CN114983959A - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了抑制N‑亚硝基二甲胺(有时称为NDMA)形成的药物组合物和方法。在一些优选的方面，在包含活性药物成分的药物组合物的有效期内，N‑亚硝基二甲胺的含量被抑制到低于其可接受日摄入量限度的水平，所述活性药物成分选自二甲双胍、缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、舒马普坦、地尔硫卓、四环素、多西拉敏、扑尔敏、卡比沙明和/或其任何盐。

Description

药物组合物
背景技术
N-亚硝基二甲胺(NDMA)是一种N-亚硝胺类环境污染物，通常存在于空气、水和食物中。现已发现，NDMA具有肝毒性，长期接触高于可接受水平的NDMA可能会增加患癌症的风险。美国食品药品监督管理局(FDA)已确定NDMA每日可接受的摄入量限度为96ng/天。
目前已发现许多药物组合物含有潜在有害量的NDMA。NDMA可能在某些药物生产过程中以及使用某些成分时形成，包括那些无意让其存在于最终产品中但在生产过程中未充分清除的成分。
因此，有需要发明使NDMA的形成或摄取最小化的组合物和方法。
发明内容
一方面，本公开涉及抑制随着时间的推移N-亚硝基二甲胺(NDMA)形成的药物组合物。
在一些优选的方面，在包含一种或多种活性药物成分的药物产品的有效期内，N-亚硝基二甲胺的含量被抑制到低于可接受的每日摄入量限度的水平。根据一些形式，所述活性药物成分选自二甲双胍、缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、舒马普坦、地尔硫卓、四环素、多西拉敏、扑尔敏、卡比沙明和/或其任何盐。
在某些实施方案中，本公开提供了包含非抗氧化剂的酸性成分的药物组合物。
另一方面，本公开涉及具有降低N-亚硝基二甲胺水平的药物组合物。根据一些方案，本公开的药物组合物的施用方式可以是依照药物化合物的最大日剂量计算，施用不超过40ng的N-亚硝基二甲胺。
在其他方面，本公开涉及用于降低需要治疗的患者的每日N-亚硝基二甲胺摄入量的方法。
在又一方面，本公开涉及抑制药物产品中N-亚硝基二甲胺形成的方法。
根据本文的描述，本发明的其他方面和实施方案，以及其特征和优点将是显而易见的。
具体实施方式
为了促进对本发明原理的理解，现在将参考某些实施方案，并且将使用特定的语言来描述这些实施方案。然而，应该理解的是，这并不意味着对本发明范围的限制，可以预期本发明所属领域的技术人员通常会想到本文所述的本发明原理的这些改变和进一步的修改以及对本发明的原理的这些进一步的应用。另外，在下面的详细描述中，针对各种特征给出了许多替代方案。应当理解，这些公开的备选方案的每一个或这些备选方案的组合可以与以上发明内容中讨论的更一般化的特征相结合，或者在下面描述的实施方案中阐述，以提供本文公开的附加实施方案。
“N-亚硝基二甲胺”，有时称为“NDMA”，在本公开内容中可互换使用，应该理解为指以下化学结构，结构1:
Figure BDA0003104451120000021
近年来，在各种药品中发现了NDMA和其他N-亚硝胺污染物。特别是，许多药物产品，如常见的抗糖尿病药物盐酸二甲双胍、H2受体拮抗剂盐酸雷尼替丁、尼扎替丁和血管紧张素II受体拮抗剂类抗高血压药物(包括缬沙坦、厄贝沙坦和氯沙坦钾)，含有超过每日可接受摄入量限度的NDMA的污染，这导致许多药物制造商从市场上广泛召回不合格的药物产品。2020年4月1日，美国食品药品监督管理局(FDA)要求企业从市场上召回所有雷尼替丁药物产品。FDA和欧洲药品管理局(EMA)要求所有药品制造商评估其产品中存在亚硝胺的风险，并采取适当的风险缓解措施。
目前，药品中存在NDMA的根本原因尚不清楚，药品中的NDMA水平也不确定。2020年4月1日，FDA要求企业从美国市场上召回所有雷尼替丁产品。因此，患者目前无法获得所述药物进行治疗。大量的沙坦类和二甲双胍缓释(ER)产品也因发现含有超过每日摄入量限度的NDMA而被召回。FDA的信息表明，许多公司在2020年6月至2020年11月的短时间内，仅在美国市场就有至少128批二甲双胍缓释片由于NDMA超标而被召回。FDA现在要求药品制造商对每一批有风险的产品进行测试，只有在测试显示NDMA没有超过可接受的摄入量限度时，才能将产品投放到美国市场。
在本发明的某些实施方案中，可以使用到一些活性药物成分。例如，可以使用二甲双胍、缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、舒马普坦、地尔硫卓、四环素、多西拉敏、扑尔敏、卡比沙明和/或其任何盐。
在本发明的一些实施方案中，活性药物成分可以与其它物质组合。在优选实施方案中，这些其它物质优选是惰性的和/或不影响活性药物成分功效的。在一些实施方案中，可以使用粘合剂、填充剂、润滑剂和/或用于控制活性药物成分溶出速率的辅料。
粘合剂可选自淀粉、明胶、玉米蛋白、瓜尔胶、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、山梨醇、葡萄糖、右旋糖、蔗糖或其任意组合。
填充剂可选自淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙或其任意组合。
控制活性药物成分溶出速率的辅料可选自虫胶、纤维素聚合物、多糖、聚丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物、蛋白质、聚氧乙烯、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、脂肪酸、醇酯、蜡或其任意组合。
润滑剂可选自聚乙二醇、甘油酯、氢化植物油、矿物油、脂肪酸、金属硬脂酸盐、淀粉、硬脂富马酸钠、月桂基硫酸钠、油酸钠、滑石粉、硼酸、苯甲酸钠、氯化钠或其任意组合。
如本文所公开的，本公开包括含非抗氧化剂的酸性成分的药物组合物。本发明中的酸性成分包括当该成分在室温下在水中以不超过5％(w/w)的浓度混合时，能够导致溶液酸碱度(pH)不高于pH 5的任何成分。用于本公开组合物的合适的酸性成分包括但不限于：盐酸、硫酸、磷酸、硼酸、苯磺酸、乙酸、己二酸、海藻酸、苯甲酸、卡波姆、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、草酸、油酸、山梨酸、三胺五乙酸、聚卡波菲、水杨酸、乙酰水杨酸、甘氨酸盐酸盐、L-胱氨酸盐酸盐、谷氨酸、天冬氨酸、依地酸二钠、依地酸、柠檬酸一元盐、磷酸一元盐、肠溶聚合物或其任意组合。
为了促进对本发明及其各种实施方案的进一步理解，提供了以下具体实施例。应当理解，这些实施例是说明性的，而不是对本发明的限制。
实施例1
对照市售药物组合物
表1列出了一种目前市售盐酸二甲双胍片剂的配方组成。我们参照此配方组成生产了一批产品，并将此产品在室温下储存14个月。结果显示，产品在室温下储存14个月后已检测出NDMA杂质。
表1市售盐酸二甲双胍缓释产品的组成和NDMA结果
Figure BDA0003104451120000051
用于上述产品的活性成分和非活性成分基本上不含NDMA，并且该产品是在清洁环境下使用清洁设备严格控制下生产的。药品生产和储存过程中NDMA污染的确切来源或机制尚不清楚。
上述数据表明，该批市售产品中每克盐酸二甲双胍含有24ng的NDMA。依据该药品说明书所示的每天最多服用2g盐酸二甲双胍计算，每天NDMA最大摄入量可达48ng。虽然结果低于每日摄入量限度，但这与众所周知的事实一致，即许多市售盐酸二甲双胍缓释产品都受到了NDMA的污染。
实施例2
改进的药物组合物
表2列出用不同的酸性成分和碱性成分制备的二甲双胍组合物。配方使用水作为制粒溶剂，通过高效湿法制粒工艺进行制粒。然后测试颗粒中NDMA的含量。结果列于表2。结果令人惊讶地表明，在含有酸性成分的组合物中，NDMA的形成受到抑制，而碱性试剂的使用加速了NDMA的形成。
表2盐酸二甲双胍缓释颗粒的配方组成
Figure BDA0003104451120000061
实施例3
改进的药物组合物
基于实施例2的结果，不同的酸性成分(包括富马酸、酒石酸、盐酸盐和依地酸二钠)作为NDMA抑制剂被用于盐酸二甲双胍缓释片剂组合物。根据表3中列出的组成，通过高效湿法制粒、干燥、粉碎、混合、压片和包衣等步骤，制备了含有和不含酸性成分的片剂。纤维素包衣的作用是调节产品中活性药物成分的释放。所述片剂用高密度聚乙烯(HDPE)瓶热封包装并储存在40℃/75％RH加速条件下进行3个月稳定性研究。
表3中总结的稳定性样品的NDMA结果显示，与不含酸性成分的片剂相比，包含酸性成分的各种组合物有效地减少了组合物中NDMA的形成。
表3含有或不含有酸性成分的盐酸二甲双胍缓释片的组成和NDMA结果(在40℃/75％RH下储存)
Figure BDA0003104451120000081
在描述本发明的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)，术语“一”和“所述”以及类似引用的使用应被解释为涵盖单数和复数，除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾。除非本文中另有说明，否则本文中数值范围的叙述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独数值的速记方法，并且每个单独数值被并入说明书中，如同其在本文中被单独叙述一样。本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行，除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾。任何和所有示例或示例性语言的使用(例如，“例如”)仅仅是为了更好地说明本发明，而不是对本发明的范围进行限制，除非另有声明。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何未要求保护的要素对于本发明的实践是必要的。
虽然本发明已经在前面的描述中进行了详细的说明和描述，但是这些说明和描述应被认为是说明性的，而不是限制性的，应该理解的是，仅示出和描述了优选实施方案，并且希望保护所有落入本发明意图内的变化和修改。此外，本文引用的所有参考文献都表明了本领域的技术水平，因此通过引用将其全部并入本文。
实施方案
下面提供了本文公开的一些实施方案的列举列表。应当理解，该列表是非限制性的，并且如上面的具体实施方式中所述的各个特征或特征的组合(例如，2、3或4个特征)可以与下面列出的实施方案相结合，以提供本文公开的附加实施方案。
1.一种药物组合物，其包含：
活性药物成分，其中所述活性药物成分选自二甲双胍、缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、舒马普坦、地尔硫卓、四环素、多西拉敏、扑尔敏、卡比沙明和/或其任何盐；
非抗氧化剂的酸性成分；和
赋形剂。
2.实施方案1所述的药物组合物，其中所述酸性成分选自盐酸、硫酸、磷酸、硼酸、苯磺酸、乙酸、己二酸、海藻酸、苯甲酸、卡波姆、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、草酸、油酸、山梨酸、三胺五乙酸、聚卡波非、水杨酸、乙酰水杨酸、甘氨酸盐酸盐、L-胱氨酸盐酸盐、谷氨酸、天冬氨酸、依地酸二钠、依地酸、柠檬酸一元盐、磷酸一元盐、肠溶聚合物或其任意组合。
3.实施方案1或2所述的药物组合物，其中所述组合物中每克所述活性药物成分包含1mg至100mg的所述酸性成分。
4.实施方案1-3中任一项所述的药物组合物，其中依据相应的药物说明书的最大日剂量计算，所述组合物含有不超过40ng的N-亚硝基二甲胺。
5.实施方案1所述的药物组合物，其中所述赋形剂选自粘合剂、填充剂、润滑剂或用于控制所述活性药物成分溶出速率的辅料。
6.实施方案5所述的药物组合物，其中所述粘合剂选自淀粉、明胶、玉米蛋白、瓜尔胶、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、山梨醇、葡萄糖、右旋糖、蔗糖及其任意组合。
7.实施方案5所述的药物组合物，其中所述填充剂选自淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙及其任意组合。
8.实施方案5所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自聚乙二醇、甘油酯、氢化植物油、矿物油、脂肪酸、金属硬脂酸盐、淀粉、硬脂富马酸钠、月桂基硫酸钠、油酸钠、滑石粉、硼酸、苯甲酸钠、氯化钠及其任意组合。
9.实施方案5所述的药物组合物，其中用于控制所述活性药物成分溶出速率的辅料选自虫胶、纤维素聚合物、多糖、聚丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物、蛋白质、聚氧乙烯、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、脂肪酸、醇酯、蜡及其任意组合。
10.一种用于减少需要治疗的患者的N-亚硝基二甲胺日摄入量的方法，该方法包括:
向包含活性药物成分的组合物中加入非抗氧化剂的酸性成分作为N-亚硝基二甲胺的抑制剂，以形成第一物质组合物；和
向需要治疗的所述患者施用所述第一物质组合物。
11.实施方案10所述的方法，其中所述非抗氧化剂的酸性成分选自盐酸、硫酸、磷酸、硼酸、苯磺酸、乙酸、己二酸、海藻酸、苯甲酸、卡波姆、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、草酸、油酸、山梨酸、三胺五乙酸、聚卡波非、水杨酸、乙酰水杨酸、甘氨酸盐酸盐、L-胱氨酸盐酸盐、谷氨酸、天冬氨酸、依地酸二钠、依地酸、柠檬酸一元盐、磷酸一元盐、肠溶聚合物或其任意组合。
12.实施方案10所述的方法，其中所述活性药物成分选自二甲双胍、缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、舒马普坦、地尔硫卓、四环素、多西拉敏、扑尔敏、卡比沙明和/或其任何盐。
13.实施方案10所述的方法，其中当所述组合物以每个相应药物说明书的最大日剂量施用时，给予所述需要治疗的患者的N-亚硝基二甲胺的日摄入量小于40ng/天。
14.一种抑制药物组合物中N-亚硝基二甲胺形成的方法，所述方法包括以下步骤:
提供活性药物成分，其中所述活性药物成分选自二甲双胍、缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、舒马普坦、地尔硫卓、四环素、多西拉敏、扑尔敏、卡比沙明和/或其任何盐；和
向所述活性药物成分中加入非抗氧化剂的酸性成分的N-亚硝基二甲胺的抑制剂以形成药物组合物。
15.实施方案14所述的方法，其中所述非抗氧化剂的酸性成分选自盐酸、硫酸、磷酸、硼酸、苯磺酸、乙酸、己二酸、海藻酸、苯甲酸、卡波姆、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、草酸、油酸、山梨酸、三胺五乙酸、聚卡波非、水杨酸、乙酰水杨酸、甘氨酸盐酸盐、L-胱氨酸盐酸盐、谷氨酸、天冬氨酸、依地酸二钠、依地酸、柠檬酸一元盐、磷酸一元盐、肠溶聚合物或其任意组合。
16.实施方案14或15所述的方法，其进一步包括添加赋形剂以形成药物组合物的步骤。
17.实施方案16所述的方法，其中所述赋形剂选自粘合剂、填充剂、润滑剂或用于控制所述活性药物成分溶出速率的辅料。
18.实施方案14至17中任一项所述的方法，其中当所述药物组合物以每个相应药物说明书的最大日剂量给药时，所述药物组合物包含小于40ng的N-亚硝基二甲胺。
虽然本发明已经在前面的说明书中进行了详细的说明和描述，但是这些说明和描述被认为是说明性的，而不是限制性的，应该理解的是，仅示出和描述了优选实施方案，并且希望保护落入由以下权利要求限定的本发明的精神内的所有变化、等同物和修改。本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物、专利或专利申请都被具体地和单独地指出通过引用并入本文并在本文中被完整阐述一样。

Claims (18)

1.一种药物组合物，其包含：
活性药物成分，其中所述活性药物成分选自二甲双胍、缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、舒马普坦、地尔硫卓、四环素、多西拉敏、扑尔敏、卡比沙明和/或其任何盐；
非抗氧化剂的酸性成分；和
赋形剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述酸性成分选自盐酸、硫酸、磷酸、硼酸、苯磺酸、乙酸、己二酸、海藻酸、苯甲酸、卡波姆、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、草酸、油酸、山梨酸、三胺五乙酸、聚卡波非、水杨酸、乙酰水杨酸、甘氨酸盐酸盐、L-胱氨酸盐酸盐、谷氨酸、天冬氨酸、依地酸二钠、依地酸、柠檬酸一元盐、磷酸一元盐、肠溶聚合物或其任意组合。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物中每克所述活性药物成分包含1mg至100mg的所述酸性成分。
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中依据相应的药物说明书的最大日剂量计算，所述组合物含有不超过40ng的N-亚硝基二甲胺。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述赋形剂选自粘合剂、填充剂、润滑剂或用于控制所述活性药物成分溶出速率的辅料。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述粘合剂选自淀粉、明胶、玉米蛋白、瓜尔胶、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、山梨醇、葡萄糖、右旋糖、蔗糖及其任意组合。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述填充剂选自淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙及其任意组合。
8.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自聚乙二醇、甘油酯、氢化植物油、矿物油、脂肪酸、金属硬脂酸盐、淀粉、硬脂富马酸钠、月桂基硫酸钠、油酸钠、滑石粉、硼酸、苯甲酸钠、氯化钠及其任意组合。
9.如权利要求5所述的药物组合物，其中用于控制所述活性药物成分溶出速率的辅料选自虫胶、纤维素聚合物、多糖、聚丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物、蛋白质、聚氧乙烯、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、脂肪酸、醇酯、蜡及其任意组合。
10.一种用于减少需要治疗的患者的N-亚硝基二甲胺日摄入量的方法，该方法包括:
向包含活性药物成分的组合物中加入非抗氧化剂的酸性成分作为N-亚硝基二甲胺的抑制剂，以形成第一物质组合物；和
向需要治疗的所述患者施用所述第一物质组合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述非抗氧化剂的酸性成分选自盐酸、硫酸、磷酸、硼酸、苯磺酸、乙酸、己二酸、海藻酸、苯甲酸、卡波姆、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、草酸、油酸、山梨酸、三胺五乙酸、聚卡波非、水杨酸、乙酰水杨酸、甘氨酸盐酸盐、L-胱氨酸盐酸盐、谷氨酸、天冬氨酸、依地酸二钠、依地酸、柠檬酸一元盐、磷酸一元盐、肠溶聚合物或其任意组合。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述活性药物成分选自二甲双胍、缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、舒马普坦、地尔硫卓、四环素、多西拉敏、扑尔敏、卡比沙明和/或其任何盐。
13.如权利要求10所述的方法，其中当所述组合物以每个相应药物说明书的最大日剂量施用时，给予所述需要治疗的患者的N-亚硝基二甲胺的日摄入量小于40ng/天。
14.一种抑制药物组合物中N-亚硝基二甲胺形成的方法，所述方法包括以下步骤:
提供活性药物成分，其中所述活性药物成分选自二甲双胍、缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、舒马普坦、地尔硫卓、四环素、多西拉敏、扑尔敏、卡比沙明和/或其任何盐；和
向所述活性药物成分中加入非抗氧化剂的酸性成分的N-亚硝基二甲胺的抑制剂以形成药物组合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述非抗氧化剂的酸性成分选自盐酸、硫酸、磷酸、硼酸、苯磺酸、乙酸、己二酸、海藻酸、苯甲酸、卡波姆、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、草酸、油酸、山梨酸、三胺五乙酸、聚卡波非、水杨酸、乙酰水杨酸、甘氨酸盐酸盐、L-胱氨酸盐酸盐、谷氨酸、天冬氨酸、依地酸二钠、依地酸、柠檬酸一元盐、磷酸一元盐、肠溶聚合物或其任意组合。
16.如权利要求14或15所述的方法，其进一步包括添加赋形剂以形成药物组合物的步骤。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述赋形剂选自粘合剂、填充剂、润滑剂或用于控制所述活性药物成分溶出速率的辅料。
18.如权利要求14至17中任一项所述的方法，其中当所述药物组合物以每个相应药物说明书的最大日剂量给药时，所述药物组合物包含小于40ng的N-亚硝基二甲胺。
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