括沿着所述端部位置的长度并且围绕所述端部位置的外表面以间隔开的关系布置的多个穿孔，从而允许所述药物制剂在不同方向上通过所述套筒离开。
在一些实施例中，所述套筒适于在其操作期间膨胀成圆形或椭圆形状。
在一些实施例中，所述套筒中所制的所述穿孔中的至少一个穿孔斜对角地横穿所述套筒以使通过所述穿孔离开所述套筒的流体流指向所述导管的所述第一端部。
在另一种替代性布置中，所述导管包括具有多个穿孔的封闭端部，其中所述导管由适于随着所述药物制剂的流速增加而膨胀的柔性材料制成。
在另外的替代性布置中，所述导管包括圆锥样截断端部，其中所述圆锥样截断端部的扩大区域包括所述穿孔。
在另一种替代性布置中，所述导管具有开放端部，从而允许流体流通过所述导管的所述开放端部离开并且进入所述容器中。
在一些实施例中，所述导管包括气泡捕捉器。
在一些实施例中，所述气泡捕捉器包括至少部分围绕所述导管的所述第一端部的套筒。
在一些实施例中，所述套筒从所述歧管内的特定位置延伸到所述歧管外部的位置，使得所述套筒的远侧端部位于所述稀释室内。
在一些实施例中，在所述导管的外壁与所述套筒的内壁之间限定流体路径。
在一些实施例中，所述流体路径适于递送待通过所述歧管的所述出口递送到所述患者的经稀释的药物制剂。
在一些实施例中，所述套筒从(所述歧管内的)所述导管附接到出口的位置延伸，所述出口流体连接到用于递送所述药物制剂的所述歧管的所述第一入口，从而流动通过所述歧管的所述第一入口，以递送到所述导管中。
在一些实施例中，所述流体路径流体连接到所述歧管的所述第一出口以用于将所述药物制剂递送到所述患者体内。
在一些实施例中，所述流体路径包括在所述套筒的所述远侧端部与所述导管之间限定的第一入口，所述第一入口适于接收所述药物制剂以用于递送到所述患者体内。
在一些实施例中，在所述套筒的所述远侧端部与所述容器所连接到的所述歧管的所述远侧端部之间限定第二入口，所述第二入口适于接收由所述套筒的所述远侧端部所转移的气泡，以避免气泡递送到所述患者。
在一些实施例中，所述歧管包括排气装置，以用于减轻任何过量压力或去除所述歧管中可能含有的气泡。
根据本公开的第五方面，提供了一种用于在如在本公开的第三方面中所定义的稀释室中使用的气泡捕捉器，所述气泡捕捉器适于使在位于所述稀释室的容器内的导管的第一端部处形成并且漂浮在所述导管附近的任何气泡偏离，从而防止任何气泡被递送到患者。
在一些实施例中，所述气泡捕捉器包括至少部分围绕所述导管的所述第一端部的套筒。
在一些实施例中，所述套筒从所述歧管内的特定位置延伸到所述歧管外部的位置，使得所述套筒的远侧端部位于所述稀释室内。
在一些实施例中，在所述导管的外壁与所述套筒的内壁之间限定流体路径。
在一些实施例中，所述流体路径适于递送待通过所述歧管的所述出口递送到所述患者的经稀释的药物制剂。
在一些实施例中，所述套筒从(所述歧管内的)所述导管附接到出口的位置延伸，所述出口流体连接到用于递送所述药物制剂的所述歧管的所述第一入口，从而流动通过所述歧管的所述第一入口，以递送到所述导管中。
在一些实施例中，所述流体路径流体连接到所述歧管的所述第一出口以用于将所述药物制剂递送到所述患者体内。
在一些实施例中，所述流体路径包括在所述套筒的所述远侧端部与所述导管之间限定的第一入口，所述第一入口适于接收所述药物制剂以用于递送到所述患者体内。
在一些实施例中，在所述套筒的所述远侧端部与所述容器所连接到的所述歧管的所述远侧端部之间限定第二入口，所述第二入口适于接收由所述套筒的所述远侧端部所转移的气泡，以避免气泡递送到所述患者。
在一些实施例中，所述歧管包括排气装置，以用于减轻任何过量压力或去除所述歧管中可能含有的气泡。
在本公开的第一实施例的特定布置中，提供了一种用于通过静脉内输注将药物从单个药物制剂容器递送到患者的方法和系统(称为丹西方法)。在所述输注的持续时间内以变化的速率递送剂量，使得不同累积剂量的量级和不同剂量施用速率的量级在时间上分开。例如，在经过3％的输注时间之后，已施用了0.001％的累积剂量。在14％的输注时间之后，已施用了0.01％的累积剂量。在经过34％、56％、78％和100％的输注时间之后，已施用了0.1％、1％、10％和100％的累积剂量。类似地，药物施用速率随着输注的进行而增加。在经过11％的输注时间之后，药物施用速率为最大量的0.01％。在34％、 56％、78％和100％的输注时间之后，达到了0.1％、1％、10％和100％的最大药物施用速率。
在本公开的第二实施例的特定布置(称为萨德莱尔方法)中，描述了一种将相同的药物施用谱从单个药物容器递送到患者的方法和系统(但如果在输注期间要达到相同的累积剂量和给药率，则容器内药物浓度将根据递送系统的特性而增加一定量)，但其中递送设备内的稀释室在递送时降低了递送到所述患者的溶液中药物的浓度。这要求增加在输注的早期阶段期间的流体输注速率以补偿递送药物浓度的差异。流体输注速率的这种增加降低了与低流体输注速率相关的误差或不准确性。
在一些实施例中，本公开的实施例中的一些实施例允许递送累积剂量或剂量施用速率，其中变化量级在时间上是分开的。这允许在治疗输注过程期间检测负面(或不良) 反应，并且在施用会引起更严重的反应的剂量之前停止输注。可替代地，这可以诱导脱敏，从而预防或减少否则将遭受负面(或不良)反应的患者的反应的严重程度。
根据本公开的第六方面，提供了一种稀释室，所述稀释室包括：容器，所述容器限定内体积并且具有用于接收至少一种第一流体的至少一个入口以及用于排放第二流体的出口；用于向至少所述第一流体施加推力的第一活塞；以及用于将所述容器的所述内体积划分为第一室和第二室的第二活塞，其中所述第二活塞适于允许流体在所述第一室与所述第二室之间流动。
在一些实施例中，所述第二包括用于允许流体在所述第一室与所述第二室之间流动的阀装置。
在一些实施例中，所述第二室流体连接到所述出口以允许所述第二室中含有的所述流体从所述容器中排放以输注到患者体内。
在一些实施例中，所述阀装置包括阻止流体从所述第二室流动到所述第一室中的止回阀。
在一些实施例中，所述出口适于允许第三流体进入所述第二室。
在一些实施例中，所述入口适于允许所述第一流体进入所述第一室。
在一些实施例中，所述第二活塞包括搅拌装置，所述搅拌装置用于在所述第一流体由于被施加由所述第一活塞所产生的所述推力而进入所述第二室时混合所述第一流体和第三流体以产生所述第二流体。
在一些实施例中，所述搅拌装置由流动通过所述第二活塞的所述阀装置的流体流驱动。
在一些实施例中，所述容器包括注射器筒，所述第一活塞是所述注射器的活塞。
在一些实施例中，所述注射器适于由注射器驱动器收纳，所述注射器驱动器适于驱动所述第一活塞以在第一时间段期间向所述第一室中含有的所述第一流体施加推力，用于将所述第一流体递送到所述第二室中，以便将所述第一流体与所述第二室中含有的所述第三流体混合以产生所述第二流体。
在一些实施例中，所述注射器驱动器适于在第二时间段期间向所述第一活塞施加推力，用于移动所述第二活塞，以将所述第二流体通过所述出口排放到管道中，用于输注到患者体内。
在一些实施例中，通过复制狄奥克莱斯函数(Diocles function)的算法来控制所述注射器驱动器。
在一些实施例中，根据所述狄奥克莱斯函数随着时间的推移施用的剂量等于针对等效丹西函数在相同的药物制剂体积(Vp)、相同的来自初始药物容器的药物浓度(Cp) 和相同的输注过程的持续时间(i)情况下随着时间的推移施用的剂量。
在特定布置中，所述稀释室包括用于使所述第一活塞保持在特定位置的活塞锁，所述特定位置使得在所述第一流体插入到所述第一室中期间，所述第一流体进入所述第二室以与所述第三流体混合，从而产生所述第二流体。
在一些实施例中，包括所述活塞锁的所述稀释室适于流体连接到具有包括所述第一流体的注射器的注射器驱动器。
在一些实施例中，所述注射器驱动器适于驱动所述注射器的所述活塞以在第一时间段期间施加推力，用于将所述第一流体递送到包括所述第三流体的所述稀释室以产生所述第二流体。
在一些实施例中，在将所述第二流体输注到所述患者的过程期间，所述稀释室中含有的所述第一流体的浓度增加。
在一些实施例中，通过复制萨德莱尔输注方案的算法来控制所述注射器驱动器，用于将所述第一流体递送到具有所述活塞锁的所述稀释室。
在一些实施例中，所述第一流体是包括活性剂的药物制剂，所述第三流体是稀释液，并且所述第二流体包括通过混合所述第一流体和所述第三流体制备的药物组合物。
在一些实施例中，在将所述药物组合物输注到所述患者的过程期间，所述稀释室中含有的所述活性剂的浓度增加。
在一种布置中，基于所述狄奥克莱斯函数的所述输注过程可以使用脉冲宽度调制(PWM)数字稀释进行补充。
在一些实施例中，所述PWM数字稀释包括在特定时间间隔期间将如由所述狄奥克莱斯函数针对所述输注过程的所述特定时间间隔所指定的活性剂的全部体积或其部分递送到所述稀释室，其中活性剂的全部体积或其部分在所述特定时间间隔内的一个或多个更短的时间段内，但以与由所述狄奥克莱斯函数所指定的流速相比更高的流速递送到所述稀释室。
根据本公开的第七方面，提供了一种稀释室，所述稀释室包括：彼此流体连接的第一室和第二室；可滑动地收纳在所述第一室内的第一柱塞，所述第一柱塞用于向所述第一室中含有的第一流体施加推力以将所述第一流体递送到所述第二室；以及可滑动地收纳在所述第二室内的第二柱塞，所述第二柱塞用于向所述第二室中含有的第二流体施加推力，其中所述第一柱塞适于在第一时间段期间施加所述推力，并且所述第二柱塞适于在第二时间段期间施加所述推力，所述第一时间段在所述第二时间段之前开始。
在一些实施例中，所述稀释室进一步包括流体连接到所述第二室的出口，以用于将所述第一流体和所述第二流体的混合物第三流体递送到患者。
在一些实施例中，所述稀释室进一步包括具有所述第一柱塞和所述第二柱塞的柱塞组合件，其中所述第一柱塞长于所述第二柱塞。
在一些实施例中，所述第一室适于收纳含有所述第一流体并且适于收纳所述第一柱塞的注射器。
在一些实施例中，所述稀释室适于由注射器驱动器收纳，所述注射器驱动器适于驱动所述柱塞组合件。
在一些实施例中，在第一时间段期间通过复制凯里输注方案的算法来控制所述注射器驱动器，并且在第二时间段期间通过复制伍德输注方案(Wood infusion protocol)的算法来控制所述注射器驱动器。
在一些实施例中，在所述第一时间段期间根据凯里函数以及在所述第二时间段期间根据伍德函数随着时间的推移施用的剂量等于针对等效丹西函数在相同的药物制剂体积(Vp)、相同的来自初始药物容器的药物浓度(Cp)和相同的输注过程的持续时间(i) 情况下随着时间的推移施用的剂量。
在一些实施例中，所述第一流体包括包含活性剂的药物制剂，所述第二流体包括稀释液，并且所述第三流体包括通过混合所述第一流体和所述第二流体制备的药物组合物。
在一些实施例中，在将所述第二流体输注到所述患者的过程期间，所述稀释室中含有的所述第一流体的浓度增加。
在一种布置中，基于Staggered Plunger函数的所述输注过程可以使用脉冲宽度调制 (PWM)数字稀释进行补充。
在一些实施例中，所述PWM数字稀释包括在特定时间间隔期间将如由所述Staggered Plunger函数针对所述输注过程的所述特定时间间隔所指定的药物制剂的全部体积或其部分递送到所述稀释室，其中药物制剂的全部体积或其部分在所述特定时间间隔内的一个或多个更短的时间段内，但以与由所述Staggered Plunger函数所指定的流速相比更高的流速递送到所述稀释室。
在一些实施例中，提供了一种药物递送设备。所述药物递送设备可以包括：第一活塞；第二活塞；以及容器，所述容器被配置成收纳所述第二活塞和所述第一活塞的至少一部分；其中：所述容器和所述第二活塞一起限定稀释室，所述稀释室被配置成收纳稀释液，所述稀释室包括稀释室开口，所述稀释室开口由所述容器限定；所述第一活塞、所述容器和所述第二活塞一起限定活性剂室，所述活性剂室被配置成收纳药物制剂，所述活性剂室包括第一活性剂室开口，所述第一活性剂室开口被配置成接收所述第一活塞的所述至少一部分；并且所述第二活塞包括阀，所述阀被配置成响应于所施加的压力而控制药物制剂从所述活性剂室到所述稀释室的流动。
在一些实施例中，所述第一活塞和所述第二活塞各自被配置成相对于所述容器的纵轴移位。
在一些实施例中，所述第二活塞安置在所述第一活塞与所述稀释室开口之间。
在一些实施例中，所述活性剂室包括位于所述容器的壁中的第二活性剂室开口。
在一些实施例中，所述活性剂室被配置成通过所述第二活性剂室开口接收所述药物制剂。
在一些实施例中，所述第二活塞安置在所述第二活性剂室开口与所述稀释室开口之间。
在一些实施例中，所述容器限定容器内表面。
在一些实施例中，所述第一活塞包括第一活塞密封表面，所述第一活塞密封表面被配置成与所述容器内表面一起密封，以阻止所述容器内表面与所述第一活塞密封表面之间的流体流动。
在一些实施例中，所述第二活塞包括第二活塞密封表面，所述第二活塞密封表面被配置成与所述容器内表面一起密封，以阻止所述容器内表面与所述第二活塞密封表面之间的流体流动。
在一些实施例中，所述阀包括入口侧和出口侧。
在一些实施例中，所述阀被配置成在向所述入口侧施加压力时从关闭位置移动到打开位置。
在一些实施例中，所述阀被配置成在去除施加到所述入口侧的所述压力时从所述打开位置移动到所述关闭位置。
在一些实施例中，所述阀偏向所述关闭位置。
在一些实施例中，所述阀包括多个瓣，所述多个瓣被配置成在向所述入口侧施加压力时分离。
在一些实施例中，所述药物递送设备进一步包括管道。所述管道可以被配置成流体连接到所述稀释室开口。
在一些实施例中，所述管道具有预定体积。
在本公开的一些实施例中，提供了一种药物递送系统。所述药物递送系统包括药物递送设备和输注装置。所述输注装置包括至少一个输注装置处理器；以及输注装置存储器，所述输注装置存储器存储可由所述至少一个输注装置处理器访问的程序指令。
在一些实施例中，所述程序指令被配置成使所述至少一个输注装置处理器：接收指示所述药物制剂的体积的体积输入(VP)，接收指示施用所述药物制剂的时间的时间输入(i)；接收在施用所述药物制剂的所述时间期间要执行的多个输注步骤(h)；确定所述多个输注步骤中的每个输注步骤的药物制剂输出体积，每个药物制剂输出体积对应于在相应的输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；确定每个输注步骤的目标流速，每个目标流速指示在相应的输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速，其中每个目标流速至少部分地基于相应的输注步骤的所述药物制剂输出体积来确定；并且致动输注装置致动器以使所述第一活塞移位，使得在每个输注步骤期间由所述药物递送设备以相应的目标流速输出所述药物制剂。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收药物制剂输入，所述药物制剂输入指示以下中的一个或多个：所述药物制剂的身份；所述药物制剂的剂量；以及最大药物制剂施用速率。
在一些实施例中，以所述最大药物制剂施用速率限制所述目标流速，使得在输注期间所述目标流速不超过所述最大药物制剂施用速率。
在一些实施例中，接收所述多个输注步骤包括：接收指示所述多个输注步骤的输注步骤输入；或者从所述输注装置存储器中检索所述多个输注步骤。
在一些实施例中，确定所述多个输注步骤中的每个输注步骤的所述药物制剂输出体积包括在对应于相关输注步骤的开始的第一时间与对应于相关输注步骤的结束的第二时间之间对丹西函数进行积分。
在一些实施例中，所述丹西函数T(t)由以下定义：
其中：
Vp是所述体积输入；
t是所述时间；并且
i是所述时间输入。
在一些实施例中，确定所述多个输注步骤中的每个输注步骤的所述药物制剂输出体积包括计算：
在一些实施例中，确定每个输注步骤的所述目标流速包括将相应的输注步骤的所述药物制剂输出体积除以所述输注步骤的长度。
在一些实施例中，确定每个输注步骤的所述目标流速包括确定每个输注步骤的初始目标流速和最终目标流速，其中相应的输注步骤的初始目标流速等于先前输注步骤的最终目标流速，并且所述相应的输注步骤的最终目标流速等于随后输注步骤的初始目标流速。
在一些实施例中，所述程序指令被配置成使所述至少一个输注装置处理器：接收：指示所述活性剂室中所述药物制剂的浓度的浓度输入(Cp)；指示要输注的所述药物制剂的体积的体积输入(Vp)，指示所述稀释室的体积的稀释室体积输入(Vd)；指示施用所述药物制剂的时间窗口的时间输入(i)；指示经所述时间窗口数值逼近输注建模函数的每分钟的输注间隔数的输注数输入(τ)；在所述时间窗口期间要执行的多个输注步骤(h)；经所述时间窗口数值逼近所述输注建模函数，其中数值逼近所述输注建模函数包括：确定在所述时间窗口内的输注间隔数；确定初始目标流速参数(S(0)初始)，所述初始目标流速参数指示在所述数值逼近的初始输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；确定初始药物制剂浓度，所述初始药物制剂浓度指示在所述数值逼近的所述初始输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的逼近浓度；迭代地确定所述数值逼近的多个后续输注间隔中的每个后续输注间隔的后续目标流速和后续药物制剂浓度，其中：所述后续目标流速各自指示在所述数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的后续逼近浓度；所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定；以及所述后续药物制剂浓度中的每个后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的所述后续目标流速来确定；至少部分地基于所述数值逼近来确定所述多个输注步骤(h)中的每个输注步骤的输注体积，所述输注体积指示在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；并且致动输注装置致动器以使所述第一活塞移位，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出每个输注步骤的第一输注体积或第二输注体积。
在一些实施例中，接收在施用所述药物制剂的所述时间期间要执行的所述多个输注步骤包括：接收指示所述多个输注步骤的输注步骤输入；或者从所述输注装置存储器中检索所述多个输注步骤。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收药物制剂输入，所述药物制剂输入指示以下中的一个或多个：所述药物制剂的身份；所述药物制剂的剂量；以及最大药物制剂施用速率。
在一些实施例中，以所述最大药物制剂施用速率限制所述后续目标流速，使得所述后续目标流速不超过所述最大药物制剂施用速率。
在一些实施例中，确定在所述数值逼近的所述时间窗口内的所述输注间隔数包括将所述时间输入(i)与所述输注数输入(τ)相乘。
在一些实施例中，确定所述初始目标流速参数(S(0)初始)包括计算：
在一些实施例中，确定所述初始药物制剂浓度包括计算：
其中
并且
是所述初始药物制剂浓度。
在一些实施例中，确定所述数值逼近的所述多个后续输注间隔之一的后续目标流速包括确定流速参数Sn，其中n是所述相关输注间隔数；并且其中确定所述流速参数Sn包括确定剂量参数Dmtf(t)n。
在一些实施例中，确定所述剂量参数Dmtf(t)n包括计算：
其中：
T(t)是丹西速率函数；
Cp是所述浓度输入；
Vp是所述体积输入；
Vd是所述稀释室体积输入；
n是所述相关输注间隔数；并且
τ是所述输注数输入。
在一些实施例中，确定所述流速参数Sn包括计算：
其中n是所述相关输注间隔数，Cd(n-1)是第n个输注间隔的先前输注间隔的后续药物制剂浓度，并且Dmtf(t)n是所述剂量参数。
在一些实施例中，确定所述数值逼近的所述后续药物制剂浓度包括计算：
其中Cd(n)是所述数值逼近的第n个输注间隔的后续药物制剂浓度，并且Cd(n-1)是所述数值逼近的第n-1个输注间隔的后续药物制剂浓度。
在一些实施例中，确定所述初始目标流速(S(0)初始)包括计算：
在一些实施例中，确定所述剂量参数包括通过计算以下来确定所述丹西函数的剂量：
在一些实施例中，
等于：
在一些实施例中，确定所述输注步骤之一的输注体积包括计算：
其中V步骤(x)是第x个输注步骤的输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器确定所述输注步骤中的每个输注步骤的输注速率，并且其中确定所述输注步骤之一的输注速率包括计算
其中V步骤(x)是第x个输注步骤的输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备以所确定的输注速率输出每个输注步骤的所确定的输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得根据恒定-速率谱或线性变化速率谱递送每个输注步骤的所确定的输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得在相应后续输注步骤期间由所述药物递送设备以突发的方式输出每个输注步骤的所确定的输注体积。
在一些实施例中，所述浓度输入Cp按系数
增加。
在一些实施例中，所述输注建模函数是萨德莱尔函数。
在一些实施例中，所述程序指令被配置成使所述至少一个输注装置处理器：接收：指示所述活性剂室中所述药物制剂的浓度的浓度输入(Cp)；指示所述药物制剂的体积的体积输入(Vp)，指示所述稀释室的体积的稀释室体积输入(Vd)；指示施用所述药物制剂的时间窗口的时间输入(i)，所述时间窗口包括第一时间窗口和第二时间窗口；指示经所述第一时间窗口数值逼近输注建模函数的每分钟的输注间隔数的输注数输入(τ)；在所述时间窗口期间要执行的多个输注步骤(h)，其中在所述第一时间窗口期间将执行第一数量的输注步骤(h1)，并且在所述第二时间窗口期间将执行第二数量的输注步骤(h2)；经所述第一时间窗口数值逼近所述输注建模函数，其中数值逼近所述输注建模函数包括：确定所述第一时间窗口的输注间隔数；确定初始目标流速参数(K(0)初始)，所述初始目标流速参数指示在所述数值逼近的初始输注间隔期间输出到所述稀释室中的所述药物制剂的目标流速；确定初始药物制剂浓度，所述初始药物制剂浓度指示在所述数值逼近的所述初始输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的逼近浓度；迭代地确定所述数值逼近的多个后续输注间隔中的每个后续输注间隔的后续目标流速和后续药物制剂浓度；其中所述后续目标流速各自指示在所述数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的后续逼近浓度；所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定；以及所述后续药物制剂浓度中的每个后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的所述后续目标流速来确定；至少部分地基于所述数值逼近来确定所述第一数量的输注步骤(h1)中的每个输注步骤的第一输注体积，所述输注体积指示在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；确定所述第二时间窗口的输注间隔数；确定所述第二时间窗口的所述多个输注间隔中的每个输注间隔的目标剂量剂量(t)n；至少部分地基于相应输注间隔的目标剂量来确定所述第二时间窗口的所述多个输注间隔中的每个输注间隔的目标流速Dn；至少部分地基于所述目标流速确定所述第二数量的输注步骤(h2)中的每个输注步骤的第二输注体积；并且致动输注装置致动器以使所述第一活塞移位，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出每个输注步骤 (h)的第一输注体积或第二输注体积。
在一些实施例中，接收在所述时间窗口期间要执行的所述多个输注步骤包括：接收指示所述多个输注步骤的输注步骤输入；或者从所述输注装置存储器中检索所述多个输注步骤。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收药物制剂输入，所述药物制剂输入指示以下中的一个或多个：所述药物制剂的身份；所述药物制剂的剂量；以及最大药物制剂施用速率。
在一些实施例中，以所述最大药物制剂施用速率限制所述后续目标流速，使得所述后续目标流速不超过所述最大药物制剂施用速率。
在一些实施例中，确定在所述数值逼近的所述时间窗口内的所述输注间隔数包括将所述时间输入(i)与所述输注数输入(τ)相乘。
在一些实施例中，确定所述初始目标流速参数(K(0)初始)包括计算：
在一些实施例中，确定所述初始药物制剂浓度包括计算：
其中
并且
是所述初始药物制剂浓度。
在一些实施例中，确定所述后续目标流速包括通过计算以下来确定所述后续目标流速中的每个后续目标流速的流速参数Kn：
其中n是所述相关输注间隔数，Cd(n-1)是第n个输注间隔的先前输注间隔的后续药物制剂浓度，并且剂量(t)n是所述第一时间窗口的相应输注间隔的目标剂量。
在一些实施例中，确定所述目标剂量剂量(t)n包括通过计算以下来确定丹西函数T(t)的剂量：
其中T(t)是所述丹西函数。
在一些实施例中，
等于：
在一些实施例中，确定所述后续药物制剂浓度包括计算：
其中Cd(n)是第n个输注间隔的后续药物制剂浓度，并且Cd(n-1)是第n-1个输注间隔的后续药物制剂浓度。
在一些实施例中，确定所述第一数量的输注步骤(h1)之一的第一输注体积包括计算：
其中V步骤(x)是所述第一数量的输注步骤(h1)中的第x个输注步骤的输注体积。
在一些实施例中，确定所述第二时间窗口的所述多个输注间隔中的每个输注间隔的目标流速Dn包括计算：
其中Cdc是在所述活性剂室为空的时间点所述稀释室中的所述药物制剂的浓度。
在一些实施例中，确定所述第二数量的输注步骤(h2)之一的第二输注体积包括计算：
其中V步骤(x)是所述第二数量的输注步骤(h2)中的第x个输注步骤的输注体积，并且Dn是所述第二时间窗口的所述多个输注间隔之一的目标流速。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器确定所述输注步骤(h)中的每个输注步骤的输注速率，并且其中确定所述输注步骤之一的输注速率包括计算
其中V步骤(x)是第x个输注步骤的输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备以所确定的输注速率输出每个输注步骤的所确定的输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得根据恒定速率谱或线性变化速率谱递送每个输注步骤的所确定的输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得在相应后续输注步骤期间由所述药物递送设备以突发的方式输出每个输注步骤的所确定的输注体积。
在一些实施例中，所述输注建模函数是凯里函数。
在一些实施例中，提供了一种药物递送设备。所述药物递送设备可以包括：活塞；容器，所述容器被配置成收纳所述活塞的至少一部分；以及可流体连接到所述容器的稀释室，所述稀释室被配置成收纳稀释液；其中：所述活塞和所述容器一起限定活性剂室，所述活性剂室被配置成收纳药物制剂，所述活性剂室包括活性剂室开口和活性剂室出口，所述活性剂室开口被配置成接收所述活塞的所述至少一部分；所述稀释室被配置成收纳来自所述活性剂室出口的所述药物制剂，所述稀释室包括稀释室出口；并且所述活塞被配置成移位以：使所述活性剂室中的所述药物制剂移位通过所述活性剂室出口并且进入所述稀释室中，从而产生经稀释的药物制剂；并且使所述稀释室中的所述经稀释的药物制剂移位通过所述稀释室出口。
在一些实施例中，所述药物递送设备进一步包括：第二入口，所述第二入口被配置成接收冲洗流体；单向阀，所述单向阀被配置成使流体能够从所述活性剂室进入所述稀释室，并且阻止移位室中的流体进入所述活性剂室；以及多路阀，所述多路阀被配置成在第一位置与第二位置之间致动；其中所述多路阀被配置成：当处于所述第一位置时，使冲洗流体能够从所述第二入口进入所述稀释室中，同时阻止所述药物制剂移位到所述稀释室中，并且当处于所述第二位置时，使所述药物制剂能够移位到所述稀释室中，并且阻止冲洗流体进入所述稀释室。
在一些实施例中，所述药物递送设备进一步包括第一管道，所述第一管道被配置成流体连接所述活性剂室出口与稀释室入口。
在一些实施例中，所述药物递送设备进一步包括导管，所述导管被配置成至少部分地安置在所述稀释室内。
在一些实施例中，所述导管包括：导管主体，所述导管主体包括：中空芯，所述中空芯限定导管主体流体流动路径；以及多个导管主体穿孔，所述多个导管主体穿孔安置在所述导管的端部部分处，所述多个导管主体穿孔中的每个导管主体穿孔在所述中空芯与所述导管主体的外部之间延伸；封闭端部；以及柔性套筒，所述柔性套筒连接到所述端部部分，所述柔性套筒包括在所述套筒的内表面与所述套筒的外表面之间延伸的多个套筒穿孔，使得通过所述多个导管主体穿孔在所述中空芯与所述多个套筒穿孔中的每个套筒穿孔之间限定药物制剂导管流动路径。
在一些实施例中，所述导管被配置成流体连接到所述第一管道的第二端部。
在一些实施例中，所述端部部分被配置成安置在所述稀释室内。
在一些实施例中，所述导管包括气泡捕捉器。
在一些实施例中，所述药物递送设备进一步包括歧管，所述歧管被配置成连接到所述稀释室。
在一些实施例中，所述歧管包括歧管入口和歧管出口，所述歧管入口被配置成接收来自所述稀释室的所述药物制剂，并且所述歧管出口被配置成连接到第二管道，使得所述药物制剂能够递送到患者。
在一些实施例中，提供了一种药物递送系统。所述药物递送系统包括药物递送设备和输注装置。所述输注装置包括至少一个输注装置处理器；以及输注装置存储器，所述输注装置存储器存储可由所述至少一个输注装置处理器访问的程序指令。
在一些实施例中，所述程序指令被配置成使所述至少一个输注装置处理器：接收指示药物制剂的体积的体积输入(VP)；接收指示施用所述药物制剂的时间的时间输入(i)；确定在施用所述药物制剂的所述时间期间要执行的多个输注步骤；确定所述多个输注步骤中的每个输注步骤的药物制剂输出体积，每个药物制剂输出体积对应于在相应的输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；确定每个输注步骤的目标流速，每个目标流速指示在相应的输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速，其中每个目标流速至少部分地基于相应的输注步骤的所述药物制剂输出体积来确定；并且致动输注装置致动器以使所述活塞移位，使得在每个输注步骤期间由所述药物递送设备以相应的目标流速输出所述药物制剂。
在一些实施例中，所述程序指令被配置成使所述至少一个输注装置处理器：接收：指示所述活性剂室中所述药物制剂的浓度的浓度输入(Cp)；指示要输注的所述药物制剂的体积的体积输入(Vp)，指示所述稀释室的体积的稀释室体积输入(Vd)；指示施用所述药物制剂的时间窗口的时间输入(i)；指示经所述时间窗口数值逼近输注建模函数的每分钟的输注间隔数的输注数输入(τ)；在所述时间窗口期间要执行的多个输注步骤(h)；经所述时间窗口数值逼近所述输注建模函数，其中数值逼近所述输注建模函数包括：确定在所述时间窗口内的输注间隔数；确定初始目标流速参数(S(0)初始)，所述初始目标流速参数指示在所述数值逼近的初始输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；确定初始药物制剂浓度，所述初始药物制剂浓度指示在所述数值逼近的所述初始输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的逼近浓度；迭代地确定所述数值逼近的多个后续输注间隔中的每个后续输注间隔的后续目标流速和后续药物制剂浓度，其中：所述后续目标流速各自指示在所述数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的后续逼近浓度；所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定；以及所述后续药物制剂浓度中的每个后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的所述后续目标流速来确定；至少部分地基于所述数值逼近来确定所述多个输注步骤(h)中的每个输注步骤的输注体积，所述输注体积指示在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；并且致动输注装置致动器以使所述活塞移位，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出每个输注步骤的所确定的输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被配置成使所述至少一个输注装置处理器：接收：指示所述活性剂室中所述药物制剂的浓度的浓度输入(Cp)；指示所述药物制剂的体积的体积输入(Vp)，指示所述稀释室的体积的稀释室体积输入(Vd)；指示施用所述药物制剂的时间窗口的时间输入(i)，所述时间窗口包括第一时间窗口和第二时间窗口；指示经所述第一时间窗口数值逼近输注建模函数的每分钟的输注间隔数的输注数输入(τ)；在所述时间窗口期间要执行的多个输注步骤(h)，其中在所述第一时间窗口期间将执行第一数量的输注步骤(h1)，并且在所述第二时间窗口期间将执行第二数量的输注步骤(h2)；经所述第一时间窗口数值逼近所述输注建模函数，其中数值逼近所述输注建模函数包括：确定所述第一时间窗口的输注间隔数；确定初始目标流速参数(K(0)初始)，所述初始目标流速参数指示在所述数值逼近的初始输注间隔期间输出到所述稀释室中的所述药物制剂的目标流速；确定初始药物制剂浓度，所述初始药物制剂浓度指示在所述数值逼近的所述初始输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的逼近浓度；迭代地确定所述数值逼近的多个后续输注间隔中的每个后续输注间隔的后续目标流速和后续药物制剂浓度；其中所述后续目标流速各自指示在所述数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的后续逼近浓度；所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定；以及所述后续药物制剂浓度中的每个后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的所述后续目标流速来确定；至少部分地基于所述数值逼近来确定所述第一数量的输注步骤(h1)中的每个输注步骤的第一输注体积，所述输注体积指示在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；确定所述第二时间窗口的输注间隔数；确定所述第二时间窗口的所述多个输注间隔中的每个输注间隔的目标剂量剂量(t)n；至少部分地基于相应输注间隔的目标剂量来确定所述第二时间窗口的所述多个输注间隔中的每个输注间隔的目标流速Dn；至少部分地基于所述目标流速确定所述第二数量的输注步骤(h2)中的每个输注步骤的第二输注体积；并且致动输注装置致动器以使所述活塞移位，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出每个输注步骤(h)的第一输注体积或第二输注体积。
在一些实施例中，提供了一种用于将药物制剂递送到患者体内的方法。所述方法可以包括：接收指示药物制剂的体积的体积输入(VP)，接收指示施用所述药物制剂的时间的时间输入(i)；确定在施用所述药物制剂的所述时间期间要执行的多个输注步骤；确定所述多个输注步骤中的每个输注步骤的药物制剂输出体积，每个药物制剂输出体积对应于在相应的输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；确定每个输注步骤的目标流速，每个目标流速指示在相应的输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速，其中每个目标流速至少部分地基于相应的输注步骤的所述药物制剂输出体积来确定；并且致动输注装置致动器，使得在每个输注步骤期间由所述药物递送设备以相应的目标流速输出所述药物制剂。
在一些实施例中，提供了一种用于将药物制剂递送到患者体内的方法；所述方法包括：接收：指示药物递送设备的活性剂室中药物制剂的浓度的浓度输入(Cp)；指示要输注的所述药物制剂的体积的体积输入(Vp)，指示所述药物递送设备的稀释室的体积的稀释室体积输入(Vd)；指示施用所述药物制剂的时间窗口的时间输入(i)；指示经所述时间窗口数值逼近输注建模函数的每分钟的输注间隔数的输注数输入(τ)；以及在所述时间窗口期间要执行的多个输注步骤(h)；经所述时间窗口数值逼近所述输注建模函数，其中数值逼近所述输注建模函数包括：确定在所述时间窗口内的输注间隔数；确定初始目标流速参数(S(0)初始)，所述初始目标流速参数指示在所述数值逼近的初始输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；确定初始药物制剂浓度，所述初始药物制剂浓度指示在所述数值逼近的所述初始输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的逼近浓度；迭代地确定所述数值逼近的多个后续输注间隔中的每个后续输注间隔的后续目标流速和后续药物制剂浓度，其中：所述后续目标流速各自指示在所述数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的后续逼近浓度；所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定；以及所述后续药物制剂浓度中的每个后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的所述后续目标流速来确定；至少部分地基于所述数值逼近来确定所述多个输注步骤(h)中的每个输注步骤的输注体积，所述输注体积指示在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；并且致动输注装置致动器以使所述药物递送设备的室内的活塞移位，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出每个输注步骤的所确定的输注体积。
在一些实施例中，提供了一种用于将药物制剂递送到患者体内的方法；所述方法包括：接收：指示药物递送设备的活性剂室中药物制剂的浓度的浓度输入(Cp)；指示所述药物制剂的体积的体积输入(Vp)，指示所述药物递送设备的稀释室的体积的稀释室体积输入(Vd)；指示施用所述药物制剂的时间窗口的时间输入(i)，所述时间窗口包括第一时间窗口和第二时间窗口；指示经所述第一时间窗口数值逼近输注建模函数的每分钟的输注间隔数的输注数输入(τ)；在所述时间窗口期间要执行的多个输注步骤(h)，其中在所述第一时间窗口期间将执行第一数量的输注步骤(h1)，并且在所述第二时间窗口期间将执行第二数量的输注步骤(h2)；经所述第一时间窗口数值逼近所述输注建模函数，其中数值逼近所述输注建模函数包括：确定所述第一时间窗口的输注间隔数；确定初始目标流速参数(K(0)初始)，所述初始目标流速参数指示在所述数值逼近的初始输注间隔期间输出到所述稀释室中的所述药物制剂的目标流速；确定初始药物制剂浓度，所述初始药物制剂浓度指示在所述数值逼近的所述初始输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的逼近浓度；迭代地确定所述数值逼近的多个后续输注间隔中的每个后续输注间隔的后续目标流速和后续药物制剂浓度；其中：所述后续目标流速各自指示在所述数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的后续逼近浓度；所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定；以及所述后续药物制剂浓度中的每个后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的所述后续目标流速来确定；至少部分地基于所述数值逼近来确定所述第一数量的输注步骤(h1)中的每个输注步骤的第一输注体积，所述输注体积指示在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；确定所述第二时间窗口的输注间隔数；确定所述第二时间窗口的所述多个输注间隔中的每个输注间隔的目标剂量剂量(t)n；至少部分地基于相应输注间隔的目标剂量来确定所述第二时间窗口的所述多个输注间隔中的每个输注间隔的目标流速Dn；至少部分地基于所述目标流速确定所述第二数量的输注步骤(h2)中的每个输注步骤的第二输注体积；以及致动输注装置致动器以使所述药物递送设备的室内的活塞移位，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出每个输注步骤(h)的第一输注体积或第二输注体积。
在一些实施例中，提供了一种药物递送设备。所述药物递送设备可以包括：药物递送设备主体；第一活塞，所述第一活塞被配置成可滑动地收纳在所述药物递送设备主体内；第一室，所述第一室被配置成收纳药物制剂；以及第二室，所述第二室被配置成收纳稀释液；其中：所述第一活塞被配置成：迫使所述药物制剂的一部分进入所述第二室中以与所述稀释液混合以形成经稀释的药物制剂；并且迫使所述经稀释的药物制剂离开所述第二室的出口。
在一些实施例中，提供了一种用于将活性成分递送到患者体内的方法，所述方法包括以下步骤：制备具有特定体积的药物制剂，所述药物制剂包括溶剂以及治疗剂量的所述活性成分；以及向患者施用所述药物制剂，其中所述药物制剂以使得在所述药物制剂的施用的第一阶段，向所述患者施用所述治疗剂量的至少一部分以检测所述患者的负面反应的方式施用于所述患者。
在一些实施例中，提供了一种用于将活性成分递送到患者体内的系统，所述活性成分是具有特定体积的药物制剂的一部分，所述药物制剂包括溶剂和治疗剂量的所述活性成分，所述系统包括输注驱动器，所述输注驱动器具有用于运行算法的指令的处理器，所述算法用于对所述药物制剂的流速变化进行逼近，使得所述药物制剂以使得在所述药物制剂的施用的第一阶段，向所述患者施用所述治疗剂量的至少一部分以检测所述患者的负面反应的方式施用于所述患者。
在一些实施例中，提供了一种稀释室，所述稀释室包括容器和歧管，所述歧管连接到所述容器，以允许流体从输注驱动器通过第一管道和所述歧管的第一入口流动到所述容器中并且从所述容器通过所述歧管的第一出口流动，以用于将所述药物通过管道递送到患者。
在一些实施例中，提供了一种用于插入在稀释室中的导管，所述导管具有流体连接到所述稀释室的第一入口的用于接收来自输注驱动器的药物制剂的第一端部，以及在容器中延伸的第二端部。
在一些实施例中，提供了一种用于与导管结合使用的气泡捕捉器，所述气泡捕捉器适于使在位于所述稀释室的容器内的所述导管的第一端部处形成并且漂浮在所述导管附近的任何气泡偏离，从而防止任何气泡被递送到患者。
在一些实施例中，提供了一种稀释室，所述稀释室包括：容器，所述容器限定内体积并且具有用于接收至少一种第一流体的至少一个入口以及用于排放第二流体的出口；用于向至少所述第一流体施加推力的第一活塞；以及用于将所述容器的所述内体积划分为第一室和第二室的第二活塞，其中所述第二活塞适于允许流体在所述第一室与所述第二室之间流动。
在一些实施例中，提供了一种稀释室，所述稀释室包括：彼此流体连接的第一室和第二室；可滑动地收纳在所述第一室内的第一柱塞，所述第一柱塞用于向所述第一室中含有的第一流体施加推力以将所述第一流体递送到所述第二室；以及可滑动地收纳在所述第二室内的第二柱塞，所述第二柱塞用于向所述第二室中含有的第二流体施加推力，其中所述第一柱塞适于在第一时间段期间施加所述推力，并且所述第二柱塞适于在第二时间段期间施加所述推力，所述第一时间段在所述第二时间段之前开始。
在一些实施例中，提供了一种药物递送设备。所述药物递送设备可以包括：第一活塞；第二活塞；第一容器，所述第一容器被配置成收纳所述第一活塞的至少一部分；第二容器，所述第二容器被配置成收纳所述第二活塞的至少一部分；其中：所述第一容器和所述第一活塞一起限定活性剂室，所述活性剂室被配置成收纳药物制剂，所述活性剂室包括活性剂室开口；所述第二容器和所述第二活塞一起限定稀释室，所述稀释室被配置成收纳稀释液，所述稀释室包括稀释室开口；所述第一活塞被配置成被致动以向所述第一容器内的所述药物制剂施加推力，以将所述药物制剂递送到所述第二容器；并且所述第二活塞被配置成被致动以向所述第二容器内的所述药物制剂施加推力，以推动所述药物制剂通过药物递送设备出口。
在一些实施例中，所述药物递送设备进一步包括阀，所述阀被配置成使流体能够从所述活性剂室进入所述稀释室，并且阻止所述稀释室中的流体进入所述活性剂室。
在一些实施例中，所述第一容器和所述第二容器通过管道连接。
在一些实施例中，提供了一种药物递送系统。所述药物递送系统包括药物递送设备和输注装置。所述输注装置包括至少一个输注装置处理器；以及输注装置存储器，所述输注装置存储器存储可由所述至少一个输注装置处理器访问的程序指令。
在一些实施例中，所述程序指令被配置成使所述至少一个输注装置处理器：接收：指示所述活性剂室中所述药物制剂的浓度的浓度输入(Cp)；指示所述药物制剂的体积的体积输入(Vp)，指示所述稀释室的体积的稀释室体积输入(Vd)；指示施用所述药物制剂的时间窗口的时间输入(i)，所述时间窗口包括第一时间窗口和第二时间窗口；指示经所述时间窗口数值逼近第一输注建模函数和第二输注建模函数的每分钟的输注间隔数的输注数输入(τ)；在所述时间窗口期间要执行的多个输注步骤(h)，其中在所述第一时间窗口期间将执行第一数量的输注步骤(h1)，并且在所述第二时间窗口期间将执行第二数量的输注步骤(h2)；经所述第一时间窗口数值逼近所述第一输注建模函数，经所述第一时间窗口对所述第一输注建模函数的所述数值逼近是第一数值逼近，其中数值逼近所述第一输注建模函数包括：确定所述第一时间窗口内的第一输注间隔数；确定初始目标流速参数(K(0)初始)，所述初始目标流速参数指示在所述第一数值逼近的初始输注间隔期间输出到所述稀释室中的所述药物制剂的目标流速；确定初始药物制剂浓度，所述初始药物制剂浓度指示在所述第一数值逼近的所述初始输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的逼近浓度；迭代地确定所述第一数值逼近的多个后续输注间隔中的每个后续输注间隔的后续目标流速和后续药物制剂浓度；其中所述第一数值逼近的所述后续目标流速各自指示在所述第一数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；所述第一数值逼近的所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的后续逼近浓度；所述第一数值逼近的所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定；并且所述第一数值逼近的所述后续药物制剂浓度中的每个后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的所述后续目标流速来确定；经所述第二时间窗口数值逼近所述第二输注建模函数，经所述第二时间窗口对所述第二输注建模函数的所述数值逼近是第二数值逼近，其中数值逼近所述第二输注建模函数包括：迭代地确定所述第二数值逼近的多个后续输注间隔中的每个后续输注间隔的后续目标流速、后续稀释室体积和后续药物制剂浓度；其中：所述第二数值逼近的所述后续目标流速各自指示在所述第二数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；所述后续稀释室体积各自指示在相应输注间隔的先前输注间隔之后所述稀释室的体积；所述第二数值逼近的所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的后续逼近浓度；所述第二数值逼近的所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定；并且所述第二数值逼近的所述后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的后续目标流速和对应的后续稀释室体积来确定；至少部分地基于所述第一数值逼近来确定所述第一数量的输注步骤(h10中的每个输注步骤的第一输注体积；至少部分地基于所述第二数值逼近来确定所述第二数量的输注步骤(h2)中的每个输注步骤的第二输注体积，所述第一输注体积和所述第二输注体积指示在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；并且致动输注装置致动器以使所述第一活塞和/或所述第二活塞移位，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出每个输注步骤(h)的第一输注体积或第二输注体积。
在一些实施例中，所述第一输注建模函数是凯里函数。
在一些实施例中，经所述第一时间窗口数值逼近所述第一输注建模函数包括数值逼近所述凯里函数。
在一些实施例中，确定所述第二数值逼近的所述后续目标流速包括通过计算以下来确定所述第二数值逼近的所述后续目标流速中的每个后续目标流速的流速参数Wn：
其中n是所述相关输注间隔数，Cd(n-1)是第n个输注间隔的先前输注间隔的后续药物制剂浓度，并且剂量(t)n是目标剂量。
在一些实施例中，确定所述目标剂量剂量(t)n包括通过计算以下来确定丹西函数T(t(的剂量：
其中T(t)是所述丹西函数。
在一些实施例中，
等于：
在一些实施例中，确定所述第二数值逼近的所述后续稀释室体积包括计算：
其中V(d)n是所述第二数值逼近的第n个输注间隔的所述稀释室的体积，V(d)n-1是所述第二数值逼近的第n-1个输注间隔的所述稀释室的体积，并且γ是所述稀释室的体积相对于离开所述稀释室的流体的体积的降低比例。
在一些实施例中，确定所述第二数值逼近的所述后续药物制剂浓度包括计算：
其中Cd(n)是所述第二数值逼近的第n个输注间隔的后续药物制剂浓度，并且Cd(n-1)是所述第二数值逼近的第n-1个输注间隔的后续药物制剂浓度。
在一些实施例中，确定所述第二数量的输注步骤(h2)之一的第二输注体积包括计算：
其中V步骤(x)是所述第二数量的输注步骤(h2)中的第x个输注步骤的输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器确定所述输注步骤(h)中的每个输注步骤的输注速率，并且其中确定所述输注步骤之一的输注速率包括计算
其中V步骤(x)是第x个输注步骤的输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备以所确定的输注速率输出每个输注步骤的所确定的第一输注体积或第二输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得根据恒定速率谱或线性变化速率谱递送每个输注步骤的所确定的第一输注体积或第二输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得在相应后续输注步骤期间由所述药物递送设备以突发的方式输出每个输注步骤的所确定的第一输注体积或第二输注体积。
在一些实施例中，所述第一输注建模函数是凯里函数，并且所述第二输注建模函数是伍德函数。
附图说明
本公开的另外的特征在以下对其若干个非限制性实施例的描述中进行了更充分的描述。此描述仅出于对本公开进行例示的目的而被包含在内。不应被理解为对上文所示的本公开的广义概括、公开或描述的限制。将参照以下附图进行描述，其中：
图1a是根据本公开的第一实施例的用于递送药物制剂的药物递送设备的特定布置的透视图；
图1b是根据一些实施例的用于递送药物制剂的药物递送设备的特定布置的框图；
图2是根据一些实施例的用于递送药物制剂的设备(药物递送设备)的特定布置的透视图；
图3是根据一些实施例的包括稀释室的药物递送设备的特定布置的透视图，所述药物递送设备连接到输注装置；
图4是根据一些实施例的图3中所示的药物递送设备的稀释室的顶视图；
图5是根据一些实施例的图4中所示的稀释室的一部分的特写视图，其示出了稀释室中插入的导管的特定布置；
图6是根据一些实施例的图3中所示的稀释室的顶视图，其示出了图5中所示的从稀释室抽出的导管；
图7a是根据一些实施例的图5中所示的从稀释室抽出的导管的顶视图；
图7b是根据一些实施例的歧管的下部部分的顶视图；
图8a是根据一些实施例的导管的顶视图；
图8b是根据一些实施例的导管的远侧端部的顶视图；
图8c是根据一些实施例的导管的远侧端部的顶视图，其中导管附接到歧管；
图8d是根据一些实施例的导管的远侧端部的顶视图，其中导管附接到歧管；
图9a是根据一些实施例的导管的替代性布置的示意图；
图9b是根据一些实施例的图9a中所示的导管的透视图；
图10是根据一些实施例的导管的替代性布置的远侧端部的透视图；
图11a是根据一些实施例的导管的替代性布置的顶视图，所述导管附接到歧管的下部部分；
图11b是根据一些实施例的图11a中所示的导管的顶视图；
图11c是根据一些实施例的图11a中所示的导管的顶视图，其中歧管附接到连接主体；
图11d和11e是根据一些实施例的图11a和11b中所示的附接到稀释室的导管的顶视图；
图12a描绘了展示根据一些实施例的一种递送治疗剂量的药物的方法的流程图，所述方法可以称为丹西方法；
图12b描绘了展示根据一些实施例的丹西方法的流程图，所述丹西方法包含对输注泵进行编程的过程；
图13a描绘了展示根据一些实施例的一种递送治疗剂量的药物的方法的流程图，所述方法可以称为萨德莱尔方法；
图13b描绘了展示根据一些实施例的萨德莱尔方法的流程图，所述萨德莱尔方法包括萨德莱尔函数，所述萨德莱尔函数被配置成能够计算在萨德莱尔方法期间在不同时间点递送的输注速率和体积；
图13c描绘了展示根据一些实施例的使用输注泵逼近图13b中所计算的输注速率和体积的方法；
图13d展示了将图13b的流程图用于实例：其中针对50mL药物制剂的30分钟输注的前0.04分钟中的每个间隔n使用萨德莱尔方法，每个间隔n处于输注的前0.04分钟内。展示了以下值：要递送的目标剂量(修改的丹西函数剂量)、如由萨德莱尔函数所指定的流速(输注速率)、稀释室中的浓度和每个间隔n内递送的剂量％；
图14a(对数y轴刻度)和14b(线性y轴刻度)展示了药物施用速率，针对30分钟的输注持续时间比较了恒定输注方法和丹西方法；
图15a(对数y轴刻度)和15b(线性y轴刻度)展示了通过根据本公开的第一实施例的输注方法(称为丹西方法)与恒定输注方法，在30分钟输注的每个阶段施用的累积剂量的差异；
图16将在利用恒定输注方法、丹西方法和萨德莱尔方法(使用相同的初始药物制剂浓度和10ml的稀释室，τ＝1200/分钟)的情况下针对50mL药物制剂的30分钟输注的输注时间和递送到患者的总剂量的累积百分比进行制表；
图17a(使用每分钟60个积分间隔，即τ＝60来计算萨德莱尔函数)和17c(使用每分钟1200个积分间隔，即τ＝1200)来计算萨德莱尔函数)展示了本公开的第二实施例的不同实例的流速变化，所述流速变化由于选择不同的初始间隔速率而彼此不同(30分钟输注持续时间，10ml稀释室，50ml药物制剂体积)；
图17b和17d分别展示了由于图17a和17c中不同的初始间隔速率引起的萨德莱尔函数的最小流速的差异；
图17e示出了绘制彼此在初始间隔速率上不同的萨德莱尔方法(图17d所示)的实例中的每个实例的最小流速值的图；
图18展示了根据不同的计算精确程度(每分钟的积分间隔数或τ)在萨德莱尔方法的第一分钟期间施用的药物的体积，包含或不包含初始间隔的体积；
图19a(线性y轴刻度)和19b(对数y轴刻度)展示了当针对经不同示例输注持续时间(20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、60分钟、120分钟和180分钟)的50ml 输注使用丹西方法时，药物制剂流体从稀释室输注到患者体内的速率；
图20a展示并且比较了当针对经不同示例输注持续时间(20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、60分钟、120分钟和180分钟)的前4分钟的50mL输注使用萨德莱尔方法(10mL稀释室，Vd)或丹西方法时从稀释室输注药物制剂的速率；
图20b展示了当针对经不同示例输注持续时间(20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、60分钟、120分钟和180分钟)的50mL输注使用萨德莱尔方法(此实例中10mL Vd)时从稀释室输注药物制剂的速率；
图20c展示了对于不同示例输注持续时间(20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、 60分钟、120分钟和180分钟)的前10分钟，针对50mL输注使用萨德莱尔方法并且使用10mL稀释室时，从药物容器输注药物制剂流体的速率；
图21a(线性y轴刻度)和图21b(对数y轴刻度)展示了对于不同总输注持续时间(20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、60分钟、120分钟、180分钟)，药物制剂剂量施用于患者的速率(当针对50ml输注体积、10ml稀释室、τ＝1200使用萨德莱尔方法时，在输注的每1/1500分钟时间段期间给予的占总剂量的百分比)；
图21c展示了在不同总输注持续时间(20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、60分钟、120分钟、180分钟)的输注过程中施用于患者的累积剂量(针对50ml输注体积、 10ml稀释室、τ＝1200使用萨德莱尔方法，占总剂量的百分比)；
图22a是针对丹西方法和萨德莱尔方法在45秒间隔下在50mL药物制剂的30分钟输注内的瞬时速率、递送的累积体积和递送的累积剂量的计算值的表；在此特定实例中，使用持续时间50毫秒的积分间隔(τ＝1200/分钟)和10mL体积的稀释室计算萨德莱尔函数值；
图22b和22c展示了当针对经30分钟的50ml输注使用本公开的第一实施例(丹西)或第二实施例(萨德莱尔，10ml的稀释室)时药物制剂流体注射或输注速率(毫升/分钟)的差异，其中图22b展示了30分钟输注的前15分钟；
图22d和22e展示了当针对50ml输注使用本公开的第一实施例(丹西)或第二实施例(萨德莱尔，10ml的稀释室)时，在30分钟输注过程中从药物制剂流体注射器或容器输注的累积体积的差异，其中图22d展示了30分钟输注的前15分钟；
图23a是在1000mL药物制剂的60分钟输注的不同时间点处丹西函数的瞬时速率和使用四十个恒定速率步骤或四十个斜坡速率步骤方法，利用输注装置逼近此函数的值的表；
图23b(线性y轴刻度)和图23c(对数y轴刻度)展示了在1000ml的30分钟输注内使用40个输注步骤的丹西函数的两个逼近的流速；
图24a是对于经30分钟的50mL药物制剂输注，使用10mL稀释室和1200/分钟的τ，逼近萨德莱尔函数的两个实例的值的表。
图24b和24c展示了由在30分钟输注内使用斜坡速率步骤或恒定速率步骤程序(各自如图24a的45秒的40个输注步骤)的萨德莱尔方法的逼近所得的在输注时间段的持续时间内的输注速率，其中图24c展示了30分钟输注的前15分钟。
图24d和24e(30分钟输注的前5分钟)展示了当使用图24b和24c中的逼近和本公开的第二实施例(萨德莱尔方法)时施用的药物剂量，其中图24e展示了30分钟输注的前15分钟；
图25a和25b展示了与萨德莱尔方法恒定输注速率步骤的三个不同逼近相比，在经30分钟输注、持续时间45秒的输注步骤(40个步骤，τ＝1200)的情况下萨德莱尔函数的流速，速率以毫升/分钟为单位，其中图25b展示了30分钟输注的前4分钟；
图25c(线性y轴刻度)和图25d(对数y轴刻度)展示了将萨德莱尔函数与使用 45秒的输注步骤持续时间(总计40个输注步骤)的萨德莱尔输注速率的逼近的五个实例进行比较，在30分钟输注的前3分钟内施用于患者的累积剂量，所述累积剂量以占总药物剂量的百分比的形式表示；
图26a到26d展示了使用具有如图8c所示的具有三个3og(0.25mm)穿孔的尖端带球囊的导管的10mL稀释室，使用40个斜坡速率输注步骤经30分钟递送50ml药物制剂的本公开的第二实施例的两个特定实现的实验结果；
图26a展示了将随着时间的推移稀释室浓度与在假定完美混合的情况下的理论结果(点划线)进行比较，本发明的第二实施例的两个特定实现的实验结果(短划线和点线)；
图26b展示了在对数y刻度的情况下在30分钟输注的持续时间段内每1/1200分钟时间段递送的百分比剂量；
图26c展示了使用具有如图8c所示的具有三个30g(0.25mm)穿孔的尖端带球囊的导管的10ml稀释室，在30分钟输注内随着时间的推移递送的累积百分比剂量(药物制剂浓度百分比)(实线)与通过萨德莱尔函数(虚线)所预测的累积剂量百分比；
图26d展示了除了累积百分比剂量(药物制剂浓度百分比)绘制在对数y刻度上之外与图26c相同的本公开的第二实施例的特定实现在30分钟输注内递送的累积百分比剂量。还呈现了累积百分比剂量的量级的分离；
图27是以Python 3编写的用于计算可以发送到输注装置以实现丹西方法(本公开的第一实施例)的值的软件代码；
图28是以Python 3编写的用于计算可以发送到输注装置以实现萨德莱尔方法(本公开的第二实施例)的值的软件代码；
图29a描绘了展示“体积增加的萨德莱尔方法”的用于计算输注流速的修改的萨德莱尔函数的流程图；
图29b和29c展示了在不同稀释室体积(10mL、20mL和30mL)的情况下使用本公开的第二实施例的替代性实施例(“体积增加的萨德莱尔方法”)输注的累积体积，其中图29c展示了30分钟输注的前15分钟；
图29d和29e展示了在不同稀释室体积(10mL、20mL和30mL)的情况下使用本公开的第二实施例的替代性实施例(“体积增加的萨德莱尔方法”)的输注速率，其中图 29e展示了30分钟输注的前10分钟；
图29f展示了与等效丹西方法相比，在不同稀释室体积的情况下使用“体积增加的萨德莱尔方法”时在输注时间段内活性成分的类似剂量；
图30示出了根据一些实施例的药物递送设备的侧视图；
图31展示了根据一些实施例的填充药物递送设备的过程；
图32示出了根据一些实施例的图30中所示的填充有活性剂和稀释液的药物递送设备的侧透视图；
图33是根据一些实施例的在安装在呈注射器驱动器的形式的输注驱动器上期间图 32中所示的药物递送设备的透视图；
图34a展示了根据一些实施例的用于混合稀释室内的活性剂和稀释液的过程；
图34b展示了根据一些实施例的药物递送设备的操作方法；
图34c是根据一些实施例的用于计算递送治疗剂量的药物的方法的框图，所述方法可以称为狄奥克莱斯输注方案(Diocles infusion protocol)或狄奥克莱斯方法(Diocles method)。在图30到41所描绘的药物递送设备在安装在呈注射器驱动器的形式的输注装置上时的操作期间使用狄奥克莱斯方法；
图34d是展示了根据一些实施例的使用输注泵逼近在图34c中计算的输注速率和体积的方法的流程图；
图35示出了根据一些实施例的药物递送设备的前透视图；
图36示出了根据一些实施例的图35中所示的药物递送设备的纵向横截面的透视图；
图37示出了根据一些实施例的图36中所示的药物递送设备的视图，其描绘了具有阀装置的第一布置的分离活塞的近侧；
图38示出了根据一些实施例的具有从药物递送设备抽出的搅拌装置的分离活塞的透视图；
图39示出了根据一些实施例的图36的药物递送设备的视图，其描绘了具有阀装置的第二布置的分离活塞的近侧；
图40示出了根据一些实施例的具有分离活塞的药物递送设备的前透视图，所述分离活塞具有阀装置的第三布置；
图41示出了根据一些实施例的图40中所示的稀释室的视图，其描绘了具有阀装置的第四布置的分离活塞的近侧；
图42示出了根据一些实施例的图35中所示的填充有活性剂和稀释液的药物递送设备的侧视图；
图43a示出了根据一些实施例的图35中所示的填充有活性剂和稀释液的药物递送设备的侧视图，注射器驱动器向所述药物递送设备远程馈送活性剂；
图43b展示了根据一些实施例的图43a中所描绘的药物递送设备的操作方法；
图43c是展示了根据一些实施例的递送治疗剂量的药物的方法的框图。所述方法可以用于计算在图43a中所描绘的稀释室的操作期间使用的萨德莱尔输注方案；
图43d是展示了根据一些实施例的使用输注泵逼近在图43c中计算的输注速率和体积的方法的流程图；
图44示出了根据一些实施例的在安装在呈注射器驱动器的形式的输注装置上期间的药物递送设备的布置的透视图；
图45和46分别是根据一些实施例的图44中所示的药物递送设备在其组装期间的远侧透视图和侧视图；
图47a和47b展示了根据一些实施例的操作图44中所示的药物递送设备的过程；
图47c是根据一些实施例的用于计算在图44到47a所描绘的稀释室的操作期间所使用的输注方案的框图；
图48展示了用于控制输注过程的脉冲宽度调制(PWM)数字稀释的特定布置；
图49a到49h展示了根据狄奥克莱斯方法执行的示例输注的结果；
图50展示了在输注的子区段内根据狄奥克莱斯方法执行的示例输注的稀释室药物浓度谱；
图51展示了根据狄奥克莱斯方法执行的输注与根据丹西方法执行的输注的比较；
图52a到52f展示了使用狄奥克莱斯方法的60个30秒步骤的30分钟输注(其中每个步骤是恒定输注(深灰色)(“恒定”))与以较高输注速率使用60个突发的30分钟输注(浅灰色)(“突发”)的测试比较。图52a指示在两个程序的情况下离开药物递送设备的流体的流速对时间，其中每个步骤的体积在所述步骤期间以恒定速率给定(“恒定”，深灰色)或在所述步骤的一部分期间以15毫升/分钟的速率给定，这将使得每个步骤给定的体积相同(“突发”，浅灰色)。图52b指示在“恒定”程序(深灰色)和“突发”程序(浅灰色)的情况下相对于时间，进入患者的药物浓度(每mL的占药物室中初始总剂量的百分比)。图52c指示在“恒定”程序(深灰色)和“突发”程序(浅灰色) 的情况下随着时间的推移施用于患者的药物递送速率(每分钟的占总剂量的百分比)。图52d指示在对数y刻度的情况下，对于“恒定”程序(深灰色)和“突发”程序(浅灰色)，随着时间的推移施用于患者的累积百分比剂量(占总剂量的百分比)。图52e展示了在“恒定”程序(深灰色)和“突发”程序(浅灰色)的情况下，在x轴上指示的时间后5分钟的时间点处施用于患者的累积剂量与在x轴上指示的时间处施用于患者的累积剂量的比率。图52f指示对于“恒定”程序(深灰色)和“突发”程序(浅灰色)，在x轴上指示的时间与当所施用的累积剂量是x轴上指示的时间的累积剂量的10倍时的时间之间的以分钟为单位的延迟；
图52g到52l展示了在15毫升/分钟下间隔1秒的双突发(深色)与在15毫升/分钟下其中第二突发的体积在整个间隔期间扩散的单突发(即，没有关闭阀并且没有裂缝) (浅色)相比，使用50个30秒步骤的25分钟输注的测试比较；并且
图53a到53d展示了狄奥克莱斯方法的恒定步骤、突发、突发-恒定和突发-突发输注递送程序和所得药物制剂递送结果。图53a指示狄奥克莱斯方法的四种替代性修改的流体注射速率。“恒定”程序在步骤的整个持续时间内以恒定速率递送在狄奥克莱斯方法的每一步骤中要递送的体积(531)。“突发”程序在短于步骤的时间段内以15毫升/ 分钟的速率递送在狄奥克莱斯方法的每一步骤中要递送的体积(533)。“突发-突发”方法在两个输注时间段内针对每一步骤以15毫升/分钟递送在狄奥克莱斯方法的每一步骤中要递送的体积，其中每个时间段间隔1秒(535)。“突发-恒定”方法在每一步骤期间以15毫升/分钟递送要递送的体积的一半，其中剩下的一半体积在步骤的剩余持续时间内以恒定速率递送(535)。图53b指示对于四个程序中的每个程序，随着时间的推移递送到患者的药物浓度(每mL的占药物室中初始总剂量的百分比)。图53c指示对于四个程序中的每个程序，在对数y刻度上随着时间的推移施用于患者的累积百分比剂量。图 53d指示在x轴上指示的时间点后5分钟施用于患者的累积剂量与在x轴上的所述时间点处施用的累积剂量的比率；
图53e指示根据一些实施例的恒定步骤、单突发、突发-恒定和双突发输注步骤程序；并且
图54a到54c示出了根据一些实施例的以Python 3编写的用于计算可以发送到输注装置以实现狄奥克莱斯方法的值的软件代码；
应注意的是，图1到11e和图30到34a、35到43和图44到47a仅是示意性的，并且组件的位置和安置可以根据本公开的实施例的特定布置以及本公开的特定应用而变化。
具体实施方式
根据本公开的当前实施例的方法和系统允许在单一输注过程中结合测试剂量施用治疗剂量的特定药物。这些方法和系统尤其有用，因为所述方法和系统不需要在输注治疗剂量之前给予患者大量的测试剂量。相反，在输注全治疗剂量期间给予测试剂量，因为测试剂量是治疗剂量的一部分。在不使用本公开的当前实施例的实施例的情况下提供测试剂量需要(1)制备具有不同浓度的大量药物制剂(包含测试剂量)并且(2)对于药物制剂中的每种药物制剂，向患者输注用于每个测试剂量的所述大量药物制剂。输注含有测试剂量的大量药物制剂(在输注治疗剂量之前)的此过程可能是繁琐且耗时的任务，并且在必须立即输注治疗剂量以例如维持患者生命的情况下可能不合适。
根据本公开的这些方法和系统尤其有用，这是因为所述方法和系统增加了在施用特定剂量(特定量的药物)之前识别不良反应的可能性，所述特定剂量将在患者中诱导更严重的负面反应(参见图15a和15b)。因此，这些方法和系统适于在未知将引起患者的次最大反应的一个或多个特定剂量时向患者安全地提供治疗剂量。
本公开的当前实施例提供了用于优选地在短时延的情况下向可能遭受超敏反应(超敏或过敏或其它不良反应)的特定患者提供测试剂量的药物的方法和系统。
将理解的是，如本描述中所用的术语“活性剂”可以对应于或者也被称为“活性成分”或“药物”。也就是说，贯穿本公开，术语“活性成分”、“活性剂”和“药物”已用于描述要施用于患者的活性剂。在一些实施例中，药物制剂可以递送到患者。药物制剂可以包括活性剂。药物制剂还可以包括一种或多种其它成分。例如，药物制剂可以包括溶剂。也就是说，在一些实施例中，药物制剂可以包括活性剂和溶剂。药物制剂可以包括特定浓度的活性剂。这可以称为活性剂浓度。药物制剂可以是溶液。将理解的是，在一些实施例中，如本描述中所用的术语“药物”可以对应于“药物制剂”的活性剂。
根据本公开的第一实施例的方法和系统使用特定函数(丹西函数)以用于向患者依序递送(输注)药物制剂的宽范围的测试剂量，其中所述剂量在输注持续时间期间增加。此目标在于当在施用特定药物之前不知道此敏感性的阈值时，克服患者对特定药物的敏感性问题。在一些实施例中，在输注的整个持续时间期间，提供全治疗剂量，其中治疗剂量的一部分用作一个或多个测试剂量。以这种方式，不需要中断治疗剂量的施用，例如，通过在第一阶段提供特定药物制剂中含有的测试剂量；并且然后，在确认患者不会对药物具有负面反应后，继续向患者输注药物制剂。因此，根据本公开的第一实施例，仅需要单个药物制剂来提供包含任何测试剂量的全治疗剂量。
根据本公开的第二实施例的方法和系统也允许向患者施用单个药物制剂来提供包含测试剂量的全治疗剂量。然而，如以下将解释的，根据本公开的第二实施例的方法和系统使向患者提供药物制剂的准确性增加。这是通过以下来实现的：与当使用根据本公开的第一实施例的方法和系统(丹西方法)时药物制剂的流速相比，允许由输注驱动器 14驱动的药物制剂的初始流速增加。在一些实施例中，输注驱动器14可以是注射器驱动器或蠕动泵或类似的药物输注泵。在一些实施例中，输注驱动器呈输注装置的形式。在一些实施例中，输注装置包括输注驱动器。
当流速相对低时增加药物制剂离开输注驱动器14的流速增加了药物制剂的施用过程的准确性，这是因为已知输注驱动器14不会以相对低的速率准确递送药物制剂，如当使用丹西函数时所发生的那些情况。
然而，根据本公开的第二实施例的方法和系统使用另一种函数(萨德莱尔函数)来控制药物制剂递送(输注)到患者的速率。如由萨德莱尔函数所指定，输注药物制剂由于使用位于活性剂室与患者之间的稀释室32而允许以(相对于丹西方法)更高的初始流速给予药物制剂。药物制剂在进入患者之前流动通过稀释室32。稀释室32包括用于与进入稀释室32的药物制剂进行混合的稀释液。稀释室32适于确保药物制剂与稀释室32内的稀释液快速混合。混合最初通过在第二装填步骤(当初始混合的药物制剂从稀释室32通过管道30b输注到患者静脉内入口点时发生)期间在较低值与较高值之间重复改变流速来进行。在萨德莱尔函数输注程序的递送过程期间，在稀释室32内进行后续的混合与稀释。这可以包含使用稀释室32内的注射导管，所述注射导管包含柔性套筒以允许根据流速来动态调整阻力。
具体地，与丹西方法相比，使用萨德莱尔方法允许降低在输注过程开始时进入患者的药物制剂的浓度。因此萨德莱尔方法需要较高的初始流速以给出与丹西函数的给药谱类似的给药谱，以及较高的最小输注速率。重要的是应注意，除了在萨德莱尔方法中，在输注期间的任何时间点处的剂量通过固定分数来减少以补偿在输注过程结束时稀释室32中剩余的药物的量之外，根据萨德莱尔方法的药物给药谱与通过丹西方法所递送的药物给药谱相同。然而，重要的是应注意，使用丹西方法或萨德莱尔方法会导致药物制剂的活性成分的累积剂量的量级分离。
图22b和22c展示了当针对经30分钟的50ml输注使用本公开的第一实施例(丹西)或第二实施例(萨德莱尔，10ml的稀释室)时药物制剂流体注射或输注速率(毫升/分钟)的差异。图22b展示了30分钟输注的前15分钟，其中在输注早期萨德莱尔方法的药物制剂流速(以毫升/分钟为单位)更大，而在输注结束时丹西方法的流速更高。
图22d和22e展示了当针对50ml输注使用本公开的第一实施例(丹西)或第二实施例(萨德莱尔，10ml的稀释室)时，在30分钟输注过程中从药物制剂流体注射器或容器输注的累积体积的差异。图22d展示了30分钟输注的前15分钟。在某个时间点输注的累积体积旨在意指从输注开始直至所述时间点已输注到患者体内的药物制剂的总体积。
根据本公开的第一实施例，提供了向患者提供药物制剂的方法和系统。药物制剂的流速遵循丹西函数的曲线(参见图19a和19b)。此方法(称为丹西方法)包括以由丹西函数所指定的特定流速提供药物的步骤。
药物递送系统
药物递送系统1包括用于提供药物制剂的药物递送设备10。药物递送设备10在本文中可以称为设备10。药物递送设备10被配置成以由丹西函数所指定的或逼近由丹西函数所指定的流速提供药物制剂。
药物递送系统1包括输注装置。输注装置可以呈输注驱动器14的形式。在一些实施例中，设备10可以包括输注驱动器14(如注射器驱动器或蠕动泵或类似的药物输注泵)。
输注驱动器14包括控制单元，所述控制单元用于控制输注驱动器14通过通用长度的管件将药物(药物制剂)从注射器或袋递送到患者的流速。控制单元包括用于控制输注驱动器14以由丹西函数所确立的流速递送药物的硬件和软件。软件包括用于运行被设计成计算如由丹西函数所指定的流速的算法的多个指令。
图1b示出了用于控制输注驱动器14通过通用长度的管件将药物从注射器或袋递送到患者的流速的设备10的框图。
设备10包括计算机系统12。药物递送设备10包括输注驱动器14。输注驱动器14 可以被称为输注装置。输注驱动器14包括注射器15和注射器驱动器17。注射器15限定输注容器19。注射器15包括活塞21。输注容器被配置成收纳活塞21的至少一部分。活塞21和输注容器一起限定活性剂室98。活性剂室98可以被称为第一室。活性剂室 98被配置成收纳活性剂。具体地，活性剂室98被配置成收纳药物制剂。药物制剂包括活性剂。
活性剂室98包括活性剂室开口。活性剂室开口23被配置成接收活塞21的至少一部分。活性剂室开口23可以被认为是活性剂室入口。活性剂室98包括活性剂室出口25。
活塞21被配置成相对于输注容器的纵轴移位。活塞21沿着输注容器的纵轴的移位使活性剂室中的药物制剂移位通过活性剂室出口25。药物制剂移位到管道30a。
在一些实施例中，输注驱动器14包括计算机系统12和注射器驱动器17。输注驱动器14包括驱动机构。具体地，注射器驱动器17包括驱动机构。驱动机构由计算机系统 12(控制单元12)控制。具体地，控制单元12适于控制注射器驱动器17的驱动机构，以便例如根据丹西函数或萨德莱尔函数以特定方式向患者递送(注射器15中含有的) 药物。
计算机系统12包括如处理器16、随机存取存储器(RAM)18、外部存储器驱动器 20和如显示器24和键盘26等用户界面22等计算机组件。这些计算机组件通过系统总线28彼此相互连接并且与输注驱动器14相互连接。
在一些实施例中，输注装置包括与输注装置存储器通信的至少一个输注装置处理器。所述至少一个输注装置处理器可以包括处理器16或呈所述处理器的形式。输注装置处理器可以包括随机存取存储器18和外部存储器驱动器20中的一个或多个。所述至少一个输注装置处理器被配置成执行存储在输注装置存储器中的输注装置程序指令以使输注装置如本文所描述地运行。换句话说，输注装置程序指令可由所述至少一个输注装置处理器访问，并且被配置成使至少一个输注装置处理器如本文所描述地运行。
在一些实施例中，输注装置程序指令呈程序代码的形式。所述至少一个输注装置处理器包括一个或多个微处理器、中央处理单元(CPU)、专用指令集处理器(ASIP)、专用集成电路(ASIC)或能够读取并且执行程序代码的其它处理器。
输注装置存储器可以包括一种或多种易失性或非易失性存储器类型。例如，输注装置存储器可以包括随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、电可擦可编程序只读存储器(EEPROM)或闪速存储器中的一个或多个。输注装置存储器被配置成存储可由所述至少一个输注装置处理器访问的程序代码。程序代码可以包括可执行程序代码模块。换句话说，输注装置存储器被配置成存储被配置成可由所述至少一个输注装置处理器执行的可执行代码模块。可执行代码模块在由所述至少一个输注装置处理器执行时使所述至少一个输注装置如本文所描述的那样执行某种功能。
计算机系统12可以任选地包含药物库，以及含有可以输注到患者的每种特定药物的最大可允许药物施用速率的数据库。如果在使用输注驱动器14期间(例如，在执行丹西方法或萨德莱尔方法期间)预期的药物递送速率超出了最大允许药物施用速率，则将根据最大允许输注速率降低输注速率，使得离开稀释室的药物的浓度(Cd)不超过最大可允许药物施用速率。这可能导致输注时间大于预期输注时间，但是确保了不超过最大允许或建议的制药施用速率。
在根据本公开的当前方法输注药物制剂的方法期间，可以通过计算机系统12访问药物库以确认药物递送速率是否超过最大可允许药物施用速率；并且如果超过，则将根据最大允许输注速率降低输注速率以产生所述最大可允许药物施用速率。
处理器16可以执行指令以控制注射器驱动器17的驱动机构，以便根据例如丹西函数或萨德莱尔函数递送药物。由处理器16执行的代码可以存储在计算机系统12的RAM 18中或可以通过外部存储器驱动器20从外源提供。此软件将包含指令以控制输注驱动器14(例如，注射器驱动器17)的驱动机构，使得药物制剂以特定流速离开注射器15 以匹配或逼近如由丹西函数、萨德莱尔函数或另外的函数所指定的药物制剂的输注速率，所述函数指定药物制剂将输注到患者的速率。根据本公开的第一实施例，输注驱动器14通过管道30a(如具有三通旋塞以允许在开始程序之前用药物制剂装填管件的最小体积管件)将药物直接地送到患者；并且处理器16执行代码以用于驱动注射器驱动器 17，以便根据丹西函数将(注射器15中含有的)药物递送到患者。由处理器16执行的软件代码(例如，图27)包括用于运行算法的指令，所述算法用于计算由丹西函数所指定的输注速率，以使用注射器驱动器17控制流速。
现在参考图2到8，图2到8示出了根据本公开的第二实施例的药物递送设备10。同样地，药物递送设备10可以称为设备10。根据第二实施例的设备10类似于根据第一实施例的设备10，并且使用类似参考标记来标识类似部分。
如参考图1所描述的，药物递送设备10包括输注容器和活塞21。输注容器和活塞21可以形成注射器的至少一部分。输注容器被配置成收纳活塞21的至少一部分。活塞 21和输注容器一起限定活性剂室98。活性剂室98被配置成收纳药物制剂。如先前描述的，药物制剂包括活性剂。活性剂室98包括活性剂室开口23。活性剂室开口23被配置成收纳活塞21的至少一部分。活性剂室98包括活性剂室出口25。
本公开的第二实施例的设备10的差异之一在于输注驱动器14在药物制剂递送到患者之前将药物制剂递送到稀释室32(参见例如图2和4)。因此，药物递送设备10包括稀释室32。稀释室32流体连接到输注容器。稀释室32被配置成收纳稀释液。稀释室 32被配置成从活性剂室98接收药物制剂。具体地，稀释室32被配置成从活性剂室出口 25接收药物制剂。稀释室32包括稀释室出口27。
活塞21被配置成相对于输注容器的纵轴移位。活塞21沿着输注容器的纵轴的移位使活性剂室98中的药物制剂移位通过活性剂室出口25。药物制剂移位到管道30a。药物制剂移位通过管道30a进入稀释室32中。药物制剂在稀释室32中稀释。活塞21的移位使经稀释的药物制剂从稀释室32移位通过第二管道30b并且移位到患者。
由处理器16所执行的软件代码包括用于运行算法的指令，所述算法用于计算由萨德莱尔函数所指定的输注速率，以控制注射器驱动器17的流速。药物制剂从输注驱动器14(即，活性剂室98)递送到稀释室32并且随后递送到患者是通过管道30a和30b 进行的。管道30a和30b包括最小体积延伸管件。管道30a可以被称为第一管道。管道 30b可以被称为第二管道。管道30a被配置成将活性剂室出口25和稀释室入口29流体连接。
如先前提及的，根据本公开的第二实施例的设备10包括稀释室32。图6到8描绘了稀释室32的第一布置。稀释室32的此特定布置在图2和3的操作中示出。
如图4和6所示，药物递送设备10的此特定布置包括容器34。容器34可以被称为稀释室容器。药物递送设备10包括歧管36。具体地，稀释室32包括歧管36。歧管36 连接到容器34以允许流体(1)从输注驱动器14(即，活性剂室98)通过管道30a和歧管36的第一入口37流动到容器34中。换句话说，歧管36被配置成连接到稀释室32。
歧管36还使流体(2)能够从容器34通过流体路径51(参见图5)以及歧管36的第一出口38流动，以将药物通过如图3所示的管道30b递送到患者。在特定布置中，歧管36可以包括用于连接到容器32的下部部分39。歧管36还可以包括用于与管道30a 连接的上部部分43——参见例如图7a。在一布置中，歧管36的上部部分43和下部部分39可以可释放地彼此附接。
进一步地，歧管36包括第二入口40(参见图4)以允许递送用于冲洗稀释室32的冲洗流体，目的是将稀释室32内剩余的任何药物递送到患者体内或者用稀释液装填设备10。第二入口40可以被称为冲洗入口。冲洗入口被配置成接收冲洗流体。
此外，歧管36包括多路阀42(最好参见图7)。多路阀42用于控制来自输注驱动器14(通过管道30a)和第二入口40的流体流。具体地，多路阀42的阀塞的旋转(包括横穿阀塞的至少一个塞端口)允许阀塞在第一条件(用于打开第一入口37并且关闭第二入口40)、第二条件(用于关闭第一入口37并且打开第二入口40)与第三条件(用于打开第一入口37并且打开第二入口40，但阻止药物制剂流动到容器34)之间选择性移位。在第一条件下，流体流从输注驱动器14流动到容器34中。在第二条件下，流体流流动通过第二入口40，但被阻止通过第一入口37。这尤其有用，因为其允许在将药物制剂递送到容器34之前设定(用稀释液装填)设备10。在第三条件下，药物制剂从输注驱动器14流动，并且允许管道30a与大气通过第二入口40接触，使得药物制剂可以在输注过程前首次到达歧管36。
换句话说，多路阀42被配置成在第一位置与第二位置之间致动。多路阀42被配置成当处于第一位置时使冲洗流体能够从第二入口40进入稀释室32中，同时阻止药物制剂移位到稀释室32中。多路阀42被配置成当处于第二位置时使药物制剂能够移位到稀释室32中，并且阻止冲洗流体进入稀释室32。多路阀42还被配置成致动到第三位置。在第三位置，药物制剂可以流动通过第一入口37和第二入口40至大气。
药物递送设备10包括单向阀44。具体地，歧管36包括单向阀44(参见图5)。单向阀44被配置成允许流体从第一入口37流动到容器34中，但阻止流体从容器34通过第一入口37回流到输注驱动器14。换句话说，单向阀44被配置成使流体能够从活性剂室98进入稀释室32，并且阻止移位室32中的流体进入活性剂室98。以这种方式，离开容器34的任何流体将必须流动通过流体路径51到达出口38以通过管道30b递送到患者。
现在参考图6到8，歧管36可以与容器34脱离。为此，在歧管36的端部39与容器34的端部48之间提供了可释放接头。歧管36的脱离允许替换在歧管36内延伸并延伸到所述歧管之外以定位在容器34内的导管50。药物递送设备10包括导管10。导管 10被配置成至少部分地安置在稀释室32内。
如图8中所示，导管50包括导管主体71。导管主体71限定中空芯73，所述中空芯限定导管主体流体流动路径。导管50包括多个导管主体穿孔58。导管主体穿孔58可以称为穿孔58。导管主体穿孔58安置在导管50的端部部分处。导管50包括近侧端部 52和远侧端部54。远侧端部54可以包括端部部分。也就是说，远侧端部54可以包括导管主体穿孔58。每个导管主体穿孔58在中空芯73与导管主体71的外部之间延伸。
近侧端部52适于流体连接到单向阀44以允许流体从输注驱动器14通过导管50并且进入容器34。导管50的远侧端部54(在特定布置中)包括封闭端部56(最好参见图 9a和9b)。封闭端部56阻止流体从中流动。这迫使流体流动通过横穿导管50的远侧端部54的侧壁的穿孔58——参见图8b。
歧管36包括歧管入口53。具体地，歧管36的下部部分39包括入口53。歧管36 包括歧管出口38。歧管出口38被配置成连接到第二管道30b，从而使得药物制剂能够递送到患者。歧管入口36使得稀释室32能够与出口38流体连接，从而允许递送稀释室32中含有的药物制剂。如图5中最佳所示，在导管50的近侧端部52周围，在歧管 36的下部部分39内形成流体路径51。
如以下将参考图8b到11e所描述的，根据本公开的当前实施例，提供了导管50的不同类型的布置。
根据本公开的当前实施例，导管50的远侧端部54适于将从输注驱动器14接收的药物递送到容器34。在图8b到10所示的特定布置中，导管50的远侧端部54包括多个穿孔58(参见图8b)。所述多个穿孔中的穿孔58沿着导管50的长度并且围绕导管50 的外表面以间隔开的关系布置。穿孔58使药物(即，药物制剂)能够在不同方向上通过导管50的远侧端部54离开(如图9a所示的箭头或流体射流70所展示的)。具体地，如图8d所示，穿孔58使药物能够离开导管50，目的是使药物分布在容器34内以确保药物在容器34内含有的稀释液中恰当稀释。
如图8b中所示，导管50可以包括端部位置66。端部位置66可以位于导管50的远侧端部54上或是所述远侧端部的一部分。端部位置66包括先前提及的穿孔58。导管 50还可以包括套筒68。套筒68可以是柔性的。套筒68环绕端部位置66。套筒68连接到导管50的端部部分。套筒68包括多个套筒穿孔69。套筒穿孔69可以称为穿孔69。套筒穿孔69沿着端部位置66的长度并且围绕端部位置66的外表面以间隔开的关系布置。如图8d所展示的，套筒穿孔69允许药物制剂在不同方向上通过套筒68离开。在特定实例中，在操作期间，套筒68膨胀成圆形或椭圆形状，如图8c中可见的。
套筒68包括内表面68a和外表面68b。套筒穿孔69在套筒68的内表面68a与套筒 68的外表面68b之间延伸。因此通过所述多个导管主体穿孔58在中空芯73与所述多个套筒穿孔69中的每个套筒穿孔之间限定了活性剂导管流动路径。
导管50被配置成连接到第一管道30a的第二端部。导管50的端部部分被配置成安置在稀释室32内。
如图8d所示，套筒68中所制的穿孔69横向于导管主体71。具体地，套筒穿孔69 斜对角地成角度以促使通过穿孔69离开套筒68的流体(描绘为流体射流70)以指向歧管36的下部部分39。在特定布置中，导管50的柔性套筒68(参见图8c)经穿孔具有以水平方向上60度朝向的三个均匀间隔的30g(0.25mm)的穿孔。
在替代性布置中，导管50包括具有多个穿孔69的封闭端部。导管50可以由适于随着活性剂的流速增加而膨胀的柔性材料制成或包含所述柔性材料。导管50的膨胀导致穿孔69扩大，从而减少了在高流速时对流速的阻力。
图9a和9b示出了导管50的第二布置，所述导管具有斜对角地横穿导管50的穿孔58，以便通过穿孔58离开导管50的远侧端部54的流体流指向导管50的近侧端部52。
进一步地，图10示出了导管50的第三布置。在此特定布置中，导管50的远侧端部54包括在端部60的侧壁周围以间隔开的布置所布置的多个穿孔58。在图10所示的特定布置中，端部60包括圆锥样截断端部，其中所述圆锥样截断端部的扩大区域包括穿孔58。远侧端部54可以包括柔性材料。
此外，图11a-11e示出了导管50的第四布置。在图11a-11e所示的特定布置中，导管50包括近侧端部52和远侧端部54。在此特定布置中，导管50在其端部56处不具有封闭端部。相反，导管50的端部56是开放的，从而允许流体流通过导管50的开放端部56离开并且允许药物制剂进入稀释室32的容器34。
如图11a所示，导管50的近侧端部附接到连接主体74的下端部72。连接主体74 具有上端部76。连接主体74使得歧管36的上部部分43和下部部分39能够连结在一起。如图11b所示，连接主体74的下部部分72连接到歧管36的下部部分39。
在图11a-11e所示的特定布置中，连接主体74包括主体，所述主体具有限定连接主体74的下部部分72和上部部分76的两个端部区段78和80。每个端部区段78和80包括内螺纹以允许：(1)如图11c所示，歧管36的下部部分39附接到连接主体74的下端部72，并且(2)连接主体74的上端部76附接到与管道30a附接的阀82(参见图11e)。管道30a流体附接到输注驱动器14以用于将药物制剂通过导管50递送到稀释室32。
现在参考图11d，图11d示出了附接到具有插入连接主体74中的导管50的容器34的歧管36的下部部分39。如以上所提及的，在此布置中，药物制剂通过导管50递送到容器34中。这通过单向阀84完成，所述单向阀的近侧端部用于附接与管道30a附接的阀82(参见图11e)。进一步地，阀84至少部分地横穿连接主体74。阀84的远侧端部用于附接到导管50的近侧端部52。
在药物制剂递送到容器34期间，可能由于将(来自输注驱动器14的)药物制剂与容器34中含有的稀释液混合而形成气泡。气泡可能到达将(离开容器34的)药物制剂递送到患者的管道30b。这应该被避免。图8c、8d和9b描绘了包括气泡捕捉器的导管 50。气泡捕捉器被配置成预防气泡到达管道30b或使气泡到达所述管道的程度最小化。
如图8c所示，气泡捕捉器的特定布置包括至少部分地环绕导管50的近侧端部52(第一端部)的套筒86。具体地，套筒86从歧管36内的特定位置延伸到歧管36外部的位置，使得套筒86的远侧端部87位于稀释室32的容器34内。在导管50的外壁与套筒86的内壁之间限定流体路径51。如以下将描述的，流体路径51允许将(位于容器 34内的)经稀释的药物制剂通过歧管36的出口38递送到患者。
在一布置中，套筒68从其延伸的歧管36内的特定位置是导管50(在歧管36内) 附接到出口的位置，所述出口流体连接到歧管36的第一入口37，从而允许将流动通过管道30a的药物制剂递送到歧管36的第一入口37，以用于递送到导管50中。
流体路径51具有在套筒86的远侧端部87处限定的开放端部。开放端部用于接收经稀释的药物制剂。流体路径51具有位于歧管36内的特定位置处的密封端部，其中导管50附接到出口。密封端部用于从第一入口37接收药物制剂。流体路径51具有密封端部的事实确保了来自稀释室32的所有经稀释的药物制剂都递送到出口38以递送到患者。
进一步地，使套筒86的远侧端部87处于容器34内的目的是允许经稀释的药物制剂进入流体路径51以递送到出口38。为此流体路径51流体连接到出口38。如图8c所示，套筒86包括由出口38限定的流体连接到流体路径51的开口89。
如图8c所示，在套筒86的远侧端部87处限定了第一入口53a。入口53a允许经稀释的药物制剂进入流体路径51以通过出口38递送到患者。第二入口53b在套筒86离开歧管36的位置处形成。此入口53b限定在(1)与容器34所连接的歧管36的特定端 (远侧端部)与(2)套筒86的外壁区段之间，所述外壁区段与容器34所连接的歧管36 的特定端部的内壁相对。入口53a与53b可见于图9b。
在操作中，药物制剂通过入口53a进入流体路径51以递送到患者。
进一步地，套筒86使在导管50的远侧端部处形成并且漂浮在导管50附近的气泡偏离，从而防止气泡通过入口53a进入流体路径51。相反，气泡通过入口53b进入歧管 36的下部部分39(最好参见9b)。在此特定布置中，提供了排气装置99以用于减轻任何过量压力或去除歧管36中可能含有的气泡。
在附图(例如，图4)所示的布置中，稀释室32包括适于在膨胀状态与收缩状态之间选择性移位的容器34。在膨胀状态下，容器34允许储存用于接收药物的稀释液。在收缩状态下，容器34迫使容器34内含有的任何剩余药物递送到患者。在附图所示的布置中，稀释室32包括注射器62。稀释室32还包括活塞64。活塞64可以被称为第二活塞。活塞64适于选择性地移位，以用于使容器34在膨胀状态与收缩状态之间移位以将药物的剩余部分排入患者体内。活塞64被配置成沿着稀释室32的纵轴选择性地移位。
有两个不同的一次性消耗系统尤其适用于临床使用，一个具有10ml稀释室32，并且另一个具有20ml稀释室32，但是所述方法包含具有其它体积大小的稀释室32的布置(并且具有0mL室体积的方法的实例等效于丹西方法)。与10ml的室32相比，20ml 的稀释室32允许更高的最小输注速率以及更低的最大输注速率，但是需要代价。此代价是在输注任何时间点递送到患者的药物部分降低(乘以
其中Vd是稀释室32的体积并且Vp是初级注射器输注体积；此目的在于通过例如按压注射器活塞或通过用盐水冲洗系统来排空稀释室32，从而将稀释室32内剩余的药物(输注过程完成之后)以推注的形式递送到患者。
可替代地，(1)药物制剂中活性成分的浓度可以增加(“浓度增加的萨德莱尔方法”) 或(2)药物制剂的体积和输注速率可以增加(“体积增加的萨德莱尔方法”)；进行(1)或(2)中的任一个以在输注时间段(i)结束时递送与等效丹西方法相同的剂量。在这两种替代性方法中，丢弃在输注过程完成之后稀释室32中剩余的药物。
对于大于25分钟的输注持续时间，输注体积的1/5的稀释室(即，50ml输注的10ml，100ml输注的20ml)是恰当的，因为在最终推注之前给予总剂量的大约80％。对于经20-25分钟的输注，2/5的比率(即，50ml初级输注体积的20ml稀释室)确保了 50ml输注的输注速率不会超过20毫升/分钟。
在临床上，在50ml体积和10ml的稀释室的情况下的30分钟输注就以下竞争性利益而言是合适的：(1)在相对短时间段内实现全治疗剂量的输注，而且还(2)允许检测患者的次最大不良反应。对于未由医生见证(即，在病房无人看管的情况下给予)的输注，在60到120分钟内并且在100ml体积和20ml稀释室的情况下使用萨德莱尔函数可能是更合适的。
然而，输注持续时间可能受几个因素所限制。第一因素是典型尺寸的静脉内插管(即，22g)所耐受的最大输注速率。第二因素是大多数输注驱动器14的最大输注速率为20毫升/小时，这导致对于50ml输注体积和20ml稀释室32，常用的萨德莱尔函数的最小输注持续时间将为20分钟。
根据本公开的第二实施例，输注驱动器14将药物递送通过管道30a到稀释室32并且然后通过流体连接到患者的管道30b递送患者(参见图3)。并且处理器16执行运行特定算法的代码，以用于驱动注射器驱动器17，以便如由萨德莱尔函数所指定的那样将 (注射器15中含有的)药物制剂递送到患者。
设备10可以用于施用稀释在稀释液中从而形成经稀释的药物制剂的任何药物(如药物等活性成分)的所有治疗剂量，所述药物制剂可以逐步施用于患者，目的是降低严重超敏反应的发病率并且避免任何超敏患者的死亡。
具体地，根据本公开的第一实施例和第二实施例的设备10旨在用于例如以下三种情形之一：
药物测试剂量—在对于要施用于患者的药物不易于超敏的患者中，在这种情况下设备10用于以特定方式(例如，提供循序增加的测试剂量)施用治疗剂量的药物，这增加了检测任何未预期的超敏性的机会，从而允许在施用将引起患者更严重反应的剂量之前停止输注过程。在此特定情形中，以特定方式向否则会对药物具有未预期的反应的患者施用了治疗剂量，诱导了患者的耐受性并且不会发生任何负面反应。因此，此特定情形产生了通常称为无意急性脱敏。
药物攻击—在易于由于特定药物而具有超敏反应的患者中，并且在确认所施用的特定药物是所述反应的原因上认为是有利的患者中，设备10用于以特定方式施用治疗剂量的药物，这增加了如果的确发生了超敏反应，则可以在药物的特定量成为将引起患者更严重的反应的剂量之前停止输注的能力或可能性。此情形对于确认施用于患者的药物是患者的超敏反应的原因尤其有用。
药物脱敏—在已知对于特定药物超敏的患者中，在这种情况下使用设备10以特定方式施用治疗剂量(例如，在输注过程开始时提供相对低的剂量)的特定药物，使得诱导对药物的耐受性。此情形对于使患者对于特定药物脱敏尤其有用。
用于递送药物制剂的方法
丹西方法
图12a和13a概括性展示了用于递送要通过输注驱动器14递送的药物制剂中含有的治疗剂量的药物的步骤。
图12a和12b展示了根据本公开的第一实施例的方法。在本公开的第一实施例中，提供了向患者递送药物制剂的方法。药物制剂根据如由以下将介绍的根据等式(1)的丹西函数所指定的流速直接递送到患者。在一些实施例中，药物制剂根据输注建模函数递送。在一些实施例中，丹西函数是输注建模函数。
根据本公开的第一实施例，提供了用于使用根据本公开的第一实施例并且描述于图 1中的设备10将治疗剂量的特定药物递送到患者的方法。此方法称为丹西方法。
如先前所提及的，根据本公开的第一实施例的设备10使用丹西函数控制流速以将治疗剂量的特定药物直接(在不使用稀释室32的情况下)递送到患者。
要施用的特定药物在含有溶剂(无菌水或盐水)的注射器15中制备，并且通过输注驱动器14递送到患者。
如图12a所示，操作员通过输注驱动器14的键盘26输入：
a)待施用于患者的以ml为单位的药物制剂的体积(Vp)，包括药物(以质量为单位的活性成分)的量和用于与所述药物(所述活性成分)混合的溶剂的体积；以及
b)以分钟为单位的施用所述药物制剂的时间(也称为输注的持续时间)，
c)任选地，特定药物的身份(药物名称)、药物的剂量和/或特定药物的最大药物施用速率(剂量/分钟)以确保在所述输注过程期间不超过所述最大药物施用速率。
随后，操作员向患者的进入点提供药物制剂。此步骤称为装填步骤。
然后，操作员通过键盘26借助于指令启动输注驱动器14。
输注驱动器14的处理器16然后执行对应的指令，以用于计算在输注持续时间期间的每个时间点的药物制剂的流速(毫升/分钟)，如由根据以下等式(1)的丹西函数所指定的：
T(t)＝丹西速率函数(毫升/分钟)
Vp＝初级注射器(输注)体积
t＝时间(分钟)
i＝输注持续时间(分钟)
用于30分钟的输注持续时间的丹西方法具有以下原始特征：
a)丹西方法将在与输注过程的持续时间相对应的时间段的14％之后递送0.01％的剂量，在所述时间段的34％之后递送0.1％的剂量，在所述时间段的56％之后递送1％的剂量(参见图15和16)。这增加了将检测出负面反应的可能性并且可以在更严重的负面反应发生之前停止输注过程。(相比之下，当使用基于恒定输注的常规方法时，在输注过程的前1％内将全部施用总剂量的0.01％、0.1％和1％)。
b)在整个输注中流速持续增加，对于30分钟的输注，每2分钟翻倍—参见图14a 和14b。
关于如上提及的原始特征(a.)，图15示出了丹西方法与常规的恒定输注的方法相比在30分钟输注时间段内施用的累积剂量的差异。两种方法(丹西方法和常规(经30 分钟的恒定输注)方法)中，经30分钟递送的总剂量相同。
进一步地，图15a和15b展示了使用丹西方法时累积药物施用的临床相关量在时间上清晰的分离。
然而，如图15所示，经30分钟使用恒定输注方法会导致仅在输注的前18秒内就施用了0.01％、0.1％和1％的剂量。当使用恒定输注方法时，如果患者对于在0.01％的剂量下发生轻微反应，并且在0.01％剂量的10倍或100倍发生最大反应，那么临床医生不太可能意识到患者对于药物超敏并且将不会在施用将诱导最大反应的剂量之前停止输注过程，从而导致患者的损伤以及潜在的死亡。
相比之下，丹西方法以相对低的输注速率开始并且持续增加输注速率。具体地，使用丹西方法将导致患者在4.18分钟时被施用了0.01％的剂量，并且在5.97分钟之后时被施用了0.1％的剂量。此将近6分钟的间隔将增加检测到反应的能力并且允许在患者接收到超大剂量之前停止输注，从而使任何并发症最小化。类似地，在另外6分钟之后达到累积1％的剂量，同样这样达到10％累积剂量。(30分钟输注的)累积剂量的量级的大约 6分钟分离是根据本公开的第一实施例和第二实施例的设备10的特定特征。这展示于图 15和16中。
关于如以上提及的原始特征(b.)，图14a展示了药物施用速率，其比较了常规恒定输注方法与丹西方法，使用了对数刻度。这证明了对于30分钟输注，当使用丹西方法时药物施用速率每两分钟变化(在此特定布置中翻倍)。具体地，丹西方法的特性为在输注的3.425分钟时药物施用速率为最终输注速率的0.01％，在输注的10.07分钟时药物施用速率为最大值的0.1％，在输注的16.71分钟时药物施用速率为1％，在输注的23.36 分钟时药物施用速率为10％并且在输注的30分钟时药物施用速率为100％。在4.18分钟后施用的总药物为0.01％，在10.15分钟后施用的总药物为0.1％，在16.72分钟后施用的总药物为1％，在23.35分钟后施用的总药物为10％，并且在30分钟后施用的总药物为100％(参见图16)。
如以上所提及的，对于30分钟输注，流速每两分钟翻倍。然而，通过改变输注持续时间可以调节流速变化(参见图19a和19b)。如图19b所示，随着输注持续时间增加，速率变化降低，并且随着输注持续时间降低，流速变化增加。
以下概述了根据本公开的第一实施例(即，使用丹西方法)在输注期间的每个时间点所提供的药物制剂的累积体积的通式。
V(t)＝丹西体积函数，时间t(分钟)处的累积体积(毫升/分钟)
Vp＝初级注射器(输注)体积
t＝时间(分钟)
i＝输注持续时间(分钟)
如先前所描述的，药物递送系统1可以包括以上描述的药物递送设备10。药物递送系统1还可以包括输注装置。输注装置包括至少一个输注装置处理器以及输注装置存储器，所述输注装置存储器存储可由所述至少一个输注装置处理器访问的程序指令。程序指令被配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器(例如，输注驱动器14)以控制药物递送设备10根据丹西方法递送药物。
具体地，程序指令被配置成使所述至少一个输注装置处理器接收指示药物制剂的体积的体积输入(VP)。这可以是活性剂室中的药物制剂的体积。体积输入(VP)可以通过由用户提供的输入接收。例如，体积输入(VP)可以使用用户界面22输入。可替代地，体积输入(VP)可以从输注装置存储器检索。贯穿本公开，体积输入(VP)可以对应于药物制剂的体积。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收指示施用药物制剂的时间的时间输入(i)。时间输入(i)可以通过由用户提供的输入接收。例如，时间输入(i)可以使用用户界面22输入。可替代地，时间输入(i)可以从输注装置存储器检索。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器确定在施用药物制剂的时间期间要执行的多个输注步骤。尽管在本文中称为“输注步骤”，但将理解的是输注步骤可以被理解为或称为泵送步骤。确定多个输注步骤可以包括接收指示多个输注步骤的输注步骤输入。确定多个输注步骤可以包括从输注装置存储器检索多个输注步骤。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器确定多个输注步骤中的每个输注步骤的药物制剂输出体积。每个药物制剂输出体积对应于在相应输注步骤期间由药物递送设备输出的药物制剂的体积。确定多个输注步骤中的每个输注步骤的药物制剂输出体积可以包括在对应于相关输注步骤的开始的第一时间与对应于相关输注步骤的结束的第二时间之间对丹西函数进行积分。
丹西函数T(t)可以通过以下定义：
其中Vp是体积输入，t是时间并且i是时间输入。
确定所述多个输注步骤中的每个输注步骤的所述药物制剂输出体积包括计算：
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器确定每个输注步骤的目标流速。每个目标流速指示在相应输注步骤期间由药物递送设备输出的药物制剂的目标流速。每个目标流速至少部分地基于相应输注步骤的药物制剂输出体积来确定。确定每个输注步骤的目标流速可以包括将相应的输注步骤的药物制剂输出体积除以输注步骤的长度。确定每个输注步骤的目标流速可以包括确定每个输注步骤的初始目标流速和最终目标流速。相应输注步骤的初始目标流速可以等于先前输注步骤的最终目标流速。相应输注步骤的最终目标流速可以等于之后输注步骤的初始目标流速。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收药物制剂输入。药物制剂输入指示以下中的一个或多个：药物制剂的身份、药物制剂的剂量以及最大药物制剂施用速率。可以以最大药物制剂施用速率限制目标流速，使得在输注期间目标流速不超过最大药物制剂施用速率。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动输注装置致动器以使活性剂室98内的活塞21移位，使得在每个输注步骤期间由药物递送设备10以相应的目标流速输出药物制剂。
萨德莱尔方法
根据本公开的第二实施例，提供了用于使用根据本公开的第二实施例的设备10将治疗剂量的特定药物递送到患者的方法。
如前面所提及的，根据本公开的第二实施例的设备10使用萨德莱尔函数控制药物制剂离开输注驱动器14的流速，以用于将药物制剂递送到稀释室32并且从稀释室32 递送到患者。
根据本公开的第二实施例的方法通过以与本公开的第一实施例类似的速率变化递送药物改善了递送药物的方式的准确性，但是与本公开的第一实施例相反，当使用本公开的第二实施例时，药物(1)以大于本公开的第一实施例的最小流速的最小流速并且 (2)以低于本公开的第一实施例的最大速率的最大输注速率递送。参见图20a、22b和 22c。
准确性的改善(即，能够在输注过程的早期阶段期间递送更高流速的药物制剂)通过将药物制剂递送到稀释室32来实现。稀释室32含有在输注过程期间药物制剂将与之混合的固定体积的稀释液(盐水或类似物)。因此，通过将药物制剂引导到稀释室32中，提供了经稀释的药物制剂。
然而，药物制剂在稀释室32中稀释的事实导致与注射器15(即，活性剂室98)中含有的药物制剂的药物浓度相比，稀释室32内的药物浓度降低。这导致离开稀释室32 的药物制剂的浓度比输注驱动器14的注射器15(活性剂室98)中含有的药物制剂的浓度低。离开稀释室32的药物制剂的浓度在输注开始时将是最低的，并且在整个输注持续时间内增加(对于使用10ml的稀释室、经30分钟输注50mL的实例，参见图26c)。将药物制剂的流速调整到更高的速率以补偿与本公开的第一实施例(丹西方法)所提供的药物浓度相比(由于在稀释室32中稀释)而降低的药物制剂(药物)浓度。
进一步地，由于药物制剂没有直接递送到患者而是递送到稀释室32，在施用药物制剂的过程结束时，药物制剂的剩余部分将保留在管道30和稀释室32中。(稀释室32中含有的)药物制剂的剩余部分可以通过例如降低稀释室32的体积或用盐水或其它合适的溶液冲洗管道30和稀释室32来施用。为此，如前面根据本公开的第二实施例所描述的，在附图所示的布置中，稀释室32包括允许通过按压注射器的活塞来降低稀释室32 的体积的注射器。稀释室32可以包括第二活塞(即，注射器的一部分)。
输注过程结束时稀释室32中剂量的剩余部分的量(Vr)取决于要施用的药物的体积(Vp)和稀释室的体积(Vd)的比率。具体地，药物施用过程结束时稀释室32中剂量的剩余部分的量(Vr)由以下给出：
Vp＝含有药物的输注容器的体积
Vd＝稀释室的体积
将丹西方法与萨德莱尔方法进行比较，(输注过程结束时)在稀释室32中剩余并且未递送到通过萨德莱尔方法递送的剂量的药物的特定量低于全治疗剂量或通过丹西方法所递送的剂量。具体地，在药物施用过程期间的任何时间点使用萨德莱尔函数所递送的剂量使用以下等式3：
通过将通过丹西方法所递送的剂量乘以通过以上等式3来获得。等式3称为“校正系数”。
丹西方法和萨德莱尔方法的药物(活性成分)施用速率的变化类似，但是每单位时间的量和递送到患者的(药物的)总剂量通过固定分数降低(通过乘以“校正系数”)，所述固定分数取决于稀释室32相对于总输注体积的体积，参见图22a。
具体地，对于10ml的稀释室和50ml的初级药物输注(或者20ml的稀释室和100 ml的初级药物输注)，在输注结束时稀释室32中剩余19.865％的剂量，并且因此只有80.135％的全治疗剂量施用于患者。
稀释室32中剩余的剂量体积可以通过降低稀释室32的体积递送到患者，以便最终19.865％的剂量可以以推动的方式(通过按压稀释室中的活塞)给予患者，或通过用盐水溶液冲洗系统并且将其递送到患者。
联合结合稀释室32的设备10使用的萨德莱尔方法的优点在于离开输注驱动器14的药物制剂的最小流速比丹西方法的最小流速大几个量级，并且因此改善了准确施用药物的能力，并且可以降低药物制剂的总体积。如前面所提及的，输注驱动器14不能够以相对低的流速提供如使用丹西方法的初始输注速率等恰当的输注速率。萨德莱尔方法还降低了所需的最大流速，从而降低了患者静脉内插管大小的所需大小并且改善了患者的耐受性。
萨德莱尔方法通过使用根据本公开的第二实施例的设备10的稀释室32来实现这一点。
当用于计算在萨德莱尔函数的第一分钟内施用的体积的算法以一分钟的第1/600个时间间隔或更短的间隔操作时，所述体积的估算精确度达到了3个有效数字(对于在10ml的稀释室的情况下从50ml注射器输注30分钟的第一分钟内的体积，参见图16)。
当使用相同药物制剂浓度时，萨德莱尔方法递送了以类似速率成比例增加的丹西方案剂量的已知部分。萨德莱尔函数通过非线性函数的数值逼近进行计算，并且此计算在下文进行详述。
图13a、13b和13c展示了根据本公开的第二实施例的方法，其中药物制剂根据如由以下将介绍的根据等式(6)的萨德莱尔函数所指定的流速的变化通过稀释室32递送到患者。图13d展示了对于每个间隔n(间隔持续时间为1/1200分钟)，以下的值：如由萨德莱尔函数所指定的流速、稀释室中的浓度和剂量％。
根据本公开的第二实施例，用于将治疗剂量的特定药物递送到患者的方法使用根据本公开的第二实施例并且描绘于图2和3中的设备10。此方法称为萨德莱尔方法。
如前面所提及的，根据本公开的第二实施例的设备10使用萨德莱尔函数向注射器驱动器17指示使用稀释室32以何种流速将药物制剂递送到患者。
要施用于患者的特定药物在含有稀释液(无菌水或盐水)的注射器15中制备，并且通过输注驱动器14递送到患者。稀释液还可以被称为溶剂。
参考图13a，操作员通过输注驱动器14的键盘26输入：
a)待递送到所述患者的以mL为单位的所述药物制剂的体积(Vp)，包含溶剂的体积以给出药物(活性成分)的正确治疗剂量；
b)稀释室32的体积；
c)初级注射器中的药物浓度(例如，占治疗剂量的百分比/毫升)；
d)以分钟为单位的施用所述药物制剂的时间(i)(也称为输注的持续时间)；
e)每分钟的间隔数(τ)。(如以下将解释的，将输注过程划分为多个间隔，算法(由输注驱动器14的处理器16所运行并且用于计算由萨德莱尔函数所指定的流速值)将在所述多个间隔上迭代)；以及
f)任选地，特定药物的身份(药物名称)、药物的剂量和/或特定药物的最大药物施用速率(剂量/分钟)以确保在所述输注过程期间不超过所述最大药物施用速率。
随后，输注驱动器14的处理器16计算对于计算输注驱动器14需要通过注射器驱动器17从注射器15(药物制剂)驱动药物制剂的流速所需的参数以遵循萨德莱尔函数；这些参数是：
1.输注过程期间的间隔数，在所述间隔数上计算稀释室浓度的值(每分钟间隔数(τ) 乘以以分钟为单位的输注持续时间(i))；以及
2.确立稀释室32中的特定药物浓度的药物制剂的流速S(0)初始。此间隔发生在将药物递送到患者之前，并且在输注前1/τ分钟开始，持续时间为1/τ分钟，并且在时间0 处结束。以下等式提供了以毫升/分钟为单位的初始剂量的速率：
处理器16执行指令以运行算法，所述算法用于计算初始间隔的速率或体积，以及在根据图13b中展示的由图28所示的python 3软件指令(软件)所进行的算法的输注过程期间的τ*i个间隔的速率或体积。
处理器16执行指令以运行算法，所述算法用于使用以上等式(4)计算初始间隔速率，以用于在从-1/τ到0的时间段期间将药物制剂递送到稀释室32。等式4的推导示于以下稍后阶段。
初始步骤发生在从-1/τ到0的时间段期间，并且在此步骤期间在稀释室32内确立了活性成分的浓度。
为了计算在初始间隔之后的每个后续间隔期间根据萨德莱尔方法的药物制剂离开注射器驱动器17所需的流速，必须计算在每个后续间隔之前稀释室32的浓度。
例如，在时间0并且在开始输注过程之前，必须计算稀释室32中含有的药物制剂的浓度以计算在初始步骤之后进行的第一后续间隔的流速。图13b所示的等式12提供了时间0处稀释室32的浓度。
一旦计算了时间0处稀释室32的浓度，就由处理器16通过图13b所示的等式13 计算第一间隔(n＝1)期间的流速。这需要计算使用丹西函数以输注驱动器注射器中相同药物制剂特性(药物浓度、要施用的药物制剂的体积(Vp)和总输注持续时间(i)) 在输注等效时间间隔内所施用的药物(活性成分)的剂量。然后此特定剂量(如使用丹西函数所施用的)通过将其值乘以校正系数
来降低。
由此乘法所获得剂量称为修改的丹西函数的剂量或Dmtf，并且在图13b中定义。
在由处理器16计算间隔n＝1的流速之后，使用图13b的等式14计算在此间隔结束时(在时间1/τ分钟处)稀释室14中的药物浓度。此等式通过将稀释室中药物量除以稀释室32中体积来估算在间隔n(在此实例中n＝1)结束时稀释室14中的药物浓度。稀释室32中药物量从在先前间隔(n-1，此时n＝0或初始间隔)开始时稀释室32中存在的药物量、在间隔n期间已经进入稀释室32中的特定剂量和在间隔n期间已经离开稀释室32中的特定剂量来估算。
在此阶段，在时间0到1/τ分钟之间发生的第一间隔之后，每个后续间隔n期间的流速由处理器16通过借助于图13b所示的等式15依序计算每个间隔n的流速，以及然后通过图13b所示的等式14计算每个间隔n结束时稀释室中药物浓度来计算。
具体地，每个后续间隔期间的流速(Sn)使得与使用丹西方法所给予患者的剂量相同，但是通过降低丹西函数的速率来修改以考虑到在输注结束时稀释室32内剩余的药物的量。根据以下等式计算输注速率：
装填剂量的起始速率的等式的推导
未定义理论萨德莱尔函数的初始速率(因为稀释室浓度是零，初始速率等于丹西函数剂量(0)除以浓度(0)，即0/0)。
萨德莱尔函数遵循凹曲线，从t＝0处的特定值开始，降低到最小值，并且在达到最小值之后，增加到最终值。图17，具体地图17b和17d展示了对于τ的不同值(相应地为60和1200)在30分钟输注持续时间的特定时间段内如由萨德莱尔函数所指定的流速。
如在例如图17a和17b中所示，流速以特定流速开始并且放缓直至达到最小流速，其后流速持续增加直至完成输注过程。
(对于根据萨德莱尔方法的输注过程)最优的初始流速是将在输注过程的进程中产生最大的最小流速的特定流速。此特定流速是最优的流速的原因在于，如前面所提及的，增加药物制剂离开输注驱动器14(即，活性剂室98)的流速增加了药物制剂施用过程的准确性，这是因为已知输注驱动器14不会以如当使用丹西函数时所发生的相对低的速率准确递送药物制剂。
如从图17a可见的(τ＝60，i＝30分钟，Vp＝50mL，Vd＝10mL)，最低的初始间隔速率(17.2)导致在此间隔结束时稀释室中较低的浓度，从而导致S1较高的速率，但是较低的后续速率。在图17b中可见，导致相等S1速率的初始速率将导致最大的流速最小值(17.1)。
图17c和17d示出了绘制对于具有与图17a和17b不同的初始流速但τ＝1200的大量实例，在特定时间段内如由萨德莱尔函数所指定的流速的图。如图17d所示，线17.1 具有大约2.26毫升/分钟的开始流速以及(如图17d所示)最大的最小流速，并且线17.2 与所有其它实例相比流速最小。
图17e示出了绘制来自图17c和17d的大量流速中的每个特定流速的最小流速的值的图。如图17e所示，在大约2.26毫升/分钟的开始流速的情况下出现最大的最小流速。此特定流速将由于具有最大的最小流速而选择为开始流速。
理想的装填(初始)剂量将是以线17.3的开始流速作为流速的剂量；这是因为如在图17e中可见，此线17.3具有最大的最小流速。在开始输注过程之前理想的初始剂量或速率是导致初始步骤的输注速率(S(0)初始)等于第一间隔的输注速率(S(1stinterval))，使得速率S(0)＝S(1)的初始剂量或速率。
当迭代萨德莱尔函数的间隔大小(1/τ)更大时，萨德莱尔函数对初始步骤的流速变化的敏感性增强；图17a和17b以及图17c和17d证实了上述内容。事实上，在图17a 和17b中，使用了60/分钟的τ值并且最小流速的变化更大。并且，如图17c和17d所示，如果选择1200/分钟的τ值，则最小流速的变化更小。降低间隔大小(增加τ)降低了对初始间隔速率变化的敏感性。
进一步地，在初始间隔之后，将开始输注过程。
在萨德莱尔函数的第一间隔期间的流速使得在第一间隔期间给出的剂量为基于进行初始剂量之后稀释室32内的浓度计算的Dmtf(t)1(如以上所定义)。
将输注时间划分为τ*i个间隔，其中i为递送输注的分钟数，并且τ是每分钟的间隔数。每个间隔为1/τ分钟持续时间。
对于(在时间＝(n-1)/τ与n/τ分钟之间)间隔n，由修改的丹西函数给出的体积由丹西速率函数积分乘以考虑在萨德莱尔输注(本公开的第二实施例)结束时稀释注射器中剩余的药物的量的校正系数的积分来给出，或：
在任何时间点(t)的丹西函数的速率定义为：
因此，任何间隔n的修改的丹西函数的体积为：
或扩展为：
间隔n的修改的丹西函数的剂量(Dmtf(t)n)是通过将(1)所述间隔内给出的体积(Vmtf(t)n)乘以(2)来自初级药物容器的药物浓度(Cp)给出，或：
Dmtf(t)n＝Vmtf(t)n*Cp
因此，间隔n的修改的丹西函数的剂量可以定义为：
或：
初始间隔速率(S(0))应该等于第一间隔的速率(S(1))，如先前所解释的。
第一间隔的速率(S(1))由(从时间零到时间1/τ分钟)输注的等效间隔的修改的丹西函数的剂量和此间隔开始时稀释室Vd中的浓度Cd(0)来确定。速率等于给定体积除以时间间隔，并且体积由剂量除以浓度来确定，或：
或：
稀释室的初始浓度由间隔步骤(n＝0)期间给出的剂量除以稀释室体积Vd来给出。初始步骤期间给出的剂量等于初始步骤期间给出的体积(V0)乘以初级药物注射器中浓度(Cp)。初始步骤期间给出的体积等于初始步骤速率(S(0))乘以间隔持续时间(1/τ分钟)或：
根据给出间隔速率(S1)的以上等式16，替代Cd(0)以给出：
重新排列：
或
因为S(0)＝S(1)，所以S(0)*S(1)＝S(0)2：
或
或
并且因为Dmtf(t)1＝VmtfT(1)1*Cp
抵消Cp值并且将右手边乘以τ/τ：
以给出S(0)2＝Vmtf(t)1*τ2*Vd
或：
因为Vmtf(t)1是0分钟与1/τ分钟之间修改的丹西(速率)函数的积分：
在丹西速率函数中替代：
其扩展为：
其等于：
注意
初始步骤或间隔(n＝0)是在萨德莱尔方法的第一间隔(n＝1)内向患者施用药物之前确立稀释室中浓度的剂量
初始步骤在输注之前进行，从时间
到时间0分钟
后续间隔从
分钟持续到
分钟
第一间隔(n＝1)从输注的0分钟持续到
分钟
i是以分钟为单位的输注持续时间
τ是针对萨德莱尔函数所计算的每分钟的间隔数
n是第n个间隔，从输注的
分钟持续到
分钟
例如，τ＝每分钟1200个间隔的30分钟输注总共将具有36,000个间隔，
并且第1801个间隔(n＝1801)将在时间
分钟处开始并且在时间
分钟处结束
具体地，对于从50ml注射器15进行的30分钟输注，在10ml稀释室32和1/600 分钟步骤的情况下，初始输注速率为：
因此：
简化为：
简化为：
速率＝1.5948毫升/小时
S(0)初始是持续时间
分钟的初始间隔的输注速率
τ是每分钟的迭代间隔数
Vp是递送注射器或烧瓶或袋中药物溶液的体积
i是以分钟为单位的所选总输注持续时间
Vd是稀释室的体积
对于相同配置，但τ＝1/1200分钟，装填速率(对于1/1200分钟持续时间)为＝2.25526 毫升/分钟。
图18展示了使用从50ml注射器进行的30分钟输注，在10ml稀释室的情况下使用萨德莱尔方法在第一分钟施用的体积。
当迭代到一分钟的第1/1200个时间间隔时，在萨德莱尔函数的第一分钟内施用的体积的估算精确度达到了3个有效数字(对于在10ml的稀释室的情况下从50ml注射器进行的30分钟输注的第一分钟内的体积，参见图18)。
后续间隔的速率计算
如前面所提及的，为了计算在初始间隔之后发生的每个后续间隔的输注速率值，首先需要估算在计算其输注速率(后续输注速率)的特定后续间隔之前进行的间隔结束时稀释室32中的药物浓度。假定药物的浓度通过以下等式9计算(图13b中的等式14)，计算后续输注速率作为递送含有由修改的丹西函数所给出的等效剂量(Dmtf)的稀释室 32中流体体积所需的速率(即，在通过乘以“校正系数”而降低的在对应间隔中由丹西函数给出的剂量，参见图13b和以下等式6a)。因此：
特定后续间隔n结束时稀释室32中的浓度被逼近为所述后续间隔n结束时稀释室32中药物量除以稀释室32的体积。后续间隔n结束时稀释室32中的药物量通过以下来逼近：
间隔开始时稀释室32中药物量(稀释室体积乘以先前间隔结束时稀释室药物浓度(Cd(n-1)))；
加上间隔期间进入稀释室的药物量(输注速率(Sn)乘以间隔持续时间(1/τ)乘以药物制剂中的药物浓度Cp)；
并且减去间隔期间离开稀释室32的药物量(间隔输注速率(Sn)乘以间隔持续时间(1/τ)乘以先前间隔结束时稀释室中的药物浓度(Cd(n-1)))。
因此：
稀释室浓度(Cd(n))可以简化为：
然后后续间隔(n)的输注速率(Sn)等于要递送到稀释室32的药物制剂体积除以所述间隔n的持续时间。体积等于由修改的丹西函数所指定的活性成分的剂量除以先前间隔结束时稀释室32中的浓度。后续间隔n的速率等于体积除以以分钟为单位的间隔的持续时间，或者可替代地体积乘以每分钟的间隔数，或：
如前面所提及的，使用萨德莱尔函数而非丹西函数导致施用的剂量比丹西函数期间的任何时间点处施用的剂量少。根据萨德莱尔函数的剂量通过将由丹西函数所指定的剂量乘以以下校正系数而减少：
剂量减少确保了对于相同输注体积并且假定在输注结束时稀释室32中剩余一定量药物，输注持续时间等于通过丹西函数所提供的输注持续时间。
将后续间隔数除以输注持续时间(以分钟为单位)以给出每分钟的间隔数(τ)，从而给出在输注时间段内(从时间(n-1)/τ到时间n/τ分钟的每个间隔)共(i*τ)个间隔，参见图13d。
每个间隔通过丹西函数输注所施用的体积通过在每个间隔的时间段上对丹西函数进行积分来计算；所述时间段从(n-1)/τ延伸到时间n/τ分钟。
丹西函数的积分计算为：
Vp是递送注射器或烧瓶或袋中药物溶液的体积
n是迭代间隔
τ是每分钟的迭代间隔数
i是以分钟为单位的所选总输注持续时间
(如以上计算的)每个间隔施用的体积通过将其乘以注射器15中的药物浓度转化成剂量。然后降低剂量的所计算数值以考虑使用萨德莱尔方法使用设备10施用于患者的总剂量少于从注射器15输注的剂量，因为在输注结束时药物的一部分会剩余在稀释室 32中。通过将每个间隔期间要输注的每个剂量乘以
(对于10ml或20ml稀释室32和相应的50ml或100ml注射器15为0.80135)来降低剂量的数值。
因此每个间隔通过修改的丹西函数(萨德莱尔函数)所施用的剂量通过以下给出：
DmT(t)n是间隔的修改的丹西剂量
Cp是递送注射器或烧瓶或袋中药物的原始浓度
Vp是递送注射器或烧瓶或袋的体积
Vd是稀释室的体积
如前面所提及的，在将药物制剂施用于患者之前，必须通过用药物制剂填充稀释室32来确立稀释室32中的药物浓度。这通过更早提及的初始步骤进行并且在将药物制剂输注到患者之前进行。如更早提及的，初始间隔(n＝0，参见图13d)与第一后续间隔 (间隔n＝1，参见图13d)的持续时间相同，并且理想地与第一后续间隔n＝1的流速和体积相同；使用等式(4)，通过求解以下给出初始间隔的流速(开始速率S(0)初始)：
S(0)初始是持续时间
分钟的初始时间段的输注速率
τ是每分钟的迭代间隔数
Vp是递送注射器或烧瓶或袋中药物溶液的体积
i是以分钟为单位的所选总输注持续时间
Vd是稀释室的体积
在初始间隔期间进行的此输注导致向体积为Vd的稀释室递送剂量。初始间隔之后稀释室32中的所得浓度通过以下给出：
C(0)初始＝初始间隔之后稀释室中药物的浓度
S(0)i＝初始步骤期间萨德莱尔函数的速率，以毫升/分钟为单位
τ是每分钟的迭代间隔数，并且
是每个间隔的持续时间
Vd是稀释室的体积
Cp是药物递送烧瓶或注射器或容器中药物的原始浓度
然后使用C(0)作为初始稀释室浓度(Cn-1)计算初始间隔之后第一后续间隔n＝1的速率。计算了：
S(t)n是间隔n(
分钟与
分钟之间)的萨德莱尔函数速率，以毫升/分钟为单位
DmT(t)n是修改的丹西函数在时间
与
之间给出的剂量
Cn-1是间隔n-1结束时稀释室中药物的浓度
τ是每分钟的间隔数
然后使用以下等式计算在间隔n结束时稀释室32中的药物浓度：
Cn是第n个步骤结束时稀释室中药物的浓度
Cn-1是第n个步骤开始时稀释室中药物的浓度
Vd是稀释室的体积
Cp是递送注射器或烧瓶或袋中药物的浓度
τ是每分钟的间隔数
针对每个特定后续间隔使用合适的修改的丹西剂量，每个特定后续间隔n的流速由后两个等式(8)和(9)计算。具体地，计算如由萨德莱尔函数所指定的每个特定后续间隔的流速以给出将导致与丹西函数乘以校正系数
相同的剂量的体积，所述校正系数将在萨德莱尔方法的所有阶段所施用的药物速率降低了常数分数，所述常数分数等于稀释室中剩余的药物与总治疗药物剂量相比的分数。
然后，基于在每个下一后续间隔之前的特定后续间隔期间进入稀释室32的药物制剂的量，计算下一后续间隔的稀释室32的浓度。
重要的是应注意，上述过程(如图13b和13d所展示的)提供了如由提供曲线(萨德莱尔理论曲线)的萨德莱尔函数所指定的速率值，如针对图20b(对于各种输注持续时间)和20c(30分钟输注的前10分钟)和图22a、22b和22c(对于30分钟输注)特定实例(对于50mL的药物制剂以及10mL稀释室)所示的。一旦计算了萨德莱尔理论曲线，就相应地对根据本公开的第二实施例的设备10进行编程以使用输注驱动器14将药物施用于患者。(在图20b和20c中，速率是指输注驱动器14将药物制剂从注射器15 输注到萨德莱尔设备10的管道30a、稀释室32、管道30b的流速(毫升/分钟))。
根据丹西函数或萨德莱尔函数使用输注驱动器14施用药物的过程需要使用一系列斜坡输注步骤(从步骤开始到结束线性改变输注速率)或在输注持续时间内依序进行的恒定输注步骤来逼近丹西函数或萨德莱尔函数。需要调整每个步骤来给出相同或近似体积的药物制剂以用于对由萨德莱尔函数所控制的输注驱动器14的对应间隔的求和。此特定逼近过程将在后续阶段描述。
在操作中，设定根据本公开的第二实施例的用于施用药物的设备10的过程需要如下两个“装填”步骤以及用于根据萨德莱尔函数递送药物的药物给药输注顺序：
a)用于确保输注驱动器14无松弛并且装填管道30a的第一装填步骤，以及
b)用于将经稀释的药物制剂从稀释室38的出口移动到患者的静脉内入口点的第二装填步骤。
在第一装填步骤中，用药物制剂填充管道30a。这通过使多路阀42通向大气并且操作输注驱动器14以将药物推送到多路阀42来进行。停止输注驱动器14并且移动多路阀42以阻止管道30a与大气之间接触，并且打开稀释室32以用于将药物制剂递送到稀释室32的容器34中。
在第二装填步骤中，稀释室32的容器34和导管50加上其远侧端部54填充有药物制剂。这将导致药物制剂进入稀释室32。在此第二装填步骤期间，对输注驱动器14进行编程以产生交替的快流速和慢流速以允许将稀释室32的容器34中含有的药物和稀释液进行混合。持续第二装填步骤直至进入第一出口38的混合的药物和稀释液的第一初始部分先于管道30b的长度并且直至进入患者的入口点。在此步骤中，没有药物施用于患者；因此，当计算患者剂量时的确需要考虑交替流速。
随后，然后开始萨德莱尔方法(例如，使用斜坡步骤或恒定步骤逼近)，使得以如由萨德莱尔函数所指定的流速将药物制剂输注到患者体内。
在丹西方法或萨德莱尔方法中使用的函数(称为丹西函数或萨德莱尔函数)定义了药物制剂的流速以将药物制剂活性成分(药物)以初始低速率施用于患者，其中流速随着输注的继续而变化。
如果输注驱动器14只能递送有限数量的输注步骤，则可以使用丹西函数或萨德莱尔函数的逼近。可以在每个输注步骤中使用恒定输注谱或在每个步骤中使用线性增加或降低的输注速率进行逼近。
事实上，通常可编程输注装置(如注射器驱动器或蠕动泵或类似的药物输注泵)不能够以连续方式(以无穷小步骤)提供药物制剂。然而输注装置提供了一系列恒定步骤或一系列“斜坡”步骤。“斜坡步骤”以一个速率开始并且在步骤的间隔内线性增加或降低到另一个速率。步骤数可以是有限的，因为存储器限制或因为每个步骤之间时延的不利影响(每个步骤之间输注中断)。应注意的是，在萨德莱尔方法的情况下，即使一系列恒定速率或斜坡速率输注步骤也会产生由于离开稀释室32的药物制剂的浓度持续变化而持续变化的活性成分(药物)施用速率。
根据本公开的当前实施例，提供了使用一系列恒定步骤或斜坡步骤逼近丹西函数或萨德莱尔函数的几种方法，以及每种方法的改善方法。图25c和25d展示了使用恒定输注方法或斜坡输注方法在30分钟输注的前4分钟，使用45秒持续时间的40个步骤从萨德莱尔函数的逼近过程所得的施用于患者的活性成分的剂量。
如图12和13所示，丹西方法(图23b和23c)和萨德莱尔方法(图24b、24c、25a 和25b)中的每一种方法包含限定将在输注持续时间期间按序进行的输注步骤的量。每个步骤具有将提供特定量的药物制剂的特定持续时间。在特定布置中，这些步骤将在输注的等效时间间隔内递送与丹西函数或萨德莱尔函数类似的体积。
如以上所提及的，在这些步骤中的每个步骤期间，将提供特定量的药物制剂。在每个特定步骤期间将提供的药物制剂的特定量将取决于丹西函数或萨德莱尔函数所指定的在特定输注间隔的时间间隔期间必须提供的药物制剂的特定量；具体地，如以下将描述的，此特定量使用如由丹西函数(参见图12b)或萨德莱尔函数(参见图13c)所指定的在输注过程期间的对应特定时刻处每个特定间隔所指定的量进行计算。
图12b和13c分别展示了逼近丹西函数和萨德莱尔函数并且将药物制剂递送到患者的方法。
如图12b关于丹西方法所示，在计算了在每个步骤的特定时间段将递送的药物制剂的实际量(体积)之后，根据输注驱动器14的能力确定在每个输注步骤内流速将保持恒定还是线性增加。每个步骤中递送的体积将基于已计算的要在丹西函数的对应间隔内递送的药物制剂的体积(参见图12b)。
随后，通过向患者递送足够的药物制剂以用药物制剂填充管道30a直到患者的静脉内入口点的点来开始装填步骤。在此阶段，可以通过在每个步骤向患者递送针对每个步骤所计算的药物制剂的量来开始输注过程。在输注时间段期满后，停止输注过程。
如图13c关于萨德莱尔方法所示，在计算在每个步骤的特定时间段将输注的药物制剂的实际量之后，将通过递送足够的药物制剂以用药物制剂填充管道30a来开始第一装填步骤。随后，将开始第二装填步骤以用于填充稀释室32和管道30b以使经稀释的药物制剂到达患者。
然后可以通过(1)计算第一步骤期间的流速并且(2)然后以所计算的速率将药物制剂递送到患者来开始输注过程。在此阶段，可以在每个步骤期间向患者递送药物制剂直至输注过程结束。
参考萨德莱尔方法，如图13c所示，在每个步骤期间递送药物制剂之后，必须计算后续步骤期间递送所需药物制剂量所需的流速。最终，在输注时间段期满后，停止输注过程并且将剩余的药物制剂通过例如使稀释室32塌缩来递送到患者，如之前关于图1 到11中描绘的设备10所描述的。
用于逼近丹西方法的活性成分给药速率的萨德莱尔方法的替代性布置。
在萨德莱尔方法的替代性布置中，所述设备可以包括容器34(包括稀释室32)，其中容器34不具有在膨胀状态与收缩状态之间选择性移位的能力(即，体积固定)。为了补偿与等效丹西函数相比由于输注结束时稀释室32中存在药物而减少的总药物施用剂量，可以增加药物制剂的浓度或体积，使得提供等效丹西方法的活性成分给药速率。具体地可以增加：
a)在开始输注过程之前，输注驱动器14的注射器15中的药物浓度。浓度将等于原始浓度(提供活性成分的指定剂量所需的浓度)乘以“校正系数”的倒数或
所述方法(“浓度增加的萨德莱尔方法”)将递送与丹西函数而非修改的丹西函数等效的药物剂量，参见图13c。例如，如果丹西方法用于在30分钟内递送2g的头孢唑啉(cephazolin)作为50mL药物制剂(浓度为0.04g/ml)，则将递送相同给药谱的萨德莱尔方法将被编程为在30分钟内递送含2.496g的头孢唑啉的50mL药物制剂(浓度大约0.05mg/ml)，并且将需要足够体积的此浓度(0.05mg/ml) 的药物制剂来装填设备10(制剂总体积大约53mL)；或
b)药物制剂的体积，以此在相同输注持续时间内递送具有与等效丹西方法的药物制剂相同的浓度的增加的药物制剂的总体积。通过确定在输注持续时间内执行凯里函数的方法将递送的体积来确定此增加的药物制剂的体积。也就是说，这通过将凯里函数应用于输注间隔持续时间来确定，并且将是少于Vp+Vd的量。然后在输注持续时间内根据凯里函数来递送此总体积(参见图29a)。此可替代的版本在输注期间的每个时间点向患者递送等于等效丹西方法的活性成分剂量，而非如在萨德莱尔方法中出现的量的一部分。例如，如果丹西方法用于在30分钟内递送2g的头孢唑啉作为50mL药物制剂(浓度为0.04g/ml)，则用于递送相同给药谱的此方法将被编程为递送与丹西函数相同浓度的59.98mL药物制剂输注(59.98mL中2.4g头孢唑啉，浓度为0.04g/ml)，并且在相同输注持续时间内使用图29a中的算法。这在图29b、29c和29d中展示并且称为“体积增加的萨德莱尔方法”。输注驱动器中的注射器中药物制剂的总体积可能需要进一步增加以实现在输注之前装填步骤所需的体积。
“浓度增加的萨德莱尔方法”包括在与比较性(相同Vp和i)丹西方法的浓度相比药物制剂中活性成分的增加的浓度的情况下使用本公开的第二实施例。药物制剂中的活性成分浓度等于等效丹西方法浓度乘以：
对于50mL输注体积和10mL稀释室的实例，选择药物浓度为
＝等效丹西方法中浓度的1.2479倍的药物制剂会导致相同活性成分(药物)给药谱。在“浓度增加的萨德莱尔方法”期间递送的输注速率和体积与先前描述的萨德莱尔方法相同。输注结束时，丢弃稀释室的内容物。
如果不禁忌使用增加的输注体积，则提供与等效丹西方法相同的活性成分给药谱的本公开的第二实施例的另外的替代性布置为“体积增加的萨德莱尔方法”。在体积增加的萨德莱尔方法中，与等效丹西方法相比，使用了相同的输注持续时间和药物制剂活性成分浓度。然而，使用更大的药物输注体积和更高的输注速率以递送与等效丹西方法相同的活性成分剂量。通过如以下描述的迭代函数来计算更高的输注体积，并且使用萨德莱尔函数的修改来计算更高的输注速率。丢弃输注时间段结束时稀释室32中的任何溶液。对于在30分钟内使用50mL输注的等效丹西函数，“体积增加的萨德莱尔方法”包括当使用10mL稀释室32时输注59.98mL，当使用20mL稀释室32时输注69.38mL 或者当使用30mL稀释室32时输注77.75ml(对于在30分钟输注时间持续时间内的输注速率和输注体积，参见图29b、29c、29d和29e)。与等效丹西方法相比在输注持续时间内向患者递送了相同的活性成分(药物)剂量，如图29f所展示的。
(用于计算在与等效丹西方法输注的浓度相同的浓度下的药物制剂的所需总输注体积，但是在“体积增加的萨德莱尔方法”期间的任何时间点递送活性成分的相同剂量) 的算法是迭代过程。值Vp是指在等效丹西方法输注中使用的药物制剂的体积，并且Vd是指设备的稀释室体积。在输注期间输注到稀释室中的活性成分的体积将大于输入算法 (凯里函数)中的值Vp。
用于计算“体积增加的萨德莱尔方法”的输注速率的算法在图29a中描绘。输注速率高于等效(相同Cp、Vd、i)萨德莱尔函数的输注速率，并且由此稀释室药物浓度相对于时间增加的速率更大。在输注的每个间隔n内，递送了将给出与等效(相同Cp、i) 丹西函数相同的剂量，而非与修改的丹西函数相同的剂量的经稀释的药物制剂的体积。因此，输注时间段内的输注速率更高并且递送的总体积(υ)更大。在输注过程结束时，丢弃稀释室中剩余的药物。
图29a描绘了展示“体积增加的萨德莱尔方法”的用于计算输注流速的修改的萨德莱尔函数的流程图。这类似于萨德莱尔函数和方法，除了用于确定开始速率的等式省略了“校正系数”，并且等式13和等式15使用了丹西函数的剂量而非修改的丹西函数的剂量以计算输注速率。
图29b、29c、29d、29e和29f中展示了使用不同稀释室体积并且将在输注时间段内施用与等效丹西方法类似剂量的活性成分的使用“体积增加的萨德莱尔方法”的30分钟输注过程内递送的速率和体积。
图29b和29c展示了在不同稀释室体积(10mL、20mL和30mL)的情况下使用本公开的第二实施例的替代性实施例(“体积增加的萨德莱尔方法”)输注的累积体积，其中图29c展示了30分钟输注的前15分钟。使用与等效丹西方法相比更大的药物制剂体积，其中在输注期间的任何时间向患者施用等效的药物剂量；
图29d和29e展示了在不同稀释室体积(10mL、20mL和30mL)的情况下使用本公开的第二实施例的替代性实施例(“体积增加的萨德莱尔方法”)的输注速率，其中图 29e展示了30分钟输注的前10分钟。替代性实施例的输注速率高于丹西方法的输注速率，从而导致了在输注期间的任何时间向患者施用等效的药物剂量。
图29f展示了与等效丹西方法相比，在不同稀释室体积的情况下使用“体积增加的萨德莱尔方法”时在输注时间段内活性成分的类似剂量。
如果在如上所述增加的药物制剂浓度或增加的输注体积的情况下使用萨德莱尔方法，则替代性布置可以包括容器34(具有稀释室32(不具有在膨胀状态与收缩状态之间选择性移位的能力(即，体积固定))。
使用实现分立的输注步骤(“泵送步骤”)的输注泵来逼近输注
在操作中，处理器16将运行(例如类似于图27(丹西方法)或图28(萨德莱尔方法)的)代码指令以获得在每个特定步骤期间将提供的药物制剂的特定量；具体地，运行指令将计算如由丹西函数或萨德莱尔函数所指定的每个间隔的特定时间段处要递送的药物制剂的量(理论量)；并且，药物制剂的此理论量将用于计算在每个步骤的特定时间段处将递送的药物制剂的实际量。如以下将解释的，在每个步骤期间要递送的药物制剂的实际量可以是如由丹西函数或萨德莱尔函数所指定的时间段内要递送的药物制剂的理论量的平均值。
第一方法使用能够输注一系列恒定速率输注步骤的输注驱动器14(参见图25a和25b)。此方法称为恒定步骤方法。
恒定步骤方法的第一布置(“平均恒定步骤”)将每个步骤期间药物制剂离开注射器驱动器的流速设定为如由丹西函数或萨德莱尔函数所指定的在步骤开始时的值和对应步骤结束时的值的平均值。
恒定步骤方法的第二布置(“中值恒定步骤”)将每个步骤期间要递送的药物制剂的流速设定成等于如由丹西函数或萨德莱尔函数所指定的对应时间段的中点(步骤开始与结束之间的中间)处的流速。
恒定步骤方法的第三布置(“校正恒定步骤”)将药物制剂的流速设定为将递送与通过对应丹西函数或萨德莱尔函数在所述时间段的持续时间期间递送的体积相同的体积的流速。
第二方法使用能够递送一系列斜坡步骤输注的输注驱动器14。此方法称为斜坡步骤方法。
图24a是对于经30分钟的50mL药物制剂输注，使用10mL稀释室和1200/分钟的τ，逼近萨德莱尔函数的两个实例的值的表。第一列列出了每个步骤的边界处的积分间隔(n)，第二列列出了在所述点开始的输注步骤，并且第三列列出了在所述点所经过的输注时间。指示了斜坡速率程序输注步骤的开始速率(“斜坡速率”)，速率线性增加或下降直至其达到第四列中给出的后续步骤的开始速率。在第五列和第六列中分别给出每个步骤内递送的体积的此斜坡速率逼近(“间隔体积”)和等效丹西函数的总剂量的百分比(“累积剂量％”)的值。在第7列，针对每个步骤给出了在90秒恒定速率输注步骤的情况下的萨德莱尔函数的逼近的步骤速率(“恒定速率”)，而在第8列和第9列给出了每个步骤内递送的体积(间隔体积)和等效丹西函数的总剂量的百分比(“累积剂量％”)。
在斜坡步骤方法的第一布置中使用能够递送一系列斜坡步骤的泵，其中每个步骤以一个第一速率开始并且在每个步骤结束时线性降低或增加到第二速率，参见图24b、24c和24d。
每个步骤开始时要递送的药物制剂的实际量定义为由丹西函数或萨德莱尔函数所指定的在每个对应间隔开始时的药物制剂的量。为了计算每个步骤的总体积，假定每个步骤开始与结束之间的速率变化呈线性变化(降低或增加)。
然而，针对每个步骤使用(1)每个步骤开始和结束时要递送的药物制剂的实际输注速率并且(2)假定流速变化呈线性计算的总体积与由丹西函数或萨德莱尔函数所指定的理论体积不对应，这是因为由丹西函数和萨德莱尔函数所指定的在每个间隔的开始与结束之间的流速变化并非线性变化；然而，表示流速的此特定变化的曲线在形状上呈凹形。因此，降低了每个步骤的流速以匹配：(1)在每个步骤期间输注驱动器14要递送的实际体积与(2)如由丹西函数或萨德莱尔函数所指定的在每个间隔期间要递送的体积。
斜坡步骤方法的第二布置(“校正斜坡步骤”)是如以上将每个步骤处的开始速率和结束速率的速率定义为丹西函数或萨德莱尔函数的速率；并且然后，计算如由丹西函数或萨德莱尔函数所指定的对于除了第一间隔之外(因为萨德莱尔函数的大多数误差发生在第一间隔内)的所有间隔要递送的体积。从第二间隔开始的所有速率都以由于假定线性变化而非遵循如由丹西函数或萨德莱尔函数所指定的凹曲线的变化而产生的差异而以在此时间段内超出预期体积给出的体积比例降低。
第一步骤结束时的速率定义为第二步骤的此校正开始速率。然后第一步骤开始时的速率定义为将导致此第一步骤递送与第一间隔内由萨德莱尔函数所给出的体积相同的体积的斜坡函数的速率(参见图24b和24c)。
图25a和25b中展示了萨德莱尔函数的三个恒定步骤逼近的随着时间的推移的不同速率，并且图25c和25d中给出了30分钟输注的前3分钟内萨德莱尔函数的五种逼近方法的累积施用剂量的百分比对输注时间并且与理论萨德莱尔曲线进行比较。(流速的五种不同逼近包含使用了斜坡速率步骤进行输注的2种不同逼近或和使用恒定速率步骤的3种不同逼近，其中在30分钟输注内每0.75分钟进行一个输注步骤：总输注体积为 50ml，40个步骤，并且τ＝1200)。使用这些方案的萨德莱尔设备所施用的药物剂量取决于离开稀释室32并且进入患者的药物浓度，和输注驱动器14将经稀释的药物制剂从稀释室32驱动到患者体内的速度。
现在参考图23，这些图是指本公开的第一实施例的实现。
图23a是在1000mL药物制剂的60分钟输注的不同时间点处丹西函数的瞬时速率和使用四十个恒定速率步骤或四十个斜坡速率步骤方法，利用输注装置逼近此函数的值的表。所证实的两种方法包括40个恒定速率步骤或40个斜坡速率步骤。所述表包含45 秒持续时间的40个输注步骤的程序值，涉及恒定速率步骤(“恒定速率”列)，或从步骤开始的速率到下一步骤开始的速率线性变化的速率(“斜坡速率”列)。还给出了每个步骤间隔内递送的体积(“步骤体积”列)、累积递送体积(“累积体积”)，以及每个步骤间隔内的剂量(药物制剂百分比，“累积剂量％”)；
图23b(线性y轴刻度)和图23c(对数y轴刻度)展示了在1000ml的30分钟输注内使用40个输注步骤的丹西函数的两个逼近的流速。一个(“恒定速率步骤”)逼近使用40个恒定速率输注步骤，另一个(“斜坡速率步骤”)逼近使用40个输注步骤，其中在每个步骤持续时间内速率线性增加，以给出与丹西函数等效的体积，其中开始速率和结束速率与在这些时间点的丹西函数速率成比例。
与本公开的第一实施例相关的此特定实现包括：
a)在适当的时间范围内(在此情况下为30分钟)向患者施用治疗剂量的药物制剂；
b)使用更大体积的溶液(1000ml)以降低输注早期阶段的不准确性；
用于进行此特定实现的设备是充当输注驱动器14的相对大体积的控制蠕动泵的计算机，所述输注驱动器具有1000ml的注射器15，所述注射器含有通过管道30a到附接到患者的静脉内入口(管道30b)的三通旋塞施用于患者的药物制剂。
图27中呈现了与计算机系统12一起使用以计算用于操作输注驱动器14的变量的呈python 3语言的软件指令的实例。图27是以Python 3编写的用于计算可以发送到输注装置以实现丹西方法(本公开的第一实施例)的值的软件代码。对于恒定输注步骤或斜坡输注步骤，这些可以手动输入输注装置，或可以通过各种手段将其发送到微处理器。此软件将产生可以根据计算机系统12的特性通过键盘26手动输入或者以另外的软件指令存储在外部存储器驱动器20中的输注步骤速率和体积。
对于此特定实现，由操作员键入输注驱动器14中的初始变量是：
a)输注持续时间(i)＝30分钟
b)输注体积(Vp)＝1000ml
c)30分钟输注的40个步骤
用于此实现的特定输注驱动器14能够贯穿每个输注步骤使速率线性变化(斜坡步骤程序)或贯穿每个输注步骤使速率恒定(恒定步骤程序)。如果在输注步骤期间有未施用流体的时间段(暂停)，那么这定义为等待阶段并且如前所述，当解释用于逼近丹西曲线的方法时，会注明并考虑此时间段的持续时间。
在本实现中，进行了斜坡步骤程序和恒定步骤程序并且在图23b展示的图中彼此进行比较。
然后如参考图12a和12b所解释的，计算每个间隔由丹西函数所递送的体积。然后对于每个恒定步骤程序和斜坡步骤程序，计算输注驱动器14的每个编程输注步骤的流速。
对于恒定步骤程序，输注速率(毫升/分钟)等于间隔内的速率，这将导致递送的体积与在相同输注时间段内计算的丹西函数所递送的体积相同。
对于斜坡步骤程序，输注驱动器14能够在以一个速率开始并且线性降低或增加到结束速率的输注步骤内递送流体。然后下一输注步骤将以此结束速率开始并且线性增加或降低直至所述步骤的结束速率。此过程在所有输注步骤中重复进行。
最初计算了斜坡步骤程序，使得每个输注步骤的开始值对应于在输注过程的所述时间点处与丹西函数间隔相同的流速。此程序将计算每个步骤期间药物制剂的体积，所述体积大于由丹西函数所指定的体积，因此流速变化呈线性变化而非丹西函数中的非线性变化。
以下解释了校正斜坡速率以更严密地遵循丹西函数的过程：
a)计算与在输注过程持续时间内丹西函数所指定的体积V1相比将递送更多体积的所有斜坡速率(在此特定实例中有40个斜坡步骤)的药物制剂的体积(这被称为V2)；
b)将开始流速和结束流速乘以系数：V1/V2；以及
c)校正每个输注步骤之间的等待时间段——只有输注步骤之间流速暂停时才适用。具体地，如果泵在每个步骤之间有250秒的等待间隔(暂停)(每个步骤持续时间45秒)，则需要通过将每个流速值乘以45/(45-0.250)来增加所有时间的流速来校正，以确保给出与丹西函数所指定的体积类似的体积。
在操作中，3通旋塞(接收来自输注驱动器14的管道30a并且延伸到与患者的静脉内入口附接的三通片)通向大气，以用于通过开始第一装填程序(例如经30秒的0.5ml) 装填管道30a，用于向患者入口点提供药物组合物。
然后停止输注驱动器14并且关闭3通旋塞以将药物制剂引导到患者。
然后，重新启动输注驱动器14以及输注过程，如参考图12a和12b所描述的；在输注过程结束时，停止输注驱动器14。
通过察看图23b和23c的图，可以看出如丹西函数所指定的流速，即使使用相对大体积的静脉内流体来稀释药物，输注速率相较于本公开的第二实施例(萨德莱尔函数，参见图22b和22c)所递送的输注速率仍相当低。具体地，直至约14分钟，1ml的药物制剂才递送到患者。输注过程后续部分的流速相对高；这些相对高的流速可以通过例如 (1)选择更久的输注持续时间(例如60分钟或120分钟)或(2)更小体积的药物制剂 (例如，250ml或500ml)来处理(降低)。
以上描述的实现在适当的时间范围内施用了治疗剂量的药物制剂并且使用了更大体积的溶液(1000ml)以降低输注过程早期阶段的不准确性。
进一步地，如以上所提及的，在输注过程前半部分期间输注速率相对低；这允许(在输注过程期间)向患者施用可以检测患者(对于药物是否过敏未知的患者)中负面反应的宽范围的测试剂量，这导致确定了患者对输注到患者的药物过敏。本输注过程还尤其有用于(1)怀疑患者可能对于药物过敏的环境(药物攻击)或(2)引导对于药物过敏但先前可能易感或可能不易感的患者的脱敏(药物脱敏)。
现在参考图26，这些图是指本公开的第二实施例的实现。
用于进行此特定实现的设备是作为输注驱动器14的Chemyx 200注射器驱动器，所述输注驱动器具有60ml的注射器15，所述注射器含有53ml的药物制剂(例如，在这种情况下用作光谱学标志物的司马酸蓝染料(Simacid Blue dye))。药物制剂通过管道 30a(体积为0.3ml的最小体积延伸管件)施用到患者，所述管道从注射器15延伸到与稀释室32附接的多通旋塞，所述稀释室附接到与患者静脉内入口附接的管道30b(体积为2.0ml的最小体积延伸管件)。
图28中呈现了与计算机系统12一起使用以计算用于操作输注驱动器14的变量的呈python 3语言的软件指令的实例。图28是以python 3编写的用于计算可以发送到输注装置以实现萨德莱尔方法(本公开的第二实施例)的值的软件代码。对于恒定输注步骤或斜坡输注步骤，这些可以手动输入输注装置，或可以通过各种手段将其发送到微处理器。此软件将产生可以根据计算机系统12的特性通过键盘26手动输入或者以另外的软件指令存储在外部存储器驱动器20中的输注步骤速率和体积。
此特定实现中稀释室32被配置成具有导管50，所述导管在套筒68的上部方面周围具有直径为0.25mm的三个均匀间隔开的穿孔(图9b中的项58a到58c)，所述套筒当用于在导管端部处形成椭圆球囊时膨胀。穿孔在水平方向上60度朝向歧管36的入口53 和出口38。布置包括如图2和3所示的以竖直方式朝向的稀释室32。
对于此特定实现，由操作员输入输注驱动器14中的初始变量是：
a)输注持续时间(i)＝30分钟
b)输注体积(Vp)＝50ml
c)稀释室(Vd)＝10ml
d)每分钟的间隔数(τ)＝1200，假定在30分钟持续时间的输注过程中共有36,000个间隔
e)注射器15中药物浓度(Cd)＝总治疗剂量的2％/毫升
用于此实现的特定输注驱动器14能够贯穿每个输注步骤使速率线性变化(斜坡步骤程序)或贯穿每个输注步骤使速率恒定(恒定步骤程序)。对于此演示，使用了斜坡步骤程序，虽然可以用恒定步骤程序来达到等效剂量(参见图25c)。输注驱动器14提供了输注步骤之间的250毫秒暂停(等待时间段)。
对于萨德莱尔函数的逼近过程，选择30分钟输注的40个步骤(由于每个步骤之间.250秒的暂停，每个0.745833分钟长)。
进一步地，计算用于经30分钟输注持续时间的50ml药物制剂的丹西函数以确定输注过程的每个时间点需要提供的剂量。将30分钟输注时间段划分为0.0008333分钟的 36,000个间隔(一分钟的1/1200)。然后，计算了每个间隔丹西函数所指定的体积。此体积用于计算每个间隔给予的药物剂量(间隔体积乘以稀释室中药物浓度(Cd))。
随后，计算了通过校正系数修改以计算输注每个间隔的修改的丹西函数(Dmtf)的输注每个间隔的剂量。具体地，然后通过将每个剂量乘以“常数分数”来降低丹西函数输注方案的每个间隔给出的剂量。此常数分数是用(1)活性成分的总剂量减去使用萨德莱尔方法在输注过程结束时稀释室内剩余的活性成分的量除以(2)活性成分的总剂量。这可以简化为
对于10ml稀释室，50ml输注剂量，50mL输注结束时稀释室内剩余的总剂量的分数为0.1987。“常数分数”为0.80135(等式3)。降低每个间隔给出的剂量确保了根据萨德莱尔方法的输注运行如丹西方法所指定的持续时间相同的持续时间。
如萨德莱尔函数所指定的流速在36,000个间隔的每个间隔(在30分钟输注过程期间发生)内计算以确定所需流速以确保患者接收与Dmtf所计算的剂量相同的剂量。
在此阶段，编程输注驱动器14以使输注驱动器14所递送的流速逼近以上计算的萨德莱尔函数所指定的流速。
为了用能够提供有限数量的输注步骤的输注驱动器14逼近萨德莱尔函数，计算每个编程输注步骤内要递送的药物制剂的体积。具体地，如图13c关于等式(10)所示，每个输注步骤的药物制剂的体积等于萨德莱尔函数的900个对应间隔期间递送的药物制剂的体积的总和。数字900通过将(a)计算由萨德莱尔函数所指定的流速值期间所用的总间隔数(36,000)除以(b)输注步骤数(40)来获得，即：36000/40＝900。因此 (计算由萨德莱尔函数所指定的流速值期间所用的)每个输注步骤的间隔数为900。
然后计算输注驱动器14(Chemyx 200输注泵)的每个编程输注步骤的流速。
对于恒定步骤程序，(在特定时间段内发生的)每个输注步骤的流速(毫升/分钟)使得每个输注步骤期间递送的药物制剂的体积等于如使用萨德莱尔函数所计算的(在每个步骤的特定时间段内发生的)900个对应间隔期间递送的药物制剂的总体积。
对于斜坡步骤程序，输注驱动器14能够在(在特定时间段内发生的)输注步骤内以第一流速开始并且线性降低或增加到第二速率的流速递送。然后下一输注步骤将以第二速率开始并且线性增加或降低达到所述输注步骤的结束速率。此过程在输注过程的每个步骤中继续。
最初计算了斜坡步骤程序，使得(在特定时间段内发生的)每个输注步骤的第一流速等于用于计算如萨德莱尔函数所指定的流速的(在特定时间段内发生的)900个间隔的开始流速；并且每个输注步骤的第二流速等于(在后续输注步骤时间段内发生的)下一900个间隔的开始速率。在每个输注步骤的特定时间段内发生的流速变化将从第一流速线性降低或增加以达到第二流速。此逼近只是逼近，因为萨德莱尔函数并非线性函数；因此，在如萨德莱尔函数所指定的特定时间段内递送的药物制剂的体积与在特定时间段内由输注驱动器14所递送的体积将并不相等。
具体地，在特定时间段内由输注驱动器14所递送的体积大于特定时间段内由萨德莱尔函数所指定的体积。在第一输注步骤中，两个体积之间的差异将是最大的。
校正以上提及的不准确性的过程为：
a)计算从输注步骤2直至最终输注步骤(步骤40)由斜坡步骤程序所施用的体积(V2)。
b)计算与萨德莱尔输注相关用于输注对应间隔(间隔901到36000)的(V1)体积。
c)将每个斜坡步骤结束时的速率乘以V1/V2(并且还因此是后续间隔2到40的开始速率)。
d)计算对应于第1斜坡步骤的间隔(间隔1-900)的与萨德莱尔函数相关的体积。设定第1斜坡步骤的开始速率以与萨德莱尔函数在步骤内递送相同体积(即，从2.255 毫升/分钟调整到0.158毫升/分钟)。
e)校正相邻输注步骤之间的等待时间段(其中暂停了药物制剂的递送)；具体地，因为本实现的输注驱动器14在输注步骤(每个输注步骤持续时间45秒)之间的等待时间段为0.250秒，为了校正此特定等待时间段，将所有时间的流速乘以45/(45-0.250)，以确保在每个输注步骤内递送与如萨德莱尔函数所指定的输注过程所递送的药物制剂的体积所类似的体积。
在操作中，多通旋塞通向大气，以用于装填管道30a并且开始第一装填步骤(例如经30秒的0.5ml)。
然后移动多通旋塞以将药物制剂引导到稀释室32中以开始第二装填步骤，所述第二装填步骤将经混合、经稀释的药物制剂从稀释室32递送到患者并且然后停止。在本实现中，这需要输注1.96ml的药物制剂，取决于稀释室32与患者之间管道30b的体积。为了增强稀释室32内初始所含的稀释液与所递送的药物制剂在稀释室32内的混合，流速在快流速(例如，1毫升/分钟)与慢流速(例如，0.1毫升/分钟)之间交替变化。如前面所提及的，这些流速变化将不影响提供到患者的药物制剂的量，因为混合在输注过程之前发生。
在此阶段，开始了斜坡步骤程序用于开始输注过程以将药物制剂递送到患者。在输注过程结束时，停止了输注驱动器14并且稀释室32内剩余的药物制剂通过使稀释室塌缩来递送到患者。
图26c和26d呈现了对于经30分钟的50mL输注，使用具有各自逼近萨德莱尔函数的40个45秒输注步骤的斜坡步骤方法，在具有歧管36和导管50(图6、7和8中展示)的稀释室32的两种布置(具有或不具有气泡捕捉器)的情况下使用萨德莱尔方法在稀释室中混合药物的功效展示。在这些实例中，导管50的柔性套筒68经穿孔具有以水平方向上60度成角度的三个均匀间隔、30g(0.25mm)的穿孔(参见图8c)。
在图26b和26c和图26d中展示了对于此实现在输注时间段内所需给药谱的展示，以确保累积剂量和给药速率的量级在时间上分离。
如前所提及的，在输注过程的大部分开始期间萨德莱尔和丹西的输注速率相对较低。这与输注药物制剂的实际过程同时进行，允许施用可以识别患者(对于制药是否过敏未知的患者)中负面反应的宽范围的测试剂量。这可以导致确定患者对输注到患者的药物过敏并且允许在患者施用了将导致更严重或致命反应的剂量之前停止输注。本输注过程还尤其有用于(1)怀疑患者可能对于药物过敏的环境(药物攻击)或(2)引导对于药物过敏但先前可能易感或可能不易感的患者的脱敏(药物脱敏)。
替代性药物递送系统
现在参考图30到47，图30到47示出了根据本公开的特定实施例的包括药物递送设备90的药物递送系统91的特定布置。
如图30所示，在一些实施例中，药物递送系统91包括药物递送设备90和输注装置93。输注装置93以注射器驱动器17的形式展示。输注装置93可以与先前描述的输注装置14类似或相同。在一些实施例中，药物递送设备90包括第一活塞92(也可以称为初级活塞)和第二活塞94(也可以称为分离活塞)。药物递送设备90还包括用于收纳第二活塞94和第一活塞92的至少一部分的容器96。这可以是第一活塞92的远侧部分。
容器96内的分离活塞94的存在限定容器96内的两个室，具体地：第一室98(活性剂室)和第二室100(混合室)。具体地，容器96和第二活塞94一起限定稀释室100，所述稀释室被配置成收纳稀释液。稀释室100可以与先前描述的稀释室32类似或相同。第一活塞92、容器96和第二活塞94一起限定活性剂室98。活性剂室98被配置成收纳药物制剂。
进一步地，如药物递送设备90的操作方法将描述的，分离活塞94适于允许活性剂室98中含有的流体(例如活性剂)流动到稀释室100中。稀释室100也可以被称为混合室。混合室100包括用于与从活性剂室98流入混合室100的药物制剂(或活性剂) 混合的稀释液，用于制备要递送到患者的药物组合物(经稀释的药物制剂)。
根据本公开的当前实施例，第二活塞94包括阀装置102(其也可以称为阀102)，所述阀装置适于控制进入混合室100的活性剂的流动。换句话说，第二活塞94包括阀 102，所述阀被配置成控制药物制剂从活性剂室98到稀释室100的流动。阀102可以被配置成响应于施加的压力而控制药物制剂的流动。可以通过第一活塞92施加压力。可替代地，可以使用通过第一活塞92施加压力。在图30到34a所示的特定布置中，阀装置102包括鸭嘴阀104。鸭嘴阀104包括多个瓣106，当压力施加到第一活塞92时，所述多个瓣相对于彼此分离，从而打开鸭嘴阀104。在去除施加到第一活塞92的压力后，瓣106回到其原始状态，关闭鸭嘴阀104并阻止药物制剂回流到活性剂室98。
阀102(或阀装置102)包括入口侧113和出口侧115。阀102(或阀装置102)被配置成在对入口侧113施加压力时，从关闭位置移动到打开位置。通过纵向移位(或致动)室96内的第一活塞以移位药物制剂，可以将压力施加到阀102(或阀装置102)的入口侧113。阀102(或阀装置102)被配置成在去除对入口端施加的压力时，从打开位置移动到关闭位置。当施加到入口侧113的压力超过压力阈值时，阀102(或阀装置102) 可以被配置成从关闭位置移动到打开位置。当施加到入口侧113的压力低于压力阈值时，阀102(或阀装置)可以被配置成从打开位置移动到关闭位置。阀102(或阀装置102) 偏向关闭位置。阀102(或阀装置102)包括多个瓣106。多个瓣106被配置成在向入口侧113施加压力时分离。第一活塞92被配置成一旦活性剂室98中的全部或大部分药物制剂已被转移到稀释室100，就与第二活塞94接触。第一活塞92的进一步致动也将导致第二活塞94的运动。因此，第一活塞92的致动引起第二活塞94的移动，并且使得稀释室100中的药物制剂被药物递送设备90输出。
进一步地，容器96包括至少一个第一端口108(入口)和第二端口110(出口)。入口端口108允许用活性剂填充容器96并且第二端口110允许(1)用稀释液填充混合室或(2)允许活性剂和稀释液的混合物(药物组合物)从容器96(具体地，从混合室 100)离开用于递送到患者。容器96包括第一活性剂室开口103，所述活性剂室开口被配置成接收第一活塞92的至少一部分。具体地，活性剂室98包括活性剂室开口103。入口端口108可以被认为是被配置成接收药物制剂的第二活性剂室开口。换句话说，活性剂室98可以说包括第二活性剂室开口，所述第二活性剂室开口被配置成接收药物制剂。第二活性剂室开口(入口端口108)限定在容器96的壁中。通过将药物制剂经由第二活性剂室开口(即第一端口108)引入活性剂室98中，活性剂室98可以填充药物制剂。第一端口108因此可以被称为活性剂室入口。稀释室100包括由容器96限定的稀释室开口110。稀释室开口110可称为容器96的出口。
在图中所示的布置中，入口端口108和出口端口110(以及入口端口118和出口端口120)示为公鲁尔锁连接器；然而，在替代性布置中，例如，如108和118等入口端口可以包括母鲁尔锁连接器。
第一活塞92和第二活塞94各自被配置成相对于容器96的纵轴移位。第二活塞94安置在第一活塞92与稀释室开口110(即，出口端口110)之间。第二活塞94安置在入口端口108(第二活性剂室开口)与稀释室开口110之间。
容器96限定容器内表面107。第一活塞92包括第一活塞密封表面109。第一活塞 92被配置成与内部容器表面107一起密封。具体地，第一活塞密封表面109被配置成与容器内表面107一起密封，以阻止容器内表面107与第一活塞密封表面109之间的流体流动。
第二活塞94包括第二活塞密封表面111。第二活塞94被配置成与容器内表面107一起密封。具体地，第二活塞密封表面111被配置成与容器内表面107一起密封，以阻止内容器表面107与第二活塞密封表面111之间的流体流动。
药物递送设备91包括管道30a。管道30a被配置成流体连接到稀释室开口110。管道30a具有预定体积。也就是说，管道30a的长度和内表面积被尺寸化以使管道30a限定预定体积。因此，管道30a可以在将稀释的药物制剂递送到患者之前保持或储存一定体积的稀释的药物制剂。管道30a可以被称为最小体积延伸管件。管道30a被配置成保留要递送到患者的第一输注体积。第一输注体积可以通过以将导致稀释室110中有效混合的速率的装填过程来制备。这是可能的，因为在此期间，没有药物制剂递送到患者。因此，当装填时，可以对第一体积使用不同的流速，同时将离开稀释室100的混合流体驱动到管道30a的端部。尽管药物递送设备91的管道30a被描述为具有预定体积，但是应当理解，具有预定体积的管道可以与本文所公开的任何药物递送设备一起使用以实现类似的功能和益处。
图31示出了用活性剂和稀释液填充药物递送设备90的容器96的过程。
如图31所示，填充容器96的过程包括通过打开出口110并将稀释液递送到混合室100中来将稀释液递送到混合室100中的步骤。由于稀释液进入混合室100，分离活塞 94移位远离出口110，允许稀释液进入并携带初级活塞92。
一旦混合室100充满相应量的稀释液，出口110就关闭以允许填充活性剂室98。
填充活性剂室98包括打开入口108以将药物制剂递送到活性剂室98中的步骤。活性剂室98的填充使初级活塞92进一步移位远离出口110，直到所有相应量的药物制剂都被递送到活性剂室98中。
在此阶段，入口108关闭并且药物递送设备90可以准备将药物组合物递送到患者。
药物递送设备90的制备包括将管道30a附接到出口110的步骤，如图32所示。管道30a包括适于连接到出口110和用于将药物组合物递送到患者血流中的输注装置的最小体积的管道。
随后，如图33所示，药物递送设备90安装在输注装置14上，从而形成药物递送系统91。图33的输注装置呈注射器驱动器17的形式。药物递送设备90安装到注射器驱动器17上以便：(1)通过将药物制剂和稀释液混合来制备药物组合物，以及(2)将药物组合物(即经稀释的药物制剂，或药物制剂——当稀释液被消耗时)递送到管道30a 中以输注到患者。
如图34a所示，药物组合物的制备包括推动初级活塞92的步骤，以便将活性剂室98中所含的药物制剂递送到稀释室100中以与稀释室100中所含的稀释液混合。初级活塞92由注射器驱动器17以这样的方式推动，即药物制剂被递送到混合室100中，以便与阀装置102一起在混合室100内提供特定的混合谱，以允许药物制剂与稀释液的适当混合。
当活性剂室98中含有的药物制剂被递送到稀释室100中时，发生混合以产生药物组合物(在这种情况下，经稀释的药物制剂)，然后将其递送到管道30a中以输注到患者体内。随着药物组合物被递送到管道30a中，稀释室100内的活性剂浓度将随着在输注期间递送到稀释室100中的活性剂而增加。为了将药物组合物递送到患者，初级活塞 92(其中分离活塞94邻接初级活塞92)以这样的方式推动，即根据特定谱递送药物组合物。具体地，基于特定算法驱动初级活塞92。
最初，在基于特定算法驱动初级活塞92并且管道30a流体连接到患者之前，以这样的方式运行注射器驱动器17驱动初级活塞90以填充(即启动)管道30a流体连接到患者以递送药物组合物。
装填管道30a(如前一段所述)的一个优点是管道30a将在将药物组合物递送到患者之前填充药物组合物(即经稀释的活性剂)；因此，确保患者将立即接受包括稀释的活性剂的药物组合物。
装填管道30a的另一个优点是在装填管道30a期间(在将任何药物组合物递送到患者之前)，活性剂可以以任意快的速率被驱动到稀释室100中以允许在任何药物组合物递送到患者之前良好混合；这确保了在将任何药物组合物递送到患者之前，稀释室100 内的药物制剂和稀释液的适当混合。
注射器驱动器17适于以特定方式驱动初级活塞92。例如，注射器驱动器17可以包括处理装置，用于运行算法来以特定方式驱动初级活塞92以获得特定混合谱以及药物组合物的递送谱。
萨德莱尔方法
可以控制先前描述的药物递送系统91以根据萨德莱尔方法将药物制剂递送到患者。如前所述，药物递送系统91包括药物递送设备90和输注装置93。输注装置93包括如前所述的至少一个输注装置处理器和输注装置存储器。输注装置存储器存储可由所述至少一个输注装置处理器访问的程序指令。程序指令被配置成使至少一个输注装置处理器致动输注装置致动器(例如，注射器驱动器17)以控制药物递送设备90根据萨德莱尔方法递送药物。
具体地，程序指令被配置成使所述至少一个输注装置处理器接收指示活性剂室中药物制剂的浓度的浓度输入(Cp)。浓度可以是药物制剂中活性剂的浓度。浓度输入(Cp)可以通过用户提供的输入接收。例如，浓度输入(Cp)可以使用用户界面22输入。可替代地，浓度输入(Cp)可以从输注装置存储器检索。在整个描述中，浓度输入(Cp)可以是活性剂室中或从活性剂室递送的药物浓度。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收指示药物制剂的体积的体积输入(Vp)。这可以是活性剂室中的药物制剂的体积。体积输入(VP)可以通过由用户提供的输入接收。例如，体积输入(VP)可以使用用户界面22输入。可替代地，体积输入(VP)可以从输注装置存储器检索。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收指示稀释室100的体积的稀释室体积输入(Vd)。稀释室体积输入(Vd)可以通过用户提供的输入接收。例如，稀释室体积输入(Vd)可以使用用户界面22输入。可替代地，稀释室体积输入(Vd)可以从输注装置存储器检索。在整个本公开中，稀释室体积输入(Vd)可以对应于相关稀释室的体积。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收指示施用药物制剂的时间窗口的时间输入(i)。时间输入(i)可以通过由用户提供的输入接收。例如，时间输入(i)可以使用用户界面22输入。可替代地，时间输入(i)可以从输注装置存储器检索。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收指示经时间窗口数值逼近输注建模函数的每分钟的输注间隔数的输注数输入(τ)。输注数输入(τ)可以通过用户提供的输入接收。例如，输注数输入(τ)可以使用用户界面22输入。可替代地，输注数输入(τ)可以从输注装置存储器检索。在整个本公开中，输注数输入(τ)可以对应于计算相关函数(例如，萨德莱尔函数)的每分钟输注间隔数。
在整个本公开中，将理解输注间隔是通过数值逼近来逼近输注的间隔。这可能与输注步骤不同。输注步骤是相关输注装置递送的实际输注步骤。在给定的时间段内，输注间隔数可能超过泵送步骤数。例如，30秒的泵送步骤可以数值逼近为600个输注间隔。当使用输注建模函数时，这些输注间隔用于提高数值逼近的准确性。当执行由本文公开的输注装置实际执行的较低分辨率的输注步骤时，以数值逼近期间所确定的关于输注间隔的体积、浓度和/或流速为目标。
程序指令被进一步配置成使至少一个输注装置处理器接收在时间窗口期间要执行的多个输注步骤(h)。接收在要施用药物制剂的时间内要执行的多个输注步骤(h)可以包括接收指示多个输注步骤的输注步骤输入。可替代地，接收在要施用药物制剂的时间内要执行的多个输注步骤可以包括从输注装置存储器中检索多个输注步骤。接收在要施用药物制剂的时间内要执行的多个输注步骤可以包括将时间输入(i)与输注数输入(τ)相乘。在输注过程中有h个持续时间
的输注步骤。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收药物制剂输入。药物制剂输入指示药物制剂的身份、药物制剂的剂量以及最大药物制剂施用速率中的一个或多个。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器经时间窗口数值逼近输注建模函数。如图13a到13c中所描述的，所述至少一个输注装置处理器可以经时间窗口逼近输注建模函数。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器确定输注步骤的输注速率。这通过将进行输注步骤的数值逼近所计算的多个输注间隔体积相加来确定，并且然后确定在输注步骤的持续时间内递送此体积的输注速率。
程序指令被配置成使所述至少一个输注装置处理器获取用户输入并创建输注速率与时间或输注累积体积与时间的理论程序，其中时间是要施用药物制剂的持续时间。可替代地，程序指令可以被配置成使所述至少一个输注装置处理器查找存储在装置存储器中的理论程序。理论程序可以是本文所描述的数值逼近。
数值逼近输注建模函数包括确定时间窗口内的输注间隔数。也就是说，所述至少一个输注装置处理器确定时间窗口内的输注间隔数。
数值逼近输注建模函数包括确定初始目标流速参数(S(0)初始)。初始目标流速参数(S(0)初始)指示在数值逼近的初始输注间隔期间通过药物递送设备90输出的药物制剂的目标流速。
确定所述初始目标流速(S(0)初始)包括计算：
程序指令被进一步配置成使至少一个输注装置处理器确定初始药物制剂浓度。初始药物制剂浓度指示在数值逼近的初始输注间隔之后稀释室内药物制剂的逼近浓度。所述至少一个输注装置处理器通过计算以下来确定初始药物制剂浓度：
其中
并且
是所述初始药物制剂浓度。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器确定用于数值逼近的多个后续输注间隔的每个后续输注间隔的后续目标流速和后续药物制剂浓度。所述后续目标流速各自指示在所述数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备90输出的所述药物制剂的目标流速；所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的后续逼近浓度。
所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定；也就是说，后续目标流速的每个目标流速至少部分地基于紧接所述后续目标流速的输注间隔之前进行的输注间隔的后续药物制剂浓度来确定。所述后续药物制剂浓度中的每个后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的所述后续目标流速来确定。
确定所述数值逼近的所述多个后续输注间隔之一的后续目标流速包括确定流速参数Sn，其中n是相关输注间隔数。确定流速参数Sn包括确定剂量参数Dmtf(t)n。确定剂量参数Dmtf(t)n包括计算：
其中：
T(t)是丹西速率函数；
Cp是所述浓度输入；
Vp是所述体积输入；
Vd是所述稀释室体积输入；
n是所述相关输注间隔数；并且
τ是所述输注数输入。
确定流速参数Sn包括计算：
其中n是所述相关输注间隔数，Cd(n-1)是第n个输注间隔的先前输注间隔的后续药物制剂浓度，并且Dmtf(t)n是所述剂量参数。
在一些实施例中，确定所述数值逼近的所述后续药物制剂浓度包括计算：
其中Cd(n)是所述数值逼近的第n个输注间隔的后续药物制剂浓度，并且Cd(n-1)是所述数值逼近的第n-1个输注间隔的后续药物制剂浓度。换句话说，n是相关输注间隔数，并且Cd(n-1)是第n个输注间隔的先前输注间隔的后续药物制剂浓度。
可以针对迭代的每个后续药物制剂浓度进行此计算。
在一些实施例中，确定所述初始目标流速(S(0)初始)包括计算：
在一些实施例中，确定剂量参数包括确定丹西函数的剂量，通过计算
Cp。例如参考图29a。
在一些实施例中，
等于：
后续目标流速指示在后续输注步骤期间通过药物递送设备90输出的药物制剂的目标流速。后续目标流速至少部分地基于后续药物制剂浓度来确定。以最大药物制剂施用速率限制后续目标流速。因此，后续目标流速不超过输注期间最大药物制剂施用速率。确定后续目标流速包括确定流速参数Sn，其中n是相关输注步骤数。确定流速参数Sn包括确定剂量参数Dmtf(t)n。确定剂量参数Dmtf(t)n包括计算：
其中：
T(t)是丹西函数；
Cp是所述浓度输入；
Vp是所述体积输入；
Vd是所述稀释室体积输入；
n是相关输注步骤数；并且
τ是所述输注数输入。
确定所述初始目标流速(S(0)初始)可以包括计算：
确定剂量参数可以包括通过计算以下来确定丹西函数的剂量：
这可能等于：
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器确定多个输注步骤(h)中的每个输注步骤的输注体积。所述至少一个处理器至少部分地基于数值逼近来确定用于多个输注步骤(h)中的每个输注步骤的输注体积。每个输注体积指示在相应输注步骤期间通过药物递送设备90输出的药物制剂的体积。
在一些实施例中，确定所述输注步骤之一的输注体积包括计算：
其中V步骤(x)是第x个输注步骤的输注体积。
在一些实施例中，程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器确定每个输注步骤的输注速率。确定输注步骤之一的输注速率包括计算
其中V步骤(x)是第x个输注步骤的输注体积。
在一些实施例中，程序指令进一步被配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器以使室内的第一活塞移位，使得在相应输注步骤期间由药物递送设备90输出每个输注步骤所确定的输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备90以所确定的输注速率输出每个输注步骤的所确定的输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得根据恒定-速率谱或线性变化速率谱递送每个输注步骤的所确定的输注体积。恒定速率谱可以如本文所述。线性变化速率谱可以如本文所述。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得在相应后续输注步骤期间由所述药物递送设备90以突发的方式输出每个输注步骤的所确定的输注体积。突发可以如本文所述，例如参考图48。在萨德莱尔方法的任何输注步骤中给出的输注体积可以通过恒定输注或线性-变化的输注速率(“斜坡”)给出。也可以通过以更高的注射速率但更短的持续时间进行单次短暂注射来给予，从而给出相同的体积但注射速度更大并且还存在第一活塞没有推进的时期。在输注步骤中可能有不止一个推进周期和未推进周期(例如“双突发”)。第一活塞未推进的时期可以允许阀装置102关闭并且恢复推进可以导致打开并且混合增强。
在一些实施例中，所述浓度输入Cp按系数
增加。
在一些实施例中，所述输注建模函数是萨德莱尔函数。
程序指令进一步被配置成使所述至少一个输注装置处理器致动输注装置致动器以使室96内的第一活塞92移位，使得在剩余的输注步骤，药物制剂由药物递送设备90 以后续流速输出，直到递送了总共h个输注步骤并且输注完成。
在狄奥克莱斯方法中的任何泵送步骤中给出的输注体积可以通过恒定输注或线性变化的输注速率(“斜坡”)给出。也可以通过以更高的注射速率但更短的持续时间进行单次短暂注射来给予，从而给出相同的体积但注射速度更大并且还存在第一活塞没有推进的时期。在输注泵送步骤期间可能有不止一个推进周期和未推进周期(例如“双突发”)。第一活塞92未推进的时期可以允许阀装置102关闭并且恢复推进可以导致打开并且混合增强。
输注完成后，可以通过折叠稀释室将残留在稀释室中的活性成分施用到患者。
狄奥克莱斯方法
图34b、34c和34d示出了图30到41中描绘的药物递送系统91的操作方法的特定布置。也就是说，图34b、34c和34d示出了当药物递送设备90安装在注射器驱动器17 (其也可以称为输注驱动器或输注装置)上时的操作方法的特定布置。
具体地，药物施用的速率由根据本公开目前的实施例的特定函数(称为狄奥克莱斯函数)来控制。狄奥克莱斯函数可以称为输注建模函数。狄奥克莱斯是具有两个时间段以随时间向患者递送与如图30到41中描绘的使用药物递送设备90的丹西函数相同剂量的药物的分段函数。第一时间段(当活性剂室98的体积大于零并且正在减少时)使用凯里函数(参见图34c)。凯里函数是数值集成算法，用于确定随时间递送到患者的体积，使得在稀释室100中混合后递送到患者的剂量逼近于丹西函数的剂量。第二时间段由校正稀释室100中活性剂浓度的丹西函数所控制，一旦活性剂室98被清空，就保持恒定。
狄奥克莱斯方法用于启动输注装置，以通过药物递送设备将药物制剂递送到患者，从而随时间给予患者由丹西剂量函数所定义的药物制剂剂量。狄奥克莱斯方法根据具有两个时间窗口的步骤函数提供药物制剂，因为在使用药物递送设备时具有两个物理上不同的阶段(改变药物室体积、恒定稀释室体积与恒定(空)药物室体积，改变稀释室体积)。
稀释室100填充有稀释液，并且将盖放置在稀释室100的出口上。活性剂室100填充有溶液形式的药物制剂，并且将盖放置在填充端口上。药物递送设备90放置在注射器驱动器(即输注驱动器)中。从填充端口取出盖并且注射器驱动器推进第一活塞92 直到流体上升到填充端口(从系统中去除松弛部分)。盖在填充端口上被更换。
从稀释室100的出口去除盖。最小体积延伸管件连接到稀释室100的出口。输注驱动器推进第一活塞92，将药物制剂注射到稀释室100中，并且将来自稀释室100的流体注射到最小体积延伸管件中，直到混合流体到达管的末端，然后停止输注。
管路连接到患者静脉通路。开始程序并且h个输注步骤中的第一输注步骤开始。一旦第一输注步骤完成，就开始后续输注步骤。一旦完成最后的输注步骤，就停止输注。
图34c和34d是展示用于将药物制剂递送到患者的方法的流程图。方法是狄奥克莱斯方法。
如前所述，药物递送系统91包括药物递送设备90和输注装置93。输注装置93可以如前所述。也就是说，输注装置93包括至少一个输注装置处理器和输注装置存储器。输注装置存储器存储可由所述至少一个输注装置处理器访问的程序指令。
程序指令被配置成使所述至少一个输注装置处理器接收指示活性剂室98的药物制剂的浓度的浓度输入(Cp)。浓度可以是药物制剂中活性剂的浓度。浓度输入(Cp)可以通过用户提供的输入接收。例如，浓度输入(Cp)可以使用用户界面22输入。可替代地，浓度输入(Cp)可以从输注装置存储器检索。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收指示药物制剂的体积的体积输入(Vp)。这可以是活性剂室98中药物制剂的体积。体积输入(VP)可以通过由用户提供的输入接收。例如，体积输入(VP)可以使用用户界面22输入。可替代地，体积输入(VP)可以从输注装置存储器检索。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收稀释室体积输入(Vd)。稀释室体积输入(Vd)指示稀释室100的体积。稀释室体积输入(Vd)可以通过用户提供的输入接收。例如，稀释室体积输入(Vd)可以使用用户界面22输入。可替代地，稀释室体积输入(Vd)可以从输注装置存储器检索。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收时间输入(i)。时间输入(i)指示施用药物制剂的时间窗口。时间输入(i)可以通过由用户提供的输入接收。例如，时间输入(i)可以使用用户界面22输入。可替代地，时间输入(i)可以从输注装置存储器检索。时间窗口包括第一时间窗口和第二时间窗口。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收输注数输入(τ)。输注数输入(τ)指示经第一时间窗口数值逼近输注建模函数的每分钟的输注间隔数。输注建模函数可以是凯里函数。输注数输入(τ)可以通过用户提供的输入接收。例如，输注数输入 (τ)可以使用用户界面22输入。可替代地，输注数输入(τ)可以从输注装置存储器检索。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收经时间窗口要执行的多个输注步骤(h)。在第一时间窗口内要执行第一数量的输注步骤(h1)。在第二时间窗口内要执行第二数量的输注步骤(h2)。接收时间窗口内要执行的多个输注步骤(h)可以包括接收指示多个输注步骤(h)的输注步骤输入。可替代地，确定时间窗口内要执行的多个输注步骤(h)可以包括从输注装置存储器检索多个输注步骤(h)。接收时间窗口内要执行的多个输注步骤(h)可以包括将时间输入(i)与输注数输入(τ)相乘。
程序指令可以被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器确定当前时间(t)。当前时间(t)可以指示时间窗口内的时间。
所述至少一个输注装置处理器数值逼近输注建模函数。具体地，所述至少一个输注装置处理器经第一时间窗口数值逼近输注建模函数。为了经第一时间窗口数值逼近输注建模函数，所述至少一个输注装置处理器可以执行下述功能。也就是说，数值逼近输注建模函数可以包括下述功能。
所述至少一个处理器确定第一时间窗口的输注间隔数。确定在数值逼近的第一时间窗口内的输注间隔数包括将时间输入(i)与输注数输入(τ)相乘。如前所述，输注装置能够每分钟执行一定数量的输注“事件”(即输注步骤)。例如，输注装置可能会以特定速率递送输注，以某个恒定速率持续20秒间隔，然后以另一个恒定速率递送20秒，然后以另一个恒定速率递送20秒。所以每分钟会有三个输注“事件”(即每分钟三个输注步骤)。例如，一些输注装置在输注过程中限制为99个可编程“事件”，并且因此每分钟3个事件的30分钟输注将接近此输注装置的可编程性极限。输注装置的特定特性会有所不同，重要的是其可编程，并且输注装置能够通过以特定速率输注的一系列“步骤”来逼近于“理想”输注程序。
所述至少一个处理器确定初始目标流速参数(K(0)初始)。初始目标流速参数指示在数值逼近的初始输注间隔期间输出到稀释室100的药物制剂的目标流速。
确定所述初始目标流速参数(K(0)初始)包括计算：
所述至少一个处理器确定初始药物制剂浓度。初始药物制剂浓度指示在数值逼近的初始输注间隔之后稀释室100内药物制剂的逼近浓度。确定所述初始药物制剂浓度包括计算：
其中
并且
是所述初始药物制剂浓度。
所述至少一个处理器迭代确定数值逼近的多个后续输注间隔的每个后续输注间隔的后续目标流速以及后续药物制剂浓度。所述后续目标流速各自指示在所述数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速。所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室100中的所述药物制剂的后续逼近浓度。所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定。所述后续药物制剂浓度中的每个后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的所述后续目标流速来确定。
确定后续目标流速包括确定后续目标流速的每个目标流速的流速参数Kn。所述至少一个输注装置处理器通过计算确定Kn：
其中n是相关输注间隔数，Cd(n-1)是第n个输注间隔的先前输注间隔的后续药物制剂浓度，并且剂量(t)n是第一时间窗口的相应输注间隔的目标剂量。在本文中更详述了目标剂量。例如，目标剂量剂量(t)n可以类似于先前描述的剂量参数。
具体地，确定目标剂量剂量(t)n包括确定丹西函数的剂量T(t)。也就是说，确定目标剂量剂量(t)n包括计算：
其中T(t)是所述丹西函数。
在一些实施例中，
等于：
在一些实施例中，确定第一数值逼近的后续药物制剂浓度包括计算：
其中Cd(n)是第n个输注间隔的后续药物制剂浓度，并且Cd(n-1)是第n-1个输注间隔的后续药物制剂浓度。换句话说，n是相关输注间隔数，并且Cd(n-1)是第n个输注间隔的先前输注间隔的后续药物制剂浓度。
可以针对迭代的每个后续药物制剂浓度进行此计算。
所述至少一个输注装置处理器确定第一数量的输注步骤(h1)中的每个输注步骤的第一输注体积。具体地，所述至少一个输注装置处理器至少部分地基于数值逼近确定第一数量的输注步骤(h1)中的每个输注步骤的第一输注体积。输注体积指示在相应输注步骤期间由药物递送设备输出的药物制剂的体积。
所述至少一个输注装置处理器通过计算以下来确定第一数量的输注步骤(h1)之一的第一输注体积：
其中V步骤(x)是所述第一数量的输注步骤(h1)中的第x个输注步骤的输注体积。
所述至少一个输注装置处理器确定第二时间窗口的输注间隔数。
所述至少一个输注装置处理器确定第二时间窗口的多个输注间隔中的每个输注间隔的目标剂量剂量(t)n。这可以如图34a到34c中所述。
所述至少一个输注装置处理器至少部分地基于相应输注间隔的目标剂量确定第二时间窗口中的多个输注间隔中的每个输注间隔的目标流速Dn。确定第二时间窗口的多个输注间隔中的每个输注间隔的目标流速包括计算：
其中Cdc是在所述活性剂室为空的时间点所述稀释室中的所述药物制剂的浓度。
所述至少一个输注装置处理器至少部分地基于目标流速来确定确定第二数量的输注步骤(h2)中的每个输注步骤的第二输注体积。确定所述第二数量的输注步骤(h2)之一的第二输注体积包括计算：
其中V步骤(x)是所述第二数量的输注步骤(h2)中的第x个输注步骤的输注体积，并且Dn是所述第二时间窗口的所述多个输注间隔之一的目标流速。
所述至少一个输注装置处理器致动输注装置致动器以使第一活塞移位，使得在相应输注步骤期间通过药物递送设备90输出每个输注步骤(h)所确定的输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器确定所述输注步骤(h)中的每个输注步骤的输注速率，并且其中确定所述输注步骤之一的输注速率包括计算
其中V步骤(x)是第x个输注步骤的输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备90以所确定的输注速率输出每个输注步骤的所确定的输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得根据恒定-速率谱或线性变化速率谱递送每个输注步骤的所确定的输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得在相应后续输注步骤期间由所述药物递送设备以突发的方式输出每个输注步骤的所确定的输注体积。
在一些实施例中，接收时间窗口内要执行的多个输注步骤包括接收指示多个输注步骤的输注步骤输入。在一些实施例中，接收时间窗口内要执行的多个输注步骤包括从输注装置存储器检索多个输注步骤。
在一些实施例中，程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收药物制剂输入。药物制剂输入可以指示以下中的一个或多个：药物制剂的身份；所述药物制剂的剂量；以及最大药物制剂施用速率。在一些实施例中，以所述最大药物制剂施用速率限制所述后续目标流速，使得所述后续目标流速不超过所述最大药物制剂施用速率。
图49a到49g示出了通过针对Vp、Vd和i的特定值实施狄奥克莱斯方法所提供的理论结果。图49a是展示了狄奥克莱斯方法的以毫升/分钟为单位的流体注射速率(y轴)相对于以分钟为单位的输注时间(x轴)的图。图49a和49b(30分钟输注的前3分钟) 是展示了输注流速对时间的图。图49c是展示了递送到患者的药物制剂的浓度(x轴) 相对于以分钟为单位的输注时间(x轴)的图，其中x轴的单位是占活性剂室98中总剂量的百分比(或每mL的治疗剂量)。图49d是每秒递送的药物制剂的瞬时百分比剂量(y 轴)相对于以分钟为单位的输注时间(x轴)的对数图。图49e是展示了累积百分比剂量(y轴)相对于以分钟为单位的输注时间(x轴)的图。图49f是展示了累积百分比剂量(y轴)相对于以分钟为单位的输注时间(x轴)的对数图。图49g是示出了在所递送的累积剂量是x轴上指示的时间的10倍之前的分钟数的图。例如，在输注2分钟的时间点，再过5分钟累积剂量是2分钟累积剂量的10倍，并且在输注14分钟的时间点，再过6.7分钟施用的累积剂量是14分钟时累积剂量的10倍。图49h是示出了输注期间每个时间点的累积剂量与输注5分钟后累积剂量的比率的图。例如，在输注2分钟后， 5分钟后的累积剂量为2分钟时累积剂量的大约10倍，并且在输注14分钟后，5分钟后的累积剂量为14分钟的累积剂量的大约5.7倍。这些图指示了在给予会导致更严重反应的剂量之前可用于等待不良反应出现的间隔。
在狄奥克莱斯方法中的任何泵送步骤中给出的输注体积可以通过恒定输注或线性变化的输注速率(“斜坡”)给出。也可以通过以较高注射速率但较短持续时间的单次短暂注射来给予，从而给予相同体积但注射速度更大并且还存在第一活塞92没有推进的时期。在输注步骤中可能有不止一个推进周期和未推进周期(例如“双突发”)。第一活塞92未推进的时期可以允许阀装置102关闭并且恢复推进可以导致打开并且混合增强。
超过最大递送速率或超过最大可耐受剂量的递送方法
由于用户设置，在输注过程中可能会超过药物的最大递送速率。为了确保不会发生这种情况，药物递送系统可以通过估计稀释室药物浓度和流体输注速率来检查每个输注步骤不超过最大可允许给药速率。稀释室药物浓度作为输注累积药物体积(V)的函数由以下等式给出：
Cd是稀释室中药物的浓度
Cp是药物递送烧瓶或注射器或容器中药物的原始浓度
Vd是稀释室的体积
V是输注到稀释室中或患者体内的累积体积
顺铂给药
例如，男性的目前剂量为1000mL稀释液中1小时内40mg/m2。此方案(即药物递送系统)将在60分钟内递送1000mL中72mg的顺铂，流体注射速率为16.7毫升/ 分钟，剂量率为1.2毫克/分钟。
如果使用先前公开的药物递送设备90进行此递送，则可以在烧瓶中制备1000mL稀释液中72mg顺铂，通过蠕动流体泵连接到药物递送设备90。稀释室100可以设定为 50mL体积。可以使用狄奥克莱斯算法，因为在两种描述的情况下，输注持续时间将受到最大给药速率的限制(而非期望使用在稀释室100未自动塌缩时以及在手动使稀释室塌缩之前自动程序选择的萨德莱尔算法作为设定的持续时间)。
使用120个30秒的恒定输注步骤，可以将输注持续时间设置为60分钟。使用此布置，剂量率在输注持续时间内呈指数增长。最小输注流速将为0.306毫升/分钟(18.4毫升/小时)。在46分29秒时达到最大可允许剂量率(1.2毫克/分钟)，此时累积施用体积为143mL，稀释室浓度为0.0.679mg/mL，并且输注速率为17.7毫升/分钟。对于后续的输注步骤，输注速率限制为17.7毫升/分钟，并且所述步骤结束时累积体积为161mL。然后估计稀释室浓度为0.0691mg/mL。接下来的步骤将输注速率降低到17.4毫升/分钟，以确保最大可允许剂量率(不超过1.2毫克/分钟)。每个步骤输注速率的此调整将一直持续到输注完成。输注的持续时间将延长到大约98分钟的总输注持续时间。最终步骤输注速率将为大约16.7毫升/分钟并且稀释室浓度为0.072mg/ml。输注完成后，可以折叠稀释室以递送最后的50mL溶液，或者可以通过稀释室从药物瓶中递送另外的50mL 药物输注。
使用360个30秒的恒定输注步骤，可以将输注持续时间设置为180分钟。使用此布置，剂量率在输注持续时间内呈指数增长。最小输注流速将为0.1毫升/分钟(6毫升/ 小时)。在158分29秒时超过了最大可允许输注剂量率(1.2毫克/分钟)，因此将输注限制到后续间隔的输注速率(从158分30秒开始)。累计递送体积为338.5mL并且输注速率为16.7毫升/分钟。稀释室浓度估计为0.0719mg/mL，因此所有后续间隔的可允许输注速率为16.7毫升/分钟。剩余的661.5mL输注将在另外40分钟内完成(总输注持续时间为大约198分钟)。在输注1000mL药物输注后，可以折叠稀释室以递送最终的 50mL溶液，或者可以通过稀释室从药物瓶中递送另外的50mL药物输注。
罗库溴铵给药
罗库溴铵是非去极化神经肌肉阻滞剂，并且被选为只能缓慢施用其一部分的治疗剂量(其余在麻醉时必须快速或缓慢施用)的药物的实例。其以0.6mg/kg的剂量静脉内施用(80kg患者的剂量为50mg)。这通常在麻醉诱导后作为推动进行。
罗库溴铵可以施用于清醒患者，最高剂量为大约0.03mg/kg(80kg患者中的2.4mg)。这将导致轻微的、可耐受的副作用(视力模糊)。
可以通过在50mL的输注体积Vp中稀释50mg罗库溴铵，用10mL稀释室，30分钟内输注来施用测试剂量或脱敏，但一旦施用0.03mg/kg就暂停输注以诱导麻醉。然后输注剩余部分可以作为推动(如果在诱导时需要立即放松)或继续输注剩余部分来给予。
使用药物递送系统91与此方案，在21分14秒后施用了2.4mg。此时输注速率为1.43毫升/分钟，并且已输注7.83ml的溶液。
使用药物递送系统91计算输注速率和累积递送体积的方法
如所描述的，稀释室药物浓度作为累积药物输注体积(V)的函数由以下等式给出：
Cd是稀释室中药物的浓度
Cp是药物递送烧瓶或注射器或容器中药物的原始浓度
Vd是稀释室的体积
V是输注到稀释室中或患者体内的累积体积
这种关系可以一直保持到通过推进活塞降低稀释室体积，超过了稀释室浓度保持恒定的点。
根据狄奥克莱斯方法和药物递送系统91的示例输注
图50展示了使用狄奥克莱斯方法所递送的输注的稀释室药物浓度(y轴)相对于以分钟为单位的输注时间(x轴)。
图51展示了根据丹西方法和狄奥克莱斯方法所递送的输注的作为总剂量百分比的累积输注剂量和以毫升为单位的累积输注体积的比较。
图52a到52f展示了使用60个30秒步骤输注30分钟，每个步骤是恒定输注与使用60突发以较高输注速率输注30分钟的测试比较。如这些图中所示，涉及突发的方法提供了药物制剂与稀释液更好的混合。
图52g到52l展示了1秒间隔的15毫升/分钟的双突发(深色)与整个间隔内扩散的第二突发的体积的15毫升/分钟的单突发(即，没有关闭阀并且没有裂缝)(浅色)相比，使用60个30秒步骤输注30分钟的测试比较。前者改进了混合。
图53a到53d展示了恒定步骤、突发、突发-恒定和突发-突发输注递送程序和所得药物制剂递送结果。图53a展示了多个输注谱。所描述的药物递送系统的输注驱动器可以根据输注配置启动输注驱动器致动器(也可以称为输注程序)。图53a展示了恒定步骤输注程序531、突发输注程序533、突发恒定输注程序535和突发-突发输注程序537。
在恒定步骤递送程序中，输注装置以恒定速率启动输注装置致动器。在突发程序中，输注装置以突发的方式致动输注装置致动器(即在较短的时间段内快速相对较大的致动)。在突发恒定程序中，输注装置以突发致动输注装置致动器，同时还应用了底层恒定致动。也就是说，突发恒定程序可以被认为是恒定速率输注和突发输注的叠加。在突发-突发程序中，快速连续地提供两个突发。也就是说，在相对较短的时间段内提供两个快速的、相对较大的致动。
图53b展示了对于每个输注程序从药物递送系统输出的药物制剂的浓度。图53c展示了根据对数刻度从药物递送系统输出的药物制剂的百分比(y轴)，相对于每个输注程序的输注时间。图53d展示了在x轴上表明的时间点后5分钟给出的累积剂量，与在x 轴上表明的时间点处给出的累积剂量的比率。
图53e指示根据一些实施例的恒定步骤、单突发、突发-恒定和双突发输注步骤程序；
图54a到54c示出了根据一些实施例的以Python 3编写的用于计算可以发送到输注装置以实现狄奥克莱斯方法的值的软件代码。
替代性药物递送系统
现在参考图35到39，图35到39示出了药物递送设备90的可替代的布置。药物递送设备90可以称为稀释室90。同样，药物递送设备90可以形成药物递送系统91的一部分，所述药物递送系统包括如前所述的输注装置。
图35到39中所示的药物递送设备90与图30到34中所描绘的药物递送设备90的不同之处在于其包括分离活塞94，所述分离活塞具有阀装置102的特定布置和出口110 的特定布置，这与图30到34中描绘的药物递送设备90的分离活塞94、阀装置102和出口110不同。
具体地，如图36到38所示，分离活塞94包括阀装置102，所述阀装置具有用于混合(进入混合室100的)稀释液和活性剂的搅拌装置112。尤其如图37所示，阀装置 102提供活性剂室98与混合室100之间的连通，以允许活性剂流入混合室100。活性剂的流动驱动搅拌装置112的旋转运动。
如图38中所示，搅拌装置112包括螺纹构件114。螺纹构件114可旋转地连接到阀装置102。螺纹构件114包括圆柱轴116和环绕圆柱轴116的螺旋结构118。进一步地，搅拌装置12还包括搅拌器120，所述搅拌器具有从搅拌装置112向外延伸的延伸部分 122。当活性剂流入混合室100时，在搅拌装置112旋转期间搅拌器120有助于搅拌过程。
进一步地，返回参考图36，药物递送设备90包括一个用于填充活性剂室98的入口118和另一个用于填充混合室100的入口120。填充活性剂室98和混合室100的过程与上面关于图31解释的过程基本相同。
此外，药物递送设备90包括出口端口122。图36中所示的药物递送设备90的特定布置包括出口端口122，所述出口具有从混合室100延伸的管区段124，以这种方式定义用于接收搅拌装置112的至少远侧端部部分的空间，所述搅拌装置包括螺纹构件114- 参见图36。在药物递送设备90的操作期间，并且具体地当移位分离活塞94以将药物组合物排出混合室94时，螺纹构件114插入管区段124中，例如如图36所示，确保活性剂和稀释液适当混合以生产药物组合物。
为了将药物组合物递送到患者，管区段124适于接收管道30a的近侧端部，其远侧端部与将药物组合物递送到患者体内(流体连接到患者的血流)的输注装置流体连通。如图36所示，中空盖126附接到管区段124，以用于将药物递送设备90流体连接到管道30a。
此外，图39到41示出了阀装置102的可替代的布置，所述阀装置与图39到41中描绘的稀释室90的分离活塞94结合。
此外，如图40和41中所示，图40和41中所示的药物递送设备90的特定布置包括呈盘130形状的搅拌装置128，所述盘具有凹入盘130表面的螺旋状凹槽结构132，所述凹槽结构朝向药物递送设备90的出口110。
现在参考图42和43，图42和43描绘了图35中所示的药物递送设备90的特定布置。
图42和43以及图30到39中描绘的稀释室100适于操作作为(1)用于安装在注射器驱动器17上的注射器或(2)关于图2到7描述的稀释室32，其中稀释室32位于注射器驱动器17的远侧端部位置，所述注射器驱动器具有仅填充有活性剂的注射器15。
图30到35和40显示了作为注射器操作的药物递送设备90，用于安装在注射器驱动器17上以递送药物组合物(即活性剂和稀释液的混合物)。药物递送设备90的此特定布置尤其有用(当与参考图2到7描述的稀释室32相比时)，因为其允许省略稀释室 32(位于注射器驱动器17的远侧端部位置)，用于在将(包含活性剂和稀释液的)药物组合物递送到患者之前混合活性剂和稀释液。
然而，在可替代的布置中(参见图43)，稀释室100可以作为位于注射器驱动器17的远侧端部位置处的稀释室32运行，如图2到7所描述的。
如图43a所示，药物递送设备90包括活塞锁134，以便将初级活塞92固定在允许将(来自注射器驱动器17的)活性剂递送到活性剂室98中的特定位置，用于将药物递送通过分离活塞进入混合室100以通过管道30b递送到患者体内。
图43a中所示的活塞锁134包括主体，所述主体具有下表面137和上表面139，所述下表面用于搁置在支撑表面上，所述上表面具有以定距离间隔的凹槽141a和141b用于接收初级活塞92和活性剂室98的凸缘145和147。以这种方式，初级活塞92固定在不能在活性剂室98内移动的特定位置。
如图43a所示，初级活塞92位于特定位置，使得活性剂室98具有相对小的体积。由于活塞锁134将初级活塞92锁定在适当位置的事实阻止了初级活塞92移动，因此当活性剂从注射器驱动器17通过管道30a进入活性剂室98时，保持了活性剂室98相对小的体积的恒定。
在操作中，随着活性剂被递送到恒定体积的活性剂室98中，药物制剂被强制流动通过分离活塞94进入混合室100，用于混合药物制剂和稀释液以制备药物组合物，用于通过管道30a递送到患者的血流中。图43b和43c展示了当远离注射器驱动器17操作时药物递送设备90的操作方法，所述注射器驱动器包括仅填充有活性剂的注射器15。
具体地，活性剂的施用速率由萨德莱尔函数控制。萨德莱尔函数是数值积分函数，用于确定随时间递送到患者的体积，使得在药物递送设备90中混合后递送到患者的剂量逼近于使用萨德莱尔的实施例时丹西函数的固定分数的剂量。这是因为在输注结束时，一些药物组合物仍残留在混合室100中，这些药物组合物将通过将初级活塞92移向出口110来递送到患者。
在可替代的布置中并且如前所述，还可以增加稀释室100中活性剂的浓度以随时间递送与丹西函数相同的剂量，并且然后丢弃稀释室100中残留的药物组合物而非将其递送到患者。
替代性药物递送系统
现在参考图44到47，图44到47描绘了根据一些实施例的药物递送系统91的特定布置。药物递送系统可以包括输注装置14，如前所述。输注装置14可以呈注射器驱动器17的形式。药物递送系统91还包括根据本公开目前的实施例的可替代的实施例的药物递送设备136。
如图44所示，药物递送设备136适于安装在注射器驱动器17(其可以是先前描述的输注驱动器)上。通过将药物递送设备136安装到注射器驱动器17上，注射器驱动器17驱动柱塞组合件138(参见图45)以将活性剂与稀释液混合以制备要递送到患者的药物组合物。
所述药物递送设备136包括第一活塞92。所述药物递送设备136包括第二活塞94。
药物递送设备136包括主体，所述主体具有第一室140和第二室142，分别用于容纳活性剂和稀释液。第一室98和第二室100适于接收柱塞组合件138的柱塞143和145，以向第一室98和第二室100中所含的活性剂和稀释液施加推力。
第一室98是活性剂室98。活性剂室98可以如前所述。第二室100是稀释室100。稀释室100可以如前所述。
药物递送设备136包括第一容器101。第一容器101被配置成收纳第一活塞92的至少一部分。药物递送设备136包括第二容器97。第二容器97被配置成收纳第二活塞94 的至少一部分。也就是说，第一容器101和第二容器97中的每个被配置成收纳柱塞组合件138的至少一部分。
柱塞143和145由第一室98和第二室10可滑动地收纳，使得当药物递送设备136 安装在注射器驱动器17上时，移动柱塞组合件138以便柱塞143和145可滑动地进入第一室98和第二室100中以向药物制剂和稀释液施加推力。
如图45所示，(推动第一室98中所含的活性剂的)柱塞143比(推动第二室100 中所含的稀释液的)第二柱塞145长。第一柱塞143的长度大于第二柱塞145的长度的事实导致在第二柱塞145向稀释液施加推力之前，第一柱塞143向活性剂施加推力。这允许在稀释液推出第二室100之前，活性剂沿方向流向第一室98(通过歧管组合件144)，从而允许活性剂进入第二室100以与稀释液混合。
歧管组合件144适于流体连接到第一室98和第二室100，以混合活性剂和稀释液——参见图47。歧管组合件144适于(1)收纳注射器146的前部分以允许活性剂进入歧管组合件144，并且(2)通过管道149与第二室142流体连通用于混合活性剂与稀释液。
在图44到47所示的特定布置中，药物递送设备136适于收纳含有活性剂的注射器146。具体地，如图45所示，药物递送设备136包括用于收纳注射器146的一部分的卡扣区段148，以便将注射器146固定到药物递送设备136。
进一步地，注射器146包括针筒150和可滑动地收纳在针筒150内的第一密封件152。针筒150可以对应于第一容器101。第一密封件152可以对应于第一活塞92。可替代地，第一活塞件92可以对应于第一密封152和柱塞组合件138的另一部分(例如，伸长部分)。第一密封件152阻止活性剂离开注射器146并且适于在稀释室136操作期间接收由柱塞143施加的推力。
第二室100被配置为整合在药物递送设备136的主体内的注射器。具体地，如图46所示，第二室100包括用于容纳稀释液的针筒状空间154，所述针筒状空间具有空间154 内所含的第二密封件156，以在药物递送设备136操作期间接收由柱塞141施加的推力。第二密封件156可以对应于第二活塞94。可替代地，第二活塞94可以对应于第二密封件156和柱塞组合件138的另一部分(例如，伸长部分)。
进一步地，第二室100包括用于将活性剂和稀释液的混合物递送到患者的出口158。如图46所示，出口158流体连接到第二室142的空间154和歧管组合件144；以这种方式，活性剂(离开注射器146并通过歧管组合件144递送到第二室142)可以流入空间 154以与稀释液混合。
此外，如图47a所示，在空间154和第二室14的出口156之间提供了止回阀160，用于控制活性剂进入空间154以及药物组合物(活性剂和稀释液的混合物)离开空间154。
第一容器101和第一活塞92一起限定活性剂室98。活性剂室98被配置成收纳药物制剂。活性剂室包括活性剂室开口。活性剂室开口被配置成便于将药物制剂转移到稀释室100。
第二容器97和第二活塞94一起限定稀释室100。稀释室100被配置成收纳稀释液。稀释室100包括稀释室开口121。
药物递送设备136包括管道出口95。管道出口95被配置成便于药物制剂通过管道119从活性剂室98转移到稀释室100。稀释室开口121与管道出口95同轴。稀释室开口121的直径大于管道出口95的直径。因此，管道出口95使得从稀释室100流出流体与通过管道开口121流入流体能够同时进行。
第一活塞92被配置成被致动以向第一容器101内的药物制剂施加推力，以将药物制剂递送到第二容器97。第二活塞94被配置成被致动以向第二容器100内的药物制剂施加推力，以推动所述药物制剂通过药物递送设备出口158。
药物递送设备136包括阀123。阀123可以限定、包括稀释室开口121和/或与所述稀释室开口流体连通。阀123可以限定、包括管道出口95和/或与所述管道出口流体连通。阀123被配置成使流体能够从活性剂室98进入稀释室100，并且阻止稀释室100中的流体进入活性剂室98。如前所述，第一容器101(以及因此活性剂室98)和第二容器 97(以及因此稀释室100)通过管道119连接。
图47a到47d展示了稀释室136的操作方法。
最初，在基于特定算法驱动柱塞组合件138并且管道30a流体连接到患者之前，操作注射器驱动器17以驱动柱塞组合件138以这种方式填充(即启动)管道30a流体连接到患者以递送药物组合物。如前所述，装填管道30a的优点是确保了适当的混合，并且一旦基于特定算法驱动柱塞组合件138并且管道30a流体连接到患者，就可以确定稀释的活性剂递送到患者。
具体地，活性剂的施用速率由具有两个时间段的分段函数控制，以随时间向患者递送与使用稀释室136的丹西函数相同剂量的活性剂。
第一时间段(当柱塞145尚未接合第二密封件156以使稀释液的体积恒定时)使用凯里函数，所述函数是数值积分函数，用于确定随时间递送到患者的体积，使得在稀释室中混合后递送到患者的活性剂的剂量逼近于丹西函数的剂量。
第二时间段由伍德函数所控制。伍德函数是数值积分函数，确保了在柱塞145也接合第二密封件156期间递送到患者的活性剂的剂量与通过丹西函数递送的剂量相同。伍德函数补偿活塞推进的速率，以考虑以下事实，即在每个时间间隔内，空间154体积减小，并且进入空间154的含有活性剂的流体的体积是含有药物组合物的稀释的活性剂通过出口158离开空间154用于输注到患者中的比例(与药物和稀释注射器的相对直径相关)。补偿了柱塞156的推进速率，使得在推进器接合稀释室活塞之前与接合之后相比 (当较小的推进级将导致进入患者相同的药物体积时)，对于推进器推进距离，输注到患者体内的药物组合物的体积有所不同(较大的量级)。伍德函数的执行可以称为伍德方法。
伍德方法的执行
根据图47c和47d的伍德方法，可以控制先前描述的图44到47a的药物递送系统 91以将药物制剂递送到患者。如前所述，药物递送系统91包括药物递送设备136和输注装置(未示出)。输注装置可以与先前描述的输注装置相似或相同。输注装置包括如前所述的至少一个输注装置处理器和输注装置存储器。输注装置存储器存储可由所述至少一个输注装置处理器访问的程序指令。程序指令被配置成使所述至少一个输注装置处理器致动输注装置致动器(例如，注射器驱动器17)以控制药物递送设备136根据伍德方法递送药物。
具体地，程序指令被配置成使所述至少一个输注装置处理器接收指示活性剂室中药物制剂的浓度的浓度输入(Cp)。浓度可以是药物制剂中活性剂的浓度。浓度输入(Cp)可以通过用户提供的输入接收。例如，浓度输入(Cp)可以使用用户界面22输入。可替代地，浓度输入(Cp)可以从输注装置存储器检索。在整个描述中，浓度输入(Cp)可以是活性剂室中或从活性剂室递送的药物浓度。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收指示药物制剂的体积的体积输入(Vp)。这可以是活性剂室98中药物制剂的体积。体积输入(VP)可以通过由用户提供的输入接收。例如，体积输入(VP)可以使用用户界面22输入。可替代地，体积输入(VP)可以从输注装置存储器检索。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收稀释室体积输入(Vd)。稀释室体积输入(Vd)指示稀释室100的体积。稀释室体积输入(Vd)可以通过用户提供的输入接收。例如，稀释室体积输入(Vd)可以使用用户界面22输入。可替代地，稀释室体积输入(Vd)可以从输注装置存储器检索。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收时间输入(i)。时间输入(i)指示施用药物制剂的时间窗口。时间输入(i)可以通过由用户提供的输入接收。例如，时间输入(i)可以使用用户界面22输入。可替代地，时间输入(i)可以从输注装置存储器检索。时间窗口包括第一时间窗口和第二时间窗口。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收输注数输入(τ)。指示经所述时间窗口数值逼近第一输注建模函数和第二输注建模函数的每分钟的输注间隔数的输注数输入(τ)。如果图47c，输注建模函数可以是伍德函数。输注数输入(τ)可以通过用户提供的输入接收。例如，输注数输入(τ)可以使用用户界面22输入。可替代地，输注数输入(τ)可以从输注装置存储器检索。
程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收在时间窗口期间要执行的多个输注步骤(h)。在第一时间窗口期间要执行第一数量的输注步骤(h1)。在第二时间窗口期间要执行第二数量的输注步骤(h2)。接收在时间窗口期间要执行的多个输注步骤(h)可以包括接收指示多个输注步骤(h)的输注步骤输入。可替代地，确定时间窗口内要执行的多个输注步骤(h)可以包括从输注装置存储器检索多个输注步骤(h)。接收时间窗口内要执行的多个输注步骤(h)可以包括将时间输入(i)与输注数输入(τ)相乘。
所述至少一个输注装置处理器数值逼近输注建模函数。这可以是第一数值逼近。具体地，所述至少一个输注装置处理器经第一时间窗口数值逼近输注建模函数。为了经第一时间窗口数值逼近输注建模函数，所述至少一个输注装置处理器可以执行下述功能。也就是说，数值逼近输注建模函数可以包括下述功能。第一输注建模函数可以是凯里函数。第一时间窗口内数值逼近第一输注建模函数可以包括数值逼近凯里函数。这可以如前所述进行。
所述至少一个处理器确定第一时间窗口的输注间隔数。确定在第一数值逼近的第一时间窗口内的输注间隔数包括将时间输入(i)与输注数输入(τ)相乘。
所述至少一个处理器确定初始目标流速参数(K(0)初始)。初始目标流速参数指示在第一数值逼近的初始输注间隔期间输出到稀释室中的药物制剂的目标流速。所述至少一个处理器可以如前所述确定初始目标流速参数(K(0)初始)。
所述至少一个处理器确定初始药物制剂浓度。初始药物制剂浓度指示在第一数值逼近的初始输注间隔之后稀释室内药物制剂的逼近浓度。所述至少一个处理器可以如前所述确定起始药物制剂浓度。
所述至少一个处理器迭代确定第一数值逼近的多个后续输注间隔的每个后续输注间隔的后续目标流速以及后续药物制剂浓度。所述第一数值逼近的所述后续目标流速各自指示在所述第一数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速。所述第一数值逼近的所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室100中的所述药物制剂的后续逼近浓度。所述第一数值逼近的所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定。所述第一数值逼近的所述后续药物制剂浓度中的每个后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的所述后续目标流速来确定。
所述至少一个输注装置处理器数值逼近第二输注建模函数。这可能是第二数值逼近。具体地，所述至少一个输注装置处理器经第二时间窗口数值逼近第二输注建模函数。为了经第二时间窗口数值逼近第二输注建模函数，所述至少一个输注装置处理器可以执行下述功能。也就是说，数值逼近输注建模函数可以包括下述功能。
至少一个处理器迭代地确定所述第二数值逼近的多个后续输注间隔中的每个后续输注间隔的后续目标流速、后续稀释室体积和后续药物制剂浓度。这可以如本文先前所述来完成。例如，这可以如先前所述参考凯里函数的数值逼近来完成。
在一些实施例中，确定第二数值逼近的后续目标流速包括确定第二数值逼近的后续目标流速的每个目标流速的流速参数Wn。所述至少一个输注装置处理器可以通过如下计算来进行此操作：
其中n是所述相关输注间隔数，Cd(n-1)是第n个输注间隔的先前输注间隔的后续药物制剂浓度，并且剂量(t)n是目标剂量。
确定目标剂量剂量(t)n可以包括确定丹西函数的剂量T(t)，通过计算：
其中T(t)是所述丹西函数。
在一些实施例中，
等于：
所述后续稀释室体积各自指示在相应输注间隔的先前输注间隔之后所述稀释室的体积。所述第二数值逼近的所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的后续逼近浓度。
在一些实施例中，确定第二数值逼近的后续稀释室体积包括对每个后续稀释室体积计算：
其中V(d)n是所述第二数值逼近的第n个输注间隔的所述稀释室的体积，V(d)n-1是所述第二数值逼近的第n-1个输注间隔的所述稀释室的体积，并且γ是所述稀释室的体积相对于离开所述稀释室的流体的体积的降低比例。
在一些实施例中，确定第二数值逼近的后续药物制剂浓度包括对每个药物制剂浓度计算：
其中Cd(n)是所述第二数值逼近的第n个输注间隔的后续药物制剂浓度，并且Cd(n-1)是所述第二数值逼近的第b-1个输注间隔的后续药物制剂浓度。
所述第二数值逼近的所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定；所述第二数值逼近的所述后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的后续目标流速和对应的后续稀释室体积来确定。
所述至少一个输注装置处理器至少部分地基于所述第一数值逼近确定第一数量的输注步骤(h1)中的每个输注步骤的第一输注体积。例如，可以如图47c中所示执行此操作。例如，这可以如先前所述参考凯里函数来完成。
所述至少一个输注装置处理器确定第二数量的输注步骤(h2)中的每个输注步骤的第二输注体积。所述至少一个输注装置处理器可以至少部分地基于第二数值逼近确定第二数量的输注步骤(h2)中的每个输注步骤的第二输注体积。这可以如图47c中所示来完成。
在一些实施例中，确定所述第二数量的输注步骤(h2)之一的第二输注体积包括计算：
其中V步骤(x)是所述第二数量的输注步骤(h2)中的第x个输注步骤的输注体积。
第一输注体积和第二输注体积指示在相应输注步骤期间由药物递送设备输出的药物制剂的体积。例如，第一输注体积之一指示在第一数量的输注步骤中的输注步骤期间将由药物递送设备136输出的药物制剂的体积。类似地，第二输注体积之一指示在第二数量的输注步骤中的输注步骤期间将由药物递送设备136输出的药物制剂的体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器确定所述输注步骤(h)中的每个输注步骤的输注速率，并且其中确定所述输注步骤之一的输注速率包括计算
其中V步骤(x)是第x个输注步骤的输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备以所确定的输注速率输出每个输注步骤的所确定的第一输注体积或第二输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得根据恒定速率谱或线性变化速率谱递送每个输注步骤的所确定的第一输注体积或第二输注体积。
在一些实施例中，所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得在相应后续输注步骤期间由所述药物递送设备以突发的方式输出每个输注步骤的所确定的第一输注体积或第二输注体积。
在一些实施例中，第一输注建模函数是凯里函数并且第二输注建模函数是伍德函数。
以上步骤的一个或多个可以如图47c中所述和/或所示来执行。
根据特定布置，基于如萨德莱尔函数、狄奥克莱斯函数和Staggered Plunger函数等函数的输注过程可以使用脉冲宽度调制(PWM)数字稀释进行补充。图48描绘了这种 PWM数字稀释的特定布置。
PWM数字稀释可以使用多个短注入脉冲以例如，增强低体积混合。PWM数字稀释包括在特定的时间间隔内将如由例如萨德莱尔函数、狄奥克莱斯函数和Staggered Plunger函数对于输注过程的特定时间间隔所指定的活性剂的所有体积或其部分递送到稀释室32或100。活性剂的所有体积或其部分在特定时间间隔内一个或多个较短时间段内被递送到稀释室32或100，但是当与由例如萨德莱尔函数、狄奥克莱斯函数和 Staggered Plunger函数所指定的流速相比时流速更高；因此，在特定时间间隔内一个或多个较短时间段内活性剂的递送充当“突发”。
具体地，如前所述，根据本公开目前的实施例的方法包括使用多个时间间隔以逼近于萨德莱尔函数、狄奥克莱斯函数和Staggered Plunger函数的数值方法，其中注射器驱动器17(用于递送每个时间间隔的特定体积)以例如(1)某个恒定速率，或(2)从起始速率到完成速率的斜坡速率运行。
PWM过程是对与稀释室32或100一起使用的任何函数(例如萨德莱尔函数、狄奥克莱斯函数和Staggered Plunger函数)的修改。其允许在一个或多个突发内在特定时间间隔期间(如任何函数所指定的)给出活性剂的总体积。每次突发以更高的速率但在比特定时间间隔更短的时间段内将活性剂递送到稀释室32或100。这为混合提供了更大的速度，并在下一时间间隔之前发生一段时间的混合暂停。
在特定布置中，在特定间隔期间递送到稀释室32或100的活性剂体积可以以比函数(例如，萨德莱尔函数、狄奥克莱斯函数和Staggered Plunger函数)所指定的实际速率更缓慢的“基线”速率递送，在特定间隔期间发生一个或多个更快的突发，以便(在特定间隔期间)递送到稀释室32或100的活性剂的总体积等于在特定时间间隔内如函数(例如，萨德莱尔函数、狄奥克莱斯函数和Staggered Plunger函数)所指定的应递送的活性剂的总体积。
PWM数字稀释可以在输注过程中的一个或多个特定时间段内发生。PWM数字稀释尤其有用在于在流速相对较低的输注过程开始的时间间隔内使用。
进一步地，PMW数字稀释尤其有利，因为其允许使用多次短注射来增强低体积混合。
PMW数字稀释的另一个优点是其允许使用更简单的输液泵，这些输液泵能够只有一个输注速率，通过改变主动输注的持续时间而非主动输注的速率来逼近于控制输注过程的函数以递送间隔内目标体积。
如对技术人员显而易见的修改和变化被认为在本公开的范围内。
此外，应当理解，本公开的范围不限于所公开的实施例的范围。
贯穿本说明书，除非上下文另外需要，单词“包括(comprise)”或其变化形式(如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”)应被理解为暗示包含所陈述的整体或整体的群组，但不排除任何其它整体或整体的群组。
Claims (99)
1.一种药物递送设备，其包括：
第一活塞；
第二活塞；以及
容器，所述容器被配置成收纳所述第二活塞和所述第一活塞的至少一部分；
其中：
所述容器和所述第二活塞一起限定稀释室，所述稀释室被配置成收纳稀释液，所述稀释室包括稀释室开口，所述稀释室开口由所述容器限定；
所述第一活塞、所述容器和所述第二活塞一起限定活性剂室，所述活性剂室被配置成收纳药物制剂，所述活性剂室包括第一活性剂室开口，所述第一活性剂室开口被配置成接收所述第一活塞的所述至少一部分；并且
所述第二活塞包括阀，所述阀被配置成响应于所施加的压力而控制药物制剂从所述活性剂室到所述稀释室的流动。
2.根据权利要求1所述的药物递送设备，其中所述第一活塞和所述第二活塞各自被配置成相对于所述容器的纵轴移位。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物递送设备，其中所述第二活塞安置在所述第一活塞与所述稀释室开口之间。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的药物递送设备，其中：
所述活性剂室包括位于所述容器的壁中的第二活性剂室开口；并且
所述活性剂室被配置成通过所述第二活性剂室开口接收所述药物制剂。
5.根据权利要求4所述的药物递送设备，其中所述第二活塞安置在所述第二活性剂室开口与所述稀释室开口之间。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的药物递送设备，其中：
所述容器限定容器内表面；并且
所述第一活塞包括第一活塞密封表面，所述第一活塞密封表面被配置成与所述容器内表面一起密封，以阻止所述容器内表面与所述第一活塞密封表面之间的流体流动。
7.根据权利要求1到5中任一项所述的药物递送设备，其中：
所述容器限定内表面；并且
所述第二活塞包括第二活塞密封表面，所述第二活塞密封表面被配置成与所述容器内表面一起密封，以阻止所述容器内表面与所述第二活塞密封表面之间的流体流动。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的药物递送设备，其中：
所述阀包括入口侧和出口侧；
所述阀被配置成在向所述入口侧施加压力时从关闭位置移动到打开位置；并且
所述阀被配置成在去除施加到所述入口侧的所述压力时从所述打开位置移动到所述关闭位置。
9.根据权利要求8所述的药物递送设备，其中所述阀偏向所述关闭位置。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的药物递送设备，其中所述阀包括多个瓣，所述多个瓣被配置成在向所述入口侧施加压力时分离。
11.一种药物递送系统，其包括：
根据权利要求1到10中任一项所述的药物递送设备；以及
输注装置；
其中所述输注装置包括：
至少一个输注装置处理器；以及
输注装置存储器，所述输注装置存储器存储程序指令，所述程序指令能够由所述至少一个输注装置处理器访问并且被配置成使所述至少一个输注装置处理器：
接收指示药物制剂的体积的体积输入(VP)，
接收指示施用所述药物制剂的时间的时间输入(i)；
接收在施用所述药物制剂的所述时间期间要执行的多个输注步骤(h)；
确定所述多个输注步骤中的每个输注步骤的药物制剂输出体积，每个药物制剂输出体积对应于在相应的输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；
确定每个输注步骤的目标流速，每个目标流速指示在相应的输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速，其中每个目标流速至少部分地基于相应的输注步骤的所述药物制剂输出体积来确定；并且
致动输注装置致动器以使所述第一活塞移位，使得在每个输注步骤期间由所述药物递送设备以相应的目标流速输出所述药物制剂。
12.根据权利要求11所述的药物递送系统，其中所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收药物制剂输入，所述药物制剂输入指示以下中的一个或多个：
所述药物制剂的身份；
所述药物制剂的剂量；以及
最大药物制剂施用速率。
13.根据权利要求12所述的药物递送系统，其中以所述最大药物制剂施用速率限制所述目标流速，使得在输注期间所述目标流速不超过所述最大药物制剂施用速率。
14.根据权利要求11到13中任一项所述的药物递送系统，其中接收所述多个输注步骤包括：
接收指示所述多个输注步骤的输注步骤输入；或
从所述输注装置存储器中检索所述多个输注步骤。
15.根据权利要求11到14中任一项所述的药物递送系统，其中确定所述多个输注步骤中的每个输注步骤的所述药物制剂输出体积包括在对应于相关输注步骤的开始的第一时间与对应于相关输注步骤的结束的第二时间之间对丹西函数(Tansy function)进行积分。
16.根据权利要求15所述的药物递送系统，其中所述丹西函数T(t)由以下定义：
其中：
Vp是所述体积输入；
t是所述时间；并且
i是所述时间输入。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的药物递送系统，其中确定所述多个输注步骤中的每个输注步骤的所述药物制剂输出体积包括计算：
18.根据权利要求11到17中任一项所述的药物递送系统，其中确定每个输注步骤的所述目标流速包括将相应的输注步骤的所述药物制剂输出体积除以所述输注步骤的长度。
19.根据权利要求11到18中任一项所述的药物递送系统，其中确定每个输注步骤的所述目标流速包括确定每个输注步骤的初始目标流速和最终目标流速，其中相应的输注步骤的初始目标流速等于先前输注步骤的最终目标流速，并且所述相应的输注步骤的最终目标流速等于随后输注步骤的初始目标流速。
20.一种药物递送系统，其包括：
根据权利要求1到10中任一项所述的药物递送设备；以及
输注装置；
其中所述输注装置包括：
至少一个输注装置处理器；以及
输注装置存储器，所述输注装置存储器存储程序指令，所述程序指令能够由所述至少一个输注装置处理器访问并且被配置成使所述至少一个输注装置处理器：
接收：
指示所述活性剂室中所述药物制剂的浓度的浓度输入(Cp)；
指示要输注的所述药物制剂的体积的体积输入(Vp)，
指示稀释室的体积的稀释室体积输入(Vd)；
指示施用所述药物制剂的时间窗口的时间输入(i)；
指示经所述时间窗口数值逼近输注建模函数的每分钟的输注间隔数的输注数输入(τ)；
在所述时间窗口期间要执行的多个输注步骤(h)；
经所述时间窗口数值逼近所述输注建模函数，其中数值逼近所述输注建模函数包括：
确定在所述时间窗口内的输注间隔数；
确定初始目标流速参数(S(0)初始)，所述初始目标流速参数指示在所述数值逼近的初始输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；
确定初始药物制剂浓度，所述初始药物制剂浓度指示在所述数值逼近的所述初始输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的逼近浓度；
迭代地确定所述数值逼近的多个后续输注间隔中的每个后续输注间隔的后续目标流速和后续药物制剂浓度，其中：
所述后续目标流速各自指示在所述数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；
所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的后续逼近浓度；
所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定；并且
所述后续药物制剂浓度中的每个后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的所述后续目标流速来确定；
至少部分地基于所述数值逼近来确定所述多个输注步骤(h)中的每个输注步骤的输注体积，所述输注体积指示在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；并且
致动输注装置致动器以使所述第一活塞移位，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出每个输注步骤的第一输注体积或第二输注体积。
21.根据权利要求20所述的药物递送系统，其中接收在施用所述药物制剂的所述时间期间要执行的所述多个输注步骤包括：
接收指示所述多个输注步骤的输注步骤输入；或
从所述输注装置存储器中检索所述多个输注步骤。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的药物递送系统，其中所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收药物制剂输入，所述药物制剂输入指示以下中的一个或多个：
所述药物制剂的身份；
所述药物制剂的剂量；以及
最大药物制剂施用速率。
23.根据权利要求22所述的药物递送系统，其中以所述最大药物制剂施用速率限制所述后续目标流速，使得所述后续目标流速不超过所述最大药物制剂施用速率。
24.根据权利要求20到23中任一项所述的药物递送系统，其中确定在所述数值逼近的所述时间窗口内的所述输注间隔数包括将所述时间输入(i)与所述输注数输入(τ)相乘。
25.根据权利要求20到24中任一项所述的药物递送系统，其中确定所述初始目标流速参数(S(0)初始)包括计算：
26.根据权利要求25所述的药物递送系统，其中确定所述初始药物制剂浓度包括计算：
其中
并且
是所述初始药物制剂浓度。
27.根据权利要求20到26中任一项所述的药物递送系统，其中确定所述数值逼近的所述多个后续输注间隔之一的后续目标流速包括确定流速参数Sn，其中n是相关输注间隔数；并且其中确定所述流速参数Sn包括确定剂量参数Dmtf(t)n。
28.根据权利要求27所述的药物递送系统，其中确定所述剂量参数Dmtf(t)n包括计算：
其中：
T(t)是丹西速率函数；
Cp是所述浓度输入；
Vp是所述体积输入；
Vd是所述稀释室体积输入；
n是所述相关输注间隔数；并且
τ是所述输注数输入。
29.根据权利要求27或权利要求28所述的药物递送系统，其中确定所述流速参数Sn包括计算：
其中n是所述相关输注间隔数，Cd(n-1)是第n个输注间隔的先前输注间隔的后续药物制剂浓度，并且Dmtf(t)n是所述剂量参数。
30.根据权利要求41到50中任一项所述的药物递送设备，其中：确定所述数值逼近的所述后续药物制剂浓度包括计算：
其中Cd(n)是所述数值逼近的第n个输注间隔的后续药物制剂浓度，并且Cd(n-1)是所述数值逼近的第n-1个输注间隔的后续药物制剂浓度。
31.根据权利要求20到24中任一项所述的药物递送系统，其中确定所述初始目标流速(S(0)初始)包括计算：
32.根据权利要求31所述的药物递送系统，其中确定所述剂量参数包括通过计算以下来确定所述丹西函数的剂量：
33.根据权利要求28或权利要求32所述的药物递送系统，其中
等于：
34.根据权利要求27到33中任一项所述的药物递送系统，其中确定所述输注步骤之一的输注体积包括计算：
其中V步骤(x)是第x个输注步骤的输注体积。
35.根据权利要求20到34中任一项所述的药物递送系统，其中所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器确定所述输注步骤中的每个输注步骤的输注速率，并且其中确定所述输注步骤之一的输注速率包括计算
其中V步骤(x)是第x个输注步骤的输注体积。
36.根据权利要求35所述的药物递送系统，其中所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备以所确定的输注速率输出每个输注步骤的所确定的输注体积。
37.根据权利要求20到36中任一项所述的药物递送系统，其中所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得根据恒定速率谱或线性变化速率谱递送每个输注步骤的所确定的输注体积。
38.根据权利要求20到37中任一项所述的药物递送系统，其中所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得在相应后续输注步骤期间由所述药物递送设备以突发的方式输出每个输注步骤的所确定的输注体积。
39.根据权利要求20到38中任一项所述的药物递送系统，其中所述浓度输入Cp按系数
增加。
40.根据权利要求20到39中任一项所述的药物递送系统，其中所述输注建模函数是萨德莱尔函数(Sadleir function)。
41.一种药物递送系统，其包括：
根据权利要求1到10中任一项所述的药物递送设备；以及
输注装置；
其中所述输注装置包括：
至少一个输注装置处理器；以及
输注装置存储器，所述输注装置存储器存储程序指令，所述程序指令能够由所述至少一个输注装置处理器访问并且被配置成使所述至少一个输注装置处理器：
接收：
指示活性剂室中药物制剂的浓度的浓度输入(Cp)；
指示所述药物制剂的体积的体积输入(Vp)，
指示稀释室的体积的稀释室体积输入(Vd)；
指示施用所述药物制剂的时间窗口的时间输入(i)，所述时间窗口包括第一时间窗口和第二时间窗口；
指示经所述第一时间窗口数值逼近输注建模函数的每分钟的输注间隔数的输注数输入(τ)；
在所述时间窗口期间要执行的多个输注步骤(h)，其中在所述第一时间窗口期间将执行第一数量的输注步骤(h1)，并且在所述第二时间窗口期间将执行第二数量的输注步骤(h2)；
经所述第一时间窗口数值逼近所述输注建模函数，其中数值逼近所述输注建模函数包括：
确定所述第一时间窗口的输注间隔数；
确定初始目标流速参数(K(0)初始)，所述初始目标流速参数指示在所述数值逼近的初始输注间隔期间输出到所述稀释室中的所述药物制剂的目标流速；
确定初始药物制剂浓度，所述初始药物制剂浓度指示在所述数值逼近的所述初始输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的逼近浓度；
迭代地确定所述数值逼近的多个后续输注间隔中的每个后续输注间隔的后续目标流速和后续药物制剂浓度；其中：
所述后续目标流速各自指示在所述数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；
所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的后续逼近浓度；
所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定；并且
所述后续药物制剂浓度中的每个后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的所述后续目标流速来确定；
至少部分地基于所述数值逼近来确定所述第一数量的输注步骤(h1)中的每个输注步骤的第一输注体积，所述输注体积指示在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；
确定所述第二时间窗口的输注间隔数；
确定所述第二时间窗口的所述多个输注间隔中的每个输注间隔的目标剂量剂量(t)n；
至少部分地基于相应输注间隔的目标剂量来确定所述第二时间窗口的所述多个输注间隔中的每个输注间隔的目标流速Dn；
至少部分地基于所述目标流速确定所述第二数量的输注步骤(h2)中的每个输注步骤的第二输注体积；并且
致动输注装置致动器以使所述第一活塞移位，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出每个输注步骤(h)的第一输注体积或第二输注体积。
42.根据权利要求41所述的药物递送系统，其中接收在所述时间窗口期间要执行的所述多个输注步骤包括：
接收指示所述多个输注步骤的输注步骤输入；或
从所述输注装置存储器中检索所述多个输注步骤。
43.根据权利要求41或权利要求42所述的药物递送系统，其中所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器接收药物制剂输入，所述药物制剂输入指示以下中的一个或多个：
所述药物制剂的身份；
所述药物制剂的剂量；以及
最大药物制剂施用速率。
44.根据权利要求43所述的药物递送系统，其中以所述最大药物制剂施用速率限制所述后续目标流速，使得所述后续目标流速不超过所述最大药物制剂施用速率。
45.根据权利要求40到44中任一项所述的药物递送系统，其中确定在所述数值逼近的所述时间窗口内的所述输注间隔数包括将所述时间输入(i)与所述输注数输入(τ)相乘。
46.根据权利要求40到45中任一项所述的药物递送系统，其中确定所述初始目标流速参数(K(0)初始)包括计算：
47.根据权利要求40到46中任一项所述的药物递送系统，其中确定所述初始药物制剂浓度包括计算：
其中
并且
是所述初始药物制剂浓度。
48.根据权利要求40到47中任一项所述的药物递送系统，其中确定所述后续目标流速包括通过计算以下来确定所述后续目标流速中的每个后续目标流速的流速参数Kn：
其中n是所述相关输注间隔数，Cd(n-1)是第n个输注间隔的先前输注间隔的后续药物制剂浓度，并且剂量(t)n是所述第一时间窗口的相应输注间隔的目标剂量。
49.根据权利要求40到48中任一项所述的药物递送系统，其中确定所述目标剂量剂量(t)n包括通过计算以下来确定丹西函数T(t)的剂量：
其中T(t)是所述丹西函数。
50.根据权利要求49所述的药物递送系统，其中
等于：
51.根据权利要求41到50中任一项所述的药物递送设备，其中：确定所述后续药物制剂浓度包括计算：
其中Cd(n)是第n个输注间隔的后续药物制剂浓度，并且Cd(n-1)是第n-1个输注间隔的后续药物制剂浓度。
52.根据权利要求41到51中任一项所述的药物递送系统，其中确定所述第一数量的输注步骤(h1)之一的第一输注体积包括计算：
其中V步骤(x)是所述第一数量的输注步骤(h1)中的第x个输注步骤的输注体积。
53.根据权利要求41到52中任一项所述的药物递送系统，其中确定所述第二时间窗口的所述多个输注间隔中的每个输注间隔的目标流速Dn包括计算：
其中Cdc是在所述活性剂室为空的时间点所述稀释室中的所述药物制剂的浓度。
54.根据权利要求41到53中任一项所述的药物递送系统，其中确定所述第二数量的输注步骤(h2)之一的第二输注体积包括计算：
其中V步骤(x)是所述第二数量的输注步骤(h2)中的第x个输注步骤的输注体积，并且Dn是所述第二时间窗口的所述多个输注间隔之一的目标流速。
55.根据权利要求41到54中任一项所述的药物递送系统，其中所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器确定所述输注步骤(h)中的每个输注步骤的输注速率，并且其中确定所述输注步骤之一的输注速率包括计算
其中V步骤(x)是第x个输注步骤的输注体积。
56.根据权利要求54或权利要求55所述的药物递送系统，其中所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备以所确定的输注速率输出每个输注步骤的所确定的输注体积。
57.根据权利要求41到56中任一项所述的药物递送系统，其中所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得根据恒定速率谱或线性变化速率谱递送每个输注步骤的所确定的输注体积。
58.根据权利要求41到57中任一项所述的药物递送系统，其中所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得在相应后续输注步骤期间由所述药物递送设备以突发的方式输出每个输注步骤的所确定的输注体积。
59.根据权利要求41到58中任一项所述的药物递送系统，其中所述输注建模函数是凯里函数(Kelly function)。
60.一种药物递送设备，其包括：
活塞；
容器，所述容器被配置成收纳所述活塞的至少一部分；以及
能够流体连接到所述容器的稀释室，所述稀释室被配置成收纳稀释液；
其中：
所述活塞和所述容器一起限定活性剂室，所述活性剂室被配置成收纳药物制剂，所述活性剂室包括活性剂室开口和活性剂室出口，所述活性剂室开口被配置成接收所述活塞的所述至少一部分；
所述稀释室被配置成收纳来自所述活性剂室出口的所述药物制剂，所述稀释室包括稀释室出口；并且
所述活塞被配置成移位以：
使所述活性剂室中的所述药物制剂移位通过所述活性剂室出口并且进入所述稀释室中，从而产生经稀释的药物制剂；并且
使所述稀释室中的所述经稀释的药物制剂移位通过所述稀释室出口。
61.根据权利要求60所述的药物递送设备，其进一步包括：
第二入口，所述第二入口被配置成接收冲洗流体；
单向阀，所述单向阀被配置成使流体能够从所述活性剂室进入所述稀释室，并且
阻止移位室中的流体进入所述活性剂室；以及
多路阀，所述多路阀被配置成在第一位置与第二位置之间致动；其中所述多路阀被配置成：
当处于所述第一位置时使冲洗流体能够从所述第二入口进入所述稀释室中，同时阻止所述药物制剂移位到所述稀释室中，并且
当处于所述第二位置时使所述药物制剂能够移位到所述稀释室中，并且阻止冲洗流体进入所述稀释室。
62.根据权利要求60或权利要求61所述的药物递送设备，其进一步包括第一管道，所述第一管道被配置成流体连接所述活性剂室出口与稀释室入口。
63.根据权利要求60到62中任一项所述的药物递送设备，其进一步包括导管，所述导管被配置成至少部分地安置在所述稀释室内。
64.根据权利要求63所述的药物递送设备，其中所述导管包括：
导管主体，所述导管主体包括：
中空芯，所述中空芯限定导管主体流体流动路径；以及
多个导管主体穿孔，所述多个导管主体穿孔安置在所述导管的端部部分处，所述多个导管主体穿孔中的每个导管主体穿孔在所述中空芯与所述导管主体的外部之间延伸；
封闭端部；以及
柔性套筒，所述柔性套筒连接到所述端部部分，所述柔性套筒包括在所述套筒的内表面与所述套筒的外表面之间延伸的多个套筒穿孔，使得通过所述多个导管主体穿孔在所述中空芯与所述多个套筒穿孔中的每个套筒穿孔之间限定药物制剂导管流动路径。
65.根据权利要求63或权利要求64所述的药物递送设备，其中：
所述导管被配置成流体连接到所述第一管道的第二端部；并且
所述端部部分被配置成安置在所述稀释室内。
66.根据权利要求63到65中任一项所述的药物递送设备，其中：所述导管包括气泡捕捉器。
67.根据权利要求60到66中任一项所述的药物递送设备，其进一步包括歧管，所述歧管被配置成连接到所述稀释室。
68.根据权利要求67所述的药物递送设备，其中所述歧管包括歧管入口和歧管出口，所述歧管入口被配置成接收来自所述稀释室的所述药物制剂，并且所述歧管出口被配置成连接到第二管道，使得所述药物制剂能够递送到患者。
69.一种药物递送系统，其包括：
根据权利要求60到68中任一项所述的药物递送设备；以及
输注装置；
其中所述输注装置包括：
至少一个输注装置处理器；以及
输注装置存储器，所述输注装置存储器存储程序指令，所述程序指令能够由所述至少一个输注装置处理器访问并且被配置成使所述至少一个输注装置处理器：
接收指示药物制剂的体积的体积输入(VP)；
接收指示施用所述药物制剂的时间的时间输入(i)；
确定在施用所述药物制剂的所述时间期间要执行的多个输注步骤；
确定所述多个输注步骤中的每个输注步骤的药物制剂输出体积，每个药物制剂输出体积对应于在相应的输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；
确定每个输注步骤的目标流速，每个目标流速指示在相应的输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速，其中每个目标流速至少部分地基于相应的输注步骤的所述药物制剂输出体积来确定；并且
致动输注装置致动器以使所述活塞移位，使得在每个输注步骤期间由所述药物递送设备以相应的目标流速输出所述药物制剂。
70.一种药物递送系统，其包括：
根据权利要求60到68中任一项所述的药物递送设备；以及
输注装置；
其中所述输注装置包括：
至少一个输注装置处理器；以及
输注装置存储器，所述输注装置存储器存储程序指令，所述程序指令能够由所述至少一个输注装置处理器访问并且被配置成使所述至少一个输注装置处理器：
接收：
指示活性剂室中药物制剂的浓度的浓度输入(Cp)；
指示要输注的所述药物制剂的体积的体积输入(Vp)，
指示稀释室的体积的稀释室体积输入(Vd)；
指示施用所述药物制剂的时间窗口的时间输入(i)；
指示经所述时间窗口数值逼近输注建模函数的每分钟的输注间隔数的输注数输入(τ)；
在所述时间窗口期间要执行的多个输注步骤(h)；
经所述时间窗口数值逼近所述输注建模函数，其中数值逼近所述输注建模函数包括：
确定在所述时间窗口内的输注间隔数；
确定初始目标流速参数(S(0)初始)，所述初始目标流速参数指示在所述数值逼近的初始输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；
确定初始药物制剂浓度，所述初始药物制剂浓度指示在所述数值逼近的所述初始输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的逼近浓度；
迭代地确定所述数值逼近的多个后续输注间隔中的每个后续输注间隔的后续目标流速和后续药物制剂浓度，其中：
所述后续目标流速各自指示在所述数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；
所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的后续逼近浓度；
所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定；以及
所述后续药物制剂浓度中的每个后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的所述后续目标流速来确定；
至少部分地基于所述数值逼近来确定所述多个输注步骤(h)中的每个输注步骤的输注体积，所述输注体积指示在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；并且
致动输注装置致动器以使所述活塞移位，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出每个输注步骤的所确定的输注体积。
71.一种药物递送系统，其包括：
根据权利要求60到68中任一项所述的药物递送设备；以及
输注装置；
其中所述输注装置包括：
至少一个输注装置处理器；以及
输注装置存储器，所述输注装置存储器存储程序指令，所述程序指令能够由所述至少一个输注装置处理器访问并且被配置成使所述至少一个输注装置处理器：
接收：
指示活性剂室中药物制剂的浓度的浓度输入(Cp)；
指示所述药物制剂的体积的体积输入(Vp)，
指示稀释室的体积的稀释室体积输入(Vd)；
指示施用所述药物制剂的时间窗口的时间输入(i)，所述时间窗口包括第一时间窗口和第二时间窗口；
指示经所述第一时间窗口数值逼近输注建模函数的每分钟的输注间隔数的输注数输入(τ)；
在所述时间窗口期间要执行的多个输注步骤(h)，其中在所述第一时间窗口期间将执行第一数量的输注步骤(h1)，并且在所述第二时间窗口期间将执行第二数量的输注步骤(h2)；
经所述第一时间窗口数值逼近所述输注建模函数，其中数值逼近所述输注建模函数包括：
确定所述第一时间窗口的输注间隔数；
确定初始目标流速参数(K(0)初始)，所述初始目标流速参数指示在所述数值逼近的初始输注间隔期间输出到所述稀释室中的所述药物制剂的目标流速；
确定初始药物制剂浓度，所述初始药物制剂浓度指示在所述数值逼近的所述初始输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的逼近浓度；
迭代地确定所述数值逼近的多个后续输注间隔中的每个后续输注间隔的后续目标流速和后续药物制剂浓度；其中
所述后续目标流速各自指示在所述数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；
所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的后续逼近浓度；
所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定；并且
所述后续药物制剂浓度中的每个后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的所述后续目标流速来确定；
至少部分地基于所述数值逼近来确定所述第一数量的输注步骤(h1)中的每个输注步骤的第一输注体积，所述输注体积指示在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；
确定所述第二时间窗口的输注间隔数；
确定所述第二时间窗口的所述多个输注间隔中的每个输注间隔的目标剂量剂量(t)n；
至少部分地基于相应输注间隔的目标剂量来确定所述第二时间窗口的所述多个输注间隔中的每个输注间隔的目标流速Dn；
至少部分地基于所述目标流速确定所述第二数量的输注步骤(h2)中的每个输注步骤的第二输注体积；并且
致动输注装置致动器以使所述活塞移位，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出每个输注步骤(h)的第一输注体积或第二输注体积。
72.一种用于将药物制剂递送到患者体内的方法；所述方法包括：
接收指示药物制剂的体积的体积输入(Vp)；
接收指示施用所述药物制剂的时间的时间输入(i)；
确定在施用所述药物制剂的所述时间期间要执行的多个输注步骤；
确定所述多个输注步骤中的每个输注步骤的药物制剂输出体积，每个药物制剂输出体积对应于在相应的输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；
确定每个输注步骤的目标流速，每个目标流速指示在相应的输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速，其中每个目标流速至少部分地基于相应的输注步骤的所述药物制剂输出体积来确定；以及
致动输注装置致动器，使得在每个输注步骤期间由所述药物递送设备以相应的目标流速输出所述药物制剂。
73.一种用于将药物制剂递送到患者体内的方法；所述方法包括：
接收：
指示药物递送设备的活性剂室中药物制剂的浓度的浓度输入(Cp)；
指示要输注的所述药物制剂的体积的体积输入(Vp)，
指示所述药物递送设备的稀释室的体积的稀释室体积输入(Vd)；
指示施用所述药物制剂的时间窗口的时间输入(i)；
指示经所述时间窗口数值逼近输注建模函数的每分钟的输注间隔数的输注数输入(τ)；以及
在所述时间窗口期间要执行的多个输注步骤(h)；
经所述时间窗口数值逼近所述输注建模函数，其中数值逼近所述输注建模函数包括：
确定在所述时间窗口内的输注间隔数；
确定初始目标流速参数(S(0)初始)，所述初始目标流速参数指示在所述数值逼近的初始输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；
确定初始药物制剂浓度，所述初始药物制剂浓度指示在所述数值逼近的所述初始输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的逼近浓度；
迭代地确定所述数值逼近的多个后续输注间隔中的每个后续输注间隔的后续目标流速和后续药物制剂浓度，其中：
所述后续目标流速各自指示在所述数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；
所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的后续逼近浓度；
所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定；并且
所述后续药物制剂浓度中的每个后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的所述后续目标流速来确定；
至少部分地基于所述数值逼近来确定所述多个输注步骤(h)中的每个输注步骤的输注体积，所述输注体积指示在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；以及
致动输注装置致动器以使所述药物递送设备的室内的活塞移位，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出每个输注步骤的所确定的输注体积。
74.一种用于将药物制剂递送到患者体内的方法；所述方法包括：
接收：
指示药物递送设备的活性剂室中药物制剂的浓度的浓度输入(Cp)；
指示所述药物制剂的体积的体积输入(Vp)，
指示所述药物递送设备的稀释室的体积的稀释室体积输入(Vd)；
指示施用所述药物制剂的时间窗口的时间输入(i)，所述时间窗口包括第一时间窗口和第二时间窗口；
指示经所述第一时间窗口数值逼近输注建模函数的每分钟的输注间隔数的输注数输入(τ)；
在所述时间窗口期间要执行的多个输注步骤(h)，其中在所述第一时间窗口期间将执行第一数量的输注步骤(h1)，并且在所述第二时间窗口期间将执行第二数量的输注步骤(h2)；
经所述第一时间窗口数值逼近所述输注建模函数，其中数值逼近所述输注建模函数包括：
确定所述第一时间窗口的输注间隔数；
确定初始目标流速参数(K(0)初始)，所述初始目标流速参数指示在所述数值逼近的初始输注间隔期间输出到所述稀释室中的所述药物制剂的目标流速；
确定初始药物制剂浓度，所述初始药物制剂浓度指示在所述数值逼近的所述初始输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的逼近浓度；
迭代地确定所述数值逼近的多个后续输注间隔中的每个后续输注间隔的后续目标流速和后续药物制剂浓度；其中：
所述后续目标流速各自指示在所述数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；
所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的后续逼近浓度；
所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定；并且
所述后续药物制剂浓度中的每个后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的所述后续目标流速来确定；
至少部分地基于所述数值逼近来确定所述第一数量的输注步骤(h1)中的每个输注步骤的第一输注体积，所述输注体积指示在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；
确定所述第二时间窗口的输注间隔数；
确定所述第二时间窗口的所述多个输注间隔中的每个输注间隔的目标剂量剂量(t)n；
至少部分地基于相应输注间隔的目标剂量来确定所述第二时间窗口的所述多个输注间隔中的每个输注间隔的目标流速Dn；
至少部分地基于所述目标流速确定所述第二数量的输注步骤(h2)中的每个输注步骤的第二输注体积；以及
致动输注装置致动器以使所述药物递送设备的室内的活塞移位，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出每个输注步骤(h)的第一输注体积或第二输注体积。
75.一种药物递送设备，其包括：
药物递送设备主体；
第一活塞，所述第一活塞被配置成可滑动地收纳在所述药物递送设备主体内；
第一室，所述第一室被配置成收纳药物制剂；以及
第二室，所述第二室被配置成收纳稀释液；
其中：
所述第一活塞被配置成：
迫使所述药物制剂的一部分进入所述第二室中以与所述稀释液混合以形成经稀释的药物制剂；并且
迫使所述经稀释的药物制剂离开所述第二室的出口。
76.一种用于将活性成分递送到患者体内的方法，所述方法包括以下步骤：制备具有特定体积的药物制剂，所述药物制剂包括溶剂和治疗剂量的所述活性成分；以及向患者施用所述药物制剂，其中所述药物制剂以使得在所述药物制剂的施用的第一阶段，向所述患者施用所述治疗剂量的至少一部分以检测所述患者的负面反应的方式施用于所述患者。
77.一种用于将活性成分递送到患者体内的系统，所述活性成分是具有特定体积的药物制剂的一部分，所述药物制剂包括溶剂和治疗剂量的所述活性成分，所述系统包括输注驱动器，所述输注驱动器具有用于运行算法的指令的处理器，所述算法用于对所述药物制剂的流速变化进行逼近，使得所述药物制剂以使得在所述药物制剂的施用的第一阶段，向所述患者施用所述治疗剂量的至少一部分以检测所述患者的负面反应的方式施用于所述患者。
78.一种稀释室，其包括容器和歧管，所述歧管连接到所述容器，以允许流体从输注驱动器通过第一管道和所述歧管的第一入口流动到所述容器中并且从所述容器通过所述歧管的第一出口流动，以用于将所述药物通过管道递送到患者。
79.一种用于插入在根据权利要求78所定义的稀释室中的导管，所述导管具有流体连接到所述稀释室的第一入口的用于接收来自输注驱动器的药物制剂的第一端部，以及在容器中延伸的第二端部。
80.一种用于结合根据权利要求79所定义的导管使用的气泡捕捉器，所述气泡捕捉器适于使在位于稀释室的容器内的所述导管的第一端部处形成并且漂浮在所述导管附近的任何气泡偏离，从而防止任何气泡被递送到患者。
81.一种稀释室，其包括：容器，所述容器限定内体积并且具有用于接收至少一种第一流体的至少一个入口以及用于排放第二流体的出口；用于向至少所述第一流体施加推力的第一活塞；以及用于将所述容器的所述内体积划分为第一室和第二室的第二活塞，其中所述第二活塞适于允许流体在所述第一室与所述第二室之间流动。
82.一种稀释室，其包括：彼此流体连接的第一室和第二室；可滑动地收纳在所述第一室内的第一柱塞，所述第一柱塞用于向所述第一室中含有的第一流体施加推力以将所述第一流体递送到所述第二室；以及可滑动地收纳在所述第二室内的第二柱塞，所述第二柱塞用于向所述第二室中含有的第二流体施加推力，其中所述第一柱塞适于在第一时间段期间施加所述推力，并且所述第二柱塞适于在第二时间段期间施加所述推力，所述第一时间段在所述第二时间段之前开始。
83.一种药物递送设备，其包括：
第一活塞；
第二活塞；
第一容器，所述第一容器被配置成收纳所述第一活塞的至少一部分；
第二容器，所述第二容器被配置成收纳所述第二活塞的至少一部分；
其中：
所述第一容器和所述第一活塞一起限定活性剂室，所述活性剂室被配置成收纳药物制剂，所述活性剂室包括活性剂室开口；
所述第二容器和所述第二活塞一起限定稀释室，所述稀释室被配置成收纳稀释液，所述稀释室包括稀释室开口；
所述第一活塞被配置成被致动以向所述第一容器内的所述药物制剂施加推力，以将所述药物制剂递送到所述第二容器；并且
所述第二活塞被配置成被致动以向所述第二容器内的所述药物制剂施加推力，以推动所述药物制剂通过药物递送设备出口。
84.根据权利要求83所述的药物递送设备，其进一步包括阀，所述阀被配置成使流体能够从所述活性剂室进入所述稀释室，并且阻止所述稀释室中的流体进入所述活性剂室。
85.根据权利要求83或权利要求84所述的药物递送设备，其中所述第一容器和所述第二容器通过管道连接。
86.一种药物递送系统，其包括：
根据权利要求83到85中任一项所述的药物递送设备；以及
输注装置；
其中所述输注装置包括：
至少一个输注装置处理器；以及
输注装置存储器，所述输注装置存储器存储程序指令，所述程序指令能够由所述至少一个输注装置处理器访问并且被配置成使所述至少一个输注装置处理器：
接收：
指示活性剂室中药物制剂的浓度的浓度输入(Cp)；
指示所述药物制剂的体积的体积输入(Vp)，
指示稀释室的体积的稀释室体积输入(Vd)；
指示施用所述药物制剂的时间窗口的时间输入(i)，所述时间窗口包括第一时间窗口和第二时间窗口；
指示经所述时间窗口数值逼近第一输注建模函数和第二输注建模函数的每分钟的输注间隔数的输注数输入(τ)；
在所述时间窗口期间要执行的多个输注步骤(h)，其中在所述第一时间窗口期间将执行第一数量的输注步骤(h1)，并且在所述第二时间窗口期间将执行第二数量的输注步骤(h2)；
经所述第一时间窗口数值逼近所述第一输注建模函数，经所述第一时间窗口对所述第一输注建模函数的所述数值逼近是第一数值逼近，其中数值逼近所述第一输注建模函数包括：
确定所述第一时间窗口内的第一输注间隔数；
确定初始目标流速参数(K(0)初始)，所述初始目标流速参数指示在所述第一数值逼近的初始输注间隔期间输出到所述稀释室中的所述药物制剂的目标流速；
确定初始药物制剂浓度，所述初始药物制剂浓度指示在所述第一数值逼近的所述初始输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的逼近浓度；
迭代地确定所述第一数值逼近的多个后续输注间隔中的每个后续输注间隔的后续目标流速和后续药物制剂浓度；其中：
所述第一数值逼近的所述后续目标流速各自指示在所述第一数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；
所述第一数值逼近的所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的后续逼近浓度；
所述第一数值逼近的所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定；并且
所述第一数值逼近的所述后续药物制剂浓度中的每个后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的所述后续目标流速来确定；
经所述第二时间窗口数值逼近所述第二输注建模函数，经所述第二时间窗口对所述第二输注建模函数的所述数值逼近是第二数值逼近，其中数值逼近所述第二输注建模函数包括：
迭代地确定所述第二数值逼近的多个后续输注间隔中的每个后续输注间隔的后续目标流速、后续稀释室体积和后续药物制剂浓度；其中
所述第二数值逼近的所述后续目标流速各自指示在所述第二数值逼近的相应后续输注间隔期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的目标流速；
所述后续稀释室体积各自指示在相应输注间隔的先前输注间隔之后所述稀释室的体积；
所述第二数值逼近的所述后续药物制剂浓度各自指示在相应后续输注间隔之后所述稀释室中的所述药物制剂的后续逼近浓度；
所述第二数值逼近的所述后续目标流速中的每个后续目标流速至少部分地基于相应输注间隔的先前输注间隔的所述后续药物制剂浓度来确定；并且
所述第二数值逼近的所述后续药物制剂浓度至少部分地基于相应后续输注间隔的后续目标流速和对应的后续稀释室体积来确定；
至少部分地基于所述第一数值逼近来确定所述第一数量的输注步骤(h1)中的每个输注步骤的第一输注体积；
至少部分地基于所述第二数值逼近来确定所述第二数量的输注步骤(h2)中的每个输注步骤的第二输注体积，所述第一输注体积和所述第二输注体积指示在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出的所述药物制剂的体积；并且
致动输注装置致动器以使所述第一活塞和/或所述第二活塞移位，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备输出每个输注步骤(h)的第一输注体积或第二输注体积。
87.根据权利要求86所述的药物递送设备，其中所述第一输注建模函数是凯里函数，并且经所述第一时间窗口数值逼近所述第一输注建模函数包括数值逼近所述凯里函数。
88.根据权利要求86或权利要求87所述的药物递送设备，其中确定所述第二数值逼近的所述后续目标流速包括通过计算以下来确定所述第二数值逼近的所述后续目标流速中的每个后续目标流速的流速参数Wn：
其中n是所述相关输注间隔数，Cd(n-1)是第n个输注间隔的先前输注间隔的后续药物制剂浓度，并且剂量(t)n是目标剂量。
89.根据权利要求88所述的药物递送设备，其中确定所述目标剂量剂量(t)n包括通过计算以下来确定丹西函数T(t)的剂量：
其中T(t)是所述丹西函数。
90.根据权利要求89所述的药物递送设备，其中
等于：
91.根据权利要求88到90中任一项所述的药物递送设备，其中：确定所述第二数值逼近的所述后续稀释室体积包括计算：
其中V(d)n是所述第二数值逼近的第n个输注间隔的所述稀释室的体积，V(d)n-1是所述第二数值逼近的第n-1个输注间隔的所述稀释室的体积，并且γ是所述稀释室的体积相对于离开所述稀释室的流体的体积的降低比例。
92.根据权利要求91所述的药物递送设备，其中确定所述第二数值逼近的所述后续药物制剂浓度包括计算：
其中Cd(n)是所述第二数值逼近的第n个输注间隔的后续药物制剂浓度，并且Cd(n-1)是所述第二数值逼近的第n-1个输注间隔的后续药物制剂浓度。
93.根据权利要求88到92中任一项所述的药物递送设备，其中：确定所述第二数量的输注步骤(h2)之一的第二输注体积包括计算：
其中V步骤(x)是所述第二数量的输注步骤(h2)中的第x个输注步骤的输注体积。
94.根据权利要求93所述的药物递送设备，其中所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器确定所述输注步骤(h)中的每个输注步骤的输注速率，并且其中确定所述输注步骤之一的输注速率包括计算
其中V步骤(x)是第x个输注步骤的输注体积。
95.根据权利要求93或权利要求94所述的药物递送设备，其中所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得在相应输注步骤期间由所述药物递送设备以所确定的输注速率输出每个输注步骤的所确定的第一输注体积或第二输注体积。
96.根据权利要求86到95中任一项所述的药物递送设备，其中：所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得根据恒定速率谱或线性变化速率谱递送每个输注步骤的所确定的第一输注体积或第二输注体积。
97.根据权利要求86到96中任一项所述的药物递送设备，其中：所述程序指令被进一步配置成使所述至少一个输注装置处理器致动所述输注装置致动器，使得在相应后续输注步骤期间由所述药物递送设备以突发的方式输出每个输注步骤的所确定的第一输注体积或第二输注体积。
98.根据权利要求86到97中任一项所述的药物递送设备，其中：所述第一输注建模函数是凯里函数，并且所述第二输注建模函数是伍德函数(Wood function)。
99.根据权利要求1到10中任一项所述的药物递送设备，其进一步包括管道，所述管道被配置成流体连接到所述稀释室开口，所述管道具有预定体积。
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