CN115003164A - 通过乳房内施用用于反刍动物的兽医用抗催乳素组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种兽医用组合物和一种通过乳房内途径施用所述组合物以更有效和更安全的方式减少，尤其在干乳期开始时停止挤奶后，产乳反刍动物产奶量的方法。

Description

通过乳房内施用用于反刍动物的兽医用抗催乳素组合物
本发明涉及一种兽医用组合物和一种通过乳房内途径施用所述组合物以更有效和更安全的方式减少，尤其在干乳期开始时(即突然停止挤奶)，产乳反刍动物产奶量的方法。它用于在停奶时(即最后一次挤奶之后)通过乳房内(IMM)途径施用所述组合物。
在产乳反刍动物中，泌乳一般持续5至20个月。在奶牛中，最通常为10个月。在这一泌乳期后，通常突然停止挤奶，并且产乳反刍动物将不再产乳直至产犊，此时开始随后的泌乳。在停止挤奶与随后的泌乳之间的这一时间段，通常是分娩时(或母牛产犊时)，被称为干乳期，在奶牛中一般固定为约2个月(即45至70天)。
尽管为了确保随后泌乳期间最佳的产奶量，干乳期是必需的，但这一干乳期需要几种饮食变化和过渡以适应不再产乳的动物的生理需求。这些饮食变化在反刍动物中引起大量生理破坏和应激。这一干乳期导致产乳反刍动物中的代谢与在泌乳期间观察到的代谢极为不同。从泌乳状态到非泌乳状态的过渡导致奶牛体内平衡的短暂中断。
在干乳期，尤其是在停奶后的最初24小时内，乳腺内的乳汁合成会继续，尤其是在产奶量高的哺乳期反刍动物中。因此，在最初的24小时内，对钙从血液转移到乳房乳汁的需求持续存在。另外，在干乳期实施时，养殖户经常减少口粮，这进一步降低了钙的供应及其在血液循环中的水平。此外，有助于停奶的抗催乳素产品也有一个已知的效果，即减少肠道对食物中钙的吸收，通常通过非肠道途径如肌内途径(IM)施用。所有这些都增加了在泌乳停止期间低钙血症的风险。
在停奶时，一些奶牛在最后一次挤奶后通过肌内途径获得所述兽医用组合物，因此可能会在治疗后24小时内出现低钙血症。在某些情况下，低钙血症会导致奶牛卧倒，这需要兽医给予适当的治疗。了解奶牛是否出现低钙血症的方法是在最后一次挤奶后的1至2天内分析血液中的钙浓度。血钙浓度等于或低于8.8mg/dl(2.2mmol/l)但没有表现出临床症状的奶牛被认为是亚临床低钙血症。后一种状态也被认为对母牛的健康是有害的，这可以进一步导致母牛出现不同的代谢失调。
与此同时，需要一种有效减少产奶量的治疗方法，使乳腺迅速停止乳汁合成，而不会因乳汁堆积和淤积而导致乳房过度肿胀。这将有助于防止对奶牛健康产生负面影响。事实上，较少的乳房肿胀与减少漏乳有关，而漏乳是奶牛发生新乳房内感染的高危因素。这也减少了母牛在停奶后的疼痛和不适。最后，在干乳期促进乳腺退化，是下一次泌乳期乳腺健康和再生的关键生理过程。
在兽医学中，可以施用基于催乳素抑制剂的组合物如
Figure BDA0003762171370000021
(卡麦角林，CevaSante Animale)作为用于母牛假孕期间泌乳的治疗方法。它们也被用来阻止反刍动物产奶。本申请人名下的专利号WO2010040765描述了在妊娠期间向反刍动物施用抗催乳素多巴胺受体激动剂化合物如卡麦角林，以便泌乳停止并促进乳腺退化，尤其是通过肌肉施用。然而，这种肌肉施用卡麦角林可能会导致奶牛出现低钙血症，特别是在奶牛停奶施用后的最初24小时内，原因在前面的章节中解释过。
本申请人吃惊地发现，在停奶时通过乳房内途径对反刍动物施用包含卡麦角林的兽医用组合物能够有效地减少产奶量。
令人惊讶的是，根据本发明，所述兽医用组合物的乳房内施用提高了卡麦角林在反刍动物中的生物利用度，从而在减少产奶量和/或减少乳房肿胀方面取得了更令人满意的效果。另外，令人惊讶的是，人们还发现，与肌内途径使用卡麦角林相比，乳房内施用卡麦角林可以预防和/或减少低钙血症，尤其是在停止挤奶后的最初24小时内。
发明内容
本发明涉及包含卡麦角林的兽医用组合物，用于减少产乳反刍动物的泌乳或产奶量，其中所述组合物通过乳房内施用于产乳反刍动物，优选在干乳期实施时，即在停奶时。
根据本发明，所述组合物通过乳房内途径施用有效的治疗量，优选在产乳反刍动物的干乳期实施时，以使产乳反刍动物的产奶量减少。
所述组合物以单次治疗和/或反复治疗的方式通过乳房内途径施用于产乳反刍动物，优选单次治疗。
此外，按照本发明的兽医用组合物的乳房内施用不影响反刍动物在后续泌乳期间的产乳能力和/或乳质量。
本发明还涉及用于减少产乳反刍动物的产奶量的试剂盒，其中包含上述定义的兽医用组合物，以及用于卡麦角林乳房内施用的可选构件。
一方面，提供了卡麦角林的用途，用于生产兽医用组合物，以减少产乳反刍动物的产奶量，其中所述组合物通过乳房内途径施用于产乳反刍动物，优选在干乳期实施时。
另一方面，提供了一种减少产乳反刍动物的产奶量的方法，其中一种包含卡麦角林的兽医用组合物通过乳房内途径以有效的治疗量施用于所述反刍动物，优选在干乳期实施时。
附图说明
图1：从D2至D9早上挤奶的产奶量(L)-在D4晚上挤奶时用卡麦角林治疗(箭头)。组的平均值。
图2：从治疗D0至治疗后D9的乳头间周长(cm)。每组平均值，(对照组：上曲线；经治疗的母牛：下曲线)
图3：从治疗D0至治疗后D9(+216h)Δ乳头间周长(ITP)(cm)。每组平均值，(对照组：上曲线；经治疗的母牛：下曲线)
图4：卡麦角林乳房内施用的平均值和sd血浆浓度(pg/mL)-时间(小时)剖面图
图5：卡麦角林乳房内施用的平均值和sd血浆浓度(pg/mL)-时间(小时)剖面图(比较研究)
图6A和6B：平均(sd)血钙浓度(mmol/L)(图A：对照“ctrl”母牛与用卡麦角林IMM治疗的“cab IMM”母牛)和相对于基线(0h)治疗前时间(小时)的差异(图B：对照“ctrl”母牛与用卡麦角林IMM治疗的“cab IMM”母牛)。
图7：不同研究之间根据时间比较平均血钙浓度：IMM研究(上曲线)和IM研究(2条下曲线，命名为IM研究1和2)。
具体实施方式
词语“干乳期”包括从泌乳期的最后一次挤奶到下一个泌乳期的下一次泌乳之间的一段时间，通常从分娩开始。干乳期通常持续约2月，更准确地说，奶牛的干乳期为56至70天。
在本发明的上下文中，术语“最后一次挤奶”、“停奶”或“停止挤奶”可以互换使用。它们与干乳期的实施时间相对应。
本发明涉及包含卡麦角林的兽医用组合物，用于减少产奶量，其中所述组合物通过乳房内施用于产乳反刍动物，优选在干乳期实施时。
本发明还涉及一种包含卡麦角林的兽医用组合物，所述组合物以单次治疗和/或反复治疗的方式通过乳房内施用，优选在干乳期实施时，用于减少产奶量。
根据本发明，所使用的组合物还可以减少产奶量，诱导反刍动物的乳房退化，从而避免乳房内感染或炎症。
此外，有趣的是，本发明组合物的这种乳房内施用可以提高卡麦角林在反刍动物中的生物利用度，与肌内施用相比，使用较低剂量的卡麦角林可能获得类似的结果和/或效果，或使用与肌内施用类似的剂量的卡麦角林可能获得更高的结果和/或疗效。
更近一步地，本发明人还惊奇地注意到，与IM途径施用方式相比，通过乳房内施用包含卡麦角林的兽医用组合物也能够在干乳期预防或减少反刍动物的低钙血症，尤其是在停止挤奶后的最初24小时内。
当所述组合物在干乳期实施期间通过乳房内施用于反刍动物时，它们能使反刍动物的血钙浓度保持在高于或等于2.1mmol/l，或优选为高于2.2mmol/l的水平，即使没有任何特定的饮食，更确切地说，即使没有任何旨在维持反刍动物令人满意的血液钙浓度的饮食方案(如含足够镁的饮食，并平衡这些饮食以提供DCAD)。因此，根据本发明，所使用的组合物可以预防低钙血症或降低发生低钙血症的风险，尤其是在停奶后的最初24小时内，即通过IM途径使用卡麦角林发生低钙血症的风险很高时。
本发明还涉及一种减少产乳反刍动物的产奶量的方法，包含通过乳房内施用以有效的治疗方案将兽医用组合物施用于反刍动物，优选在干乳期实施时。
优选地，所述兽医用组合物施用于奶牛。
根据本发明的供使用的所述兽医用组合物是乳房内施用的，更准确地说，在最后一次挤奶之后停奶时。在特定实施例中，所述兽医用组合物是乳房内施用的，优选在最后一次挤奶之后，更优选在最后一次挤奶后的前5、前4或前2小时内，优选在最后一次挤奶后的前30分钟(如15-20分钟)内施用。
根据本发明，所述兽医用组合物和方法对养殖户具有吸引力，因为它们的使用很简单，可以使乳腺快速停止产奶，而不引起乳房肿胀。它们还可以维持令人满意的血钙浓度，与通过IM途径使用卡麦角林相比，不用考虑特定的增加血钙浓度的治疗方案。本发明的治疗方法简化了畜群管理，并节省了恢复泌乳时的疾病治疗费用。因此，根据本发明，所述组合物的施用能够在干乳期更好地管理饮食计划。
卡麦角林的化学名称为N-[3-(二甲基氨基)丙基-N-[(乙基氨基)碳基-6-(2-丙烯基)-8g-麦角灵-8-羧酰胺，是一种特异性针对D2多巴胺受体的抗催乳素激动剂化合物。它具体描述在专利US4,526,892中。其化学结构式如下：
Figure BDA0003762171370000051
卡麦角林是在商品名
Figure BDA0003762171370000052
和
Figure BDA0003762171370000053
下销售的人类药物中的活性成分。此外，它是在商品名
Figure BDA0003762171370000054
下销售的用于倾向于假孕泌乳的母牛的兽医用组合物中的基本活性成分。这些基于卡麦角林的组合物
Figure BDA0003762171370000055
或
Figure BDA0003762171370000056
都不通过乳房内途径的方式施用。
根据本发明，待施用的卡麦角林的有效量或治疗剂量可能根据待治疗的反刍动物发生变化。剂量，也称为治疗方案，可以容易地在下面实施例的基础上通过系统试验来确定，并且在本领域技术人员的能力范围之内。根据本发明的特定实施例，本发明的有效治疗剂量在1至50μg/kg之间，或在5至50μg/kg之间，优选地为约5至11μg/kg，更优选地为约6至9μg/kg。
更优选地，乳房内施用的卡麦角林在每只产乳反刍动物体内的量为0.25至7mg，优选地为0.3至6mg，并且更具体地为1至6mg。
更优选地，乳房内施用的卡麦角林在每只奶牛体内的量为2至7mg，优选地为3至6mg，并且更具体地为5至6mg。
根据特定实施例，乳房内施用的卡麦角林在每只产乳反刍动物(优选为每只奶牛)体内的量为2至4mg，优选地为3至3.5mg。
根据本发明，术语“反刍动物”是指草食性哺乳动物，例如牛、绵羊、山羊、骆驼科动物或牛科动物。本发明的组合物施用于产乳反刍哺乳动物，优选例如奶牛、绵羊和山羊，更优选地为奶牛。
有利的是，本发明的兽医用组合物可与用于治疗和/或预防反刍动物乳房内炎症和乳房内感染(如乳腺炎)的标准治疗方法结合使用。乳腺炎的标准护理或预防组合物的实例是用于乳房的局部消毒剂，抗生素如青霉素、头孢菌素、庆大霉素或乳头密封剂。
如前文所述，低钙血症是由暂时的血钙缺乏引起的，通常发生在产犊恢复泌乳时，但也可能发生在另一个时期，尤其是在最初的48小时内，更多的发生在最初的24小时内，在通过IM途径卡麦角林后产乳反刍动物停奶时。根据本发明的特定实施例，预防和/或减少产乳反刍动物中的低钙血症，指的是反刍动物呈现或获得令人满意的血钙浓度(高于或等于2.1mmol/l，优选为2.2mmol/L)的治疗方法。
所述兽医用组合物通过乳房内途径施用。为此，所述兽医用组合物通过输液、植入、注射或其组合方式施用于乳腺的一个或多个乳区。施用一般通过乳头管通过乳房内输液进行。植入可以是固体、膏状、凝胶或悬浮液的形式。所述的输液或注射可采用弹丸注射或连续输液。注射制剂可以以单位剂型呈现，例如，安瓿或多剂量容器，可选择添加防腐剂。所述组合物可以是含油或含水载体中的悬浮液、溶液或乳剂。
优选地，将该组合物施用于反刍动物的乳腺的一个或多个，优选地为全部乳区。例如，一头奶牛，施用于1、2、3或4乳区，优选地为乳房的全部4个乳区。
根据所使用的组合物的制剂，它们还可包含用于制备乳房内施用的液体或固体制剂的药学中常规使用的成分。
此外，根据制剂类型，本发明的组合物可以包含适合质量的溶剂、助流剂、润滑剂和任何赋形剂，例如乳糖、纤维素或淀粉。硬脂酸、硬脂酸镁、L-亮氨酸或例如三山嵛酸甘油酯可以用作润滑剂。作为崩解剂，可以使用羧甲基美沙酮钠、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。作为助流剂，可以使用纯二氧化硅或胶体二氧化硅。固体口服形式可以采取包衣覆盖的片剂的形式。
可注射制剂通过将有效治疗量的至少一种上述抗催乳素化合物与溶剂、pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、稳定剂、等渗剂和/或防腐剂进行混合，并按照常规方法将混合物转变成皮下或肌内注射液来制备。作为溶剂，可以提到的是二甲基亚砜(DMSO)，油性溶剂例如中链甘油三酯，或癸酸、辛酸和甘油三酯的混合物例如以名称
Figure BDA0003762171370000061
812销售的。如果需要，可以将可注射制剂按照常规方法冷冻干燥。悬浮剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羟基乙基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素钠和聚乙氧基化失水山梨糖醇单月桂酸酯。增溶剂的实例包括聚氧乙烯硬化的蓖麻油、聚山梨醇酯80、烟酰胺、聚乙氧基化失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇和蓖麻油脂肪酸乙基酯。此外，稳定剂包括亚硫酸钠、偏亚硫酸钠和乙醚，而防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯甲醇、苯酚、甲酚和氯甲酚。等渗剂的实例是甘霹糖醇。
本发明还涉及一种兽医用试剂盒，特别是用于减少产乳反刍动物的产奶量。根据本发明，所述试剂盒包括至少一个用于任选地无菌包装的区室，其包括有效治疗量的如上所述用于乳房内施用于反刍动物的卡麦角林。所述试剂盒还可以包括能够通过乳房内途径施用组合物的构件和/或与本发明的兽医用组合物或药物的施用方式和时间相关的说明书。
上述用于所述组合物和所述组合物的使用的所有实施例也适用于所述试剂盒和本发明的方法。
下面描述的是一些实施例。这些实施例是说明性的，没有任何限制。
实施例
实施例1：乳房内(IMM)途径实现卡麦角林对奶牛产奶量的影响(在持续产乳情况下)
所述卡麦角林组合物是一种包含卡麦角林以及二甲基亚砜和中链甘油三酯作为赋形剂的溶液。它对应的产品被称为VelactisTM(卡麦角林1.12mg/mL)。
研究包括5头普里姆荷斯坦泌乳母牛，具有以下特征：
-多产的：产次2至4
-日产奶量(L)：17.4+/-2.8
-产奶日数(d)：251+/-51
-体重(kg)：686+/-29
如上所述，卡麦角林作为一种油性溶液使用，将乳房内套管插入乳头管，并安装在含有该溶液的注射器的尖端。10mL的体积直接沉积在各乳区的泌乳腔中。在施用前，按照测试剂量，用赋形剂稀释VelactisTM(卡麦角林1.12mg/mL)。
母牛每天产乳两次，分别在早上7点和晚上5点。
在治疗前(基线)后的日子里，测量产奶量(晨奶)。在D0研究中，3/5的母牛仅使用赋形剂治疗，结果表明赋形剂对产奶量没有影响。
5头母牛在晚上产乳(D4)，即产乳结束后15-20分钟，总计4个乳区均以1.34mg/乳区剂量进行治疗(总剂量5.4mg/牛，按kg体重表达约为7.5μg/kg)。
所述5头母牛在第二天早上产乳时(D5)平均产奶量均急剧下降-6L，相对于产奶量基线值(D2至D4)平均下降-54％(标准偏差＝10，最小值-38％，最大值-62％)。然后，在接下来的几天里，产奶量逐渐增加(治疗后3天，约为基线的-15％)，参见图1。
通过IMM途径获得的这些结果与之前的另一项研究通过IM(肌内)途径获得的结果相比更加有利。本研究通过试验不同IM剂量，建立卡麦角林降低产奶量的剂量效应关系。获得的结果如下：
表1(比较结果)
研究(VelactisTM，IM途径油性溶液1.12mg/mL)
Figure BDA0003762171370000081
由剂量效应关系推算可知，当IM剂量为7.5μg/kg时，产奶量可降低-43％。这一结果被另一项研究(现场对照研究，n＝106)证实，在对阴性对照母牛进行治疗后，产奶量下降了约-40％。
因此，得出的结论是与注册剂量的VelactisTM通过IM途径施用的近似总剂量5.6mg/牛(即约为7.5μg/kg)相比，在总计四个乳区中以1.34mg/乳区通过IMM途径施用的卡麦角林对减少产奶量展示出了更好的效果。这种较好的效果与较高IM剂量的卡麦角林(12μg/kg)观察到的效果相似。然而，实际上，这种通过IM途径的高剂量(12μg/kg)并不用于反刍动物。这一结论也得到了下面一项详细研究的药代动力学结果的支持，该研究显示了系统性卡麦角林暴露对产奶量减少的影响比例(参见实施例2.2)。此外，通过IMM途径减少产奶量更可靠，可重复性更强，因为与IM途径的施用方式相比，标准偏差、最小值和最大值的分散程度较小。
实施例2：通过IMM途径的卡麦角林药代动力学以及在奶牛停奶时对乳房肿胀和血 钙浓度的影响
研究包括10头泌乳母牛(9头普里姆荷斯坦母牛和1头瑞士褐牛)。母牛被分成2组：
-阴性对照组(n＝5)：在D0停奶时未进行治疗。
-测试组(n＝5)：在最后一次挤奶后(以实施例1中相同的形式，总计4个乳区均以1.34mg/乳区的剂量)，在D0停奶时进行卡麦角林IMM治疗。
Figure BDA0003762171370000082
在D0停奶前后的3周内不限饲。在整个研究过程中，动物可以自由地获得水和干草。每头母牛每天喂食7kg的用于泌乳母牛的无抗生素精饲料，直至D0停奶。停奶后，每头母牛每天喂食7kg的用于牛生长的无抗生素精饲料。精饲料的成分如下：
表2
Figure BDA0003762171370000091
在D0停奶时，突然停止挤奶。
乳头间周长(ITP)被认为是乳房体积和肿胀的代表，治疗乳房前，在产乳前后测量ITP，治疗后均匀测量ITP，直到治疗后9天。
采集血液，评估不同时间点的卡麦角林和钙的浓度：治疗前，卡麦角林治疗后6天，钙治疗后3天。
2.1对ITP的影响(乳房肿胀)：
经治疗的母牛的ITP在治疗后的最初48小时内增长低于对照组，并且在停奶后随访中始终低于对照组，如图2所示。
结果说明用ITP的差值(ΔITP)表示，即通过停奶后各时间点的ITP值减去D0上产乳后的ITP值来计算，如图3所示。
这些通过IMM途径获得的ΔITP结果与IM途径的疗效范围相同，或略好于IM途径。
在另一项研究中，通过IM途径使用相同总剂量，在类似的实验条件下，得到的ΔITP结果可以与IMM结果进行如下比较：
表3
Figure BDA0003762171370000092
2.2卡麦角林血药浓度
在乳房内IMM施用5.4mg卡麦角林后，卡麦角林的平均值和标准偏差血浆浓度-时间剖面图如图4所示。
在一项比较研究中，以等效剂量(5.6mg/牛)通过肌内途径施用卡麦角林(VelactisTM，1.12mg/ml)，血浆浓度-时间剖面图如图5(比较研究)所示。
两项研究的药代动力学参数比较如下表：
表4
PK参数平均值(sd) IMM途径(n＝5)(sd) IM途径(n＝6)(sd)
Cmax(pg/ml) 114(33) 150(22)
Tmax(h) 8.4(8.8) 3.0(0)
AUCo-inf(pg*h/ml) 4746(1423) 2488(257)
MRT(h) 36.3(7.1) 22.7(3.6)
AUCo-inf：从时间零点到无穷远，血药浓度与时间曲线下的面积
Cmax：观察到的最大血药浓度
Tmax：观察到Cmax的时间
MRT：药物在血浆室中的平均停留时间
Sd：标准偏差
得出的结论是在5.4mg/牛(约7.5μg/kg)的等效剂量下，通过IMM途径测得的血卡麦角林生物利用度高于IM途径，估算AUCIMM途径与AUCIM途径之比约为1.9。
有趣的是，在实施例1所述的剂量效应研究中，AUCo-inf如下：
表5(比较)
(VelactisTM，IM途径油性溶液1.12mg/mL)：
Figure BDA0003762171370000101
这些PK结果表明，卡麦角林剂量(从1.33至12μg/kg)与其曲线下面积(AUC)呈良好的线性比例关系，从而说明AUC与卡麦角林降低产奶量效应之间存在良好的线性比例关系。结果也表明，通过IMM途径的7至8μg/kg剂量暴露与通过IM途径的12μg/kg剂量暴露相当，说明所观察到的效果比7至8μg/kg IM途径的效果好。
得出的结论是与非肠道途径(IM)相比，IMM途径是一种提高卡麦角林疗效的方法。
2.3血钙浓度
与对照组母牛相比(即没有使用卡麦角林治疗，参见实施例2的动物特征)，通过IMM途径用卡麦角林治疗的母牛的血钙浓度仅略有下降(平均-0.2mmol/L)，仅在+6小时时间点受到限制。在前(+3h)和后(+12h，+24h及之后)，未观察到下降。
图6显示了两组中血钙浓度的时间演变。与相同总剂量(5.6mg/牛)通过IM途径用卡麦角林治疗后的血钙浓度相比，这些结果令人惊讶，此外，如上所述，IMM途径显示了比IM途径更高的全身暴露(例2.2)。
从先前通过IM途径使用5.6mg/牛剂量的卡麦角林的研究来看，在时间和程度上观察到更重要的血钙下降。上述研究与阴性对照组进行了比较，对血钙下降进行了监测和很好地识别：治疗后2-3小时就观察到钙下降，6-12小时最大，24小时后恢复正常。
图7显示了上述IMM研究(上曲线)与IM研究(2条下曲线，图7图例中分别命名为IM研究1和2)之间根据时间相对于治疗前基线值的平均血钙差异：
值得注意的是，在实施例2的研究中，与IM研究1和2相比，尽管食物提供的钙较少，但益处是血钙浓度的下降幅度较小。在最近的2项IM研究中，通过全部或部分混合日粮每天为每头母牛提供150g钙，而在实施例2的IMM研究中，通过精料(7kg/天/牛，钙含量为0.7％)仅提供50g钙，其余部分通过随意喂食的干草提供。虽然干草提供的钙的确切数量还不清楚，但肯定比2项IM研究中少，因为：
i)干草中的钙含量通常低于精饲料，通常在0.3％左右；
ii)被包括在实施例2所述母牛的实际干草干物质采食量约为13至15kg。
在实施例2中，钙的摄入量大约为100g/天/牛，因此明显低于两项IM研究中150g钙的摄入量(图7中的两条下曲线，分别命名为IM研究1和2)。
与相同剂量的IM途径相比，通过IMM途径使用卡麦角林对奶牛体内钙稳态的干扰惊人的小，甚至在不那么严格的建议在食物中提供钙的情况下。
因此，针对因卡麦角林治疗引起的低钙血症而导致奶牛卧倒的风险，通过IMM途径使用卡麦角林具有更好的安全性，同时，与IM途径相比，在奶牛停奶时保持相同或更好的疗效(根据选择要施用的IMM剂量)。
综上所述，与已知的针对这一适应症的IM途径相比，IMM途径是一种提高卡麦角林用于奶牛停奶的安全性和有效性的方法。与IM途径相比，IMM途径使卡麦角林更有效地减少产奶量，这是因为血卡麦角林的生物利用度更高。通过IMM途径，能够使卡麦角林防止反刍动物在干乳期发生低钙血症，更具体地说，是在停奶后(特别是在最后一次挤奶后的最初24小时内)。

Claims (12)

1.一种包含卡麦角林的兽医用组合物，用于减少产乳反刍动物的产奶量，其中所述组合物通过乳房内途径施用于所述产乳反刍动物。
2.根据权利要求1所述的供使用的兽医用组合物，其中所述组合物在干乳期实施时施用。
3.根据权利要求1所述的供使用的兽医用组合物，其中所述组合物在最后一次挤奶后停奶时施用，优选地在最后一次挤奶后最初的5小时、最初的4小时或最初的2小时内。
4.根据上述权利要求中任一权利要求所述的供使用的兽医用组合物，其中卡麦角林的治疗剂量在1和50μg/kg之间，或在5和50μg/kg之间，优选地约为5至11μg/kg，更优选地约为6至9μg/kg。
5.根据上述权利要求中任一权利要求所述的供使用的组合物，其中所述组合物通过输液、植入、注射或其组合方式施用于乳腺的一个或多个乳区。
6.根据上述权利要求中任一权利要求所述的供使用的组合物，其中所述组合物施用于所述反刍动物的乳腺的全部乳区。
7.根据上述权利要求中任一权利要求所述的供使用的组合物，其中乳房内施用的卡麦角林在每只产乳反刍动物体内的量为0.25至7mg，优选地为0.3至6mg，并且更具体地为1至6mg。
8.根据上述权利要求1至6中任一权利要求所述的供使用的组合物，其中乳房内施用的卡麦角林在每只奶牛体内的量为2至7mg，优选地为3至6mg，并且更具体地为5至6mg。
9.根据上述权利要求中任一权利要求所述的供使用的组合物，其特征在于：所述反刍动物是选自牛科动物、绵羊科动物、山羊科动物、骆驼科动物或牛科动物的草食性哺乳动物。
10.根据上述权利要求中任一权利要求所述的供使用的组合物，其中所述反刍动物指的是产奶反刍哺乳动物，优选地奶牛、绵羊和山羊，并且更优选地奶牛。
11.一种试剂盒，其用于减少产乳反刍动物的产奶量，其中所述试剂盒包括至少一个用于包装的区室，所述区室包括效治疗量的通过乳房内施用于反刍动物的卡麦角林。
12.根据权利要求11所述的试剂盒，其还可以包括能够通过乳房内途径施用卡麦角林组合物的构件和/或与所述兽医用组合物的施用方式和时间相关的说明书。
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