CN115003809A - 通过固态方法和设备的磁操纵 - Google Patents

通过固态方法和设备的磁操纵 Download PDF

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Abstract

用于从生物样本中提取例如DNA分子的核酸的设备和方法使用固态磁操纵。流体样本和磁珠被放置在容器中。该容器被放置在其中安装有电磁体的阵列的壳体中。这些电磁体被顺序或成组地供能，以使磁珠以各种模式移动通过流体样本。本文所公开的设备可用作测量装置，以测量珠数量密度，并修改磁性图案，以便递送在珠数量上一致的剂量。

Description

通过固态方法和设备的磁操纵
相关申请
本专利申请要求2020年2月4日提交的美国临时专利申请号62/969,713的优先权。
技术领域
本文的公开总体上涉及细胞裂解以及核酸纯化和分离的领域。更具体而言，本公开涉及用于在样本流体中机械混合磁性微粒的装置和方法。
背景技术
细胞裂解和核酸分离可使用磁珠或微粒来混合溶液并从溶液中分离核酸。在分离DNA时，用于核酸转移的微粒的每次测定的剂量会影响测定性能。微粒剂量的变化可导致更少或更多的核酸被结合，转移，并且随后释放（洗脱）以用于反应中。对剂量供给的准确和可重复的控制对于测定性能、特别是可重复性很重要。本发明可提供更一致的剂量供给。
通常，将含铁微粒（磁珠）与悬浮流体混合的机械装置需要移动部分。由于磨损，这会破坏仪器的可靠性。它还增加了操作噪声，以及生物危险样本飞溅和雾化的风险。
美国公开专利申请2013/0217144和2017/0284922描述了用于使用交替4极电磁体在芯片上的微流体腔室中混合磁性粒子的方法和设备。当样本流体从一个边缘进入含有铁磁性和超顺磁性的粒子的微流体腔室时，随着流体流过到腔室的出口，这些粒子会在二维平面中旋转和混合。将磁体以各种强度和频率电磁致动，以操纵铁磁性粒子和超顺磁性粒子两者。该系统需要特殊用途的盒（cartridge），并且仅对非常小的样本尺寸有效。
发明内容
在实施例中，一种用于涉及分子操纵的过程的操纵磁珠的系统包括：用于接收容器的壳体，所述容器在其中包含流体样本和多个磁珠，所述壳体具有周界和垂直于所述周界的高度；第一多个电磁体，其在高度h 1 处围绕所述壳体的所述周界均匀地隔开；第二多个电磁体，其在高度h 2 处围绕所述壳体的所述周界均匀地隔开，所述第二多个电磁体在数量上等于所述第一多个电磁体，所述第二多个电磁体中的电磁体围绕所述壳体的所述周界与所述第一多个电磁体中的电磁体偏置；以及控制器，其用于以使所述磁珠在所述容器中循环的顺序选择性地为所述第一多个电磁体和所述第二多个电磁体中的电磁体供能。
所述控制器可包括微控制器和H桥，它们可单独地或成组地独立为电磁体供能或使电磁体的极性反转。在实施例中，第一多个电磁体和第二多个电磁体两者都可包括三个电磁体。
所述系统可包括光散射传感器，以用于测量所述容器内的目标位置的磁珠密度，并将所测量的珠密度提供给所述控制器，以使得能够修改所述电磁体的选择性供能。附加地或替代地，所述系统可包括电容传感器，以用于测量所述容器内的目标位置的磁珠密度，并将所测量的珠密度提供给所述控制器，以使得能够修改所述电磁体的选择性供能。
在实施例中，一种在分子分析应用中在流体样本中混合磁珠的方法可包括：将所述流体样本和磁珠沉积在容器内；将所述容器定位在具有周界和垂直于所述周界的高度的壳体内；在高度h 1 处围绕所述壳体的所述周界均匀地设置第一多个电磁体，所述电磁体在被供能时在所述容器内施加磁场；在高度h 2 处围绕所述壳体的所述周界均匀地设置第二多个电磁体，所述第二多个电磁体在数量上等于所述第一多个电磁体，并且所述第二多个电磁体中的每个电磁体围绕所述壳体的所述周界与所述第一多个电磁体中的电磁体偏置，所述电磁体在被供能时在所述容器内施加磁场；以及以使所述磁珠在整个所述容器中循环的顺序选择性地为所述第一多个电磁体和所述第二多个电磁体中的电磁体供能。
所述方法还可包括围绕所述壳体的周界将第一多个电磁体中的电磁体定位在第二多个电磁体中的电磁体之间。
所述方法可包括通过借助以下方式使磁珠围绕竖直轴线循环来选择性地供能：为所述第一电磁体供能；为所述第二电磁体供能；为所述第三电磁体供能；为所述第四电磁体供能；为所述第五电磁体供能；以及为所述第六电磁体供能。
在实施例中，所述方法可包括通过借助以下方式使磁珠在容器中上下移动来选择性地供能：为所述第一电磁体供能；为所述第五电磁体供能；为所述第二电磁体供能；为所述第六电磁体供能；为所述第三电磁体供能；以及为所述第四电磁体供能。
在实施例中，一种从样本流体中抽取具有一定量的磁珠的样本的方法包括：将所述流体样本和磁珠沉积在容器内；将所述容器定位在具有周界和垂直于所述周界的高度的壳体内，所述壳体包括电磁体的阵列，所述阵列包括在高度h 1 处围绕所述壳体的所述周界均匀地隔开的第一多个电磁体，以及在高度h 2 处围绕所述壳体的所述周界均匀地隔开的第二多个电磁体，所述第二多个电磁体在数量上等于所述第一多个电磁体，所述第二多个电磁体中的电磁体围绕所述壳体的所述周界与所述第一多个电磁体中的电磁体偏置；按顺序选择性地为所述第一多个电磁体和所述第二多个电磁体供能，以使所述磁珠在整个所述容器中循环；测量所述容器内的所述流体的目标位置的磁珠密度；修改为所述第一多个电磁体和所述第二多个电磁体供能的顺序，以在所述目标位置保持一致的磁珠密度；以及从所述流体的所述目标位置抽取所述样本。
所述方法可包括通过测量目标位置的磁珠的光散射来测量磁珠密度。附加地或替代地，所述方法可包括测量目标位置的磁珠的电容。
选择性地为所述电磁体供能的顺序可被选择成使所述磁珠围绕所述容器的纵向轴线旋转，而同时在所述容器内上下移动。
附图说明
下面参考附图来详细描述所公开技术的说明性实施例，附图通过引用结合于本文中，并且其中：
图1图示了在实施例中的固态磁性操纵设备的透视图。
图2是在实施例中的图1的设备的侧视图。
图3是在实施例中的图1的设备的顶视图。
图4是在实施例中的图1的设备的底视图。
图5A-5F图示了在实施例中在图1的设备中混合磁性粒子的过程。
图6是图示了在实施例中的固态磁操纵的方法的流程图。
图7是图示了在实施例中的测量磁性粒子密度的方法的流程图。
具体实施方式
本文公开了用于从生物样本中提取例如DNA分子的核酸的设备和方法。在实施例中，不使用移动部分来涡旋含铁微粒，这降低了样本液体飞溅和机器磨损的风险。当与传统的基于机械的混合相比时，它还降低了操作噪声。另外，本发明可利用含铁微粒作为搅拌器，以在低成本和标准尺寸的管中混合异质液体，而不需要移液器、微流体芯片/通道、离心机、涡旋器或者其他机械装置和利基消耗品（niche consumable）。在实施例中，本文公开的设备可被用作测量装置，以测量珠粒数量密度并修改磁性图案（magnetic pattern），以便递送（闭环）在珠粒数量上一致的剂量。术语“磁珠”、“磁性粒子”、“纳米粒子”和“铁磁流体”在本文中可互换地使用。
在实施例中，磁珠可以是具有表面修饰（surface modification）的磁性微米或纳米粒子，该表面修饰结合在生物标本的样本制备过程期间释放的靶核酸。在本文所述的系统和方法中，磁场是样本和/或磁珠处理的唯一驱动力。
图1图示了用于在低成本和市售的管和小瓶消耗品中混合流体和磁性粒子的设备100的示例性实施例的透视图。图2是在实施例中的图1的设备的侧视图，图3是其顶视图，并且图4是其底视图。在下面的描述中最好一起查看图1-4。
设备100包括用于保持流体样本管104的壳体102。在实施例中，管104可包含2mL流体样本，但设备100不限于任何特定的样本尺寸。如图1-4中所示，壳体102大致形成为具有六个侧面108的圆柱体，并且具有周界和总高度H。每个侧面108（图3）具有处于高度h 1 处的水平平面中的上部孔，以及处于高度h 2 处的水平平面中的下部孔。
六个电磁体的阵列围绕壳体102的周界径向定位。尽管这些电磁体被示出为具有相对于壳体的侧面成角度的中心轴，但这不是必需的。如图2中所示，三个电磁体106A、106C和106E在距壳体102的底部的高度h 1 处的水平平面中径向布置。在高度h 1 处的水平平面中，电磁体106A、106C和106E相应地通过侧面108A、108C和108E中的孔插入到靠近管104的位置。侧面108B、108D和108F中的孔是开放的。
三个电磁体106B、106D和106F在距壳体102的底部的高度h 2 处的水平平面中径向布置。在高度h 2 处的水平平面中，电磁体106B、106D和106F相应地插入到壳体102的侧面108B、108D和108F中的孔中。这些侧面是在高度h 1 处的水平平面中具有开放的孔的侧面108。电磁体106围绕壳体102的周界交替，使得电磁体106B例如位于电磁体106A和106C之间。
电磁体106可被顺序地或成组地供能，以引起管104中的磁珠的多种移动。可使磁珠以螺旋（三维涡旋）运动从管104的基部旋转到管的顶部。例如，可设想其他移动模式，诸如沿管的纵向轴线竖直地上下移动或在水平平面中围绕管104的周界移动。
例如，电磁体106可以是12-24VDC电磁体。控制器（未示出）可用于将电磁体106接通和断开。“ON”状态表示电磁体正在产生磁场，并且“OFF”状态意味着它没有产生磁场。在实施例中，电磁体106可利用任何可编程控制装置来控制，例如Arduino Mega（2560）微控制器和具有反激二极管的H桥（H-Bridge）（L298N）。由Arduino Mega微控制器生成的脉冲信号（~ 5Hz）触发H桥打开以及反转单个电磁体106的极性。
尽管壳体102被示出和论述为具有侧面和孔的特定布置结构，但这仅是为了说明的目的。壳体102可具有更多或更少的侧面。电磁体可被布置在多于两个水平平面中，并且平面的高度可沿总高度H均匀隔开或具有不同的间隔。一个水平平面可具有任何数量的电磁体。此外，侧面108可不包括没有插入电磁体的孔。此外，壳体102的剖面可以是圆形的，而不是具有不同的侧面。
现在将描述执行磁性粒子的固态混合操作的设备100的操作。图5A-5F图示了在实施例中的磁性粒子的移动，而图6是图示了在实施例中的方法的流程图。在下面的论述中最好一起查看图5A-5F和图6。
图6是使用图1的设备100的固态磁操纵的方法600的流程图。取决于实施例，并非所有步骤都需要以下述顺序实施，也根本不需要利用所有步骤。
步骤602包括将流体样本和磁珠沉积在容器中。在步骤602的示例中，流体样本可以是包含用于分析的核酸的任何流体。磁珠可以是微粒或纳米粒子、任何铁磁性粒子或超顺磁性粒子。所述容器可以是低成本和市售的管或小瓶消耗品，例如2mL管。在实施例中，方法600包括步骤602，然而，方法600不限于将流体样本和磁珠放置在单独的容器中。
步骤604包括将容器定位在壳体中。在步骤602的示例中，包含流体样本和磁珠的容器104被放置在壳体102中。
步骤606包括围绕壳体102的周界在高度h 1 处均匀地设置第一多个电磁体。在步骤606的示例中，壳体102具有六个侧面。如图1-4中所示，三个侧面具有在高度h 1 处设置在其上的电磁体，而其他三个侧面在高度h 1 处没有电磁体。
步骤608包括围绕壳体102的周界在高度h 2 处均匀地设置第二多个电磁体。在步骤608的示例中，壳体102具有六个侧面。如图1-4中所示，在步骤606中在高度h 1 处没有电磁体的三个侧面具有在高度h 2 处设置在其上的电磁体106B、106D和106F，而其他三个侧面在高度h 2 处没有电磁体。
尽管本文论述了各为三个电磁体的两组多个电磁体，但是可使用任何数量的电磁体，只要它们在高度h 1 和h 2 处以使电磁体交替的布置结构围绕壳体102的周界均匀地隔开。
步骤610包括以使磁珠在整个容器中循环的顺序选择性地为第一多个和第二多个电磁体供能。在步骤610的示例中，本文所述的电磁构造允许这些珠从管的基部逐渐螺旋到管的顶部并向下返回。如图5A-5F中所示，一次为一个电磁体供能，以使磁珠移动通过容器104的内部。如图5A中所示，左下方的电磁体106A被打开。图5B示出了图5A的中心的特写视图，其中磁珠502已被吸引到电磁体106A。尽管参考电磁体106A、106C和106E来论述图5A-5F，但本文的论述也适用于电磁体106B、106D和106F。
继续步骤610，在图5C和5D中，电磁体106A被去能，而为电磁体106C供能，使得磁珠502被吸引到电磁体106C。在图5E和5F中，电磁体106C被去能，而为电磁体106E供能，使得磁珠502被吸引到电磁体106E。围绕壳体102的周界的电磁体被按顺序供能（类似于步进电机的操作原理），从而使得磁珠能够一次一步地在容器104中循环。磁珠循环的速度取决于电磁体顺序打开和关闭的速率。
本文所述的实施例没有使用移动部分来涡旋含铁微粒，当与传统的基于机械的混合相比时，这降低了样本液体飞溅的风险，减少了磨损以及降低了操作噪声。另外，设备100可利用含铁微粒作为搅拌器，以在标准尺寸的管中混合异质液体，而不需要移液器、微流体芯片/通道、离心机、涡旋器或者其他机械装置和利基消耗品。
此外，设备100是完全固态的，几乎不需要维护，并且不使用管道、阀门、泵和将会因使用而磨损和/或堵塞的其他流体装置。代替常规的搅拌棒，设备100还可用作微型搅拌板，其中磁性粒子被置于流体中。
图7是图示了在实施例中使用设备100测量磁性粒子密度的方法700的流程图。取决于实施例，并非所有步骤都需要以下述顺序实施，也根本不需要利用所有步骤。除了结合图1-4论述的设备之外，用于图7的方法的设备100还将包括物理测量装置，例如具有光源和光圈的摄像机。
步骤702包括将流体样本和磁珠沉积在容器中。在步骤702的示例中，流体样本可以是包含用于分析的核酸的任何流体。磁珠可以是微粒或纳米粒子、任何铁磁性粒子或超顺磁性粒子。所述容器可以是低成本和市售的管或小瓶消耗品，例如2mL管。在实施例中，方法700包括步骤702，然而，方法700不限于将流体样本和磁珠放置在单独的容器中。
步骤704包括将容器定位在壳体中。在步骤702的示例中，包含流体样本和磁珠的容器104被放置在壳体102中。
步骤706包括围绕壳体102的周界在高度h 1 处均匀地设置第一多个电磁体。在步骤706的示例中，壳体102具有六个侧面。如图1-4中所示，三个侧面具有在高度h 1 处设置在其上的电磁体，而其他三个侧面在高度h 1 处没有电磁体。
步骤706还包括围绕壳体102的周界在高度h 2 处均匀地设置第二多个电磁体。如图1-4中所示，在步骤706中在高度h 1 处没有电磁体的三个侧面具有在高度h 2 处设置在其上的电磁体106B、106D和106F。
步骤708包括测量目标位置的磁珠密度。在步骤708的示例中，诸如摄像机的测量装置被定位成测量容器104中的磁珠密度，同时磁珠在容器中被混合。在实施例中，对目标区域中的珠数量密度的测量结果可包括光散射或电容。该测量结果被反馈到电磁体控制系统，以进行磁珠密度的闭环控制，使得可对一致的珠剂量采样。
步骤710包括修改为电磁体供能的顺序。在步骤710的示例中，该修改可基于来自步骤708的反馈而随时间保持磁珠在目标位置的均匀分布。该修改可包括改变为电磁体供能的速度，或者为它们供能的次序。该顺序可在容器104中水平和/或竖直地混合磁珠，或者在两者之间切换。
步骤712包括从目标位置抽取样本。在步骤712的示例中，步骤710的修改的顺序改变了在目标位置的磁珠的浓度，使得可从容器104移除已知量的核酸。
可对本文所述的实施例作出改变。设备100的实施方式可包括物理摇摆、摇动和倒置。超声波振动可用于混合珠粒或在适当的声学环境中产生驻波。
例如，本文公开的实施例可用于实时PCR的核酸提取中的分子诊断以及传统混合方法（例如，移液器混合、搅拌板等）的替代方案中。
根据上文包含的教导，本领域技术人员可在本文描述和图示的细节、材料以及部件和步骤的布置安排中进行许多改变。将会理解的是，某些特征和子组合具有效用并可在不参考其他特征和子组合的情况下采用，并且在权利要求的范围内被预期。因此，将会理解的是，以下权利要求不应限于本文所公开的实施例，并且可包括除具体描述的那些之外的实践，并且应在法律允许的范围内被宽泛地解释。另外，并非各图中列出的所有步骤都需要按照所描述的特定顺序执行。

Claims (16)

1.一种用于涉及分子操纵的过程的操纵磁珠的系统，包括：
接收容器的壳体，所述容器在其中包含流体样本和多个磁珠，所述壳体具有周界和垂直于所述周界的高度；
第一多个电磁体，其在高度h 1 处围绕所述壳体的所述周界均匀地隔开；
第二多个电磁体，其在高度h 2 处围绕所述壳体的所述周界均匀地隔开，所述第二多个电磁体在数量上等于所述第一多个电磁体，所述第二多个电磁体中的电磁体围绕所述壳体的所述周界与所述第一多个电磁体中的电磁体偏置；以及
控制器，其用于以使所述磁珠在所述容器中循环的顺序选择性地为所述第一多个电磁体和所述第二多个电磁体中的电磁体供能。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述控制器还包括微控制器和H桥。
3.根据权利要求2所述的系统，其中，所述微控制器生成用于单独地或成组地独立打开和关闭所述电磁体的信号。
4.根据权利要求2所述的系统，其中，所述微控制器反转所述电磁体的极性。
5.根据权利要求1所述的系统，其中，所述第一多个电磁体还包括三个电磁体，并且所述第二多个电磁体还包括三个电磁体。
6.根据权利要求1所述的系统，其中，当所述容器被接收在所述壳体内时，所述壳体将所述电磁体围绕所述容器的周界保持就位。
7.根据权利要求1所述的系统，还包括光散射传感器，以用于测量所述容器内的目标位置的磁珠密度，并将所测量的珠密度提供给所述控制器，以使得能够修改所述电磁体的选择性供能的顺序。
8.根据权利要求1所述的系统，还包括电容传感器，以用于测量所述容器内的目标位置的磁珠密度，并将所测量的珠密度提供给所述控制器，以使得能够修改所述电磁体的选择性供能。
9.一种在分子分析应用中在流体样本中混合磁珠的方法，包括：
将所述流体样本和磁珠沉积在容器内；
将所述容器定位在具有周界和垂直于所述周界的高度的壳体内；
在高度h 1 处围绕所述壳体的所述周界均匀地设置第一多个电磁体，所述电磁体在被供能时在所述容器内施加磁场；
在高度h 2 处围绕所述壳体的所述周界均匀地设置第二多个电磁体，所述第二多个电磁体在数量上等于所述第一多个电磁体，并且所述第二多个电磁体中的每个电磁体围绕所述壳体的所述周界与所述第一多个电磁体中的电磁体偏置，所述电磁体在被供能时在所述容器内施加磁场；以及
以使所述磁珠在整个所述容器中循环的顺序选择性地为所述第一多个电磁体和所述第二多个电磁体中的电磁体供能。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述第一多个电磁体还包括第一电磁体、第二电磁体和第三电磁体，并且所述第二多个电磁体还包括第四电磁体、第五电磁体和第六电磁体，其中，所述第四电磁体位于所述第一电磁体和所述第三电磁体之间。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，选择性地供能还包括通过以下方式使所述磁珠围绕竖直轴线循环：
为所述第一电磁体供能；
为所述第二电磁体供能；
为所述第三电磁体供能；
为所述第四电磁体供能；
为所述第五电磁体供能；以及
为所述第六电磁体供能。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，选择性地供能还包括通过以下方式使所述磁珠在所述容器中上下移动：
为所述第一电磁体供能；
为所述第五电磁体供能；
为所述第二电磁体供能；
为所述第六电磁体供能；
为所述第三电磁体供能；以及
为所述第四电磁体供能。
13.一种从样本流体中抽取具有一定量的磁珠的样本的方法，包括：
将所述流体样本和磁珠沉积在容器内；
将所述容器定位在具有周界和垂直于所述周界的高度的壳体内，所述壳体包括电磁体的阵列，所述阵列包括在高度h 1 处围绕所述壳体的所述周界均匀地隔开的第一多个电磁体，以及在高度h 2 处围绕所述壳体的所述周界均匀地隔开的第二多个电磁体，所述第二多个电磁体在数量上等于所述第一多个电磁体，所述第二多个电磁体中的电磁体围绕所述壳体的所述周界与所述第一多个电磁体中的电磁体偏置；
按顺序选择性地为所述第一多个电磁体和所述第二多个电磁体供能，以使所述磁珠在整个所述容器中循环；
测量所述容器内的所述流体样本的目标位置的磁珠密度；
修改为所述第一多个电磁体和所述第二多个电磁体供能的顺序，以在所述目标位置保持一致的磁珠密度；以及
从所述流体样本的所述目标位置抽取所述样本。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，测量磁珠密度还包括测量在所述目标位置的所述磁珠的光散射。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，测量磁珠密度还包括测量在所述目标位置的所述磁珠的电容。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，选择性地为所述电磁体供能的顺序被选择成使所述磁珠围绕所述容器的纵向轴线旋转，而同时在所述容器内上下移动。
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