CN115019932A - 预测cos周期给予外源性卵泡刺激素药物剂量的系统及方法 - Google Patents
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Abstract
公开了用于预测COS周期中给予受试者的外源性FSH的剂量的系统，包括：数据采集模块，用于获取受试者年龄、基础AMH、基础FSH或ΔINHB、基础AFC数据；外源性FSH药物剂量计算模块，用于：对获取的上述数据进行第一次计算，计算受试者的预测NROs；对获取的数据进行第二次计算，计算受试者的预测NROs与给予受试者的外源性FSH药物剂量的比值；基于第一次计算出的预测NROs和该比值，计算出给予外源性FSH药物剂量。还公开了相应的预测方法。本申请通过先计算预测NROs，再计算预测的卵巢敏感性，即预测的NROs与外源性FSH药物剂量的比值，进而得到给予外源性FSH药物剂量，在预测卵巢敏感性结果变量中只有外源性FSH药物剂量一个未知变量的情况下，就可预测外源性FSH药物剂量，模型R2>0.9。
Description
技术领域
本申请涉及医疗技术领域，具体涉及一种通过计算控制性卵巢刺激周期中的预测卵巢敏感性，即预测获卵数与外源卵泡刺激素(FSH)药物剂量的比值，进而得到给予受试者的外源性FSH药物初始剂量和调整剂量的系统和方法。
背景技术
对于经受控制性卵巢刺激(Controlled ovarian stimulation，COS)和体外受精/卵胞浆内单精子显微注射(in vitro fertilization/Intracytoplasmic sperminjection，IVF/ICSI)周期的女性，获卵数，即经过COS治疗后获得的卵母细胞数量(Thenumber of retrieved oocytes，NROs)被认为是成功怀孕的强有力的替代预后标志物。最佳NROs有助于提高活产率(Live-birth-rate，LBR)。
不孕症定义为在12个月的定期和无保护性交后未能怀孕。我国育龄妇女的不孕率高达12％～15％。辅助生殖技术(ART)用于治疗不孕症的最常见最有效的手段。同时，控制性卵巢刺激(COS)、体外受精(IVF)和胚胎移植(ET)是最常见和最有效的ART类型。个性化COS是ART历史上的一个里程碑。选择适当剂量的外源性促卵泡激素(FSH)对于COS至关重要。个体化COS的具有两个重要时间点，一是每个新治疗周期的开始对初始剂量进行选择时，二是在给定COS周期内进行剂量调整时。
对促排卵治疗初始剂量的选择非常重要，既往临床大夫常常根据个人经验，用治疗过程中超声下的卵泡大小和数量结合LH(黄体生成素)、雌二醇(E2)、孕酮(P)的生长变化来估算预期获卵数，并进行促排卵药物剂量的调整，但是截至目前，国际范围内对于促排卵过程中外源性FSH药物剂量的调整主要依靠主观经验，没有统一的标准。本研究团队之前研发了一种利用基础卵巢储备指标(促排卵治疗前的指标)来预测促排卵治疗卵巢反应性的系统和方法，该系统的结果变量是卵巢低反应概率，并根据人群将低反应概率相近的人进行分类，给予剂量建议，这一剂量建议虽然也有一定的先进性，但是结果变量中没有剂量，其本质是一种预测低反应概率+临床经验的结合，虽然是国际上比较常用的做法，但显然有人为经验判断的成分，还不够智能化，值得进一步完善。
此外，还有一些研究人员使用模型来预测获卵数(NROs)，然后将预测的NROs与临床假设相结合，推荐在卵巢反应相近的患者中使用一定的外源性FSH的起始剂量。这些模型的主要结果变量是NROs。La Marca等人提出了使用实际NROs与实际初始剂量的比值作为结果变量来预测外源性FSH药物起始剂量的新思路。他们第一次在结果变量中包含了剂量变量，即将剂量纳入模型而不是根据经验进行判断。他们使用年龄、FSH和抗缪勒氏管激素(AMH)三个基本指标来预测卵巢敏感性，即实际NROs除以实际外源性FSH初始剂量，模型的R2为0.3。然而，结果变量，即实际NROs与外源性FSH初始剂量的比率，这两者在卵巢刺激之前都是未知的，必须在最终计算剂量之前假设。他们假设所有人的NROs均为9，然后计算外源性FSH的初始剂量。尽管与之前的模型相比，这项研究对于预测外源性FSH的起始剂量具有很大的创新价值，但将NROs固定为9缺乏个体化指导，也不符合大多数患者的实际情况。
发明内容
选择合适剂量的外源性促卵泡激素(FSH)药物剂量是控制性卵巢刺激周期(COS)的关键。标准固定剂量的外源性FSH并不适合所有女性，因为她们的卵巢储备和卵巢反应存在差异，根据个体化的卵巢储备和卵巢对外源性FSH的药物反应，确定最合适的外源性FSH药物起始剂量和调整剂量一直是许多医生的目标。迄今为止，还没有开发出简单适用的在线工具。因此，根据个体化卵巢储备和对外源性FSH药物的反应，本申请提供一种用于预测控制性卵巢刺激周期中给予受试者的外源性FSH药物初始剂量和调整剂量的系统和方法，可根据基础指标实现对初始剂量和调整剂量的预测，本申请的预测模型R2大于0.9，远远高于现有技术模型。
综上，本申请涉及如下内容：
1.一种用于预测控制性卵巢刺激周期中给予受试者的外源性卵泡刺激素(FSH)药物剂量的系统，其包括：
数据采集模块，其用于获取受试者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平或抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、基础窦卵泡计数(AFC)的数据；以及
外源性卵泡刺激素(FSH)药物剂量计算模块，其用于：对数据采集模块获取的上述数据进行第一次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)；对数据采集模块获取的上述数据进行第二次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)与外源性FSH药物剂量的比值，即预测卵巢敏感性；基于第一次计算出的预测获卵数(predicted NROs)和第二次计算得到的比值计算得到应给予受试者的外源性FSH药物剂量。
2.根据项1所述的系统，其中，
所述受试者是将要接受标准促排卵治疗的受试者，所述受试者的获卵数(NROs)是在受试者接受促排卵治疗后卵巢刺激过程中1～2个主导卵泡直径达到18mm以上后进行hCG注射诱导卵泡成熟之后获得的直径在10mm以上、优选为15mm以上的成熟卵母细胞数量。
3.根据项1或2所述的系统，其中，
在数据采集模块中，获取的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平是指受试者在促排卵治疗前月经期任意时间点静脉血中的抗缪勒氏管激素浓度。
4.根据项1～3中任一项所述的系统，其中，
在数据采集模块中，获取的基础卵泡刺激素(FSH)水平是指女性受试者促排卵治疗前月经第2～4天的静脉血中的卵泡刺激素浓度。
5.根据项1～4中任一项所述的系统，其中，
在数据采集模块中，获取的基础窦卵泡计数(AFC)是指阴道B超计数女性受试者月经第2天的两个卵巢中直径为2～10mm的所有可见卵泡的个数。
6.根据项1～5中任一项所述的系统，其中，
在数据采集模块中，获取的抑制素B水平动态变化(ΔINHB)是指促排卵治疗早期的抑制素B水平动态变化(ΔINHB)，优选为女性受试者接受GnRH拮抗剂方案促排卵治疗周期月经第6天的血清抑制素B浓度与月经第2天的静脉血中的抑制素B浓度的差值。
7.根据项1～6中任一项所述的系统，其中，
所述数据采集模块用于获取受试者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)的数据；
所述外源性卵泡刺激素(FSH)药物剂量计算模块，其用于：对数据采集模块获取的上述数据进行第一次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predictedNROs)；对数据采集模块获取的上述数据进行第二次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)与外源性FSH药物初始剂量的比值，即预测卵巢敏感性；基于第一次计算出的预测获卵数(predicted NROs)和第二次计算得到的比值计算得到应给予受试者的外源性FSH药物初始剂量。
8.根据项7所述的系统，其中，
在外源性FSH药物剂量计算模块中，预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、实际获卵数的数据拟合而成的用于计算受试者预测获卵数(predicted NROs)的公式一。
9.根据项8所述的系统，其中，
在外源性FSH药物剂量计算模块中，所述公式一是将现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、实际获卵数(结局变量)的数据利用结局变量负二项分布拟合得到的计算公式一；
所述公式一能够利用所述数据采集模块获取的受试者的年龄数据、受试者的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平数据、受试者的基础卵泡刺激素(FSH)水平数据和受试者的基础窦卵泡计数(AFC)数据来计算该受试者的预测获卵数(predicted NROs)。
10.根据项9所述的系统，其中，所述公式一为：
预测NROs＝EXP(a+b*年龄*+c*基础FSH+d*LN[基础AMH]+f*LN[基础AFC])；
其中，a选自1.5576128～2.6037078中的任意数值，优选为2.0806603；
b选自-0.019097～0.0044064中的任意数值，优选为-0.007345；
c选自-0.045234～-0.004054中的任意数值，优选为-0.024644；
d选自0.348168～0.4948875中的任意数值，优选为0.4215277；
f选自0.0415663～0.2566199中的任意数值，优选为0.1490931。
11.根据项10所述的系统，其中，
在外源性FSH药物剂量计算模块中，预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、公式一计算出的预测获卵数(predicted NROs)与所述患者使用的外源性FSH药物平均每日剂量的比值的数据拟合而成的用于计算受试者的预测卵巢敏感性，即预测获卵数(predicted NROs)与外源性FSH药物初始剂量的比值的公式二；
其中，所述患者使用的外源性FSH药物平均每日剂量是指，所述患者在过去接受标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗期间使用的外源性FSH药物总剂量与使用外源性FSH药物的天数的比值。
12.根据项11所述的系统，其中，
在外源性FSH药物剂量计算模块中，所述公式二能够利用所述数据采集模块获取的受试者的年龄数据、受试者的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平数据、受试者的基础卵泡刺激素(FSH)水平数据、受试者的基础窦卵泡计数(AFC)的数据来计算受试者的预测卵巢敏感性，即预测获卵数(predicted NROs)与给予该受试者的外源性FSH药物的初始剂量的比值。
13.根据项11或12所述的系统，其中，所述公式二为：
受试者的预测卵巢敏感性，即公式一计算出的预测NROs/外源性FSH药物初始剂量＝EXP(g+h*年龄+i*基础FSH+j*LN[基础AMH]+k*基础AFC)
其中，g选自-3.167587～-2.751518中的任意数值，优选为-2.959552；
h选自-0.025951～-0.016355中的任意数值，优选为-0.021153；
i选自-0.048143～-0.025727中的任意数值，优选为-0.036935；
j选自0.5174476～0.6075545中的任意数值，优选为0.5625011；
k选自0.0241595～0.0365579中的任意数值，优选为0.0303587。
14.根据项13所述的系统，其中，基于第一次计算出的预测获卵数(predictedNROs)和第二次计算得到的比值，利用公式三计算得到应给予受试者的外源性FSH药物初始剂量，公式三为：
外源性FSH药物初始剂量＝Round(公式一计算出的预测NROs/公式二计算出的预测卵巢敏感性,0)。
15.根据项1～6中任一项所述的系统，其中，
所述数据采集模块用于获取受试者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)的数据；
所述外源性卵泡刺激素(FSH)药物剂量计算模块用于：对数据采集模块获取的上述数据进行第一次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predictedNROs)；对数据采集模块获取的上述数据进行第二次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)与外源性FSH药物调整剂量的比值，即预测卵巢敏感性；基于第一次计算出的预测获卵数(predicted NROs)和第二次计算得到的比值计算得到应给予受试者的外源性FSH药物调整剂量。
16.根据项15所述的系统，其中，
在外源性FSH药物剂量计算模块中，即根据促排卵治疗早期动态变化指标和基础指标，包括预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、实际获卵数的数据拟合而成的用于计算受试者预测获卵数(predicted NROs)的公式四。
17.根据项16所述的系统，其中，
在外源性FSH药物剂量计算模块中，所述公式四是将现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、实际获卵数(结局变量)的数据利用结局变量负二项分布拟合得到的计算公式四；
所述公式四能够利用所述数据采集模块获取的受试者的年龄数据、受试者的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平数据、受试者的基础窦卵泡计数(AFC)数据和受试者的抑制素B水平动态变化(ΔINHB)数据来计算该受试者的预测获卵数(predicted NROs)。
18.根据项17所述的系统，其中，所述公式四为：
预测NROs＝EXP(w+m*年龄*+n*LN[基础AMH]+o*LN[ΔINHB]+p*LN[基础AFC])；
其中，w选自-0.447201～0.9161863中的任意数值，优选为0.2344927；
m选自-0.017165～0.0039328中的任意数值，优选为-0.006616；
n选自0.1318094～0.3113979中的任意数值，优选为0.2216036；
o选自0.1901643～0.3850919中的任意数值，优选为0.2876281；
p选自0.0541966～0.2338079中的任意数值，优选为0.1440023。
19.根据项18所述的系统，其中，
在外源性FSH药物剂量计算模块中，预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、公式四计算出的预测获卵数(predicted NROs)与所述患者使用的外源性FSH药物平均每日剂量的比值的数据拟合而成的用于计算受试者的预测卵巢敏感性，即预测获卵数(predicted NROs)与外源性FSH药物调整剂量的比值的公式五；
其中，所述患者使用的外源性FSH药物平均每日剂量是指，所述患者在过去接受标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗期间使用的外源性FSH药物总剂量与使用外源性FSH药物的天数的比值。
20.根据项19所述的系统，其中，
在外源性FSH药物剂量计算模块中，所述公式五能够利用所述数据采集模块获取的受试者的年龄数据、受试者的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平数据、受试者的基础窦卵泡计数(AFC)数据和受试者的抑制素B水平动态变化(ΔINHB)数据来计算受试者的预测卵巢敏感性，即预测获卵数(predicted NROs)与给予该受试者的外源性FSH药物的调整剂量的比值。
21.根据项19或20所述的系统，其中，所述公式五为：
受试者的预测卵巢敏感性，即公式四计算出的预测NROs/外源性FSH药物调整剂量＝EXP(q+r*年龄+s*LN[基础AMH]+t*基础AFC+u*LN[ΔINHB])
其中，q选自-5.63461～-5.108612中的任意数值，优选为-5.371611；
r选自-0.0264～-0.015183中的任意数值，优选为-0.020792；
s选自0.2696292～0.3684551中的任意数值，优选为0.3190421；
t选自0.0273504～0.0399372中的任意数值，优选为0.0336438；
u选自0.3327566～0.3940448中的任意数值，优选为0.3634007。
22.根据项21所述的系统，其中，基于第一次计算出的预测获卵数(predictedNROs)和第二次计算得到的比值，利用公式六计算得到应给予受试者的外源性FSH药物调整剂量，公式六为：
外源性FSH药物调整剂量＝Round(公式四计算出的预测NROs/公式五计算出的预测卵巢敏感性,0)。
23.一种用于预测控制性卵巢刺激周期中给予受试者的外源性FSH药物剂量的方法，其包括：
数据采集步骤：获取受试者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平或抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、基础窦卵泡计数(AFC)的数据；以及
外源性FSH药物剂量计算步骤：对数据采集步骤中的获取的上述数据进行第一次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)；对数据采集模块中的获取的上述数据进行第二次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)与外源性FSH药物剂量的比值，即预测卵巢敏感性；基于第一次计算出的预测获卵数(predicted NROs)和第二次计算得到的比值计算得到应给予受试者的外源性FSH药物剂量。
24.根据项23所述的方法，其中，
所述受试者是将要接受标准促排卵治疗的受试者，所述受试者的获卵数(NROs)是在受试者接受促排卵治疗后卵巢刺激过程中1～2个主导卵泡直径达到18mm以上后进行hCG注射诱导卵泡成熟之后获得的直径在10mm以上、优选为15mm以上的成熟卵母细胞数量。
25.根据项23或24所述的方法，其中，
在数据采集步骤中，获取的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平是指受试者在促排卵治疗前月经期任意时间点静脉血中的抗缪勒氏管激素浓度。
26.根据项23～25中任一项所述的方法，其中，
在数据采集步骤中，获取的基础卵泡刺激素(FSH)水平是指女性受试者促排卵治疗前月经第2～4天的静脉血中的卵泡刺激素浓度。
27.根据项23～26中任一项所述的方法，其中，
在数据采集步骤中，获取的基础窦卵泡计数(AFC)是指阴道B超计数女性受试者月经第2天的两个卵巢中直径为2～10mm的所有可见卵泡的个数。
28.根据项23～27中任一项所述的方法，其中，
在数据采集步骤中，获取的抑制素B水平动态变化(ΔINHB)是指促排卵治疗早期的抑制素B水平动态变化(ΔINHB)，优选为女性受试者接受GnRH拮抗剂方案促排卵治疗周期月经第6天的血清抑制素B浓度与月经第2天的静脉血中的抑制素B浓度的差值。
29.根据项23～28中任一项所述的方法，其中，
在数据采集步骤中，获取受试者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、基础窦卵泡计数(AFC)的数据；
在外源性FSH药物剂量计算步骤中，对数据采集模块获取的上述数据进行第一次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)；对数据采集模块获取的上述数据进行第二次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)与外源性FSH药物调整剂量的比值，即预测卵巢敏感性；基于第一次计算出的预测获卵数(predicted NROs)和第二次计算得到的比值计算得到应给予受试者的外源性FSH药物调整剂量。
30.根据项29所述的方法，其中，
在外源性FSH药物剂量计算步骤中，预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、基础窦卵泡计数(AFC)、实际获卵数的数据拟合而成的用于计算受试者预测获卵数(predicted NROs)的公式一。
31.根据项30所述的方法，其中，
在外源性FSH药物剂量计算步骤中，所述公式一是将现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、实际获卵数(结局变量)的数据利用结局变量负二项分布拟合得到的计算公式一；
所述公式一能够利用所述数据采集步骤获取的受试者的年龄数据、受试者的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平数据、受试者的基础卵泡刺激素(FSH)水平数据和受试者的基础窦卵泡计数(AFC)的数据来计算该受试者的预测获卵数(predicted NROs)。
32.根据项31所述的方法，其中，所述公式一为：
预测NROs＝EXP(a+b*年龄*+c*基础FSH+d*LN[基础AMH]+f*LN[基础AFC])；
其中，a选自1.5576128～2.6037078中的任意数值，优选为2.0806603；
b选自-0.019097～0.0044064中的任意数值，优选为-0.007345；
c选自-0.045234～-0.004054中的任意数值，优选为-0.024644；
d选自0.348168～0.4948875中的任意数值，优选为0.4215277；
f选自0.0415663～0.2566199中的任意数值，优选为0.1490931。
33.根据项32所述的方法，其中，
在外源性FSH药物剂量计算步骤中，预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、公式一计算出的预测获卵数(predicted NROs)与所述患者使用的外源性FSH药物平均每日剂量的比值的数据拟合而成的用于计算受试者的预测卵巢敏感性，即预测获卵数(predicted NROs)与外源性FSH药物初始剂量的比值的公式二；
其中，所述患者使用的外源性FSH药物平均每日剂量是指，所述患者在过去接受标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗期间使用的外源性FSH药物总剂量与使用外源性FSH药物的天数的比值。
34.根据项33所述的方法，其中，
在外源性FSH药物剂量计算步骤中，所述公式二能够利用所述数据采集模块获取的受试者的年龄数据、受试者的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平数据、受试者的基础卵泡刺激素(FSH)水平数据、受试者的基础窦卵泡计数(AFC)的数据来计算受试者的预测卵巢敏感性，即预测获卵数(predicted NROs)与给予该受试者的外源性FSH药物的初始剂量的比值。
35.根据项33或34所述的方法，其中，所述公式二为：
受试者的预测卵巢敏感性，即公式一计算出的预测NROs/外源性FSH药物初始剂量＝EXP(g+h*年龄+i*基础FSH+j*LN[基础AMH]+k*基础AFC)
其中，g选自-3.167587～-2.751518中的任意数值，优选为-2.959552；
h选自-0.025951～-0.016355中的任意数值，优选为-0.021153；
i选自-0.048143～-0.025727中的任意数值，优选为-0.036935；
j选自0.5174476～0.6075545中的任意数值，优选为0.5625011；
k选自0.0241595～0.0365579中的任意数值，优选为0.0303587。
36.根据项35所述的方法，其中，基于第一次计算出的预测获卵数(predictedNROs)和第二次计算得到的比值，利用公式三计算得到应给予受试者的外源性FSH药物初始剂量，公式三为：
外源性FSH药物初始剂量＝Round(公式一计算出的预测NROs/公式二计算出的预测卵巢敏感性,0)。
37.根据项23～28中任一项所述的方法，其中，
在数据采集步骤中，获取受试者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)的数据；
在外源性FSH药物剂量计算步骤中，对数据采集模块获取的上述数据进行第一次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)；对数据采集模块获取的上述数据进行第二次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)与外源性FSH药物调整剂量的比值，即预测卵巢敏感性；基于第一次计算出的预测获卵数(predicted NROs)和第二次计算得到的比值计算得到应给予受试者的外源性FSH药物调整剂量。
38.根据项37所述的方法，其中，
在外源性FSH药物剂量计算步骤中，预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、实际获卵数的数据拟合而成的用于计算受试者预测获卵数(predicted NROs)的公式四。
39.根据项38所述的方法，其中，
在外源性FSH药物剂量计算步骤中，所述公式四是将现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、实际获卵数(结局变量)的数据利用结局变量负二项分布拟合得到的计算公式四；
所述公式四能够利用所述数据采集模块获取的受试者的年龄数据、受试者的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平数据、受试者的基础窦卵泡计数(AFC)数据和受试者的抑制素B水平动态变化(ΔINHB)数据来计算该受试者的预测获卵数(predicted NROs)。
40.根据项39所述的方法，其中，所述公式四为：
预测NROs＝EXP(w+m*年龄*+n*LN[基础AMH]+o*LN[ΔINHB]+p*LN[基础AFC])；
其中，w选自-0.447201～0.9161863中的任意数值，优选为0.2344927；
m选自-0.017165～0.0039328中的任意数值，优选为-0.006616；
n选自0.1318094～0.3113979中的任意数值，优选为0.2216036；
o选自0.1901643～0.3850919中的任意数值，优选为0.2876281；
p选自0.0541966～0.2338079中的任意数值，优选为0.1440023。
41.根据项40所述的方法，其中，
在外源性FSH药物剂量计算步骤中，预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、公式四计算出的预测获卵数(predicted NROs)与所述患者使用的外源性FSH药物平均每日剂量的比值的数据拟合而成的用于计算受试者的预测卵巢敏感性，即预测获卵数(predicted NROs)与外源性FSH药物调整剂量的比值的公式五；
其中，所述患者使用的外源性FSH药物平均每日剂量是指，所述患者在过去接受标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗期间使用的外源性FSH药物总剂量与使用外源性FSH药物的天数的比值。
42.根据项41所述的方法，其中，
在外源性FSH药物剂量计算步骤中，所述公式五能够利用所述数据采集模块获取的受试者的年龄数据、受试者的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平数据、受试者的基础窦卵泡计数(AFC)数据和受试者的抑制素B水平动态变化(ΔINHB)数据来计算受试者的预测卵巢敏感性，即预测获卵数(predicted NROs)与给予该受试者的外源性FSH药物的调整剂量的比值。
43.根据项41或42所述的方法，其中，所述公式五为：
受试者的预测卵巢敏感性，即公式四计算出的预测NROs/外源性FSH药物调整剂量＝(EXP(q+r*年龄+s*LN[基础AMH]+t*基础AFC+u*LN[ΔINHB])
其中，q选自-5.63461～-5.108612中的任意数值，优选为-5.371611；
r选自-0.0264～-0.015183中的任意数值，优选为-0.020792；
s选自0.2696292～0.3684551中的任意数值，优选为0.3190421；
t选自0.0273504～0.0399372中的任意数值，优选为0.0336438；
u选自0.3327566～0.3940448中的任意数值，优选为0.3634007。
44.根据项43所述的方法，其中，基于第一次计算出的预测获卵数(predictedNROs)和第二次计算得到的比值，利用公式六计算得到应给予受试者的外源性FSH药物调整剂量，公式六为：
外源性FSH药物调整剂量＝Round(公式四计算出的预测NROs/公式五计算出的预测卵巢敏感性,0)。
发明的效果
本申请的系统或方法，通过首先建立基于若干基础指标的预测受试者在促排卵周期获得的成熟卵母细胞数量的模型，再建立预测卵巢敏感性的模型，使得卵巢敏感性的结果变量中只有外源性FSH药物剂量一个未知变量，在该情况下即可实现对剂量的预测，其模型R2大于0.9，这意味着本申请的算法可解释90％以上的卵巢敏感性，据我们所知，这是世界范围内预测卵巢敏感性的最佳模型，该算法的使用可能会在不久的将来改变COS临床常规，这将有助于改善妊娠结局，降低OHSS的发生率以及降低COS期间的成本，并有望大大提高ART的治疗效果，尤其是提高ART医生的治疗同质性，同时加速医生们的学习曲线。本申请的方法或系统可根据基础指标实现对初始剂量和调整剂量的预测。本申请涉及的方法或系统可用于指导促排卵过程中个体使用的外源性FSH初始剂量和调整剂量。
附图说明
通过阅读下文优选的具体实施方式中的详细描述，本申请各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。说明书附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本申请的限制。显而易见地，下面描述的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。而且在所有附图中，用相同的附图标记表示相同的部件。
图1A为模型二拟合结果变量的偏态分布图。
图1B为模型二拟合结果变量的正态分布图。
图1C为AMH与结果变量的非线性关系图。
图2A和图2B为模型二自变量筛选过程图。
图2C为模型二中四个预测因子的贡献评估结果图。
图2D为模型二在训练集中的预测效果散点图。
图2E为模型二在验证集中的预测效果散点图。
图2F为模型二在训练集中的预测效果残差图。
图2G为模型二在验证集中的预测效果残差图。
图3A和图3B为模型四自变量筛选过程图。
图3C为模型四中四个预测因子的贡献评估结果图。
图3D为模型四在训练集中的预测效果散点图。
图3E为模型四在验证集中的预测效果散点图。
图3F为模型四在训练集中的预测效果残差图。
图3G为模型四在验证集中的预测效果残差图。
具体实施方式
下面将参照附图更详细地描述本申请的具体实施例。虽然附图中显示了本申请的具体实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本申请而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本申请，并且能够将本申请的范围完整的传达给本领域的技术人员。
需要说明的是，在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为一开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本申请的较佳实施方式，然所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本申请的范围。本申请的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
变量类型：在统计学中，变量类型可分为定量变量与定性变量(也称分类变量)两种。
定量变量是用于描述事物数量和个数的变量，又可分为连续型和离散型。连续型变量是指在一定区间内可以任意取值的变量，其数值是连续不断的，可以有小数点。例如，血压值、血糖值，人体测量的身高、体重、胸围等为连续变量，其数值只能用测量或计量的方法取得。离散型变量是指其取值只能是自然数或整数单位的变量。例如，疼痛分值，病灶转移个数，获卵数等，只能是正数，不能取小数点，这种变量的数值一般用计数方法取得。
变量类型不是一成不变的，根据研究目的的需要，各类变量之间可以进行转化。例如血红蛋白量(g/L)原属数值变量，若按血红蛋白正常与偏低分为两类时，可按二项分类资料分析；若按重度贫血、中度贫血、轻度贫血、正常、血红蛋白增高分为五个等级时，可按等级资料分析。有时亦可将分类资料数量化，如可将病人的恶心反应以0、1、2、3表示，则可按数值变量资料(定量资料)分析。
结局变量也叫结果变量，简称为结局，是指随访观察中将出现的预期结果事件，也即研究者希望追踪观察的事件。
原因变量是指研究者主动操纵，而引起结果变量发生变化的因素或条件,因此原因变量被看作是结果变量的原因。
泊松分布(Poisson distribution)是一种统计与概率学里常见到的离散概率分布(discrete probability distribution)。泊松分布适合于描述单位时间(或空间)内随机事件发生的次数。如某一固定空间和时间内出现的疾病例数，某疾病复发的次数，某病灶转移的部位数，某患者呕吐次数，等等。
负二项分布是统计学上一种离散概率分布。满足以下条件的称为负二项分布：实验包含一系列独立的实验，每个实验都有成功、失败两种结果，成功的概率是恒定的，实验持续到r次成功，r为正整数。负二项分布与Poisson分布类似，也可用于描述某单位时间、空间内某罕见事件的相对频率。其与Poisson分布不同之处在于，Poisson分布只能用于描述独立性事件，而负二项分布常用于描述聚集性事件，如钉螺在土壤中的分布、某传染病的分布等。通常如果计数资料发现其均值大于方差的现象，此时Poisson分布往往拟合效果不好，可考虑负二项分布。
正态分布是统计学上的一种概率分布，正态分布是具有两个参数μ和σ2的连续型随机变量的分布，第一参数μ是道从正态分布的随机变量的均值，第二个参数σ2是此随机变量的方差，所以正态分布记作N(μ，σ2)。遵从正态分布的随机变量的概率规律为取μ邻近的值的概率大，而取高μ越远的值的概率越小；越小，分布越集中在μ附近，越大，分布越分散。正态分布的密度函数的特点是：关于μ对称，在μ处达到最大值，在正(负)无穷远处取值为0，在μ±处有拐点。它的形状是中间高两边低，图像是一条位于x轴上方的钟形曲线。当μ＝0，σ2＝1时，称为标准正态分布，记为N(0，1)。
在本文中，抗缪勒氏管激素(AMH)是指一种由卵巢小卵泡的颗粒层细胞所分泌的荷尔蒙，胎儿时期的女宝宝便开始制造AMH，卵巢内的小卵泡数量越多，AMH的浓度便越高；反之，当卵泡随着年龄及各种因素逐渐消耗，AMH浓度也会随之降低，越接近更年期，AMH便渐趋于0。
在本文中，卵泡刺激素(FSH)是指垂体前叶嗜碱性细胞分泌的一种激素，成分为糖蛋白，主要作用为促进卵泡成熟。FSH可促进卵泡颗粒层细胞增生分化，并促进整个卵巢长大。而其作用于睾丸曲细精管则可促进精子形成。FSH在人体内呈脉冲式分泌，女性随月经周期而改变。测定血清中FSH对了解垂体内分泌功能，间接了解卵巢的功能状态、评估卵巢储备及卵巢反应性、制定促排卵用药剂量等不孕和内分泌疾病的诊断治疗都有重要的意义。
近来，血清抑制素B水平被认为是卵泡发育的标志物。抑制素B通过内分泌和旁分泌作用参与正常月经周期中卵泡的选择，促进卵泡的生长。抑制素B的作用之一是在自然月经周期的卵泡中期下调FSH的分泌。它还发挥旁分泌作用，刺激卵囊膜细胞产生雄激素和LH。抑制素B的分泌在卵泡早期达到峰值，卵泡直径为10～12毫米。已经证明，与基础标记相比，第5天(早期卵泡期)抑制素B是卵巢反应差和活产的优良标记。抑制素B主要由FSH敏感的卵泡产生，外源性FSH的施用导致其在生长的卵泡中增加。与此一致，本申请发明人发现抑制素B水平动态变化(ΔINHB)即促排卵周期月经第6天抑制素B浓度与第2天抑制素B浓度的差值是预测取FSH药物调整剂量的最佳标志物。
促黄体生成素(LH)由腺垂体细胞分泌的一种糖蛋白类促性腺激素，可促进胆固醇在性腺细胞内转化为性激素。对于女性来说，与卵泡刺激素(FSH)共同作用促进卵泡成熟，分泌雌激素、排卵，以及黄体的生成和维持，分泌孕激素和雌激素。对于男性来说，促黄体生产素促成睾丸间质细胞合成和释放睾酮。LH水平是指女性受试者月经2～4天的静脉血血清样本中的LH浓度。
基础E2水平是指雌二醇水平，雌二醇是一种甾体雌激素。有α，β两种类型，α型生理作用强。它有很强的性激素作用，所以认为它或它的酯实际上是卵巢分泌的最重要的性激素。在本申请中检测基础雌二醇水平是女性受试者月经2-4天的静脉血血清样本中的雌二醇浓度。
BMI是国际上常用的衡量人体肥胖程度和是否健康的重要标准，主要用于统计分析。肥胖程度的判断不能采用体重的绝对值，它天然与身高有关。因此，BMI通过人体体重和身高两个数值获得相对客观的参数，并用这个参数所处范围衡量身体质量。BMI＝体重/身高的平方(国际单位kg/m2)。
在本文中，窦卵泡计数(AFC)是指月经2-4天两个卵巢中直径为2-10mm的所有可见卵泡的个数。AFC可以通过超声波对卵泡测量和计数。
卵巢敏感性是指获得成熟卵母细胞数(NROs)与外源性FSH药物剂量的比率。
为了解决现有技术中预测外源性FSH药物剂量缺乏个体化指导的问题，本申请提供一种预测受试者在接受标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗时，其控制性卵巢刺激周期中使用的外源性卵泡刺激素(FSH)药物剂量的系统，其包括：数据采集模块，其用于获取受试者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平或抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、基础窦卵泡计数(AFC)的数据；以及外源性卵泡刺激素(FSH)药物剂量计算模块，其用于：对数据采集模块获取的上述数据进行第一次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)；对数据采集模块获取的上述数据进行第二次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)与促排卵周期给予受试者的外源性FSH药物剂量的比值，即预测卵巢敏感性；基于第一次计算出的预测获卵数(predicted NROs)和所述比值计算出应给予受试者的外源性FSH药物剂量。
本申请的系统通过首先建立基于若干基础指标的预测受试者在促排卵周期获得的成熟卵母细胞数量的模型，再建立预测卵巢敏感性的模型，使得卵巢敏感性的结果变量中只有外源性FSH药物剂量这一个未知变量，即可实现对外源性FSH药物剂量的预测，其模型R2大于0.9，远远优于Lar Marca等人的模型，是对现有技术模型的进一步优化。本申请的系统有助于改善妊娠结局，降低OHSS的发生率以及降低COS期间的成本，并有望大大提高ART的治疗效果。
本申请所述受试者是将要接受标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗的受试者，所述受试者的获卵数(NROs)是在受试者接受促排卵治疗后卵巢刺激过程中1～2个主导卵泡直径达到18mm以上后进行hCG注射诱导卵泡成熟之后获得的直径在10mm以上、优选为15mm以上的成熟卵母细胞数量。
其中，在一个具体实施方式中，本申请所述的标准GnRH拮抗剂卵巢刺激方案如下进行：外源性FSH(人重组FSH，简称人rFSH)(例如，Gonal-Falfa[Merck Serono，Germany]，Puregon beta[MSD，USA],Urofollitropin[Livzon Pharmaceutical Group Inc.，China]或Menotrophins[Livzon Pharmaceutical]Group Inc.，China])在月经周期第2天开始给药。基于年龄、基础AMH水平、基础FSH水平、基础AFC水平以及BMI等对人rFSH的起始剂量来进行选择。根据超声观察到的生长卵泡的大小和数量以及监测卵巢刺激期间的血清E2水平进一步进行rFSH剂量的调整。当生长的卵泡直径达到10～12mm时，开始GnRH拮抗剂治疗。当通过超声观察到至少两个优势卵泡直径超过18mm时，注射hCG(Choriogonadotropin alfa，Merck Serono)剂量为5000～10000IU以触发最终的卵母细胞成熟。在hCG施用后36～38小时进行卵母细胞回收。移植一至两个胚胎或进行胚胎冷冻保存。之后向受试者提供黄体期孕酮支持(孕酮阴道凝胶，Merck Serono)。
在本申请的具体的实施方案中，本申请涉及的系统和方法针对的受试者是接受如上所述标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗的受试者。
本领域技术人员知道通常影响受试者获取的卵母细胞数量的因素有很多，例如BMI指数、不孕症持续时间、先前体外受精/卵胞浆内单精子显微注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)尝试次数、血清基础E2水平、FSH水平和LH水平、血清AMH水平、左右卵巢AFCs、不孕症的第一、第二、第三、第四和第五原因、传统或轻度卵巢刺激周期、卵巢刺激类型/COS方案、rFSH的起始剂量和总剂量、rFSH治疗的持续时间(天)、rFSH的名称、人绒毛膜促性腺激素(hCG)触发日的子宫内膜厚度等等，在本申请中，本申请的发明人经过对各指标的筛选，最终确认了受试者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平和基础窦卵泡数(AFC)这四个重要的参数，来计算受试者的NROs。
在本文中，对于数据采集模块没有任何限定，只要是可以用于获取受试者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平或抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、基础窦卵泡数(AFC)的数据的模块即可。其中，具体来说，数据采集模块获取的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平是指女性受试者在月经期任意时间点静脉血中的抗缪勒氏管激素浓度；数据采集模块获取的所述基础卵泡刺激素(FSH)水平是指女性受试者月经第2天的静脉血中的卵泡刺激素浓度；数据采集模块获取的基础窦卵泡计数(AFC)是指阴道B超计数女性受试者月经第2天的两个卵巢中直径为2～10mm的所有可见卵泡的个数；数据采集模块获取的抑制素B水平动态变化(ΔINHB)是指促排卵治疗早期的抑制素B水平动态变化(ΔINHB)，优选为女性受试者接受GnRH拮抗剂方案促排卵治疗周期月经第6天的血清抑制素B浓度与月经第2天的静脉血中的抑制素B浓度的差值。基于需要预测卵巢刺激过程中获得的卵母细胞数量的受试者，可以采取其上述给定期限内的数据，从而基于本申请的系统来进行获卵数的预测。
在本文中，利用外源性卵泡刺激素的剂量计算模块对数据采集模块中的获取的上述数据进行第一次计算和第二次计算，从而计算出受试者在促排卵周期获得的预测获卵数(predicted NROs)与促排卵周期给予受试者的外源性FSH药物剂量的比值。本申请的系统可以预测控制性卵巢刺激周期中推荐的给予受试者的外源性FSH药物的初始剂量和调整剂量。
在上述系统中，外源性卵泡刺激素药物的品牌不做限定，例如可为Gonal-F、Puregon、注射用尿促卵泡素、HMG等，FSH的品牌并不影响系统对初始剂量和调整剂量预测的精确性。
在一个具体实施方式中，本申请的系统为预测控制性卵巢刺激周期中给予受试者的外源性FSH药物初始剂量的系统，其中，所述数据采集模块用于获取受试者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)的数据；所述外源性FSH药物剂量计算模块用于：对数据采集模块获取的上述数据进行第一次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)；对数据采集模块获取的上述数据进行第二次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)与外源性FSH药物初始剂量的比值，即预测卵巢敏感性；基于第一次计算出的预测获卵数(predicted NROs)和第二次计算得到的比值计算得到应给予受试者的外源性FSH药物初始剂量。
首先，应当理解，在该模块中预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、实际检测到的获取的卵母细胞数量(实际获卵数)的数据，以及基于所述预存的患者的数据和负二项分布拟合而成的用于计算受试者预测获卵数(predicted NROs)的公式一。利用预存好的公式一，可以针对任意受试者进行计算，从而预测该受试者获得的成熟卵母细胞数量(NROs)，即得到预测获卵数(predicted NROs)。
此外，也应当理解，在该模块中还预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、公式一计算出的预测获卵数(predicted NROs)与所述患者使用的外源性FSH药物的平均每日剂量的比值的数据，以及基于这些数据拟合而成的用于计算受试者的预测卵巢敏感性，即受试者的预测获卵数(predicted NROs)与给予受试者的外源性FSH药物初始剂量的比值的公式二。利用预存好的公式二，可以针对任意受试者进行计算。
本申请中，所述患者使用的外源性卵泡刺激素药物的平均每日剂量为所述患者在接受标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗期间使用的外源性FSH药物的总剂量与使用外源性FSH药物的天数的比值。
具体来说，这个预存的公式一是利用预先存储有的基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、实际检测到的获取的卵母细胞数量的数据拟合而成的。这个预存的公式二是利用预先存储有的基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、公式一计算出的预测获卵数(predicted NROs)与所述患者使用的外源性FSH药物的平均每日剂量的比值的数据拟合而成的。
在计算时，这个预存的公式一是利用所述数据采集模块获取的受试者的年龄数据、受试者的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平数据、受试者的基础卵泡刺激素(FSH)水平数据和受试者的基础窦卵泡计数(AFC)的数据来计算该受试者的预测获卵数(predictedNROs)的公式。这个预存的公式二是利用所述数据采集模块获取的受试者的年龄数据、受试者的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平数据、受试者的基础卵泡刺激素(FSH)水平数据、受试者的基础窦卵泡计数(AFC)的数据来计算受试者的预测获卵数(predicted NROs)与给予该受试者的外源性FSH药物的初始剂量的比值的公式。
进一步，本申请的发明人构建了用于预测NROs的具体的公式一：
预测NROs＝EXP(a+b*年龄*+c*基础FSH+d*LN[基础AMH]+f*LN[基础AFC])；
进一步地，在所述公式一中，
a选自1.5576128～2.6037078中的任意数值，优选为2.0806603；
b选自-0.019097～0.0044064中的任意数值，优选为-0.007345；
c选自-0.045234～-0.004054中的任意数值，优选为-0.024644；
d选自0.348168～0.4948875中的任意数值，优选为0.4215277；
f选自0.0415663～0.2566199中的任意数值，优选为0.1490931。
本申请的发明人在公式一的基础上，构建了用于预测外源性FSH药物初始剂量的公式二：
受试者的预测卵巢敏感性，即公式一计算出的预测NROs/外源性FSH药物初始剂量＝(EXP(g+h*年龄+i*基础FSH+j*LN[基础AMH]+k*基础AFC)；
进一步地，在所述公式二中，
g选自-3.167587～-2.751518中的任意数值，优选为-2.959552；
h选自-0.025951～-0.016355中的任意数值，优选为-0.021153；
i选自-0.048143～-0.025727中的任意数值，优选为-0.036935；
j选自0.5174476～0.6075545中的任意数值，优选为0.5625011；
k选自0.0241595～0.0365579中的任意数值，优选为0.0303587。
在上述系统中，利用公式一计算出的预测NROs除以公式二计算出的比值，就可计算出给予受试者的外源性FSH药物的初始剂量。
在上述系统中，给予受试者的外源性FSH药物初始剂量可使用公式三进行计算，公式三为：
外源性FSH药物初始剂量＝Round(公式一计算的预测NROs/公式二计算出的预测卵巢敏感性,0)。
在一个具体实施方式中，本申请的系统为预测控制性卵巢刺激周期中给予受试者的外源性FSH药物调整剂量的系统，其中，所述数据采集模块用于获取受试者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)的数据；所述外源性FSH药物剂量计算模块用于：对数据采集模块获取的上述数据进行第一次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)；对数据采集模块获取的上述数据进行第二次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predictedNROs)与外源性FSH药物调整剂量的比值，即预测卵巢敏感性；基于第一次计算出的预测获卵数(predicted NROs)和第二次计算得到的比值计算得到应给予受试者的外源性FSH药物调整剂量。
首先，应当理解，在该模块中预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、基础窦卵泡计数(AFC)、实际获卵数的数据，以及基于所述预存的患者的数据和负二项分布拟合而成的用于计算受试者预测获卵数(predicted NROs)的公式四。利用预存好的公式四，可以针对任意受试者进行计算，从而计算得到预测获卵数(predicted NROs)。
此外，也应当理解，在该模块中还预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、基础窦卵泡计数(AFC)、公式四计算出的预测获卵数(predicted NROs)与所述患者使用的外源性FSH药物的平均每日剂量的比值的数据，以及基于这些数据拟合而成的用于计算受试者的预测卵巢敏感性，即受试者的预测获卵数(predicted NROs)与给予受试者的外源性FSH药物调整剂量的比值的公式五。利用预存好的公式五，可以针对任意受试者进行计算。
本申请中，所述患者使用的外源性卵泡刺激素药物的平均每日剂量为所述患者在接受标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗期间使用的外源性FSH药物的总剂量与使用外源性FSH药物的天数的比值。
具体来说，这个预存的公式四是利用预先存储有的基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、基础窦卵泡计数(AFC)、实际获卵数的数据拟合而成的。这个预存的公式五是利用预先存储有的基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、基础窦卵泡计数(AFC)、公式四计算出的预测获卵数(predicted NROs)与所述患者使用的外源性FSH药物的平均每日剂量的比值的数据拟合而成的。
在计算时，这个预存的公式四是利用所述数据采集模块获取的受试者的年龄数据、受试者的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平数据、受试者的抑制素B水平动态变化(ΔINHB)数据和受试者的基础窦卵泡计数(AFC)的数据来计算该受试者的预测获卵数(predicted NROs)的公式。这个预存的公式五是利用所述数据采集模块获取的受试者的年龄数据、受试者的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平数据、受试者的抑制素B水平动态变化(ΔINHB)数据、受试者的基础窦卵泡计数(AFC)的数据来计算受试者的预测获卵数(predictedNROs)与给予该受试者的外源性FSH药物的调整剂量的比值的公式。
进一步，本申请的发明人构建了用于预测NROs的具体的公式四：
预测NROs＝EXP(w+m*年龄*+n*LN[基础AMH]+o*LN[ΔINHB]+p*LN[基础AFC])；
进一步地，在所述公式四中，
w选自-0.447201～0.9161863中的任意数值，优选为0.2344927；
m选自-0.017165～0.0039328中的任意数值，优选为-0.006616；
n选自0.1318094～0.3113979中的任意数值，优选为0.2216036；
o选自0.1901643～0.3850919中的任意数值，优选为0.2876281；
p选自0.0541966～0.2338079中的任意数值，优选为0.1440023。
本申请的发明人在公式四的基础上，构建了用于预测外源性FSH药物调整剂量的公式五：
受试者的预测卵巢敏感性，即公式四计算出的预测NROs/外源性FSH药物调整剂量＝EXP(q+r*年龄+s*LN[基础AMH]+t*基础AFC+u*LN[ΔINHB])；
进一步地，在所述公式五中，
q选自-5.63461～-5.108612中的任意数值，优选为-5.371611；
r选自-0.0264～-0.015183中的任意数值，优选为-0.020792；
s选自0.2696292～0.3684551中的任意数值，优选为0.3190421；
t选自0.0273504～0.0399372中的任意数值，优选为0.0336438；
u选自0.3327566～0.3940448中的任意数值，优选为0.3634007。
在上述系统中，利用公式四计算出的预测NROs除以公式五计算出的比值，就可计算出给予受试者的外源性FSH药物的调整剂量。
在上述系统中，给予受试者的外源性FSH药物调整剂量可使用公式六进行计算，公式六为：
外源性FSH药物调整剂量＝Round(公式四计算的预测NROs/公式五计算出的预测卵巢敏感性,0)。
为了解决现有技术中预测外源性FSH药物剂量缺乏个体化指导的问题，本申请还提供一种用于预测控制性卵巢刺激周期中给予受试者的外源性卵泡刺激素药物剂量的方法，其包括：
数据采集步骤：获取受试者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平或抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、基础窦卵泡计数(AFC)的数据；以及
外源性卵泡刺激素的剂量计算步骤：对数据采集步骤中的获取的上述数据进行第一次计算，从而计算出受试者在促排卵周期预测获卵数(predicted NROs)；对数据采集模块中的获取的上述数据进行第二次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)与促排卵周期给予受试者的外源性FSH药物的初始剂量的比值，即预测卵巢敏感性；基于第一次计算出的预测获卵数(predicted NROs)和所述比值计算出应给予受试者的外源性FSH药物剂量。
在上述方法中，所述受试者是将要接受标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗的受试者，所述受试者的成熟卵母细胞数量是在受试者接受促排卵治疗后卵巢刺激过程中1～2个主导卵泡直径达到18mm以上后进行hCG注射诱导卵泡成熟之后获得的直径在10mm以上、优选为15mm以上的成熟卵母细胞数量。
在上述方法中，在数据采集步骤中，获取的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平是指受试者在促排卵治疗前月经期任意时间点静脉血中的抗缪勒氏管激素浓度。
在上述方法中，在数据采集步骤中，获取的基础卵泡刺激素(FSH)水平是指女性受试者促排卵治疗前月经第2天的静脉血中的卵泡刺激素浓度。
在上述方法中，在数据采集步骤中，获取的基础窦卵泡计数(AFC)是指阴道B超计数女性受试者月经第2天的两个卵巢中直径为2～10mm的所有可见卵泡的个数。
在上述方法中，在数据采集步骤中，获取的抑制素B水平动态变化(ΔINHB)是指促排卵治疗早期的抑制素B水平动态变化(ΔINHB)，优选为女性受试者接受GnRH拮抗剂方案促排卵治疗周期月经第6天的血清抑制素B浓度与月经第2天的静脉血中的抑制素B浓度的差值。、
在上述方法中，外源性卵泡刺激素药物的品牌不做限定，例如可为Gonal-F、Puregon、注射用尿促卵泡素、HMG等，FSH的品牌并不影响方法对初始剂量和调整剂量预测的精确性。
在一个具体实施方式中，本申请的方法为预测控制性卵巢刺激周期中给予受试者的外源性FSH药物初始剂量的方法，其中，在上述方法中，在数据采集步骤中，获取受试者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)的数据；在外源性FSH药物剂量计算步骤中，对数据采集模块获取的上述数据进行第一次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)；对数据采集模块获取的上述数据进行第二次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predictedNROs)与外源性FSH药物初始剂量的比值，即预测卵巢敏感性；基于第一次计算出的预测获卵数(predicted NROs)和第二次计算得到的比值计算得到应给予受试者的外源性FSH药物初始剂量。
首先，应当理解，在上述方法中，在外源性FSH药物剂量计算步骤中，预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、实际检测到的获取的卵母细胞数量(实际获卵数)的数据，以及基于所述预存的患者的数据和负二项分布拟合而成的用于计算受试者预测获卵数(predicted NROs)的公式一。利用预存好的公式一，可以针对任意受试者进行计算，从而预测该受试者获得的成熟卵母细胞数量(NROs)，即得到预测获卵数(predicted NROs)。
此外，也应当理解，在上述方法中，在外源性FSH药物剂量计算步骤中，还预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、公式一计算出的预测获卵数(predicted NROs)与所述患者使用的外源性FSH药物的平均每日剂量的比值的数据，以及基于这些数据拟合而成的用于计算受试者的预测卵巢敏感性，即受试者的预测获卵数(predicted NROs)与给予受试者的外源性FSH药物初始剂量的比值的公式二。利用预存好的公式二，可以针对任意受试者进行计算。
本申请中，所述患者使用的外源性卵泡刺激素药物的平均每日剂量为所述患者在接受标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗期间使用的外源性FSH药物的总剂量与使用外源性FSH药物的天数的比值。
具体来说，这个预存的公式一是利用预先存储有的基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、实际检测到的获取的卵母细胞数量的数据拟合而成的。这个预存的公式二是利用预先存储有的基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、公式一计算出的预测获卵数(predicted NROs)与所述患者使用的外源性FSH药物的平均每日剂量的比值的数据拟合而成的。
在计算时，这个预存的公式一是利用所述数据采集步骤中获取的受试者的年龄数据、受试者的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平数据、受试者的基础卵泡刺激素(FSH)水平数据和受试者的基础窦卵泡计数(AFC)的数据来计算该受试者的预测获卵数(predictedNROs)的公式。这个预存的公式二是利用所述数据采集步骤中获取的受试者的年龄数据、受试者的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平数据、受试者的基础卵泡刺激素(FSH)水平数据、受试者的基础窦卵泡计数(AFC)的数据来计算受试者的预测获卵数(predicted NROs)与给予该受试者的外源性FSH药物的初始剂量的比值的公式。
在上述方法中，所述公式一为：
预测NROs＝EXP(a+b*年龄*+c*基础FSH+d*LN[基础AMH]+f*LN[基础AFC])；
进一步地，在所述公式一中，
a选自1.5576128～2.6037078中的任意数值，优选为2.0806603；
b选自-0.019097～0.0044064中的任意数值，优选为-0.007345；
c选自-0.045234～-0.004054中的任意数值，优选为-0.024644；
d选自0.348168～0.4948875中的任意数值，优选为0.4215277；
f选自0.0415663～0.2566199中的任意数值，优选为0.1490931。
在上述方法中，所述公式二为：
受试者的预测卵巢敏感性，即公式一计算出的预测NROs/外源性FSH药物初始剂量＝(EXP(g+h*年龄+i*基础FSH+j*LN[基础AMH]+k*基础AFC)；
进一步地，在所述公式二中，
g选自-3.167587～-2.751518中的任意数值，优选为-2.959552；
h选自-0.025951～-0.016355中的任意数值，优选为-0.021153；
i选自-0.048143～-0.025727中的任意数值，优选为-0.036935；
j选自0.5174476～0.6075545中的任意数值，优选为0.5625011；
k选自0.0241595～0.0365579中的任意数值，优选为0.0303587。
在上述方法中，利用公式一计算出的预测NROs除以公式二计算出的比值，就可计算出给予受试者的外源性FSH药物的初始剂量。
在上述方法中，给予受试者的外源性FSH药物初始剂量可使用公式三进行计算，公式三为：
外源性FSH药物初始剂量＝Round(公式一计算的预测NROs/公式二计算出的预测卵巢敏感性,0)。
在一个具体实施方式中，本申请的方法为预测控制性卵巢刺激周期中给予受试者的外源性FSH药物调整剂量的方法，其中，在数据采集步骤中，获取受试者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)的数据；在外源性FSH药物剂量计算步骤中，对数据采集模块获取的上述数据进行第一次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)；对数据采集模块获取的上述数据进行第二次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)与外源性FSH药物调整剂量的比值，即预测卵巢敏感性；基于第一次计算出的预测获卵数(predicted NROs)和第二次计算得到的比值计算得到应给予受试者的外源性FSH药物调整剂量。
首先，应当理解，在上述方法中，预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、基础窦卵泡计数(AFC)、实际获卵数的数据，以及基于所述预存的患者的数据和负二项分布拟合而成的用于计算受试者预测获卵数(predicted NROs)的公式四。利用预存好的公式四，可以针对任意受试者进行计算，从而计算得到预测获卵数(predicted NROs)。
此外，也应当理解，在上述方法中，还预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、基础窦卵泡计数(AFC)、公式四计算出的预测获卵数(predicted NROs)与所述患者使用的外源性FSH药物的平均每日剂量的比值的数据，以及基于这些数据拟合而成的用于计算受试者的预测卵巢敏感性，即受试者的预测获卵数(predicted NROs)与给予受试者的外源性FSH药物调整剂量的比值的公式五。利用预存好的公式五，可以针对任意受试者进行计算。
本申请中，所述患者使用的外源性卵泡刺激素药物的平均每日剂量为所述患者在接受标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗期间使用的外源性FSH药物的总剂量与使用外源性FSH药物的天数的比值。
具体来说，这个预存的公式四是利用预先存储有的基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、基础窦卵泡计数(AFC)、实际获卵数的数据拟合而成的。这个预存的公式五是利用预先存储有的基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、基础窦卵泡计数(AFC)、公式四计算出的预测获卵数(predicted NROs)与所述患者使用的外源性FSH药物的平均每日剂量的比值的数据拟合而成的。
在计算时，这个预存的公式四是利用所述数据采集模块获取的受试者的年龄数据、受试者的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平数据、受试者的抑制素B水平动态变化(ΔINHB)数据和受试者的基础窦卵泡计数(AFC)的数据来计算该受试者的预测获卵数(predicted NROs)的公式。这个预存的公式五是利用所述数据采集模块获取的受试者的年龄数据、受试者的基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平数据、受试者的抑制素B水平动态变化(ΔINHB)数据、受试者的基础窦卵泡计数(AFC)的数据来计算受试者的预测获卵数(predictedNROs)与给予该受试者的外源性FSH药物的调整剂量的比值的公式。
在上述方法中，所述公式四为：预测NROs＝EXP(w+m*年龄*+n*LN[基础AMH]+o*LN[ΔINHB]+p*LN[基础AFC])；
进一步地，在所述公式四中，
w选自-0.447201～0.9161863中的任意数值，优选为0.2344927；
m选自-0.017165～0.0039328中的任意数值，优选为-0.006616；
n选自0.1318094～0.3113979中的任意数值，优选为0.2216036；
o选自0.1901643～0.3850919中的任意数值，优选为0.2876281；
p选自0.0541966～0.2338079中的任意数值，优选为0.1440023。
在上述方法中，所述公式五为：
受试者的预测卵巢敏感性，即公式四计算出的预测NROs/外源性FSH药物调整剂量＝EXP(q+r*年龄+s*LN[基础AMH]+t*基础AFC+u*LN[ΔINHB])；
进一步地，在所述公式五中，q选自-5.63461～-5.108612中的任意数值，优选为-5.371611；
r选自-0.0264～-0.015183中的任意数值，优选为-0.020792；
s选自0.2696292～0.3684551中的任意数值，优选为0.3190421；
t选自0.0273504～0.0399372中的任意数值，优选为0.0336438；
u选自0.3327566～0.3940448中的任意数值，优选为0.3634007。
在上述方法中，利用公式四计算出的预测NROs除以公式五计算出的比值，就可计算出给予受试者的外源性FSH药物的调整剂量。
在上述方法中，给予受试者的外源性FSH药物调整剂量可使用公式六进行计算，公式六为：
外源性FSH药物调整剂量＝Round(公式四计算的预测NROs/公式五计算出的预测卵巢敏感性,0)。
通过本申请的系统或方法预测的外源性FSH初始剂量和调整剂量非常个体化，目前任何外源性FSH产品都不可能达到这样的精度。因此，ART医师应相应选择接近我们推荐剂量的剂量。例如，如果预测的起始剂量为70IU，则75IU可以作为替代选择。
实施例
1用于构建模型的受试者
收集了2020年4月至2020年9月之间在北京大学第三医院接受治疗的669个患者获取的数据，进一步排除AFC、不孕原因或剂量等记录不完整的60个患者获取的数据，初步进行模型构建。针对用于初步进行模型构建的患者，收集该患者的基本和临床特征，包括姓氏、病历号、序列号、年龄、BMI指数、不孕症持续时间、先前体外受精/卵胞浆内单精子显微注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)尝试次数、血清基础E2水平、FSH水平和LH水平、血清AMH水平、左右卵巢AFCs、不孕症的第一、第二、第三、第四和第五原因、传统或轻度卵巢刺激周期、卵巢刺激类型/COS方案、rFSH的起始剂量和总剂量、rFSH治疗的持续时间(天)、rFSH的名称、人绒毛膜促性腺激素(hCG)触发日的子宫内膜厚度、卵母细胞取出的日期和NROs。
2 COS治疗
标准的GnRH拮抗剂卵巢刺激方案如下进行：人rFSH(例如，Gonal-F alfa[MerckSerono，Germany]，Puregon beta[MSD，USA]，Urofollitropin[Livzon PharmaceuticalGroup Inc.，China]或Menotrophins[Livzon PharmaceuticalGroup Inc.，China])在月经周期第2天开始给药。基于年龄、AMH水平、基础FSH水平、AFC水平、BMI和先前的卵巢刺激结果等对人rFSH的起始剂量来进行选择。在月经周期的第6天，根据超声观察到的生长卵泡的大小和数量以及监测卵巢刺激期间的血清E2水平进一步进行rFSH剂量的调整。当生长的卵泡直径达到10～12mm时，开始GnRH拮抗剂治疗。
当通过超声观察到至少两个优势卵泡直径超过18mm时，注射hCG(Choriogonadotropin alfa，Merck Serono)剂量为5000～10000IU以触发最终的卵母细胞成熟。对于卵巢过度刺激综合征的高危人群，单独使用GnRH拮抗剂或联合2000IU的hCG进行触发。在hCG施用后36～38小时进行卵母细胞回收。移植一至两个胚胎或进行胚胎冷冻保存。之后向患者或受试者提供黄体期孕酮支持(孕酮阴道凝胶，Merck Serono)。
3用于模型构建的指标的测定
通过经阴道超声扫描在月经周期第2天测量两个卵巢中直径为2～10mm的卵泡，以计算AFC。在月经第二天对受试者使用凝血管抽取静脉血样。其中，第二天的测试包括AMH、抑制素B浓度、FSH、LH、E2、睾酮(T)、孕酮(P)、雄烯二酮(A4)。第六天的测试包括AMH、抑制素B浓度、LH、E2、睾酮(T)、孕酮(P)、雄烯二酮(A4)。其中，血清FSH、LH、E2、P、T和A4的测量均使用Siemens Immulite 2000免疫测定系统(SiemensHealthcare Diagnostics，上海，中国)进行。
FSH、LH、E2和孕酮测量均使用Siemens Immulite 2000免疫测定系统(SiemensHealthcare Diagnostics，Shanghai，PR China)进行。FSH、LH和E2的三级质量控制由Bio-RAD实验室提供(Lyphochek Immunoassay Plus Control，Trilevel，目录号370，批号40390)。使用超灵敏ELISA(Ansh Laboratories,Webster,TX,USA)试剂盒测量血清AMH浓度和抑制素B浓度，使用试剂盒提供的质量控制。对于AMH、抑制素B、FSH和LH，测定变异系数的三级或两级控制分别小于5％。对于E2、T和A4，测定变异系数的三级或两级控制分别小于10％。测定结果如表1所示。
表1
注：数值表示为中位数；Δ水平，不同卵巢储备标记物的第6天减去第2
天的动态水平；BMI，体重指数；T，睾酮；P，孕酮；A4，雄烯二酮(A4)；
NA，不适用。
同时，还分析了使用的外源性FSH平均每日剂量(使用的外源性FSH药物总剂量与使用的外源性FSH药物天数的比值)、不孕的主要原因、使用的外源性FSH药物品牌和不同的卵巢刺激结果，见下表2～4。
表2
表3
注：Urofollitropin，高纯度注射用尿促卵泡素；HMG，注射用高纯
度尿人绝经期促性腺激素(HMGs)；BMI，体重指数；T，睾酮；A4、
雄烯二酮。
表4
注：PN，原核。
4预测初始剂量系统模型的构建
本申请在预测控制性卵巢刺激周期中给予受试者的外源性FSH药物初始剂量时，先后构建了两个模型，首先构建用于预测受试者在促排卵周期获得的NROs的模型一，然后基于模型一预测的NROs构建模型二，模型二为用于获得受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)与促排卵周期给予受试者的外源性FSH药物初始剂量的比值的模型，即用于预测受试者卵巢敏感性的模型。模型一和模型二纳入的初始变量一致，均为年龄、BMI、不孕原因、基础FSH、AFC、第二天和第六天的AMH、抑制素B、LH、E2、P、睾酮和雄烯二酮水平。
4.1模型一
在模型一中，针对上述609个患者的数据，首先确定获取的卵母细胞数量的分布情况。由于获取的卵母细胞数量为计数数据(count data)，通常可考虑泊松分布或负二项分布，本实施例609个患者的获卵数更符合负二项分布。本实施例选择负二项回归来构建统计模型一，预测指标的选择采用修剪的前进法和30％holdback验证，利用软件JMP Pro v.16，建立预测模型，将上述609个患者组成的数据集随机分为两部分，一部分作为训练集(426个数据，70％)，另一部分作为验证集(183个数据，30％)。
首先，在训练集中建模，并在验证集中验证模型效果。预测模型的选择主要根据验证集中的负对数似然值，验证集中的负对数似然值越低，提示模型越优。
包括4个变量时，缩放的-Log L(β)不再下降，因此ln[基础AMH]、ln[基础AFC]、年龄和基础FSH这4个变量最终根据其重要性包括在模型中。此时该预测模型中各变量的参数估计结果如表5所示，表5中进一步显示了各参数的95％置信区间。
表5预测模型一的参数估计结果
基于上述方法，在本实施例中确认了如下公式一：
NROs＝EXP(a+b*年龄*+c*基础FSH+d*LN[基础AMH]+f*LN[基础AFC])；
其中NROs表示成熟卵母细胞数量；年龄表示受试者年龄；基础FSH表示受试者促排卵治疗前的基础卵泡刺激素水平；基础AMH表示受试者促排卵治疗前的基础抗缪勒氏管激素水平；基础AFC表示受试者月经第2天的两个卵巢中直径为2～10mm的所有可见卵泡的个数。
在一个具体的实施方式中，AMH是指受试者在促排卵治疗前月经期任意时间点静脉血中的抗缪勒氏管激素浓度。FSH是指女性受试者促排卵治疗前月经第2天的静脉血中的卵泡刺激素浓度。AFC是指女性受试者促排卵治疗前月经第2天的两个卵巢中直径为2～10mm的所有可见卵泡的个数。
在上述公式一中，a选自1.5576128～2.6037078中的任意数值，a优选为2.0806603；
b选自-0.019097～0.0044064中的任意数值，b优选为-0.007345；
c选自-0.045234～-0.004054中的任意数值，c优选为-0.024644；
d选自0.348168～0.4948875中的任意数值，d选优选为0.4215277；
f选自0.0415663～0.2566199中的任意数值，f优选为0.1490931。
利用上述方法针对训练集和验证集构建的模型一的预测效果如表6所示。可见上述构建的模型一在训练集和验证集中均获得良好的预测效果，预测的数据与实际检测的数吻合度高。
表6模型一在训练集和验证集的性能
4.2模型二
在模型二中，针对上述609个患者的数据，结果变量为卵巢敏感性，即模型一预测的取卵数(NORs)与外源性FSH的起始剂量的比率。根据模型一，使用基础AMH、基础AFC、基础FSH和年龄4个基础预测因子计算预测的NROs，主要效应(贡献)分别为90.2％、3.6％、1.2％、0.3％。
4.2.1结果变量的正态性检验
首先对结果变量，即使用基础预测因子预测的NROs与外源性FSH的比率进行了正态性检验。结果表明为偏态分布(Shapiro-Wilk检验，W＝0.8691)(图1A)，近似于对数正态分布，因此考虑进行对数变换。经过对数变换后，它更接近于正态分布(Shapiro-Wilk检验，W＝0.9907)(图1B)，因此后续分析均以结果变量的对数变换作为因变量。
4.2.2主要变量的线性关系探索
分别探讨了每个自变量和因变量之间的线性关系。除AMH外，大部分变量呈线性关系。AMH与结果呈非线性关系(图1C)。将AMH进行对数变换，对数变换后拟合优度明显优于变换前，变换前R2为0.6574，变换后R2为0.8643。因此，在后续分析中，AMH以对数形式进行分析，其他自变量不进行变换。
4.2.3采用lasso回归筛选预测变量
使用lasso回归筛选所有预测因子。首先，将数据随机分为训练集和验证集，比例为0.7:0.3。最佳子集方法用于变量选择。变量筛选过程如图2A和图2B所示。当包含4个变量时，验证集中的标度-LogL(β)值不再降低。该模型的R2在训练集和验证集中分别为0.911和0.923。训练集和验证集的RMSE分别为0.237和0.224。对数转换的基础AMH、AFC、基础FSH和年龄这四个变量最终包含在预测外源性FSH起始剂量的模型中，即模型二中。四个预测因子的贡献分别通过主效应和总效应评估，结果如图2C所示，其中AMH贡献最大。此时该预测模型中各变量的参数估计结果如表7所示，表7中进一步显示了各参数的95％置信区间。
表7预测模型的参数估计结果
基于上述方法，在本实施例中确认了如下公式二。
公式一计算出的NROs/外源性卵泡刺激素的初始剂量＝(EXP(g+h*年龄+i*基础FSH+j*LN[基础AMH]+k*基础AFC)
其中NROs表示成熟卵母细胞数量；年龄表示受试者年龄；AFC表示受试者月经第2天的两个卵巢中直径为2～10mm的所有可见卵泡的个数；基础AMH表示受试者促排卵治疗前的基础抗缪勒氏管激素水平；基础FSH表示受试者促排卵治疗前的基础卵泡刺激素水平。
在一个具体的实施方式中，AMH是指受试者在促排卵治疗前月经期任意时间点静脉血中的抗缪勒氏管激素浓度。AFC是指女性受试者促排卵治疗前月经第2天的两个卵巢中直径为2～10mm的所有可见卵泡的个数。FSH是指女性受试者促排卵治疗前月经第2天的静脉血中的卵泡刺激素浓度。
在上述公式(二)中，g选自-3.167587～-2.751518中的任意数值，优选为-2.959552；
h选自-0.025951～-0.016355中的任意数值，优选为-0.021153；
i选自-0.048143～-0.025727中的任意数值，优选为-0.036935；
j选自0.5174476～0.6075545中的任意数值，优选为0.5625011；
k选自0.0241595～0.0365579中的任意数值，优选为0.0303587。
最后，使用公式三计算给予受试者的外源性FSH药物初始剂量，公式三为：
外源性FSH药物初始剂量＝Round(公式一计算的预测NROs/公式二计算出的预测卵巢敏感性,0)。
利用上述方法针对训练集和验证集构建的模型二的预测外源性FSH起始剂量的效果由表8和散点图显示，散点图显示了预测结果变量和实际结果变量之间的关系。如果预测与实际结果完全一致，则散点应完全分布在对角线上；如图2D和2E所示，点均匀分布在对角线的两侧，表明预测性能良好。残差图也用于估计效果，理想的拟合应该均匀分布在对角线上；如图2F和2G所示，点也均匀分布在残差图中对角线的两侧，呈正态分布，预测偏差很小。所有这些结果表明模型二具有良好的预测性能。
表8模型二在训练集和验证集的性能
5预测调整剂量系统模型的构建
本申请在预测控制性卵巢刺激周期中给予受试者的外源性FSH药物调整剂量时，先后构建了两个模型，首先构建用于预测受试者在促排卵周期获得的NROs的模型三，然后基于模型三预测的NROs构建模型四，模型四为用于获得受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)与促排卵周期给予受试者的外源性FSH药物调整剂量的比值的模型，即用于预测受试者卵巢敏感性的模型。模型三和模型四纳入的初始变量一致，均为年龄、BMI、不孕原因、基础FSH、AFC、第二天和第六天的AMH、抑制素B、LH、E2、P、睾酮和雄烯二酮水平。
5.1模型三
在模型三中，针对上述609个患者的数据，首先确定获取的卵母细胞数量的分布情况。由于获取的卵母细胞数量为计数数据(count data)，通常可考虑泊松分布或负二项分布，本实施例609个患者的获卵数更符合负二项分布。本实施例选择负二项回归来构建统计模型三，预测指标的选择采用修剪的前进法和30％holdback验证，利用软件JMP Pro v.16，建立预测模型，将上述609个患者组成的数据集随机分为两部分，一部分作为训练集(426个数据，70％)，另一部分作为验证集(183个数据，30％)。
首先，在训练集中建模，并在验证集中验证模型效果。预测模型的选择主要根据验证集中的负对数似然值，验证集中的负对数似然值越低，提示模型越优。
包括4个变量时，缩放的-Log L(β)不再下降，因此ln[ΔINHB]、ln[基础AMH]、AFC和年龄这4个变量最终根据其重要性包括在模型中。此时该预测模型中各变量的参数估计结果如表9所示，表9中进一步显示了各参数的95％置信区间。
表9预测模型三的参数估计结果
基于上述方法，在本实施例中确认了如下公式四：
预测NROs＝预测NROs＝EXP(w+m*年龄*+n*LN[基础AMH]+o*LN[ΔINHB]+p*LN[基础AFC])；
其中NROs表示成熟卵母细胞数量；年龄表示受试者年龄；ΔINHB表示受试者促排卵治疗过程中早期的抑制素B水平动态变化；基础AMH表示受试者促排卵治疗前的基础抗缪勒氏管激素水平；基础AFC表示受试者月经第2天的两个卵巢中直径为2～10mm的所有可见卵泡的个数。
在一个具体的实施方式中，AMH是指受试者在促排卵治疗前月经期任意时间点静脉血中的抗缪勒氏管激素浓度。ΔINHB是指女性受试者接受GnRH拮抗剂方案促排卵治疗过程中月经第6天的血清抑制素B浓度与女性受试者月经第2天的静脉血中的抑制素B浓度的差值。AFC是指女性受试者促排卵治疗前月经第2天的两个卵巢中直径为2～10mm的所有可见卵泡的个数。
在上述公式四中，w选自-0.447201～0.9161863中的任意数值，优选为0.2344927；
m选自-0.017165～0.0039328中的任意数值，优选为-0.006616；
n选自0.1318094～0.3113979中的任意数值，优选为0.2216036；
o选自0.1901643～0.3850919中的任意数值，优选为0.2876281；
p选自0.0541966～0.2338079中的任意数值，优选为0.1440023。
利用上述方法针对训练集和验证集构建的模型三的预测效果如表10所示，可见上述构建的模型三在训练集和验证集中均获得良好的预测效果，预测的数据与实际检测的数吻合度高。
表10模型三在训练集和验证集的性能
5.2模型四
在模型四中，针对上述609个患者的数据，结果变量为卵巢敏感性，即模型一预测的取卵数(NORs)与外源性FSH的起始剂量的比率。根据模型三，使用抑制素B水平动态变化(第6天减去第2天)、基础AMH、基础AFC和年龄4个基础预测因子计算预测的NROs，主要效应(贡献)分别为48.9％、30.0％、12.7％和2.0％，总效应(贡献)分别为50.8％、31.8％、14.5％和3.2％。
5.2.1结果变量的正态性检验
首先对结果变量，即使用基础预测因子预测的NROs与外源性FSH的比率进行了正态性检验。结果表明为偏态分布(Shapiro-Wilk检验，W＝0.8522)，近似于对数正态分布，因此考虑进行对数变换。经过对数变换后，它更接近于正态分布(Shapiro-Wilk检验，W＝0.9916)，因此后续分析均以结果变量的对数变换作为因变量。
5.2.2主要变量的线性关系探索
分别探讨了每个自变量和因变量之间的线性关系。大部分变量呈线性关系，但AMH、抑制素B水平、抑制素B水平动态变化与结果呈较为明显的非线性关系，将这3个变量进行对数变换，对数变换后拟合优度明显优于变换前。对于AMH，变换前R2为0.5829，变换后R2为0.7904；对于抑制素B水平，变换前R2为0.2255，变换后R2为0.2608；对于抑制素B水平动态变化，变换前R2为0.5613，变换后R2为0.7247。因此，在后续分析中，AMH、抑制素B水平、抑制素B水平动态变化以对数形式进行分析，其他自变量不进行变换。
5.2.3采用lasso回归筛选预测变量
使用lasso回归筛选所有预测因子。首先，将数据随机分为训练集和验证集，比例为0.7:0.3。最佳子集方法用于变量选择。变量筛选过程如图3A和图3B所示。当包含4个变量时，验证集中的标度-LogL(β)值基本不再降低。该模型的R2在训练集和验证集中分别为0.922和0.909。训练集和验证集的RMSE分别为0.236和0.231。对数转换的基础AMH、数转换的ΔINHB、AFC和年龄这四个变量最终包含在预测外源性FSH调整剂量的模型中，即模型四中。四个预测因子的贡献分别通过主效应和总效应评估，结果如图3C所示，其中ΔINHB贡献最大。此时该预测模型中各变量的参数估计结果如表11所示，表11中进一步显示了各参数的95％置信区间。
表11预测模型的参数估计结果
基于上述方法，在本实施例中确认了如下公式五。
公式五计算出的NROs/外源性卵泡刺激素的调整剂量＝EXP(q+r*年龄+s*LN[基础AMH]+t*基础AFC+u*LN[ΔINHB])；
其中NROs表示成熟卵母细胞数量；年龄表示受试者年龄；AFC表示受试者月经第2天的两个卵巢中直径为2～10mm的所有可见卵泡的个数；基础AMH表示受试者促排卵治疗前的基础抗缪勒氏管激素水平；ΔINHB表示受试者促排卵治疗过程中早期的抑制素B水平动态变化。
在一个具体的实施方式中，AMH是指受试者在促排卵治疗前月经期任意时间点静脉血中的抗缪勒氏管激素浓度。AFC是指女性受试者促排卵治疗前月经第2天的两个卵巢中直径为2～10mm的所有可见卵泡的个数。ΔINHB是指女性受试者接受GnRH拮抗剂方案促排卵治疗过程中月经第6天的血清抑制素B浓度与女性受试者月经第2天的静脉血中的抑制素B浓度的差值。
在上述公式五中，q选自-5.63461～-5.108612中的任意数值，优选为-5.371611；
r选自-0.0264～-0.015183中的任意数值，优选为-0.020792；
s选自0.2696292～0.3684551中的任意数值，优选为0.3190421；
t选自0.0273504～0.0399372中的任意数值，优选为0.0336438；
u选自0.3327566～0.3940448中的任意数值，优选为0.3634007。
利用上述方法针对训练集和验证集构建的模型四的预测外源性FSH调整剂量的效果由表12和散点图显示，散点图显示了预测结果变量和实际结果变量之间的关系。如果预测与实际结果完全一致，则散点应完全分布在对角线上；如图3D和3E所示，散点均匀分布在对角线的两侧，表明预测性能良好。残差图也用于估计效果，理想的拟合应该均匀分布在对角线上；如图3F和3G所示，散点也均匀分布在残差图中对角线的两侧，呈正态分布，预测偏差很小。所有这些结果表明模型四具有良好的预测性能。
表12模型四在训练集和验证集的性能
尽管以上结合附图对本申请的实施方案进行了描述，但本申请并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，上述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本申请权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本申请保护之列。
Claims (10)
1.一种用于预测控制性卵巢刺激周期中给予受试者的外源性卵泡刺激素(FSH)药物剂量的系统，其包括：
数据采集模块，其用于获取受试者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平或抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、基础窦卵泡计数(AFC)的数据；以及
外源性卵泡刺激素(FSH)药物剂量计算模块，其用于：对数据采集模块获取的上述数据进行第一次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)；对数据采集模块获取的上述数据进行第二次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)与外源性FSH药物剂量的比值，即预测卵巢敏感性；基于第一次计算出的预测获卵数(predicted NROs)和第二次计算得到的比值计算得到应给予受试者的外源性FSH药物剂量。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，
所述数据采集模块用于获取受试者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)的数据；
所述外源性卵泡刺激素(FSH)药物剂量计算模块，其用于：对数据采集模块获取的上述数据进行第一次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)；对数据采集模块获取的上述数据进行第二次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)与外源性FSH药物初始剂量的比值，即预测卵巢敏感性；基于第一次计算出的预测获卵数(predicted NROs)和第二次计算得到的比值计算得到应给予受试者的外源性FSH药物初始剂量。
3.根据权利要求2所述的系统，其中，
在外源性FSH药物剂量计算模块中，预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、实际获卵数的数据拟合而成的用于计算受试者预测获卵数(predicted NROs)的公式一；
优选地，所述公式一为：
预测NROs＝EXP(a+b*年龄*+c*基础FSH+d*LN[基础AMH]+f*LN[基础AFC])；
其中，a选自1.5576128～2.6037078中的任意数值，优选为2.0806603；
b选自-0.019097～0.0044064中的任意数值，优选为-0.007345；
c选自-0.045234～-0.004054中的任意数值，优选为-0.024644；
d选自0.348168～0.4948875中的任意数值，优选为0.4215277；
f选自0.0415663～0.2566199中的任意数值，优选为0.1490931。
4.根据权利要求3所述的系统，其中，
在外源性FSH药物剂量计算模块中，预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础卵泡刺激素(FSH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、公式一计算出的预测获卵数(predicted NROs)与所述患者使用的外源性FSH药物平均每日剂量的比值的数据拟合而成的用于计算受试者的预测卵巢敏感性，即预测获卵数(predicted NROs)与外源性FSH药物初始剂量的比值的公式二；
其中，所述患者使用的外源性FSH药物平均每日剂量是指，所述患者在过去接受标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗期间使用的外源性FSH药物总剂量与使用外源性FSH药物的天数的比值。
5.根据权利要求4所述的系统，其中，所述公式二为：
受试者的预测卵巢敏感性，即公式一计算出的预测NROs/外源性FSH药物初始剂量＝EXP(g+h*年龄+i*基础FSH+j*LN[基础AMH]+k*基础AFC)其中，g选自-3.167587～-2.751518中的任意数值，优选为-2.959552；
h选自-0.025951～-0.016355中的任意数值，优选为-0.021153；
i选自-0.048143～-0.025727中的任意数值，优选为-0.036935；
j选自0.5174476～0.6075545中的任意数值，优选为0.5625011；
k选自0.0241595～0.0365579中的任意数值，优选为0.0303587。
6.根据权利要求1所述的系统，其中，
所述数据采集模块用于获取受试者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)的数据；
所述外源性卵泡刺激素(FSH)药物剂量计算模块用于：对数据采集模块获取的上述数据进行第一次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)；对数据采集模块获取的上述数据进行第二次计算，从而计算出受试者在促排卵周期的预测获卵数(predicted NROs)与外源性FSH药物调整剂量的比值，即预测卵巢敏感性；基于第一次计算出的预测获卵数(predicted NROs)和第二次计算得到的比值计算得到应给予受试者的外源性FSH药物调整剂量。
7.根据权利要求6所述的系统，其中，
在外源性FSH药物剂量计算模块中，即根据促排卵治疗早期动态变化指标和基础指标，包括预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、实际获卵数的数据拟合而成的用于计算受试者预测获卵数(predicted NROs)的公式四。
8.根据权利要求7所述的系统，其中，所述公式四为：
预测NROs＝EXP(w+m*年龄*+n*LN[基础AMH]+o*LN[ΔINHB]+p*LN[基础AFC])；
其中，w选自-0.447201～0.9161863中的任意数值，优选为0.2344927；
m选自-0.017165～0.0039328中的任意数值，优选为-0.006616；
n选自0.1318094～0.3113979中的任意数值，优选为0.2216036；
o选自0.1901643～0.3850919中的任意数值，优选为0.2876281；
p选自0.0541966～0.2338079中的任意数值，优选为0.1440023。
9.根据权利要求8所述的系统，其中，
在外源性FSH药物剂量计算模块中，预先存储有基于现有数据库中接受过标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗患者的年龄、基础抗缪勒氏管激素(AMH)水平、基础窦卵泡计数(AFC)、抑制素B水平动态变化(ΔINHB)、公式四计算出的预测获卵数(predicted NROs)与所述患者使用的外源性FSH药物平均每日剂量的比值的数据拟合而成的用于计算受试者的预测卵巢敏感性，即预测获卵数(predicted NROs)与外源性FSH药物调整剂量的比值的公式五；
其中，所述患者使用的外源性FSH药物平均每日剂量是指，所述患者在过去接受标准GnRH拮抗剂方案促排卵治疗期间使用的外源性FSH药物总剂量与使用外源性FSH药物的天数的比值。
10.根据权利要求9所述的系统，其中，所述公式五为：
受试者的预测卵巢敏感性，即公式四计算出的预测NROs/外源性FSH药物调整剂量＝EXP(q+r*年龄+s*LN[基础AMH]+t*基础AFC+u*LN[ΔINHB])
其中，q选自-5.63461～-5.108612中的任意数值，优选为-5.371611；
r选自-0.0264～-0.015183中的任意数值，优选为-0.020792；
s选自0.2696292～0.3684551中的任意数值，优选为0.3190421；
t选自0.0273504～0.0399372中的任意数值，优选为0.0336438；
u选自0.3327566～0.3940448中的任意数值，优选为0.3634007。
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