CN115038441A - 用于治疗肝疾病和病症的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本文中提供了与包含含有免疫抑制剂的合成纳米载体的组合物相关的方法和组合物。本文中还提供了用于肝毒性、疾病和病症(例如炎症诱导的、感染诱导的或药物诱导的肝毒性)的预防性和治疗性治疗的方法和组合物。
Description
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技术领域
本文中提供了与包含免疫抑制剂的合成纳米载体相关的方法和组合物,其用于治疗或预防肝毒性,包括相关的肝疾病和病症。肝毒性可以是例如炎症诱导的、感染诱导的和/或药物诱导的毒性。
发明概述
在一个方面中,本文中提供了用于在对象中治疗或预防肝毒性,例如与肝疾病或病症相关的毒性的方法,其包括向所述对象施用包含含有免疫抑制剂的合成纳米载体的组合物,其中所述对象具有肝毒性或处于发生肝毒性的风险中。
在所提供的任一种方法的一个实施方案中,施用包含免疫抑制剂的合成纳米载体降低了肝中的炎症水平。
在所提供的任一种方法的一个实施方案中,施用包含免疫抑制剂的合成纳米载体降低了肝中的毒素水平。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,毒素是毒性分子、由数种分子组成的毒性聚集体或包涵体,或者是毒性细胞器。
在所提供的任一种方法的一个实施方案中,施用包含免疫抑制剂的合成纳米载体提高了肝中的自噬。
在所提供的任一种方法的一个实施方案中,包含免疫抑制剂的合成纳米载体不与治疗性大分子伴随施用,或者以以下组合伴随施用:治疗性大分子和分开(例如,不在同一施用组合物中)施用的包含免疫抑制剂的合成纳米载体。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,包含免疫抑制剂的合成纳米载体不与治疗性大分子同时施用,和/或分开施用包含免疫抑制剂的合成纳米载体。
在所提供的任一种方法的一个实施方案中,包含免疫抑制剂的合成纳米载体不与病毒载体伴随施用,或者以以下组合伴随施用:病毒载体和分开(例如,不在同一施用组合物中)施用的包含免疫抑制剂的合成纳米载体。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,包含免疫抑制剂的合成纳米载体不与病毒载体同时施用,和/或分开施用包含免疫抑制剂的合成纳米载体。
在所提供的任一种方法的一个实施方案中,所述方法还包括施用病毒载体。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,病毒载体与包含免疫抑制剂的合成纳米载体伴随施用。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,病毒载体与包含免疫抑制剂的合成纳米载体同时施用。
在所提供的任一种方法的一个实施方案中,包含免疫抑制剂的合成纳米载体不与APC可呈递抗原伴随施用,或者以以下组合伴随施用:APC可呈递抗原和分开(例如,不在同一施用组合物中)施用的包含免疫抑制剂的合成纳米载体。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,包含免疫抑制剂的合成纳米载体不与APC可呈递抗原同时施用,和/或分开施用包含免疫抑制剂的合成纳米载体。
在所提供的任一种方法的一个实施方案中,所述方法还包括提供具有或被怀疑具有肝毒性、疾病或病症的对象。
在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中,所述方法还包括鉴定对象为需要本文中提供的方法或者鉴定对象为具有肝毒性或处于具有肝毒性的风险中。
在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中,用于治疗或预防肝毒性的包含免疫抑制剂的合成纳米载体以有效量用于治疗或预防肝毒性。该方法可包括分开施用包含免疫抑制剂的合成纳米载体以用于不同目的(例如,不用于预防或治疗肝毒性和/或不用于诱导或提高自噬),并且在这样的一些实施方案中,用于分开施用的包含免疫抑制剂的合成纳米载体(优选地在一些实施方案中)的量对于这样的不同的目的是有效的。
在所提供的任一种方法的一个实施方案中,肝疾病或病症是(i)代谢性肝病,例如非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH));(ii)酒精相关性肝病,例如脂肪肝、酒精性肝炎;(iii)自身免疫性肝病,例如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎;(iv)病毒感染(例如,甲型、乙型或丙型肝炎);(v)肝癌;(vi)遗传性代谢紊乱,例如阿拉日耶综合征(Alagille Syndrome)、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、克里格勒-纳贾尔综合征(Crigler-Najjar Syndrome)、半乳糖血症、戈谢病(Gaucher disease)、吉尔伯特综合征(Gilbert Syndrome)、血色素沉着病、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症(Lysosomal acid lipasedeficiency,LAL-D)、有机酸血症、瑞氏综合征(Reye syndrome)、I型糖原贮积病、尿素循环障碍和威尔逊病(Wilson’s disease);(vii)药物诱导的肝毒性,例如由于对乙酰氨基酚暴露;或(viii)肝硬化,例如,由(i)至(vii)中任一项引起的。
在所提供的任一种方法的一个实施方案中,遗传性代谢紊乱是有机酸血症。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,有机酸血症是甲基丙二酸血症(methylmalonicacademia,MMA)。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,遗传性代谢紊乱是尿素循环障碍。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,尿素循环障碍是鸟氨酸氨甲酰酶缺乏症。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,肝疾病或病症是药物肝毒性并且对象在如本文中提供的施用之前暴露于药物。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,肝疾病或病症是药物肝毒性并且对象在如本文中提供的施用之后暴露于药物。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,药物是对乙酰氨基酚或伴刀豆球蛋白A(concanavalin A)。
在所提供的任一种方法的一个实施方案中,向对象施用至少一个重复剂量,其中该重复剂量包含含有免疫抑制剂的合成纳米载体。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,一个或更多个重复剂量发生在在向对象施用包含免疫抑制剂的合成纳米载体之后的3周内。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,一个或更多个重复剂量发生在在向对象施用包含免疫抑制剂的合成纳米载体之后的至少3周时。在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中,至少一个或者一个或更多个重复剂量的包含免疫抑制剂的合成纳米载体的量对于治疗或预防肝毒性是有效的。
在所提供的任一种方法的一个实施方案中,对象是本文中提供的任一对象。在一个实施方案中,对象是儿童对象或青少年对象。在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中,对象是具有母源转移的抗体的对象。在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中,对象是具有母源转移的抗体的儿童对象或青少年对象。
在所提供的任一种方法的一个实施方案中,免疫抑制剂是mTOR抑制剂。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,mTOR抑制剂是雷帕霉素或雷帕霉素类似物(rapalog)。
在所提供的任一种方法的一个实施方案中,免疫抑制剂包封在合成纳米载体中。
在所提供的任一种方法的一个实施方案中,合成纳米载体包含脂质纳米粒、聚合物纳米粒、金属纳米粒、基于表面活性剂的乳剂、树枝状聚合物、巴基球、纳米线、病毒样颗粒或者肽或蛋白质颗粒。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,聚合物纳米粒包含聚酯、与聚醚连接的聚酯、聚氨基酸、聚碳酸酯、聚缩醛、聚缩酮、多糖、聚乙基唑啉或聚乙烯亚胺。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,聚合物纳米粒包含聚酯或与聚醚连接的聚酯。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,聚酯包含聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚己内酯。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,聚合物纳米粒包含聚酯和与聚醚连接的聚酯。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,聚醚包含聚乙二醇或聚丙二醇。
在所提供的任一种方法的一个实施方案中,使用动态光散射获得的合成纳米载体的群体的粒度分布的均值为直径大于110nm、大于150nm、大于200nm或大于250nm。在所提供的任一种方法的一个实施方案中,使用动态光散射获得的合成纳米载体的群体的粒度分布的均值为小于5μm、小于4μm、小于3μm、小于2μm、小于1μm、小于750nm、小于500nm、小于450nm、小于400nm、小于350nm或小于300nm。
在所提供的任一种方法的一个实施方案中,基于合成纳米载体之间的平均值,合成纳米载体中包含的免疫抑制剂的负载为0.1%至50%(重量/重量)、4%至40%、5%至30%或8%至25%。
在所提供的任一种方法的一个实施方案中,合成纳米载体的群体的纵横比大于或等于1:1、1:1.2、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:7或1:10。
在另一个方面中,提供了如在所提供的任一种方法或任一个实施例中描述的组合物。在一个实施方案中,组合物是根据所提供的任一种方法用于施用的任一种组合物。
在另一个方面中,任一种组合物均用于所提供的任一种方法中。
附图简述
图1示出了在用多克隆T细胞活化剂伴刀豆球蛋白A(Con A)攻击小鼠之后24小时时,用IMMTORTM进行的预防性或治疗性处理降低了丙氨酸转氨酶(alanineaminotransferase,ALT)的血清水平。示出了统计学显著性(*,p<0.05)。
图2示出了在用对乙酰氨基酚(APAP)攻击小鼠之后24小时时,用IMMTORTM进行的预防性或治疗性处理降低了血清ALT。示出了统计学显著性(*p<0.05)。
图3A至3C示出了IMMTORTM纳米载体在幼年型OTCspf-ash小鼠中的耐受性研究的结果。图3A示出了在OTCSpf-Ash幼年型小鼠中i.v.注射空-纳米粒或IMMTORTM纳米载体。在注射之后2、7和14天检测经注射小鼠的量化的尿乳清酸水平(图3B)和经处理小鼠的肝裂解物中的自噬标志物(图3C)。
图4A至4D示出了在静脉内注射了12mg/kg IMMTORTM纳米载体或12mg/kg空颗粒(n=4/组)的幼年型OTCspf-ash小鼠中IMMTORTM纳米载体的耐受性研究的结果。图4A示出了该方案。图4B示出了在注射之后2、7和14天时的尿乳清酸水平。图4C描绘了在感染之后14天时的尿乳清酸水平。图4D示出了在注射之后14天时的肝氨水平。通过单因素ANOVA和Tukey多重比较检验进行统计学分析。(*p-值<0.05,***p-值<0.0001)。
图5A至5B示出了IMMTORTM纳米载体在静脉内注射了12mg/kg IMMTORTM纳米载体或12mg/kg空颗粒(n=4/组)的幼年型OTCspf-ash小鼠中诱导肝中的自噬。图5A示出了ATG7、LC3II和p62的Western印迹分析。图5B示出了ATG7、LC3II和p62水平的密度定量。通过单因素ANOVA和Tukey多重比较检验进行统计学分析。(*p-值<0.05)。
发明详述
在详细描述本发明之前,应理解,本发明不限于特别示例的物质或工艺参数,因为其当然可变化。还应理解,本文中使用的术语仅用于描述本发明的具体实施方案的目的,并且不旨在限制使用替代术语来描述本发明。
本文(无论是上文还是下文)中引用的所有出版物、专利和专利申请,均通过引用整体并入本文以用于所有目的。
除非另有明确规定,否则本说明书和所附权利要求中使用的没有数量词修饰的名词包括复数指示物。例如,提及“聚合物”包括两种或更多种这样的分子的混合物或者不同分子量的单一聚合物种类的混合物,提及“合成纳米载体”包括两种或更多种这样的合成纳米载体的混合物或者多种这样的合成纳米载体等。
本文中使用的术语“包括”或其变化形式例如“包含”或“含有”应解读为表示包括任何所列举的整体(例如特征、要素、特性、属性、方法/过程步骤或限制)或整体(例如特征、要素、特性、属性、方法/过程步骤或限制)的组,但不排除任何其他的整体或整体的组。因此,本文中使用的术语“包括”是包括性的,并且不排除另外的未列举的整体或方法/过程步骤。
在本文中提供的任一种组合物和方法的一些实施方案中,“包含/包括”可用“基本上由......组成”或“由......组成”代替。短语“基本上由......组成”在本文中用于要求指定的整体或步骤以及不会实质性影响要求保护之发明的特征或功能的那些。本文中使用的术语“由......组成”用于表示只存在列举的整体(例如特征、要素、特性、属性、方法/过程步骤或限制)或整体(例如特征、要素、特性、属性、方法/过程步骤或限制)的组。
A.引言
肝疾病和病症,例如酒精诱导的肝病、肝炎和药物诱导的肝毒性,是严重的医学和社会问题。肝疾病和病症通常与肝中的炎症和毒素积累相关。例如,遗传性遗传病症(例如甲基丙二酸血症,其是由甲基丙二酰-CoA变位酶中的突变引起的常染色体隐性病症)导致毒性代谢物MMA的积累,从而导致代谢性酮症酸中毒和炎症。遗传性遗传病症的另一个实例是鸟氨酸氨甲酰基转移酶(ornithine transcarbamylase,OTC)缺乏症,其中鸟氨酸氨甲酰基转移酶活性的部分或完全丧失导致尿素循环停止并由此导致血液和肝中氨的积累,对脑具有不利作用。作为又一个实例,药物诱导的肝毒性,例如由对乙酰氨基酚诱导的肝毒性,与肝中导致急性毒性和细胞死亡的暴发性炎性反应相关。
如本文中所提供的,已发现当预防性或治疗性施用时,包含免疫抑制剂(例如,雷帕霉素)的合成纳米载体的施用降低了肝中的炎症和毒素。本发明人令人惊讶地发现,包含含有免疫抑制剂的合成纳米载体的组合物可对肝毒性和如此相关的疾病和病症具有预防性和治疗性作用。不受理论的束缚,认为这些作用至少部分是由于肝中自噬的提高而实现的。例如,在本文中所述的鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)缺乏症的小鼠模型中,自噬生物标志物肝性LC3II和ATG7的水平提高,并且自噬生物标志物p26的水平降低,与自噬的提高一致。在另一个实例中,自噬生物标志物肝性ATG7的水平提高,并且自噬生物标志物p26和LC3II的水平降低,这表明了肝自噬通量的活化并有助于降低OTC缺乏症临床表现。
自噬是细胞内组分降解的机制之一。它是一个系统的通用术语,在该系统中细胞质中存在的组分移动至自噬体(溶酶体)(其是消化细胞器)并被降解。认为诱导自噬可抑制炎症、防御病原体感染,并通过已知的自噬作用例如细胞器降解、抗肿瘤作用、细胞内纯化和抗原呈递来以其他方式预防和治疗肝疾病和病症。
因此,本文中提供了用于例如,通过施用包含免疫抑制剂的合成纳米载体来治疗患有肝疾病或病症的对象的方法和相关组合物。如本文中所证明的,发现这样的方法和组合物预防或降低了炎症和肝损伤的关键生物标志物的水平,降低了毒性代谢物的水平,并改变了生物标志物,与肝疾病模型中的自噬提高一致。本发明人已令人惊讶且出乎意料地发现上述问题和限制可通过实施本文中公开的发明来克服。提供了针对前述障碍给出了解决方案以预防和/或治疗肝疾病或病症的方法和组合物。所述组合物在当在不存在其他治疗的情况下施用时可以是有效的,或者如本文中所提供的在与其他治疗组合的情况下可以是有效的。本文中所述的组合物还可用于补充现有治疗,例如基因治疗,即使当不伴随施用时也是如此。
下面将更详细地描述本发明。
B.定义
“施用”意指以使得在对象中产生药理学结果的方式向对象给予物质。这可以是直接或间接施用,例如通过诱导或指导另外的对象(包括另外的临床医生)或对象本身来进行施用。
在用于向对象施用组合物或剂量的情况下,“有效量”是指在该对象中产生一种或更多种期望响应(例如预防或治疗如本文中所述的肝疾病或病症、预防或治疗肝毒性)的组合物或剂量的量。因此,在一些实施方案中,有效量是产生本文中提供的一种或更多种期望治疗性作用和/或预防性响应的本文中提供的组合物或剂量的任意量。该量可用于体外或体内目的。对于体内目的,该量可以是临床医生认为可对有此需要的对象具有临床益处的量。如本文中提供的任一种组合物或剂量(包括标签剂量)可以是有效量。
有效量可涉及降低不期望响应的水平,尽管在一些实施方案中,其涉及完全防止不期望响应。有效量还可涉及延迟不期望响应的发生。有效量也可以是产生期望治疗终点或期望治疗结果的量。在另一些实施方案中,有效量可涉及增强期望响应(例如治疗终点或结果)的水平。有效量优选地在本文中提供的任一对象中导致针对肝疾病或病症的预防性结果或治疗性结果或者终点。可通过常规方法监测前述任一项的实现。
当然,有效量将取决于所治疗的特定对象;病症、疾病或障碍的严重程度;个体患者参数包括年龄、身体状况、大小和体重;治疗的持续时间;并行治疗(如果有的话)的性质;具体施用途径以及在健康从业者的知识和专业之内的类似因素。这些因素是本领域普通技术人员公知的并且仅用常规实验就可解决。通常优选的是使用最大剂量,即根据合理医学判断的最高安全剂量。然而,本领域普通技术人员将理解,出于医学原因、心理原因或出于几乎任何其他原因,患者可坚持较低剂量或可耐受剂量。
“APC可呈递抗原”意指可被呈递以用于被免疫系统细胞识别的抗原,例如被抗原呈递细胞(包括但不限于树突细胞、B细胞或巨噬细胞)呈递。APC可呈递抗原可被呈递以用于被细胞识别,例如被T细胞识别。这样的抗原被I类或II类主要组织相容性复合体分子(MHC)或CD1复合体识别,并通过与I类或II类主要组织相容性复合体分子(MHC)结合或与CD1复合体结合的抗原或其部分的呈递在T细胞中触发免疫应答。
“评估治疗性或预防性响应”是指体外或体内治疗性或预防性响应的水平、存在或不存在、降低、提高等的任何测量或确定。这样的测量或确定可对获自对象的一个或更多个样品进行。这样的评估可用本文中提供的任一种方法或本领域中已知的其他方法进行。评估可以是评估本文中提供的任一种或更多种生物标志物或本领域中已知的其他生物标志物。评估可以是评估本文中提供的任一种肝疾病或病症的任一种或更多种标志物或本领域中已知的其他标志物。在一个实施方案中,标志物可以是肝疾病/衰竭、炎症等。例如,可评估天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)水平、碱性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)、胆红素、凝血酶原时间、总蛋白、球蛋白、凝血酶原和/或白蛋白。在本文中提供的任一种方法的一些实施方案中,肝酶和/或生物标志物是疾病特异性的,例如甲基丙二酸血症或鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)缺乏症。在本文中提供的任一种方法的一些实施方案中,标志物是乳清酸和/或氨水平,其可以是OTC缺乏症的标志物。
“连接”或“连接的”或者“偶联”或“偶联的”(等)意指在化学上使一个实体(例如部分)与另一个实体缔合。在一些实施方案中,连接是共价的,意指连接发生在在两个实体之间存在共价键的情况下。在一些非共价实施方案中,非共价连接由非共价相互作用介导,所述非共价相互作用包括但不限于电荷相互作用、亲和相互作用、金属配位、物理吸附、主客体相互作用(host-guest interaction)、疏水相互作用、TT堆积相互作用、氢键键合相互作用、范德华相互作用(van der Waals interaction)、磁性相互作用、静电相互作用、偶极-偶极相互作用、和/或其组合。在一些实施方案中,包封是连接形式。
除非另有说明,否则“平均值”意指均值。
“伴随”意指以在时间上相关(优选地在时间上充分相关)的方式向对象施用两种或更多种物质/药剂以使得第一组合物(例如,包含免疫抑制剂的合成纳米载体)对第二组合物具有影响,例如提高第二组合物的效力,优选地,所述两种或更多种物质/药剂组合施用。在一些实施方案中,伴随施用可包括在指定的时间段内施用两种或更多种组合物。在一些实施方案中,在1个月内、1周内、1天内或1小时内施用两种或更多种组合物。在一些实施方案中,伴随施用包括同时施用两种或更多种组合物。在一些实施方案中,当两种或更多种组合物不伴随施用时,第一组合物(例如,包含免疫抑制剂的合成纳米载体)对第二组合物有极小影响或没有影响。在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中,不施用用于治疗或预防肝毒性的包含免疫抑制剂的合成纳米载体来影响第二组合物,例如不同的治疗剂,例如治疗性大分子、病毒载体、APC可呈递抗原等。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中,施用用于治疗或预防肝毒性的包含免疫抑制剂的合成纳米载体以至少部分地用于与对第二组合物具有影响不同的目的,但也可对第二组合物(例如不同的治疗剂,例如治疗性大分子、病毒载体、APC可呈递抗原等)具有影响。
“剂型”意指在适于施用于对象的介质、载体、载剂或装置中的药理学和/或免疫学活性物质。本文中提供的任一种组合物或剂量可以是剂型。
“剂量”是指用于在给定时间内施用于对象的药理学和/或免疫学活性物质的特定量。除非另有说明,否则针对包含含有免疫抑制剂之合成纳米载体的组合物所记载的剂量是指免疫抑制剂的重量(即,没有合成纳米载体物质的重量)。当提及用于施用的剂量时,在本文中提供的任一种方法、组合物或药盒的一个实施方案中,本文中提供的任一种剂量是其在标签上显示的剂量/标签剂量。
“包封”意指将物质的至少一部分封装在合成纳米载体内。在一些实施方案中,物质完全封装在合成纳米载体内。在另一些实施方案中,包封的物质中的大部分或全部不暴露于合成纳米载体外部的局部环境。在另一些实施方案中,不超过50%、40%、30%、20%、10%或5%(重量/重量)暴露于局部环境。包封不同于吸收,所述吸收将物质的大部分或全部置于合成纳米载体的表面上,并使物质暴露于合成纳米载体外部的局部环境。在本文中提供的任一种方法或组合物的一些实施方案中,免疫抑制剂包封在合成纳米载体内。
“鉴定对象”是允许临床医生识别可受益于本文中提供的方法或组合物或所提供的一些其他指示物的对象的任何行动或一组行动。优选地,鉴定的对象是需要针对肝毒性例如肝疾病或病症的预防性或治疗性治疗的对象。这样的对象包括具有肝毒性例如肝疾病或病症或处于具有肝毒性例如肝疾病或病症之风险中的任何对象。在一些实施方案中,基于症状(和/或缺乏症状)、行为模式(例如,将使对象处于风险之中)和/或基于本文中所述的一种或更多种测试(例如,生物标志物测定),对象被怀疑为具有或者确定为具有患有肝毒性(例如肝疾病或病症)的可能或风险。在本文中提供的任一种方法的一些实施方案中,对象是将受益于或需要诱导或提高肝中的自噬的对象。
在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中,所述方法还包括鉴定需要本文中提供的组合物或方法的对象。该行动或一组行动可以是自身直接地或间接地进行,例如但不限于通过依赖某者的言行采取行动的无关第三方。
“免疫抑制剂”意指通过其对APC的作用可引起致耐受性作用的化合物。致耐受性作用通常是指APC或其他免疫细胞的调节,其以持久的方式降低、抑制或防止针对抗原的不期望免疫应答。在所提供的任一种方法或组合物的一个实施方案中,免疫抑制剂是引起APC促进一种或更多种免疫效应细胞中的调节性表型的免疫抑制剂。例如,调节性表型的特征可以是:抑制抗原特异性CD4+T细胞或B细胞的产生、诱导、刺激或募集;抑制抗原特异性抗体的产生,Treg细胞(例如,CD4+CD25高FoxP3+Treg细胞)的产生、诱导、刺激或募集等。这可以是CD4+T细胞或B细胞转化为调节性表型的结果。这也可以是在其他免疫细胞(例如CD8+T细胞、巨噬细胞和iNKT细胞)中诱导FoxP3的结果。在所提供的任一种方法或组合物的一个实施方案中,免疫抑制剂是在APC处理抗原之后影响APC的应答的免疫抑制剂。在所提供的任一种方法或组合物的另一个实施方案中,免疫抑制剂不是干扰抗原处理的免疫抑制剂。在所提供的任一种方法或组合物的另一个实施方案中,免疫抑制剂不是凋亡信号传导分子。在所提供的任一种方法或组合物的另一个实施方案中,免疫抑制剂不是磷脂。
免疫抑制剂包括但不限于:mTOR抑制剂,例如雷帕霉素或雷帕霉素类似物(即,rapalog);TGF-β信号传导剂;TGF-β受体激动剂;组蛋白脱乙酰酶抑制剂,例如曲古抑菌素A(Trichostatin A);皮质类固醇;线粒体功能抑制剂,例如鱼藤酮;P38抑制剂;NF-κβ抑制剂,例如6Bio、地塞米松(Dexamethasone)、TCPA-1、IKK VII;腺苷受体激动剂;前列腺素E2激动剂(PGE2),例如米索前列醇(Misoprostol);磷酸二酯酶抑制剂,例如磷酸二酯酶4抑制剂(PDE4),例如咯利普兰(Rolipram);蛋白酶体抑制剂;激酶抑制剂等。本文中使用的“雷帕霉素类似物”是指在结构上与雷帕霉素(西罗莫司(sirolimus))(的类似物)相关的分子。雷帕霉素类似物的一些实例包括但不限于替西罗莫司(temsirolimus)(CCI-779)、依维莫司(everolimus)(RAD001)、地磷莫司(ridaforolimus)(AP-23573)和佐他莫司(zotarolimus)(ABT-578)。雷帕霉素类似物的一些另外的实例可见于例如WO公开WO 1998/002441和美国专利No.8,455,510中,其雷帕霉素类似物通过引用整体并入本文。另外的免疫抑制剂是本领域技术人员已知的,并且本发明不限于此方面。
在一些实施方案中,当与合成纳米载体偶联时,免疫抑制剂是除构成合成纳米载体结构的物质之外的要素。例如,在其中合成纳米载体由一种或更多种聚合物构成的一个这样的实施方案中,免疫抑制剂是除所述一种或更多种聚合物之外并且与其偶联的化合物。作为另一个实例,在其中合成纳米载体由一种或更多种脂质构成的一个这样的实施方案中,免疫抑制剂还是除所述一种或更多种脂质之外并且与其偶联的化合物。
“肝疾病”或“肝病症”是指干扰肝的正常功能和/或导致肝停止功能并且通常与肝毒性相关的疾病或病症。肝疾病和病症可由炎症和/或毒素的产生引起和/或导致炎症和/或毒素的产生。肝功能降低可指示肝疾病。因此,肝功能测试可用于诊断和/或评价肝疾病的进展。这样的测试的一些实例包括但不限于确定血清酶水平的测定、确定血清胆红素水平的测定、确定血清蛋白质水平、凝血酶原时间、国际标准化比值、激活凝血时间(activated clotting time,ACT)、部分凝血活酶时间(partial thromboplastin time,PTT)、凝血酶原消耗时间(prothrombin consumption time,PCT)、纤维蛋白原、凝血因子、甲胎蛋白和甲胎蛋白-L3(百分比)的测定。可测量的血清酶的一些实例包括但不限于乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、碱性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸转氨酶(AST)等。可测量的血清蛋白质的一些实例包括但不限于白蛋白和球蛋白(例如,α、β、γ)。术语“急性肝衰竭”包括但不限于由术语超急性肝衰竭、急性肝衰竭、亚急性肝衰竭和暴发性肝衰竭(fulminant hepatic failure,FHF)所指的病症。
肝病的一些实例包括但不限于:代谢性肝病(例如,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH));酒精相关性肝病(例如,脂肪肝、酒精性肝炎);自身免疫性肝病(例如,自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎);病毒感染(例如,甲型、乙型或丙型肝炎);肝癌(例如,肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC));遗传性代谢紊乱(例如,阿拉日耶综合征、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、克里格勒-纳贾尔综合征、半乳糖血症、戈谢病、尿素循环障碍(例如,鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)缺乏症)、吉尔伯特综合征、血色素沉着病、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症(LAL-D)、有机酸血症(例如,甲基丙二酸血症)、瑞氏综合征、I型糖原贮积病和威尔逊病);药物肝毒性(例如,因暴露于对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药(NSAID、阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、他汀类、抗生素例如阿莫西林-克拉维酸或红霉素、关节炎药物例如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤、抗真菌药物、烟酸、类固醇、别嘌呤醇、抗病毒药物、化学治疗剂、草药补充剂,例如芦荟、黑升麻(black cohosh)、药鼠李(cascara)、chaparral、紫草(comfrey)、麻黄(ephedra)或卡瓦(kava)、氯乙烯、四氯化碳、百草枯(paraquat)或多氯联苯);和纤维化(例如,肝硬化)。在一些实施方案中,本文中所述的组合物和方法适于治疗特征为肝实质细胞丧失或损伤的肝疾病。在一些方面中,其病因可以是局部或全身炎性应答。
鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)缺乏症(OTCD)是X连锁的隐性病症,并被认为是最常见的先天性尿素循环疾病之一,患病率为全世界每50,000至113,000名活产儿中就有1名患病。这些患者中鸟氨酸氨甲酰基转移酶活性的部分或完全丧失导致尿素循环停止并由此导致血液中氨的积累,对脑具有不利作用。最严重的OTC缺乏症患者在出生之后立即表现出症状,具有严重的氨危机(ammonia crisis),其可导致昏迷和过早死亡。由于酶的部分残留活性,第二组患者的特征是迟发表现,包括延迟发育和智力残疾。目前针对OTCD的治疗集中在将低蛋白饮食与氨清除剂药物(其可启动氨从血液中的清除)相组合的方法上,但仍然存在急性高氨血症和脑损伤的风险。其他治疗包括透析或肝移植。尽管使用了治疗,但OTCD患者的死亡率仍是高的。
有机酸血症(有机酸尿症)描述的是其中正常的氨基酸代谢被破坏的代谢病症组。该病症通常导致正常不存在的氨基酸积累,并且通常由支链氨基酸,例如异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的代谢破坏引起。有机酸血症有四种主要类型:甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症和枫糖尿症。甲基丙二酸血症(MMA)是通常由甲基丙二酰-CoA变位酶(MUT)中的突变引起的一种常见且严重的有机酸血症。MMA是常染色体隐性病症,并且导致甲基丙二酸的积累(build-up)。受严重影响的患者可受益于肝移植,并且由于肾衰竭可能需要进行肾移植。
当肝大部分受损并且肝不再能够执行其正常的生理功能时发生肝衰竭。在一些方面中,可使用上述肝功能测定来诊断肝衰竭。在一些实施方案中,可基于对象的症状诊断肝衰竭。与肝衰竭相关的症状包括例如恶心、食欲不振、疲劳、腹泻、黄疸、异常/过度出血(例如,凝血病)、腹部肿胀、精神定向障碍或意识错乱(例如,肝性脑病)、嗜睡、和昏迷。
慢性肝衰竭在数月至数年内发生,并且最常见地由病毒(例如,HBV和HCV)、长期/过量饮酒、肝硬化、血色素沉着病和营养不良引起。
急性肝衰竭是在肝疾病的最初迹象(例如,黄疸)之后出现严重并发症。急性肝衰竭包括导致严重肝细胞损伤或坏死的多种病症。一般而言,大多数急性肝衰竭病例会出现肝细胞的大量坏死;然而,不具有坏死的肝细胞衰竭是妊娠脂肪肝和瑞氏综合征的特征。肝病背景下的精神状态改变(肝性脑病)和凝血障碍也是急性肝衰竭的特征。急性肝衰竭表明肝具有持续的严重损害,导致80%至90%的肝细胞出现功能障碍。
当肝快速衰竭时发生急性肝衰竭。超急性肝衰竭的特征是肝在一周内衰竭。急性肝衰竭的特征是肝在8至28天内衰竭。亚急性肝衰竭的特征是肝在4至12周内衰竭。
在一些实施方案中,本文中所述的组合物和方法特别适用于治疗超急性、急性和亚急性肝衰竭,所有这些在本文中均称为“急性肝衰竭”。急性肝衰竭的常见原因包括,例如,病毒性肝炎、暴露于某些药物和毒素(例如,氟化烃(例如,三氯乙烯和四氯乙烷)、真菌鬼笔鹅膏(amanita phalloide)(例如,常见于“死帽菇(death-cap mushroom)”中)、对乙酰氨基酚(扑热息痛)、氟烷、磺胺类、苯妥英)、心脏相关性肝缺血(例如,心肌梗塞、心脏停搏、心肌病和肺栓塞)、肾衰竭、肝静脉流出阻塞(例如,布-加综合征(Budd-Chiarisyndrome))、威尔逊病、妊娠急性脂肪肝、阿米巴脓肿(amebic abscesses)和播散性结核病。
急性肝衰竭包括暴发性肝衰竭(FHF)和亚暴发性肝衰竭(或迟发性肝衰竭)二者。FHF通常用于描述先前肝健康的患者在症状发作的8周内脑病的发生;亚暴发性肝衰竭描述了患者在发生肝性脑病之前患有长达26周的肝病。
FHF是药物诱导的肝毒性的严重形式,通常被定义为在不存在预先存在的肝疾病的情况下肝功能的严重损害,可由易感个体暴露于能够产生严重肝损伤的物质引起。这样的物质的一些实例包括传染性物质、过量酒精、肝毒性代谢物和肝毒性化合物(例如,药物)。其他原因包括先天性异常、自身免疫病和代谢疾病。在许多情况下,病症的确切病因是未知的(例如,特发性的)。例如,FHF可使用肝功能测定来诊断。
肝纤维化是发生在大多数类型的慢性肝疾病中的胞外基质蛋白(包括胶原蛋白)的过度积累。晚期肝纤维化导致肝硬化、肝衰竭和门静脉高压,并且通常需要肝移植。
在一些实施方案中,肝疾病或病症由肝的炎症引起。本文中所述的方法和组合物可用于降低这样的炎症。肝疾病或病症也可由肝中毒素的提高引起,并且本文中所述的方法和组合物可用于降低肝中一种或更多种毒素的水平。肝毒素的一些实例包括但不限于:外源性毒素,例如酒精、化学物(例如,四氯化碳、氯乙烯、百草枯、多氯联苯等)、药物(例如,对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、他汀类、阿莫西林-克拉维酸、苯妥英、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、烟酸、酮康唑、类固醇、抗真菌药物、一些抗病毒药物、伴刀豆球蛋白A等),以及某些草药和补充剂(例如,芦荟、黑升麻、药鼠李、chaparral、紫草、卡瓦、麻黄等);和内源性毒素,例如在患有甲基丙二酸血症的对象中过表达的毒性代谢物MMA,以及在患有OTC缺乏症的对象中的氨的积累。在一些实施方案中,毒素是毒性分子、由数种分子组成的毒性聚集体或包涵体,或者是毒性细胞器。
当与合成纳米载体偶联时,“负载”是基于整个合成纳米载体中物质的总干配方重量的与合成纳米载体偶联的免疫抑制剂的量(重量/重量)。一般而言,这样的负载计算为合成纳米载体群体之间的平均值。在所提供的任一种方法或组合物的一个实施方案中,合成纳米载体之间的平均负载为0.1%至50%。在所提供的任一种方法或组合物的另一个实施方案中,合成纳米载体之间的平均负载为4%、5%、65、7%、8%或9%至40%,或者4%、5%、65、7%、8%或9%至30%。在所提供的任一种方法或组合物的另一个实施方案中,合成纳米载体之间的平均负载为10%至40%或10%至30%。在所提供的任一种方法或组合物的另一个实施方案中,负载为0.1%至20%。在所提供的任一种方法或组合物的另一个实施方案中,负载为0.1%至10%。在所提供的任一种方法或组合物的另一个实施方案中,负载为1%至10%。在所提供的任一种方法或组合物的另一个实施方案中,负载为7%至20%。在所提供的任一种方法或组合物的另一个实施方案中,合成纳米载体群体之间的平均负载为至少0.1%、至少0.2%、至少0.3%、至少0.4%、至少0.5%、至少0.6%、至少0.7%、至少0.8%、至少0.9%、至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%或至少30%。在所提供的任一种方法或组合物的另一个实施方案中,合成纳米载体群体之间的平均负载为0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%或30%。在任一个上述实施方案的一些实施方案中,合成纳米载体群体之间的平均负载不超过35%、30%或25%。在本文中提供的任一种方法、组合物或药盒中,免疫抑制剂例如雷帕霉素的负载可以是本文中提供的任一负载。在所提供的任一种方法或组合物的一些实施方案中,如本领域中已知的那样计算负载。
在一些实施方案中,混悬剂中纳米载体的免疫抑制剂负载通过将由受试品的HPLC分析确定的纳米载体的免疫抑制剂含量除以纳米载体质量来计算。总聚合物含量通过干燥纳米载体质量的重量产量或通过根据药典方法确定纳米载体溶液总有机物含量来测量并针对PVA含量进行校正。
“合成纳米载体的最大尺寸”意指沿合成纳米载体的任何轴测量的纳米载体的最大尺寸。“合成纳米载体的最小尺寸”意指沿合成纳米载体的任何轴测量的合成纳米载体的最小尺寸。例如,对于球体合成纳米载体,合成纳米载体的最大尺寸和最小尺寸将基本上相同,并且将是其直径的尺寸。类似地,对于立方形合成纳米载体,合成纳米载体的最小尺寸将是其高度、宽度或长度中的最小者,而合成纳米载体的最大尺寸将是其高度、宽度或长度中的最大者。在一个实施方案中,基于样品中合成纳米载体的总数,该样品中合成纳米载体中的至少75%、优选至少80%、更优选至少90%的最小尺寸等于或大于100nm。在一个实施方案中,基于样品中合成纳米载体的总数,该样品中合成纳米载体中的至少75%、优选至少80%、更优选至少90%的最大尺寸等于或小于5μm。优选地,基于样品中合成纳米载体的总数,该样品中合成纳米载体中的至少75%、优选至少80%、更优选至少90%的最小尺寸大于110nm、更优选大于120nm、更优选大于130nm并且更优选还大于150nm。本发明的合成纳米载体的最大尺寸与最小尺寸的纵横比可根据实施方案而变化。例如,合成纳米载体的最大尺寸与最小尺寸的纵横比可以是1:1至1,000,000:1、优选1:1至100,000:1、更优选1:1至10,000:1、更优选1:1至1000:1、还更优选1:1至100:1并且还更优选1:1至10:1而不等。
优选地,基于样品中合成纳米载体的总数,该样品中合成纳米载体中的至少75%、优选至少80%、更优选至少90%的最大尺寸等于或小于3μm、更优选等于或小于2μm、更优选等于或小于1μm、更优选等于或小于800nm、更优选等于或小于600nm并且更优选还等于或小于500nm。在一些优选实施方案中,基于样品中合成纳米载体的总数,该样品中合成纳米载体中的至少75%、优选至少80%、更优选至少90%的最小尺寸等于或大于100nm、更优选等于或大于120nm、更优选等于或大于130nm、更优选等于或大于140nm,并且更优选还等于或大于150nm。可通过将合成纳米载体混悬在液体(通常为水性)介质中并使用动态光散射(dynamic light scattering,DLS)(例如,使用Brookhaven ZetaPALS仪器)来获得合成纳米载体尺寸(例如,直径)的测量。例如,可将合成纳米载体的混悬液从水性缓冲液稀释到纯水中,以实现约0.01至0.1mg/mL的最终合成纳米载体混悬液浓度。经稀释的混悬液可直接在合适的吸收池内制备或转移到合适的吸收池中用于DLS分析。然后,可将吸收池放置在DLS中,使其平衡至受控温度,并随后基于介质黏度和样品的折射率的合适输入扫描足够的时间以获得稳定且可再现的分布。然后,可报告有效直径或分布均值。在一些实施方案中,合成纳米载体的“尺寸”或“大小”或“直径”意指使用动态光散射获得的粒度分布的均值。
“提高肝中的自噬”等意指相对于对照提高肝中的自噬水平。自噬是细胞内组分降解的机制之一。它是一个系统的通用术语,在该系统中细胞质中存在的组分移动至自噬体(溶酶体)(其是消化细胞器)并被降解。自噬可在与肝相关的许多疾病和病症(例如,NAFLD、酒精性肝病、脂肪变性、纤维化、肝硬化和肝细胞癌)中发挥作用。另外,自噬也可在涉及外源性发病机制感染(例如,肝炎)中具有重要作用。在一些实施方案中,自噬相对于对照提高,例如提高至少20%至40%,更优选至少50%至75%,并且最优选超过80%。优选提高至少两倍。在一些实施方案中,对照是在先前时间段来自同一对象的肝组织。在一些实施方案中,对照肝组织来自患有相同肝疾病或病症的未经治疗的对象。在一些实施方案中,对照是患有相同肝疾病或病症的未经治疗的对象群体中的平均自噬水平。在一些实施方案中,提高肝中的自噬包括调节一种或更多种自噬标志物的水平。
在一些实施方案中,标志物相对于对照提高或降低至少20%至40%,更优选至少50%至75%,并且最优选超过80%。优选地,提高或降低至少两倍。“自噬标志物”是通常指示对象的肝中的自噬的那些。它们可用本领域技术人员已知的方法,例如在来自对象的细胞、组织或体液中,特别是在来自对象的肝活检物或血清或血浆中确定。自噬标志物包括例如LCII、p26和ATG7。
“可药用赋形剂”或“可药用载体”意指与药理学活性物质一起使用以配制组合物的药理学惰性物质。可药用赋形剂包括本领域中已知的多种物质,包括但不限于糖类(例如葡萄糖、乳糖等)、防腐剂(例如抗微生物剂)、重构助剂、着色剂、盐水(例如磷酸盐缓冲盐水)和缓冲剂。本文中提供的任一种组合物可包括可药用赋形剂或载体。
“方案”是指向对象的一种或更多种物质的任何给药方案。给药方案可包括施用的量、频率、速率、持续时间和/或模式。在一些实施方案中,这样的方案可用于将本发明的一种或更多种组合物施用于一个或更多个受试对象。然后可评估这些受试对象中的治疗性/预防性响应,以确定该方案是否有效产生期望的响应,例如预防和/或治疗肝毒性、肝疾病或病症,或提高肝中的自噬。可使用本文中提供的任何方法或本领域中已知的其他方法确定方案是否具有期望的作用。例如,可从根据特定方案已经施用了本文中提供的组合物的对象获得细胞群,以确定特定酶、生物标志物等是否被产生、活化等。用于检测生物标志物的存在和/或数量的可用方法包括但不限于流式细胞术方法(例如,FACS)和免疫组织化学方法。用于某些生物标志物的特异性染色的抗体和其他结合剂是可商购的。这样的试剂盒通常包括用于多种抗原的染色试剂,其允许对来自异质细胞群的期望细胞群进行基于FACS的检测、分离和/或定量。本文中提供的任一种方法均可包括确定方案和/或基于所确定的方案进行施用以具有本文中提供的任一种有益结果或期望的有益结果的步骤。
“提供对象”是使得临床医生与对象接触并向其施用本文中提供的组合物或执行本文中提供的方法的任何行动或一组行动。优选地,对象是需要针对肝毒性、肝疾病或病症等的预防或治疗的对象。该行动或一组行动可以是自身直接地或间接地进行。在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中,该方法还包括提供对象。
“降低肝中的炎症水平”等意指相对于对照降低炎性细胞(白细胞,例如嗜酸性粒细胞)的数目和/或一种或更多种炎性标志物的水平。在一些实施方案中,相对于对照降低至少20%至40%,更优选至少50%至75%,并且最优选超过80%。优选地,降低至少两倍。在一些实施方案中,对照是在先前时间段来自同一对象的肝组织。在一些实施方案中,对照肝组织来自患有相同肝疾病或病症的未经治疗的对象。在一些实施方案中,对照是患有相同肝疾病或病症的未经治疗的对象群体中的平均炎症水平。“炎性标志物”是通常指示对象中的炎症的那些。它们可用本领域技术人员已知的方法,例如在来自对象的细胞、组织或体液中,特别是在来自对象的肝活检物或血清或血浆中确定。炎性标志物特别包括FGF-21、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)、前列腺素E2(PGE2)、基质金属肽酶9(MatrixMetallopeptidase 9,MMP-9)、TIMP金属蛋白酶抑制剂1(TIMP-1)、白介素17(IL-17)和红细胞沉降率(Erythrocyte Sedimentation Rate,ESR)等。肝中降低的炎症可通过X-射线、MRI或CT扫描确认。
“降低肝中的毒素水平”等意指相对于对照中的水平降低对象的肝中外源性或内源性毒性物质的水平。肝毒素的一些实例包括但不限于:外源性毒素,例如酒精、化学物(例如,四氯化碳、氯乙烯、百草枯、多氯联苯等)、药物(例如,对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、他汀类、阿莫西林-克拉维酸、苯妥英、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、烟酸、酮康唑、类固醇、抗真菌药物、一些抗病毒药物、伴刀豆球蛋白A等),以及某些草药和补充剂(例如,芦荟、黑升麻、药鼠李、chaparral、紫草、卡瓦、麻黄等);和内源性毒素,例如在患有甲基丙二酸血症的对象中过表达的毒性代谢物MMA。在一些实施方案中,相对于对照降低至少20%至40%,更优选至少50%至75%,并且最优选超过80%。优选地,降低至少两倍。在一些实施方案中,对照是在先前时间段来自同一对象的肝组织。在一些实施方案中,对照肝组织来自患有相同肝毒性、疾病或病症的未经治疗的对象。在一些实施方案中,对照是患有相同肝毒性、疾病或病症的未经治疗的对象群体中的平均毒素水平。
“重复剂量”或“重复给药”等意指在相同物质的较早剂量或给药之后向对象施用的至少一个另外的剂量或给药。例如,在相同物质的先前剂量之后重复给药包含免疫抑制剂的纳米载体。虽然物质可以相同,但是重复剂量中物质的量可与早期剂量不同。可以如本文中所提供的那样,例如以实例的间隔来施用重复剂量。如果重复给药对对象产生有益作用,则认为重复给药是有效的。优选地,有效的重复给药导致肝中的自噬提高、炎症降低和/或毒素水平降低,并且本文中提供的任一种方法可包括这样的重复给药。
“对象”意指动物,包括温血哺乳动物,例如人和灵长类;禽类;驯养的家养或农场动物,例如猫、狗、绵羊、山羊、牛、马和猪;实验动物,例如小鼠、大鼠和豚鼠;鱼;爬行动物;动物园动物和野生动物;等。在本文中提供的任一种方法、组合物和药盒中,对象是人。
“合成纳米载体”意指不存在于自然界并且至少一个尺寸小于或等于5微米尺寸的离散物体。合成纳米载体可以是多种不同的形状,包括但不限于球体、立方体、棱锥形体、椭圆形体、圆柱体、环形体等。合成纳米载体包含一个或更多个表面。
合成纳米载体可以是但不限于以下中的一种或多种:基于脂质的纳米粒(在本文中也称为脂质纳米粒,即其中构成其结构的大部分物质是脂质的纳米粒)、聚合物纳米粒、金属纳米粒、基于表面活性剂的乳剂、树枝状聚合物、巴基球、纳米线、病毒样颗粒(即主要由病毒结构蛋白构成但不具有感染性或感染性低的颗粒)、基于肽或蛋白质的颗粒(在本文中也称为蛋白质颗粒,即其中构成其结构的大部分物质是肽或蛋白质的颗粒)(例如白蛋白纳米粒)和/或使用纳米材料的组合产生的纳米粒(例如脂质-聚合物纳米粒)。合成纳米载体可以是多种不同的形状,包括但不限于球体、立方体、棱锥形体、椭圆形体、圆柱体、环形体等。合成纳米载体的一些实例包括:(1)Gref等的美国专利5,543,158中公开的生物可降解纳米粒,(2)Saltzman等的公开的美国专利申请20060002852的聚合物纳米粒,(3)DeSimone等的公开的美国专利申请20090028910的光刻法构建的纳米粒,(4)von Andrian等的WO 2009/051837的公开内容,(5)Penades等的公开的美国专利申请2008/0145441中公开的纳米粒,(6)P.Paolicelli et al.,“Surface-modified PLGA-based Nanoparticlesthat can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles”Nanomedicine.5(6):843-853(2010)中公开的纳米沉淀纳米粒,和(7)Look et al.,Nanogel-based delivery of mycophenolic acid ameliorates systemic lupuserythematosus in mice”J.Clinical Investigation 123(4):1741-1749(2013)的那些。
在一些实施方案中,合成纳米载体可具有等于或小于约100nm、优选等于或小于100nm的最小尺寸,不包含具有活化补体之羟基的表面,或者作为替代包含基本上由不是活化补体之羟基的部分组成的表面。在一个实施方案中,最小尺寸等于或小于约100nm、优选等于或小于100nm的合成纳米载体不包含显著活化补体的表面,或者作为替代包含基本上由不会显著活化补体的部分组成的表面。在一个更优选的实施方案中,最小尺寸等于或小于约100nm、优选等于或小于100nm的根据本发明的合成纳米载体不包含活化补体的表面,或者作为替代包含基本上由不会活化补体的部分组成的表面。在一些实施方案中,合成纳米载体排除病毒样颗粒。在一些实施方案中,合成纳米载体的纵横比可大于或等于1:1、1:1.2、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:7或大于1:10。
“治疗性大分子”是指可施用于对象并具有治疗性作用的任何蛋白质、碳水化合物、脂质或核酸。在一些实施方案中,治疗性大分子可以是治疗性多核苷酸或治疗性蛋白质。
“治疗性多核苷酸”意指可施用于对象并具有治疗性作用的任何多核苷酸或基于多核苷酸的治疗。这样的治疗包括基因沉默。这样的治疗的一些实例是本领域中已知的,并且包括但不限于裸RNA(包括信使RNA、经修饰的信使RNA和RNAi形式)。
“治疗性蛋白质”意指可施用于对象并具有治疗性作用的任何蛋白质或基于蛋白质的治疗。这样的治疗包括蛋白质替代治疗和蛋白质补充治疗。这样的治疗还包括施用外源性或外来蛋白质、抗体治疗等。治疗性蛋白质包括但不限于酶、酶辅因子、激素、凝血因子、细胞因子、生长因子、单克隆抗体、抗体-药物缀合物和多克隆抗体。
“治疗”是指施用一种或更多种治疗剂,期望对象可具有由于该施用而产生的益处。治疗还可产生对如本文中提供的病症(例如,肝疾病或病症)的预防,并且因此,治疗包括预防性治疗。当预防性使用时,对象是其中临床医生预计存在发生如本文中提供的病症或其他不期望响应的可能性的对象。在一些实施方案中,预计具有肝毒性或者肝疾病或病症的对象是其中临床医生认为存在将发生肝毒性、疾病或病症的可能性的对象。治疗可以是直接的或间接的,例如通过诱导或指导另外的对象(包括另外的临床医生)或对象本身来治疗该对象。
“病毒载体”意指已被适配为包含并递送转基因或核酸物质,例如编码治疗剂(例如治疗性蛋白质)的转基因或核酸物质的具有病毒组分(例如衣壳蛋白和/或包被蛋白)的载体构建体,所述转基因或核酸物质可如本文中提供的那样表达。病毒载体可基于但不限于:逆转录病毒(例如,鼠逆转录病毒、禽逆转录病毒、莫洛尼鼠白血病病毒(Moloneymurine leukemia virus)(MoMuLV)、哈维鼠肉瘤病毒(Harvey murine sarcoma virus)(HaMuSV)、鼠乳腺肿瘤病毒(MuMTV)、长臂猿白血病病毒(GaLV)和劳斯肉瘤病毒(Roussarcoma virus,RSV))、慢病毒、疱疹病毒、腺病毒、腺相关病毒、甲病毒等。另一些实例在本文中其他地方提供或是本领域中已知的。病毒载体可基于病毒的天然变体、毒株或血清型,例如本文中所提供的那些的任一种。病毒载体也可基于通过分子进化选择的病毒。病毒载体还可以是经改造的载体、重组载体、突变体载体或杂交体载体。在一些实施方案中,病毒载体是“嵌合病毒载体”。在这样的一些实施方案中,这意味着病毒载体由来源于多于一种病毒或病毒载体的病毒组分构成。本文中提供的AAV载体是基于AAV(例如AAV8)的病毒载体,并且具有病毒组分,例如衣壳蛋白和/或包被蛋白,由此可进行包装以递送转基因或核酸物质。在一些实施方案中,病毒载体包含表达OTC的转基因。包含表达OTC的转基因的一些示例性病毒载体描述于例如2019年7月16日提交的PCT/US2019/042069中,其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方案中,病毒载体包含表达MMA的转基因。包含表达MMA的转基因的一些示例性病毒载体描述于例如2019年7月16日提交的PCT/US2019/042073中,其全部内容通过引用并入本文。
C.方法及相关组合物
本文中提供了可用于预防和/或治疗肝毒性、疾病和病症的方法和相关组合物,例如,通过降低与所述毒性、疾病和病症相关的炎症和/或毒素和/或通过提高肝中的自噬。所述方法和组合物有利地提供了预防和/或治疗肝毒性、多种肝疾病和病症的治疗剂,例如通过降低多种肝病症中的炎症和/或毒素和/或通过提高肝中的自噬,并且不一定需要疾病特异性治疗。如本文中所述,发现这样的方法和组合物降低了肝疾病模型中肝炎症和损伤的关键生物标志物的水平和/或提高和/或降低了自噬标志物。
合成纳米载体
根据本发明可使用广泛多种的合成纳米载体。在一些实施方案中,合成纳米载体是球体或球状体。在一些实施方案中,合成纳米载体是平的或片状的。在一些实施方案中,合成纳米载体是立方体或立方体的。在一些实施方案中,合成纳米载体是卵形体或椭圆形体。在一些实施方案中,合成纳米载体是圆柱体、锥体或棱锥形体。
在一些实施方案中,期望使用在大小或形状方面相对均匀的合成纳米载体群体,使得每个合成纳米载体具有相似的特性。例如,基于合成纳米载体的总数,所提供的任一种组合物或方法的合成纳米载体的至少80%、至少90%或至少95%可具有落在合成纳米载体的平均直径或平均尺寸的5%、10%或20%内的最小尺寸或最大尺寸。
合成纳米载体可以是实心的或中空的,并且可包含一个或更多个层。在一些实施方案中,每个层相对于另外的层具有独特的组成和独特的特性。仅给出一个实例,合成纳米载体可具有核/壳结构,其中核是一个层(例如聚合物核),并且壳是第二层(例如脂质双层或单层)。合成纳米载体可包含多个不同的层。
在一些实施方案中,合成纳米载体可任选地包含一种或更多种脂质。在一些实施方案中,合成纳米载体可包含脂质体。在一些实施方案中,合成纳米载体可包含脂质双层。在一些实施方案中,合成纳米载体可包含脂质单层。在一些实施方案中,合成纳米载体可包含胶束。在一些实施方案中,合成纳米载体可包含由脂质层(例如,脂质双层、脂质单层等)包围的包含聚合物基质的核。在一些实施方案中,合成纳米载体可包含由脂质层(例如,脂质双层、脂质单层等)包围的非聚合物的核(例如,金属颗粒、量子点、陶瓷颗粒、骨颗粒、病毒颗粒、蛋白质、核酸、碳水化合物等)。
在另一些实施方案中,合成纳米载体可包含金属颗粒、量子点、陶瓷颗粒等。在一些实施方案中,非聚合物合成纳米载体是非聚合物组分的聚集体,例如金属原子(例如,金原子)的聚集体。
在一些实施方案中,合成纳米载体可任选地包含一种或更多种两亲性实体。在一些实施方案中,两亲性实体可促进具有提高的稳定性、改善的均一性或提高的黏度的合成纳米载体的产生。在一些实施方案中,两亲性实体可与脂质膜(例如,脂质双层、脂质单层等)的内表面缔合。本领域中已知的许多两亲性实体适合用于制备根据本发明的合成纳米载体。这样的两亲性实体包括但不限于:磷酸甘油酯;磷脂酰胆碱;二棕榈酰磷脂酰胆碱(dipalmitoyl phosphatidylcholine,DPPC);二油基磷脂酰乙醇胺(dioleylphosphatidylethanolamine,DOPE);二油基丙基三乙基铵(DOTMA);二油酰磷脂酰胆碱;胆固醇;胆固醇酯;二酰基甘油;琥珀酸二酰基甘油酯;二磷脂酰甘油(diphosphatidyl glycerol,DPPG);己烷癸醇;脂肪醇例如聚乙二醇(PEG);聚氧乙烯-9-月桂醚;表面活性脂肪酸,例如棕榈酸或油酸;脂肪酸;脂肪酸单甘油酯;脂肪酸甘油二酯;脂肪酸酰胺;脱水山梨糖醇三油酸酯(85)甘胆酸盐;脱水山梨糖醇单月桂酸酯(20);聚山梨酯20(20);聚山梨酯60(60);聚山梨酯65(65);聚山梨酯80(80);聚山梨酯85(85);聚氧乙烯单硬脂酸酯;表面活性素;泊洛沙姆;脱水山梨糖醇脂肪酸酯,例如脱水山梨醇三油酸酯;卵磷脂;溶血卵磷脂;磷脂酰丝氨酸;磷脂酰肌醇;鞘磷脂;磷脂酰乙醇胺(脑磷脂);心磷脂;磷脂酸;脑苷脂;磷酸二鲸蜡酯;二棕榈酰磷脂酰甘油;硬脂胺;十二烷基胺;十六烷基胺;乙酰棕榈酸酯;甘油蓖麻油酸酯;硬脂酸十六烷基酯;豆蔻酸异丙酯;泰洛沙泊;聚(乙二醇)5000-磷脂酰乙醇胺;聚(乙二醇)400单硬脂酸酯;磷脂;具有高表面活性剂性质的合成和/或天然洗涤剂;脱氧胆酸盐;环糊精;离液盐;离子配对剂;及其组合。两亲性实体组分可以是不同的两亲性实体的混合物。本领域技术人员将认识到,这是具有表面活性剂活性的物质的示例性而非全面的列举。任何两亲性实体均可用于产生根据本发明使用的合成纳米载体。
在一些实施方案中,合成纳米载体可任选地包含一种或更多种碳水化合物。碳水化合物可以是天然的或合成的。碳水化合物可以是衍生化的天然碳水化合物。在某些实施方案中,碳水化合物包含单糖或二糖,其包括但不限于:葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡糖胺、半乳糖胺和神经氨酸。在某些实施方案中,碳水化合物是多糖,其包括但不限于:短梗霉聚糖(pullulan)、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)、羟基纤维素(hydroxycellulose,HC)、甲基纤维素(methylcellulose,MC)、葡聚糖、环葡聚糖、糖原、羟乙基淀粉、角叉菜胶、糖基(glycon)、直链淀粉(amylose)、壳聚糖、N,O-羧甲基壳聚糖、藻胶和藻酸、淀粉、壳多糖、菊粉、魔芋、葡甘露聚糖、石耳葡聚糖(pustulan)、肝素、透明质酸、凝胶多糖和黄原胶。在一些实施方案中,合成纳米载体不包含(或特别排除)碳水化合物,例如多糖。在某些实施方案中,碳水化合物可包含碳水化合物衍生物,例如糖醇,其包括但不限于:甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。
在一些实施方案中,合成纳米载体可包含一种或更多种聚合物。在一些实施方案中,合成纳米载体包含为非甲氧基封端的普朗尼克聚合物的一种或更多种聚合物。在一些实施方案中,构成合成纳米载体的聚合物的至少1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%或99%(重量/重量)是非甲氧基封端的普朗尼克聚合物。在一些实施方案中,构成合成纳米载体的所有聚合物是非甲氧基封端的普朗尼克聚合物。在一些实施方案中,合成纳米载体包含为非甲氧基封端的聚合物的一种或更多种聚合物。在一些实施方案中,构成合成纳米载体的聚合物的至少1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%或99%(重量/重量)是非甲氧基封端的聚合物。在一些实施方案中,构成合成纳米载体的所有聚合物是非甲氧基封端的聚合物。在一些实施方案中,合成纳米载体包含不含普朗尼克聚合物的一种或更多种聚合物。在一些实施方案中,构成合成纳米载体的聚合物的至少1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%或99%(重量/重量)不包含普朗尼克聚合物。在一些实施方案中,构成合成纳米载体的所有聚合物不包含普朗尼克聚合物。在一些实施方案中,这样的聚合物可被包被层(例如,脂质体、脂质单层、胶束等)包围。在一些实施方案中,合成纳米载体的要素可与聚合物连接。
可通过多种方法中的任一种将免疫抑制剂与合成纳米载体偶联。一般而言,连接可以是免疫抑制剂与合成纳米载体之间结合的结果。这种结合可导致免疫抑制剂与合成纳米载体的表面连接和/或被包含(包封)在合成纳米载体内。然而,在所提供的任一种方法或组合物的一些实施方案中,由于合成纳米载体的结构,免疫抑制剂被合成纳米载体包封,而不是与合成纳米载体结合。在所提供的任一种方法或组合物的一些优选实施方案中,合成纳米载体包含如本文中提供的聚合物,并且免疫抑制剂与聚合物偶联。
当由于免疫抑制剂与合成纳米载体之间的结合而发生偶联时,偶联可通过偶联部分来发生。偶联部分可以是免疫抑制剂通过其与合成纳米载体结合的任何部分。这样的部分包括使免疫抑制剂与合成纳米载体(共价或非共价地)结合的共价键(例如酰胺键或酯键)以及单独分子。这样的分子包括接头或聚合物或其单元。例如,偶联部分可包含免疫抑制剂与其静电结合的带电聚合物。作为另一个实例,偶联部分可包含与其共价结合的聚合物或其单元。
在所提供的任一种方法或组合物的一些优选实施方案中,合成纳米载体包含本文中提供的聚合物。这些合成纳米载体可以是完全聚合物,或者其可以是聚合物与其他物质的混合物。
在所提供的任一种方法或组合物的一些实施方案中,合成纳米载体的聚合物缔合以形成聚合物基质。在所提供的任一种方法或组合物的这些实施方案的一些中,组分(例如免疫抑制剂)可与聚合物基质的一种或更多种聚合物共价缔合。在所提供的任一种方法或组合物的一些实施方案中,共价缔合由接头介导。在所提供的任一种方法或组合物的一些实施方案中,组分可与聚合物基质的一种或更多种聚合物非共价缔合。例如,在所提供的任一种方法或组合物的一些实施方案中,组分可包封在聚合物基质内、被聚合物基质包围和/或分散在整个聚合物基质中。作为替代或补充,组分可通过疏水相互作用、电荷相互作用、范德华力等与聚合物基质中的一种或更多种聚合物缔合。用于由此形成聚合物基质的广泛多种的聚合物和方法是常规已知的。
聚合物可以是天然或非天然(合成)聚合物。聚合物可以是均聚物或包含两种或更多种单体的共聚物。就序列而言,共聚物可以是随机的、嵌段的、或包含随机和嵌段序列的组合。通常来说,根据本发明的聚合物是有机聚合物。
在一些实施方案中,聚合物包括聚酯、聚碳酸酯、聚酰胺、或聚醚、或其单元。在另一些实施方案中,聚合物包括聚(乙二醇)(PEG)、聚丙二醇、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、或聚己内酯、或其单元。在一些实施方案中,优选地,聚合物是生物可降解的。因此,在这些实施方案中,优选地,如果聚合物包括聚醚,例如聚(乙二醇)或聚丙二醇或其单元,则聚合物包括聚醚和生物可降解聚合物的嵌段共聚物,使得聚合物是生物可降解的。在另一些实施方案中,聚合物不仅仅包括聚醚或其单元,例如聚(乙二醇)或聚丙二醇或其单元。
适用于本发明的聚合物的另一些实例包括但不限于:聚乙烯、聚碳酸酯(例如聚(1,3-二氧六环-2酮))、聚酸酐(例如聚(癸二酸酐))、聚富马酸丙酯(polypropylfumerate)、聚酰胺(例如聚己内酰胺)、聚缩醛、聚醚、聚酯(例如,聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚羟基酸(例如聚(β-羟基链烷酸酯)))、聚(原酸酯)、聚氰基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚氨酯、聚磷腈、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚苯乙烯、和聚胺、聚赖氨酸、聚赖氨酸-PEG共聚物和聚(乙烯亚胺)、聚(乙烯亚胺)-PEG共聚物。
在一些实施方案中,根据本发明的聚合物包括已由美国食品和药物管理局(Foodand Drug Administration,FDA)根据21C.F.R.§177.2600批准用于人的聚合物,包括但不限于:聚酯(例如,聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己内酯、聚戊内酯、聚(1,3-二氧六环-2酮));聚酸酐(例如,聚(癸二酸酐));聚醚(例如,聚乙二醇);聚氨酯;聚甲基丙烯酸酯;聚丙烯酸酯;和聚氰基丙烯酸酯。
在一些实施方案中,聚合物可以是亲水性的。例如,聚合物可包含阴离子基团(例如磷酸根基团、硫酸根基团、羧酸根基团);阳离子基团(例如季铵基团);或极性基团(例如,羟基、巯基、胺基)。在一些实施方案中,包含亲水性聚合物基质的合成纳米载体在合成纳米载体内产生亲水性环境。在一些实施方案中,聚合物可以是疏水性的。在一些实施方案中,包含疏水性聚合物基质的合成纳米载体在合成纳米载体内产生疏水性环境。聚合物的亲水性或疏水性的选择可对并入合成纳米载体内的物质的性质具有影响。
在一些实施方案中,聚合物可用一个或更多个部分和/或官能团进行修饰。根据本发明可使用多种部分或官能团。在一些实施方案中,聚合物可用聚乙二醇(PEG)、用碳水化合物和/或用来源于多糖的非环状聚缩醛进行修饰(Papisov,2001,ACS SymposiumSeries,786:301)。某些实施方案可使用Gref等的美国专利No.5543158或von Andrian等的WO公开WO 2009/051837的一般教导来进行。
在一些实施方案中,聚合物可用脂质或脂肪酸基团修饰。在一些实施方案中,脂肪酸基团可以是丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸或木蜡酸中的一种或更多种。在一些实施方案中,脂肪酸基团可以是棕榈油酸、油酸、反型异油酸、亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、花生四烯酸、鳕油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或芥酸中的一种或更多种。
在一些实施方案中,聚合物可以是聚酯,包括:包含乳酸和乙醇酸单元的共聚物,例如聚(乳酸-共-乙醇酸)和聚(丙交酯-共-乙交酯),在本文中统称为“PLGA”;和包含乙醇酸单元的均聚物,在本文中称为“PGA”,以及包含乳酸单元的均聚物,例如聚-L-乳酸、聚-D-乳酸、聚-D,L-乳酸、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯和聚-D,L-丙交酯,在本文中统称为“PLA”。在一些实施方案中,示例性聚酯包括例如:聚羟基酸;PEG共聚物以及丙交酯和乙交酯的共聚物(例如,PLA-PEG共聚物、PGA-PEG共聚物、PLGA-PEG共聚物)及其衍生物。在一些实施方案中,聚酯包括例如:聚(己内酯)、聚(己内酯)-PEG共聚物、聚(L-丙交酯-共-L-赖氨酸)、聚(丝氨酸酯)、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)、聚[α-(4-氨基丁基)-L-乙醇酸]及其衍生物。
在一些实施方案中,聚酯可以是PLGA。PLGA是乳酸和乙醇酸的生物相容性和生物可降解的共聚物,并且多种形式的PLGA的特征在于乳酸:乙醇酸的比例。乳酸可以是L-乳酸、D-乳酸或D,L-乳酸。PLGA的降解速率可通过改变乳酸:乙醇酸的比例来调节。在一些实施方案中,根据本发明待使用的PLGA特征在于乳酸:乙醇酸比例为约85:15、约75:25、约60:40、约50:50、约40:60、约25:75或约15:85。
在一些实施方案中,聚合物可以是一种或更多种丙烯酸类聚合物。在某些实施方案中,丙烯酸类聚合物包括例如:丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、聚氰基丙烯酸酯,以及包含一种或更多种前述聚合物的组合。丙烯酸聚合物可包含具有低含量的季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。
在一些实施方案中,聚合物可以是阳离子聚合物。一般而言,阳离子聚合物能够缩合和/或保护核酸的带负电荷的链。含胺聚合物例如聚(赖氨酸)(Zauner et al.,1998,Adv.Drug Del.Rev.,30:97;和Kabanov et al.,1995,Bioconjugate Chem.,6:7)、聚(乙烯亚胺)(PEI;Boussif et al.,1995,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,1995,92:7297)和聚(酰氨基胺)树枝状聚合物(Kukowska-Latallo et al.,1996,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,93:4897;Tang et al.,1996,Bioconjugate Chem.,7:703;和Haensler et al.,1993,Bioconjugate Chem.,4:372)在生理pH下带正电荷,与核酸形成离子对。在一些实施方案中,合成纳米载体可不包含(或可排除)阳离子聚合物。
在一些实施方案中,聚合物可以是带有阳离子侧链的可降解聚酯(Putnam etal.,1999,Macromolecules,32:3658;Barrera et al.,1993,J.Am.Chem.Soc.,115:11010;Kwon et al.,1989,Macromolecules,22:3250;Lim et al.,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633;和Zhou et al.,1990,Macromolecules,23:3399)。这些聚酯的一些实例包括:聚(L-丙交酯-共-L-赖氨酸)(Barrera et al.,1993,J.Am.Chem.Soc.,115:11010)、聚(丝氨酸酯)(Zhou et al.,1990,Macromolecules,23:3399)、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam etal.,1999,Macromolecules,32:3658;和Lim et al.,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633)和聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam et al.,1999,Macromolecules,32:3658;和Lim et al.,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633)。
这些和其他聚合物的特性及其制备方法是本领域中公知的(参见,例如美国专利6,123,727;5,804,178;5,770,417;5,736,372;5,716,404;6,095,148;5,837,752;5,902,599;5,696,175;5,514,378;5,512,600;5,399,665;5,019,379;5,010,167;4,806,621;4,638,045和4,946,929;Wang et al.,2001,J.Am.Chem.Soc.,123:9480;Lim et al.,2001,J.Am.Chem.Soc.,123:2460;Langer,2000,Acc.Chem.Res.,33:94;Langer,1999,J.Control.Release,62:7;和Uhrich et al.,1999,Chem.Rev.,99:3181)。更一般地,用于合成某些合适聚合物的多种方法描述于Concise Encyclopedia of Polymer Science andPolymeric Amines and Ammonium Salts,由Goethals编辑,Pergamon出版,1980;Principles of Polymerization by Odian,John Wiley&Sons,第四版,2004;Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al.,Prentice-Hall,1981;Deming etal.,1997,Nature,390:386;以及美国专利6,506,577、6,632,922、6,686,446和6,818,732中。
在一些实施方案中,聚合物可以是直链或支链聚合物。在一些实施方案中,聚合物可以是树枝状聚合物。在一些实施方案中,聚合物可基本上彼此交联。在一些实施方案中,聚合物可基本上不交联。在一些实施方案中,聚合物可无需进行交联步骤来根据本发明使用。还应理解,合成纳米载体可包含前述任一种嵌段共聚物、接枝共聚物、共混物、混合物和/或加合物以及其他聚合物。本领域技术人员将认识到,本文中列出的聚合物代表可根据本发明使用的聚合物的示例性而非全面的列举。
在一些实施方案中,合成纳米载体不包含聚合物组分。在一些实施方案中,合成纳米载体可包含金属颗粒、量子点、陶瓷颗粒等。在一些实施方案中,非聚合物合成纳米载体是非聚合物组分的聚集体,例如金属原子(例如金原子)的聚集体。
免疫抑制剂
在所提供的任一种方法或组合物的一些实施方案中,本文中提供的任何免疫抑制剂可与合成纳米载体偶联。免疫抑制剂包括但不限于:他汀类;mTOR抑制剂,例如雷帕霉素或雷帕霉素类似物(rapalog);TGF-β信号传导剂;TGF-β受体激动剂;组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂;皮质类固醇;线粒体功能抑制剂,例如鱼藤酮;P38抑制剂;NF-κB抑制剂;腺苷受体激动剂;前列腺素E2激动剂;磷酸二酯酶抑制剂,例如磷酸二酯酶4抑制剂;蛋白酶体抑制剂;激酶抑制剂;G蛋白偶联受体激动剂;G蛋白偶联受体拮抗剂;糖皮质激素;类视黄醇;细胞因子抑制剂;细胞因子受体抑制剂;细胞因子受体活化剂;过氧化物酶体增殖物活化受体拮抗剂;过氧化物酶体增殖物活化受体激动剂;组蛋白脱乙酰酶抑制剂;钙调磷酸酶抑制剂;磷酸酶抑制剂和氧化的ATP。免疫抑制剂还包括IDO、维生素D3、环孢素A、芳烃受体抑制剂、白藜芦醇、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、阿司匹林、尼氟酸、雌三醇、雷公藤甲素(tripolide)、白介素(例如,IL-1、IL-10)、环孢素A、靶向细胞因子或细胞因子受体的siRNA等。
他汀类的一些实例包括:阿托伐他汀(atorvastatin) 西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)( XL)、洛伐他汀(lovastatin) 美伐他汀(mevastatin)匹伐他汀(pitavastatin)瑞舒伐他汀(rosuvastatin)瑞舒伐他汀和辛伐他汀(simvastatin)
mTOR抑制剂的一些实例包括:雷帕霉素及其类似物(例如,CCL-779、RAD001、AP23573、C20-甲代烯丙基雷帕霉素(C20-Marap)、C16-(S)-丁基磺酰氨基雷帕霉素(C16-BSrap)、C16-(S)-3-甲基吲哚雷帕霉素(C16-iRap)(Bayle et al.Chemistry&Biology2006,13:99-107))、AZD8055、BEZ235(NVP-BEZ235)、大黄根酸(大黄酚)、地磷莫司(deforolimus)(MK-8669)、依维莫司(RAD0001)、KU-0063794、PI-103、PP242、替西罗莫司和WYE-354(可从Selleck,Houston,TX,USA获得)。
本文中使用的“雷帕霉素类似物”是指在结构上与雷帕霉素(西罗莫司)(的类似物)相关的分子。雷帕霉素类似物的一些实例包括但不限于替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、地磷莫司(AP-23573)和佐他莫司(ABT-578)。雷帕霉素类似物的一些另外的实例可见于例如WO公开WO 1998/002441和美国专利No.8,455,510中,其雷帕霉素类似物通过引用整体并入本文。
当与合成纳米载体偶联时,与合成纳米载体偶联的免疫抑制剂的基于整个合成纳米载体中物质的总干配方重量(重量/重量)的量如本文中其他地方所述。优选地,在本文中提供的任一种方法或组合物或药盒的一些实施方案中,免疫抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素类似物的负载为按重量计4%、5%、65、7%、8%、9%或10%至25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%或40%。
关于与免疫抑制剂偶联的合成纳米载体,用于将组分偶联至合成纳米载体的方法可以是有用的。合成纳米载体的要素可例如通过一个或更多个共价键与整个合成纳米载体偶联,或者可通过一个或更多个接头连接。将合成纳米载体官能化的另外的方法可修改自Saltzman等的公开美国专利申请2006/0002852、DeSimone等的公开美国专利申请2009/0028910或Murthy等的公开国际专利申请WO/2008/127532A1。
在一些实施方案中,偶联可以是共价接头。在一些实施方案中,根据本发明的免疫抑制剂可通过由叠氮基团与包含炔基基团的免疫抑制剂的1,3-偶极环加成反应,或通过炔烃与包含叠氮基团的免疫抑制剂的1,3-偶极环加成反应所形成的1,2,3-三唑接头共价偶联至外表面。这样的环加成反应优选在存在Cu(I)催化剂以及合适的Cu(I)-配体和还原剂的情况下进行以将Cu(II)化合物还原为催化活性Cu(I)化合物。这种Cu(I)催化的叠氮化物-炔烃环加成(Cu(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition,CuAAC)也可以称为点击反应。
另外地,共价偶联可包含共价接头,包括酰胺接头、二硫接头、硫醚接头、腙连接头、酰肼接头、亚胺或肟接头、脲或硫脲接头、脒接头、胺接头和磺酰胺接头。
作为替代或补充,合成纳米载体可通过非共价相互作用直接或间接地与组分偶联。在一些非共价实施方案中,非共价连接由非共价相互作用介导,所述非共价相互作用包括但不限于电荷相互作用、亲和相互作用、金属配位、物理吸附、主客体相互作用、疏水相互作用、TT堆积相互作用、氢键键合相互作用、范德华相互作用、磁性相互作用、静电相互作用、偶极-偶极相互作用、和/或其组合。这样的偶联可布置在合成纳米载体的外表面或内表面上。在所提供的任一种方法或组合物的一些实施方案中,包封和/或吸收是偶联形式。
对于可用的缀合方法的详细描述,参见Hermanson G T“BioconjugateTechniques”,第二版,Academic Press,Inc.出版,2008。除共价连接之外,组分可通过吸附偶联至预先形成的合成纳米载体,或者可在形成合成纳米载体期间通过包封偶联。
D.产生及使用所述方法和相关组合物的方法
合成纳米载体可使用本领域中已知的广泛多种方法制备。例如,合成纳米载体可通过例如以下的方法形成:纳米沉淀、使用流体通道的流聚焦、喷雾干燥、单和双乳液溶剂蒸发、溶剂萃取、相分离、研磨、微乳化操作、微米制造、纳米制造、牺牲层、简单和复杂的凝聚,以及本领域中普通技术人员公知的其他方法。作为替代或补充,已描述了用于单分散半导体、传导性、磁性、有机和其他纳米材料的水性和有机溶剂合成(Pellegrino et al.,2005,Small,1:48;Murray et al.,2000,Ann.Rev.Mat.Sci.,30:545;和Trindade et al.,2001,Chem.Mat.,13:3843)。在文献中已描述了另外的方法(参见,例如Doubrow,Ed.,“Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,”CRC Press,BocaRaton,1992;Mathiowitz et al.,1987,J.Control.Release,5:13;Mathiowitz et al.,1987,Reactive Polymers,6:275;和Mathiowitz et al.,1988,J.Appl.Polymer Sci.,35:755;美国专利5578325和6007845;P.Paolicelli et al.,“Surface-modified PLGA-basedNanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-likeParticles”Nanomedicine.5(6):843-853(2010))。
可使用多种方法如所期望地将物质包封到合成纳米载体中,所述方法包括但不限于:C.Astete et al.,“Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles”J.Biomater.Sci.Polymer Edn,Vol.17,No.3,pp.247–289(2006);K.Avgoustakis“Pegylated Poly(Lactide)and Poly(Lactide-Co-Glycolide)Nanoparticles:Preparation,Properties and Possible Applications in Drug Delivery”CurrentDrug Delivery 1:321-333(2004);C.Reis et al.,“Nanoencapsulation I.Methods forpreparation of drug-loaded polymeric nanoparticles”Nanomedicine 2:8–21(2006);P.Paolicelli et al.,“Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that canEfficiently Associate and Deliver Virus-like Particles”Nanomedicine.5(6):843-853(2010)。可使用适合于将物质包封到合成纳米载体中的其他方法,包括但不限于2003年10月14日授权的Unger的美国专利6,632,671中公开的方法。
在某些实施方案中,合成纳米载体通过纳米沉淀法或喷雾干燥制备。可改变用于制备合成纳米载体的条件以产生期望尺寸或特性(例如,疏水性、亲水性、外部形态、“黏性”、形状等)的颗粒。制备合成纳米载体的方法和使用的条件(例如,溶剂、温度、浓度、空气流量等)可取决于待与合成纳米载体连接的物质和/或聚合物基质的组成。
如果通过任何上述方法制备的合成纳米载体的尺寸范围在所期望范围之外,则可例如使用筛子对合成纳米载体进行尺寸调整。
本文中提供的组合物可包含无机或有机缓冲剂(例如,磷酸、碳酸、乙酸或柠檬酸的钠盐或钾盐)和pH调节剂(例如,盐酸、氢氧化钠或氢氧化钾、柠檬酸盐或乙酸盐、氨基酸及其盐)、抗氧化剂(例如,抗坏血酸、α-生育酚)、表面活性剂(例如,聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚氧乙烯9-10壬基酚、脱氧胆酸钠)、溶液和/或冷冻/冻干稳定剂(例如,蔗糖、乳糖、甘露糖醇、海藻糖)、渗透调节剂(例如,盐或糖)、抗菌剂(例如,苯甲酸、酚、庆大霉素)、消泡剂(例如,聚二甲基硅氧烷(polydimethylsilozone))、防腐剂(例如,硫柳汞、2-苯氧基乙醇、EDTA)、聚合物稳定剂和黏度调节剂(例如,聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆488、羧甲基纤维素)和共溶剂(例如,甘油、聚乙二醇、乙醇)。
根据本发明的组合物可包含可药用赋形剂,例如防腐剂、缓冲剂、盐水或磷酸缓冲盐水。可使用常规药物制造和复配技术制备组合物以获得可用的剂型。在所提供的任一种方法或组合物的一个实施方案中,将组合物与防腐剂一起混悬在无菌注射用盐水溶液中。适用于实施本发明的技术可见于Handbook of Industrial Mixing:Science andPractice,Edward L.Paul,Victor A.Atiemo-Obeng,和Suzanne M.Kresta编辑,2004JohnWiley&Sons,Inc.;和Pharmaceutics:The Science of Dosage Form Design,第2版.M.E.Auten编辑,2001,Churchill Livingstone。在所提供的任一种方法或组合物的一个实施方案中,将组合物与防腐剂一起混悬在无菌注射用盐水溶液中。
应理解,本发明的组合物可以以任何合适的方式制备,并且本发明决不限于可使用本文中所述的方法产生的组合物。选择合适的制造方法可需要注意相关的特定部分的特性。
在所提供的任一种方法或组合物的一些实施方案中,组合物在无菌条件下制备或者最终进行灭菌。这可确保所得组合物是无菌且非感染性的,因此当与非无菌组合物相比时提高安全性。这提供了有价值的安全措施,尤其是当接受组合物的对象具有免疫缺陷、遭受感染和/或易受感染时。
施用
根据本发明的施用可通过多种途径进行,包括但不限于皮下、静脉内和腹膜内途径。例如,用于所提供的任一种治疗方法之组合物的施用方式可以是通过静脉内施用,例如静脉内输注,例如其可在约1小时内进行。可使用常规方法制造和制备本文中提及的组合物用于施用。
本发明的组合物可以以有效量(例如本文中所述的有效量)施用。在所提供的任一种方法或组合物的一些实施方案中,包含免疫抑制剂的合成纳米载体进行重复多次的施用周期。根据本发明,剂型的剂量可包含不同量的免疫抑制剂。剂型中存在的免疫抑制剂的量可根据合成纳米载体和/或免疫抑制剂的性质、待实现的治疗益处和其他这样的参数而变化。在一些实施方案中,可进行剂量范围研究以确定剂型中待存在的组分的最佳治疗量。在一些实施方案中,组分以有效产生针对肝毒性、疾病或病症的预防性或治疗性响应和/或本文中提供的任一种或更多种期望响应的量存在于剂型中。剂型可以以多种频率施用。
本发明的一些方面涉及确定本文中提供的施用方法的方案。方案可通过至少改变包含免疫抑制剂的合成纳米载体的频率、剂量量并随后评估期望或不期望的治疗性响应来确定。方案可至少包含含有免疫抑制剂的合成纳米载体的施用频率和剂量。本文中提供的任一种方法可包括确定方案的步骤或根据所确定的方案进行施用步骤以实现本文中提供的任一种或更多种期望结果。
在一些实施方案中,预防性地向对象提供组合物;即,在对象经历肝疾病或病症之前(例如,在药物肝毒性的情况下,在暴露于药物之前)。在一些实施方案中,在暴露于诱导肝毒性的药物之前约5分钟、约10分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约12小时、约24小时、约2天、约一周或更长时间向对象提供组合物。在一些实施方案中,治疗性地向对象提供组合物,即在对象患有肝疾病或病症之后(例如,在药物肝毒性的情况下,在暴露于药物之后)。在一些实施方案中,在暴露于诱导肝毒性的药物之后约5分钟、约10分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约12小时、约24小时、约2天、约一周或更长时间向对象提供组合物。在一些实施方案中,预防性地和治疗性地(如果必要的话)提供组合物(例如,在暴露于肝毒性物质之前和之后施用组合物)。在一些实施方案中,在暴露于诱导肝毒性的药物之前约5分钟、约10分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约12小时、约24小时、约2天、约一周或更长时间,以及在暴露于诱导肝毒性的药物之后约5分钟、约10分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约12小时、约24小时、约2天、约一周或更长时间,向对象提供组合物。
在一些实施方案中,本文中提供的包含含有免疫抑制剂的合成纳米载体的组合物不与治疗性大分子、病毒载体或APC可呈递抗原伴随(例如同时)施用,或者以以下组合伴随施用:治疗性大分子、病毒载体或APC可呈递抗原和分开(例如,不在同一施用组合物中)施用的包含免疫抑制剂的合成纳米载体(例如,用于不同目的,例如用于作用于治疗性大分子、病毒载体或APC可呈递抗原)。在一些实施方案中,本文中提供的包含与免疫抑制剂偶联的合成纳米载体的组合物不在治疗性大分子、病毒载体或APC可呈递抗原的1个月、1周、6天、5天、4天、3天、2天、1天、12小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时或1小时内施用。在前述一些实施方案中,当与另外的治疗剂伴随施用时,包含免疫抑制剂的合成纳米载体用于本文中提供的作用并且,在一些实施方案中,不用于不同的目的,或者至少不仅仅是用于不同的目的,这样的不同的目的可以是对治疗性大分子、病毒载体或APC可呈递抗原的免疫调节作用。
在前述任一项的一些实施方案中,当与另外的治疗剂伴随施用时,包含免疫抑制剂的合成纳米载体用于本文中提供的作用并且不用于(或至少不仅仅用于)不同的目的和/或不用于(或至少不仅仅用于)对其他治疗剂的作用(例如,其他治疗剂的提高的效力或对治疗剂的免疫调节作用)。在一些实施方案中,当其他治疗剂和包含免疫抑制剂的合成纳米载体不伴随施用时,包含免疫抑制剂的合成纳米载体对其他治疗剂不具有作用或者临床上有意义或显著的作用(例如,其他治疗剂的提高的效力或对治疗剂的免疫调节作用),例如当包含免疫抑制剂的纳米载体与其他治疗剂伴随施用时实现的那些。
在一些实施方案中,当在其他治疗剂和包含免疫抑制剂的合成纳米载体伴随施用或不伴随施用两种情况时,包含免疫抑制剂的合成纳米载体仅对自噬具有临床上显著的作用,或者除另外的作用(例如对其他治疗剂的作用(例如,其他治疗剂的提高的效力或对治疗剂的免疫调节作用))之外,还对自噬具有临床上显著的作用。
在一些实施方案中,当其他治疗剂和包含免疫抑制剂的合成纳米载体不伴随施用或者伴随施用、但用于本文中提供的目的时,包含免疫抑制剂的合成纳米载体对其他治疗剂的作用(例如,其他治疗剂的提高的效力或对治疗剂的免疫调节作用)是不需要的,或者是另外的作用(当伴随施用时)。在一些实施方案中,当其他治疗剂和包含免疫抑制剂的合成纳米载体不伴随施用时,包含免疫抑制剂的合成纳米载体对其他治疗剂不具有当包含免疫抑制剂的纳米载体与其他治疗剂伴随施用时实现的作用或者临床上有意义或显著的作用(例如,其他治疗剂的提高的效力或对治疗剂的免疫调节作用)。
在前述任一项的一些实施方案中,当与另外的治疗剂伴随施用时,包含免疫抑制剂的合成纳米载体用于本文中提供的作用,并且在一些实施方案中,不用于不同的目的,或者至少不仅仅用于不同的目的,这样的不同的目的可以是对治疗性大分子、病毒载体或APC可呈递抗原的免疫调节作用。在一些实施方案中,当在其他治疗剂和包含免疫抑制剂的合成纳米载体伴随施用或不伴随施用两种情况时,包含免疫抑制剂的合成纳米载体仅对肝毒性和/或自噬具有临床上显著的作用,或者除对其他治疗剂的其他作用(例如,其他治疗剂的提高的效力或对治疗剂的免疫调节作用)之外,还对肝毒性和/或自噬具有临床上显著的作用。
在一些实施方案中,当其他治疗剂和包含免疫抑制剂的合成纳米载体不伴随施用或者伴随施用、但用于本文中提供的目的时,包含免疫抑制剂的合成纳米载体对其他治疗性作用的作用(例如,其他治疗剂的提高的效力或对治疗剂的免疫调节作用)是不需要的。
在一些实施方案中,本文中提供的方法:包括施用包含免疫抑制剂的合成纳米载体,所述合成纳米载体不与病毒载体伴随(例如,同时)施用,或者以以下组合伴随施用:病毒载体和分开(例如,不在同一施用组合物中)施用的包含免疫抑制剂的合成纳米载体(例如,用于不同目的),还包括施用病毒载体或者病毒载体和包含免疫抑制剂的合成纳米载体。在一些实施方案中,病毒载体在包含免疫抑制剂的合成纳米载体之前施用,所述合成纳米载体不与病毒载体伴随(例如,同时)施用或与病毒载体伴随施用(例如,用于本文中提供的目的)。在一些实施方案中,病毒载体在包含免疫抑制剂的合成纳米载体之后施用,所述合成纳米载体不与病毒载体伴随(例如,同时)施用或与病毒载体伴随施用(例如,用于本文中提供的目的)。在一些实施方案中,病毒载体与包含免疫抑制剂的合成纳米载体伴随(例如,同时)施用(例如,用于不同目的)。在一些实施方案中,向对象施用病毒转移载体的一个或更多个重复剂量。在一些实施方案中,病毒载体的一个或更多个重复剂量与包含免疫抑制剂的合成纳米载体伴随(例如,同时)施用(例如,用于不同目的)。
在一些实施方案中,当病毒载体和包含免疫抑制剂的合成纳米载体伴随施用时,它们在时间上充分相关地施用,使得包含免疫抑制剂的合成纳米载体对病毒载体具有作用,例如提高病毒载体的效力。在一些实施方案中,当病毒载体和包含免疫抑制剂的合成纳米载体不伴随施用或者伴随施用、但用于本文中提供的目的时,包含免疫抑制剂的合成纳米载体对病毒载体的作用(用于除本文中提供的之外的目的)(例如,提高病毒载体的效力)是不需要的。在一些实施方案中,当病毒载体和包含免疫抑制剂的合成纳米载体不伴随施用时,包含免疫抑制剂的合成纳米载体对病毒载体不具有当包含免疫抑制剂的纳米载体与病毒载体伴随施用时实现的作用(例如,提高病毒载体的效力)。
本文中所述的组合物和方法可用于具有肝毒性、疾病或病症或者处于具有肝毒性、疾病或病症之风险中的对象。肝疾病和病症的一些实例包括但不限于代谢性肝病(例如,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH));酒精相关性肝病(例如,脂肪肝、酒精性肝炎);自身免疫性肝病(例如,自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎);病毒感染(例如,甲型、乙型或丙型肝炎);肝癌(例如,肝细胞癌,HCC);遗传性代谢紊乱(例如,阿拉日耶综合征、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、克里格勒-纳贾尔综合征、半乳糖血症、戈谢病、吉尔伯特综合征、血色素沉着病、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症(LAL-D)、有机酸血症(例如,甲基丙二酸血症)、瑞氏综合征、I型糖原贮积病和威尔逊病);药物肝毒性(例如,由于对乙酰氨基酚暴露);和纤维化(例如,肝硬化)。
在一些实施方案中,肝疾病或病症是药物肝毒性。引起肝毒性的药物的一些实例包括但不限于对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、他汀类、阿莫西林-克拉维酸、苯妥英、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、烟酸、酮康唑和类固醇。在本文中提供的任一种方法的一些实施方案中,药物不是治疗性大分子。在本文中提供的任一种方法的一些实施方案中,药物不是治疗性多核苷酸。在本文中提供的任一种方法的一些实施方案中,药物不是治疗性蛋白质。在本文中提供的任一种方法的一些实施方案中,药物不是治疗性多核苷酸或治疗性蛋白质。已知导致肝毒性或损伤的其他药物是本领域中是已知的并且可在公共数据库例如LiverTox(livertox.nlm.nih.gov/)上获得。
给药
本文中提供的组合物可根据给药方案施用。本文中提供了许多可能的给药方案。因此,可根据本文中提供的任一个给药方案治疗本文中提供的任一个对象。作为一个实例,本文中提供的任一个对象可根据这些剂量方案中的任一个用包含含有免疫抑制剂(例如雷帕霉素)的合成纳米载体的组合物进行治疗。
实施例
实施例1:包含免疫抑制剂的合成纳米载体的合成(预示性)
包含免疫抑制剂(例如雷帕霉素)的合成纳米载体可使用本领域普通技术人员已知的任何方法产生。优选地,在本文中提供的任一种方法或组合物的一些实施方案中,包含免疫抑制剂的合成纳米载体通过美国公开No.US 2016/0128986 A1和美国公开No.US2016/0128987 A1中的任一种方法产生,所描述的这样的产生方法和所得的合成纳米载体通过引用整体并入本文。在本文中提供的任一种方法或组合物中,包含免疫抑制剂的合成纳米载体是这样并入的合成纳米载体。
实施例2:在用炎性试剂处理之前或之后施用与免疫抑制剂偶联的合成纳米载体
在实验室模型中,存在数种公认的研究由药物毒性以及慢性和急性性质的炎性反应诱导的肝衰竭的模型,其中一种涉及用亚致死量的多克隆T细胞活化剂伴刀豆球蛋白A(Con A)攻击小鼠,伴刀豆球蛋白A(Con A)诱导严重的肝损伤并且经常用于研究人肝疾病,特别是自身免疫性和病毒性肝炎中的肝损伤的病理生理学(Tiegs et al.,1992;Miyazavaet al.,1998)。用Con A处理的小鼠立即表现出肝衰竭的关键的临床和生物化学特征,其特征为血清中转氨酶水平明显提高和淋巴细胞大量浸润到肝中,导致广泛肝细胞坏死死亡(Zhang et al.,2009)。虽然已证明用全身剂量的多种免疫抑制化合物进行预处理对Con A攻击有益,但这些干预既不是肝特异性的也不可行。
单独或与与免疫抑制剂偶联的合成纳米载体(IMMTORTM)的静脉内(i.v.)注射一起,向三组野生型BALB/c雌性小鼠静脉内注射Con A(12mg/g),所述合成纳米载体例如以上实施例1中的那些,其中雷帕霉素为200μg,在Con A注射之前一小时或注射之后一小时注射。在24小时之后,将动物终末放血,并使用小鼠丙氨酸转氨酶活性比色/荧光测定(Biovision,Milpitas,CA)来测量丙氨酸转氨酶(ALT)的血清浓度。
在几乎所有仅接受Con A注射的小鼠均示出明显的ALT升高时,在无论是预防性地(在Con A攻击之前一小时)还是治疗性地(在Con A攻击之后一小时)用IMMTORTM处理的小鼠中,ALT水平要低得多(图1)。这表明在Con A施用之前或之后单次静脉内注射ImmTOR纳米载体提供了针对Con A诱导的毒性的显著益处。
实施例3:在用肝毒性试剂对乙酰氨基酚(APAP)进行处理之前或之后应用IMMTORTM导致野生型小鼠中丙氨酸转移酶的血清浓度降低
由药物毒性诱导的肝衰竭是重大的医学和社会问题。其主要原因之一是对乙酰氨基酚(APAP)用药过量,所述对乙酰氨基酚是最常用的药物之一并且其用药过量可导致肝毒性和急性肝衰竭(ALF)。更具体地,在包括美国在内的许多国家中,APAP诱导的肝毒性仍是ALF的最常见原因(Lee WN;Clin.Liver Dis.2013,17:575-586)。同时,APAP诱导的急性肝损伤是最常使用的已知导致高度可重复、剂量依赖性肝毒性的小鼠急性肝损伤实验模型之一。此外,该模型具有强烈的转化价值,因为APAP诱导的小鼠肝损伤(APAP-induced liverinjury,AILI)的研究结果可直接转移至人(Mossanen ans Tacke,Lab.Animals,2015,49:30-36)。
AILI的主要原因是肝细胞的大量坏死。在人中,APAP在肝中代谢,这可导致产生毒性N-乙酰基-对苯醌亚胺(NAPQI),其通常由抗氧化剂谷胱甘肽(GSH)转化为无害还原形式。然而,当代谢的APAP的量因用药过量而提高并且GSH耗竭时,则升高的NAPQI与线粒体蛋白质结合形成细胞毒性蛋白质加合物,导致肝细胞坏死。这反过来可紧接着作为对肝细胞坏死的响应的无菌炎症,该炎症导致许多固有免疫细胞中的炎性体形成和危险相关分子模式的大量释放。固有免疫系统的这样的活化导致将免疫细胞募集到炎症部位并进一步增强肝细胞坏死。所有这些阶段,包括NAPQI积累、肝细胞坏死和强烈的炎性响应,均在小鼠的AILI模型中良好概括(Mossanen ans Tacke,2015)。
由于APAP诱导的氧化应激和线粒体功能障碍在AILI的发病机制中发挥核心作用,美国FDA推荐抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸作为APAP用药过量的患者的唯一治疗选项;然而,该药物具有局限性,包括不良作用和窄治疗窗,并且如果错过治疗窗的话,则肝移植就是提高AILI患者存活的唯一选择(Yan et al.,Redox Biology,2018,17:274-283)。因此,显然需要开发针对AILI的新药。在此,我们表明在APAP施用之前或之后单次静脉内注射IMMTORTM纳米载体(例如实施例1中的那些),在野生型小鼠中提供了针对AILI的显著益处。
单独或与IMMTORTM一起,向三组野生型BALB/c雌性小鼠(i.v.)注射APAP(350mg/kg),其中雷帕霉素为200μg,在APAP注射之前1小时或之后1小时(i.v.)注射。在24小时之后,将动物终末放血,并使用小鼠丙氨酸转氨酶活性比色/荧光测定(Biovision,Milpitas,CA)来测量丙氨酸转氨酶(ALT)的血清浓度。在几乎所有未用IMMTORTM处理的小鼠均示出明显的ALT升高时,在无论是预防性地或重要地治疗性地(即在APAP攻击之后)用IMMTORTM处理的小鼠中,ALT水平要低得多(图2)。这些有益作用均不能从IMMTORTM的先前已知的作用中预测。
实施例4:与免疫抑制剂偶联的合成纳米载体在鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)缺乏症小鼠模型中降低了尿乳清酸水平
为了评价IMMTORTM纳米载体(例如实施例1中的那些)的安全性,在OTC缺乏症小鼠模型OTCSpf-Ash中,对幼年型OTCSpf-Ash小鼠(30日龄)静脉内(IV)注射IMMTORTM纳米载体。测试了五个实验组:施用4mg/kg IMMTORTM纳米载体,施用8mg/kg IMMTORTM纳米载体,施用12mg/kg IMMTORTM纳米载体,施用空颗粒,以及未处理动物。空纳米粒或IMMTORTM纳米载体i.v.注射到OTCspf-ash幼年型小鼠中(图3A)。
每天对小鼠称重,并在注射之后2、7和14天收集尿和血液的样品。在注射之后14天处死小鼠。通过HPLC-MS测量尿乳清酸。观察到尿乳清酸(OTC缺乏症标志物)的剂量依赖性提高。与用空颗粒处理的小鼠相比,注射8mg/kg和12mg/kg IMMTORTM剂量的组显示出尿乳清酸降低,但该差异无统计学意义(图3B)。在最近的时间点(注射之后14天)处,该作用消失,并且所有组均呈现出类似的尿乳清酸水平。还测试了经注射小鼠的肝裂解物中的自噬标志物(图3C),所有均表明单独的IMMTORTM纳米载体在OTCspf-ash模型中具有益处。
实施例5:合成纳米载体通过自噬活化降低OTCspf-ash小鼠的尿乳清酸和肝氨
为了进一步探究和确认IMMTORTM纳米载体在OTCSpf-Ash表型中的有益作用,幼年型OTCSpf-Ash小鼠(30日龄)静脉内(IV)使用12mg/kg IMMTORTM纳米载体或12mg/kg空颗粒(图4A)。注射是在眶后(retro-orbitally)进行的。在注射之后2、7和14天收集尿样品。在注射之后14天处死小鼠并收集肝。对尿乳清酸的分析表明经IMMTORTM处理的动物中的尿乳清酸降低了两倍(图4B),这维持了14天(图4C)。在处死时,收集肝并粉碎。制备总裂解物。通过Bradford测定对肝裂解物进行定量,并使用氨测定试剂盒(Sigma AA0100)使用等量的裂解物对氨进行定量。经IMMTORTM处理的动物显示肝中氨的降低是经空颗粒处理的动物的50倍(图4B至4C)。
数据表明,12mg/kg剂量的IMMTORTM纳米载体在OTCSpf-Ash模型中能够在统计学上降低OTC缺乏症的主要标志物(乳清酸和氨)。特别是,尿中的乳清酸降低了2倍,并且肝完全从氨中解毒。
为了探究IMMTORTM纳米载体通过肝中的自噬活化降低尿乳清酸和氨水平的可能性,分析了经IMMTORTM或空纳米粒处理的小鼠的肝中的自噬标志物。
用研钵将来自经IMMTORTM处理和经空纳米粒处理的动物的肝粉碎,并用包含0.5%Triton-x、10mM Hepes pH 7.4和2mM二硫苏糖醇的裂解缓冲液由该粉末制备总肝蛋白质裂解物。用识别LC3II、ATG7和p62(最常见的自噬标志物)的抗体通过Western印迹分析十(10)μg肝裂解物(图5A)。
值得注意的是,从经IMMTORTM处理的动物收获的肝显示ATG7自噬标志物提高,并且LC3II和p62标志物降低(图5B),表明在IMMTORTM施用之后自噬通量的活化。
这些数据支持IMMTORTM纳米载体在OTCSpf-Ash小鼠中活化肝自噬通量,这有助于降低OTC缺乏症的临床表现。
Claims (57)
1.在对象中治疗或预防肝毒性或者肝疾病或病症的方法,其包括:
向所述对象施用含有包含免疫抑制剂的合成纳米载体的组合物;
其中所述对象具有肝毒性或者肝疾病或病症,或者处于发生肝毒性或者肝疾病或病症的风险中。
2.权利要求1所述的方法,其中所述包含免疫抑制剂的合成纳米载体的施用降低了肝中的炎症水平。
3.权利要求1或2所述的方法,其中所述包含免疫抑制剂的合成纳米载体的施用降低了肝中的毒素水平。
4.权利要求3所述的方法,其中所述毒素是毒性分子、由数种分子组成的毒性聚集体或包涵体,或者是毒性细胞器。
5.权利要求1至4中任一项所述的方法,其中所述包含免疫抑制剂的合成纳米载体的施用提高了肝中的自噬。
6.权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述包含免疫抑制剂的合成纳米载体不与治疗性大分子伴随施用。
7.权利要求6所述的方法,其中所述包含免疫抑制剂的合成纳米载体不与所述治疗性大分子同时施用。
8.权利要求1至7中任一项所述的方法,其中所述包含免疫抑制剂的合成纳米载体不与病毒载体伴随施用。
9.权利要求8所述的方法,其中所述包含免疫抑制剂的合成纳米载体不与所述病毒载体同时施用。
10.权利要求9所述的方法,其还包括施用病毒载体、治疗性大分子或APC可呈递抗原。
11.权利要求10所述的方法,其中所述病毒载体、治疗性大分子或APC可呈递抗原与包含免疫抑制剂的合成纳米载体伴随施用,例如与分开施用的包含免疫抑制剂的合成纳米载体伴随施用。
12.权利要求11所述的方法,其中所述病毒载体、治疗性大分子或APC可呈递抗原与包含免疫抑制剂的合成纳米载体同时施用,例如与分开施用的包含免疫抑制剂的合成纳米载体同时施用。
13.权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述包含免疫抑制剂的合成纳米载体不与APC可呈递抗原伴随施用。
14.权利要求13所述的方法,其中所述包含免疫抑制剂的合成纳米载体不与APC可呈递抗原同时施用。
15.前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述方法还包括鉴定和/或提供具有或被怀疑具有肝毒性或者所述肝疾病或病症的对象。
16.前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述肝毒性是炎症诱导的肝毒性、感染诱导的肝毒性或药物诱导的肝毒性。
17.权利要求16所述的方法,其中所述对象已经用药过量或者正处于用药过量的风险中。
18.前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述肝疾病或病症是(i)代谢性肝病,例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH));(ii)酒精相关性肝病,例如脂肪肝、酒精性肝炎;(iii)自身免疫性肝病,例如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎;(iv)感染,例如病毒感染(例如,甲型、乙型或丙型肝炎);(v)肝癌;(vi)遗传性代谢紊乱,例如阿拉日耶综合征、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、克里格勒-纳贾尔综合征、半乳糖血症、戈谢病、吉尔伯特综合征、血色素沉着病、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症(LAL-D)、有机酸血症、瑞氏综合征、I型糖原贮积病、尿素循环障碍和威尔逊病;(vii)药物诱导的肝毒性,例如由于对乙酰氨基酚暴露;或(viii)肝硬化,例如,由(i)至(vii)中任一项引起的肝硬化。
19.权利要求16至18中任一项所述的方法,其中所述肝毒性、疾病或病症是药物诱导的毒性,并且所述对象在施用所述包含免疫抑制剂的合成纳米载体之前暴露于所述药物。
20.权利要求16至18中任一项所述的方法,其中所述肝毒性、疾病或病症是药物诱导的毒性,并且所述对象在施用所述包含免疫抑制剂的合成纳米载体之后暴露于所述药物。
21.权利要求16至20中任一项所述的方法,其中所述药物是对乙酰氨基酚、APAP或伴刀豆球蛋白A。
22.前述权利要求中任一项所述的方法,其中向所述对象施用至少一个重复剂量,其中所述重复剂量包含所述包含免疫抑制剂的合成纳米载体。
23.权利要求22所述的方法,其中一个或更多个重复剂量发生在在向所述对象施用所述包含免疫抑制剂的合成纳米载体之后的3周内。
24.权利要求22所述的方法,其中一个或更多个重复剂量发生在在向所述对象施用所述包含免疫抑制剂的合成纳米载体之后的至少3周时。
25.前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述免疫抑制剂是mTOR抑制剂。
26.权利要求25所述的方法,其中所述mTOR抑制剂是雷帕霉素或雷帕霉素类似物。
27.前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述免疫抑制剂包封在所述合成纳米载体中。
28.前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述合成纳米载体包含脂质纳米粒、聚合物纳米粒、金属纳米粒、基于表面活性剂的乳剂、树枝状聚合物、巴基球、纳米线、病毒样颗粒或者肽或蛋白质颗粒。
29.权利要求28所述的方法,其中所述合成纳米载体包含聚合物纳米粒。
31.权利要求30所述的方法,其中所述聚合物纳米粒包含聚酯或与聚醚连接的聚酯。
32.权利要求30或31所述的方法,其中所述聚酯包含聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚己内酯。
33.权利要求29至31中任一项所述的方法,其中所述聚合物纳米粒包含聚酯和与聚醚连接的聚酯。
34.权利要求30至33中任一项所述的方法,其中所述聚醚包含聚乙二醇或聚丙二醇。
35.前述权利要求中任一项所述的方法,其中使用动态光散射获得的所述合成纳米载体的群体的粒度分布的均值为直径大于110nm。
36.权利要求35所述的方法,其中所述直径大于150nm。
37.权利要求36所述的方法,其中所述直径大于200nm。
38.权利要求37所述的方法,其中所述直径大于250nm。
39.权利要求35至38中任一项所述的方法,其中所述直径小于5μm。
40.权利要求39所述的方法,其中所述直径小于4μm。
41.权利要求40所述的方法,其中所述直径小于3μm。
42.权利要求41所述的方法,其中所述直径小于2μm。
43.权利要求42所述的方法,其中所述直径小于1μm。
44.权利要求43所述的方法,其中所述直径小于750nm。
45.权利要求44所述的方法,其中所述直径小于500nm。
46.权利要求45所述的方法,其中所述直径小于450nm。
47.权利要求46所述的方法,其中所述直径小于400nm。
48.权利要求47所述的方法,其中所述直径小于350nm。
49.权利要求48所述的方法,其中所述直径小于300nm。
50.前述权利要求中任一项所述的方法,其中基于所述合成纳米载体之间的平均值,所述合成纳米载体中包含的免疫抑制剂的负载为0.1%至50%(重量/重量)。
51.权利要求50所述的方法,其中所述负载为4%至40%。
52.权利要求51所述的方法,其中所述负载为5%至30%。
53.权利要求52所述的方法,其中所述负载为8%至25%。
54.前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述合成纳米载体的群体的纵横比大于或等于1:1、1:1.2、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:7或1:10。
55.前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述对象是儿童对象或青少年对象。
56.前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述对象是具有母源转移的抗体的对象。
57.前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述对象是具有母源转移的抗体的儿童对象或青少年对象。
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---|---|---|---|---|
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AU2018236123B2 (en) | 2017-03-11 | 2024-04-18 | Selecta Biosciences, Inc. | Methods and compositions related to combined treatment with anti-inflammatories and synthetic nanocarriers comprising an immunosuppressant |
WO2024107889A1 (en) * | 2022-11-15 | 2024-05-23 | Selecta Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treating primary biliary cholangitis |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103517707A (zh) * | 2011-04-29 | 2014-01-15 | 西莱克塔生物科技公司 | 从合成纳米载体中控制释放免疫抑制剂 |
WO2017139212A1 (en) * | 2016-02-08 | 2017-08-17 | Cyta Therapeutics, Inc. | Particle delivery of rapamycin to the liver |
WO2017156513A1 (en) * | 2016-03-11 | 2017-09-14 | Selecta Biosciences, Inc. | Formulations and doses of pegylated uricase |
WO2018169811A1 (en) * | 2017-03-11 | 2018-09-20 | Selecta Biosciences, Inc. | Methods and compositions related to combined treatment with anti-inflammatories and synthetic nanocarriers comprising an immunosuppressant |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1995A (en) | 1841-03-03 | Latch of door and other locks | ||
US934897A (en) | 1907-08-08 | 1909-09-21 | Frank Dutcher | Fusee-cap. |
US927297A (en) | 1908-02-24 | 1909-07-06 | Charles Tuckfield | Engine. |
US4946929A (en) | 1983-03-22 | 1990-08-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates |
US4638045A (en) | 1985-02-19 | 1987-01-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Non-peptide polyamino acid bioerodible polymers |
US4806621A (en) | 1986-01-21 | 1989-02-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article |
US5736372A (en) | 1986-11-20 | 1998-04-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable synthetic polymeric fibrous matrix containing chondrocyte for in vivo production of a cartilaginous structure |
US5804178A (en) | 1986-11-20 | 1998-09-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Implantation of cell-matrix structure adjacent mesentery, omentum or peritoneum tissue |
CA1340581C (en) | 1986-11-20 | 1999-06-08 | Joseph P. Vacanti | Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices |
US5019379A (en) | 1987-07-31 | 1991-05-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Unsaturated polyanhydrides |
US5010167A (en) | 1989-03-31 | 1991-04-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Poly(amide-and imide-co-anhydride) for biological application |
US5399665A (en) | 1992-11-05 | 1995-03-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable polymers for cell transplantation |
US5512600A (en) | 1993-01-15 | 1996-04-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of bonded fiber structures for cell implantation |
US5514378A (en) | 1993-02-01 | 1996-05-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures |
US5565215A (en) | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
US5543158A (en) | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
US6007845A (en) | 1994-07-22 | 1999-12-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers |
US5716404A (en) | 1994-12-16 | 1998-02-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Breast tissue engineering |
US6123727A (en) | 1995-05-01 | 2000-09-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Tissue engineered tendons and ligaments |
US6095148A (en) | 1995-11-03 | 2000-08-01 | Children's Medical Center Corporation | Neuronal stimulation using electrically conducting polymers |
US5902599A (en) | 1996-02-20 | 1999-05-11 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable polymer networks for use in orthopedic and dental applications |
AU735648B2 (en) | 1996-07-12 | 2001-07-12 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection |
US5837752A (en) | 1997-07-17 | 1998-11-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Semi-interpenetrating polymer networks |
US6506577B1 (en) | 1998-03-19 | 2003-01-14 | The Regents Of The University Of California | Synthesis and crosslinking of catechol containing copolypeptides |
US6686446B2 (en) | 1998-03-19 | 2004-02-03 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis |
US6632922B1 (en) | 1998-03-19 | 2003-10-14 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis |
CN1406140A (zh) | 2000-02-28 | 2003-03-26 | 吉倪塞思公司 | 纳米胶囊包封系统与方法 |
GB0025414D0 (en) | 2000-10-16 | 2000-11-29 | Consejo Superior Investigacion | Nanoparticles |
WO2003020797A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-03-13 | The Regents Of The University Of California | Transition metal initiators for controlled poly (beta-peptide) synthesis from beta-lactam monomers |
JP6067954B2 (ja) | 2003-12-19 | 2017-01-25 | ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒルThe University Of North Carolina At Chapel Hill | ナノサイズ物品、及びソフトリソグラフィー又はインプリントリソグラフィーを用いる分離構造の作製方法によって製造されたナノサイズ物品 |
CA2571899A1 (en) | 2004-07-01 | 2006-08-03 | Yale University | Targeted and high density drug loaded polymeric materials |
WO2008127532A1 (en) | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Emory University | Novel strategies for delivery of active agents using micelles and particles |
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EP3906918B1 (en) | 2014-11-05 | 2024-01-03 | Selecta Biosciences, Inc. | Methods and compositions related to synthetic nanocarriers with rapamycin in a stable, super-saturated state |
MX2021013163A (es) * | 2019-04-28 | 2022-02-21 | Selecta Biosciences Inc | Métodos para el tratamiento de sujetos con inmunidad preexistente a vectores de transferencia viral. |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103517707A (zh) * | 2011-04-29 | 2014-01-15 | 西莱克塔生物科技公司 | 从合成纳米载体中控制释放免疫抑制剂 |
WO2017139212A1 (en) * | 2016-02-08 | 2017-08-17 | Cyta Therapeutics, Inc. | Particle delivery of rapamycin to the liver |
WO2017156513A1 (en) * | 2016-03-11 | 2017-09-14 | Selecta Biosciences, Inc. | Formulations and doses of pegylated uricase |
WO2018169811A1 (en) * | 2017-03-11 | 2018-09-20 | Selecta Biosciences, Inc. | Methods and compositions related to combined treatment with anti-inflammatories and synthetic nanocarriers comprising an immunosuppressant |
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