CN114903010B - 神经退行性疾病模型的构建方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种神经退行性疾病模型的构建方法。该构建方法包括以下步骤：将可表达与人神经退行性疾病相关的异常蛋白的病毒载体静脉注射到血脑屏障未完全形成的动物体内后饲养，制备神经退行性疾病模型。上述构建方法无需提前繁殖达到一定规模，无需保种，试验周期短，成本较低；并且采用静脉注射的方式可以随时随地进行造模，造模方便操作简单。此外，按照上述构建方法制得的肌萎缩侧索硬化症模型可代表大部分病人的病理特征。
Description
技术领域
本发明涉及基因技术领域，特别是涉及一种神经退行性疾病模型的构建方法。
背景技术
肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)俗称渐冻症，是一种致命的由运动神经元死亡导致的神经退行性疾病。目前5～10％的ALS由基因变异及多因素导致大脑皮质运动区、皮质脑干束、脑干运动核、皮质脊髓束、脊髓前角等的自发退行性病变而引起周围神经根、四肢肌肉和呼吸肌萎缩，多表现为四肢运动功能的逐渐恶化，造成吞咽困难及呼吸衰竭。然而，ALS的病程很快，并且由于其病理生理尚不清楚，目前几乎没有有效的治疗方法。
与ALS成因高度相关的基因包括SOD1、C9orf72、FUS、TDP-43等。这些基因的发现揭示了ALS的多种致病途径，涉及许多细胞和分子过程，包括兴奋性氨基酸毒性作用、神经营养因子的缺失和异常、氧化应激和线粒体功能障碍、神经炎症、毒性蛋白质聚集和蛋白质降解受损以及RNA代谢异常等。
人类疾病的动物模型是疾病研究的重要工具，它为基础研究提供清晰的疾病发生发展过程，为临床治疗方法奠定基础。目前的神经退行性疾病模型主要是在基因组上进行改造制备遗传性的动物模型，而这类转基因动物模型一般需要经过繁育后使用，周期长，成本高。
发明内容
基于此，本申请提供一种快捷的神经退行性疾病模型的构建方法，以改善传统神经退行性疾病模型的构建方法周期长的问题。
此外，还提供一种上述的神经退行性疾病模型的构建方法构建的神经退行性疾病模型及其用途。
一种神经退行性疾病模型的构建方法，包括以下步骤：
将可表达与人神经退行性疾病相关的异常蛋白的病毒载体静脉注射到血脑屏障未完全形成的动物体内后饲养，制备神经退行性疾病模型。
传统的神经退行性疾病模型的构建方法一般以转基因动物的子代作为研究的神经退行性疾病的动物模型，需要提前繁殖缺陷型动物达到一定规模后使用，周期长，而上述神经退行性疾病模型的构建方法通过将可表达与人神经退行性疾病相关的异常蛋白的病毒载体静脉注射到血脑屏障未完全形成的动物体内后饲养就可直接获得供研究使用的神经退行性疾病模型，无需繁殖，制备周期较短；并且采用上述神经退行性疾病模型的构建方法还无需保种，成本低。此外，采用静脉注射病毒的方式构建模型，操作方法简便，成本低。
在其中一个实施例中，所述神经退行性疾病为肌萎缩侧索硬化症，所述异常蛋白包括以下突变蛋白中的至少一种：TDP-43、SOD1、FUS、VAPB、ANG、FIG4、OPTN、VCP、Sigmar1、CHMP2B和PFN1。
在其中一个实施例中，所述异常蛋白为TDP-43M337V、TDP-43A315T或TDP-43G348C。
在其中一个实施例中，所述病毒载体的空载体为腺相关病毒。
在其中一个实施例中，所述腺相关病毒为AAV9。
在其中一个实施例中，所述静脉注射的注射量为1×1012GC～5×1012GC。
在其中一个实施例中，所述动物为鼠、猪或猴。
在其中一个实施例中，所述血脑屏障未完全形成的动物为不超过三周龄的猪。
在其中一个实施例中，所述血脑屏障未完全形成的动物为两周龄的猪。
在其中一个实施例中，所述静脉注射的部位为耳缘。
一种神经退行性疾病模型，由上述的神经退行性疾病模型的构建方法制得。
一种由上述的神经退行性疾病模型的构建方法制得神经退行性疾病模型的用途，所述神经退行性疾病模型用于筛选或鉴定能够预防、缓解或者治疗神经退行性疾病的药物。
附图说明
图1为实施例1中野生型和注射AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒后的小猪的行为对比图；
图2为实施例1中的野生型和注射AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒后的小猪的脚印实验结果；
图3为实施例1中的野生型和注射AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒后的小猪的TDP-43表达情况；
图4为实施例1中的野生型和注射AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒后的小猪的星形胶质细胞的激活情况；
图5为实施例1中的野生型和注射AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒后的小猪的神经元丢失的情况；
图6为实施例1中的野生型和注射AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒后的小猪的肌肉组织的染色结果。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使本发明公开内容更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本申请一实施方式提供了一种神经退行性疾病模型的构建方法，该构建方法包括以下步骤：将可表达与人神经退行性疾病相关的异常蛋白的病毒载体静脉注射到血脑屏障未完全形成的动物体内后饲养，制备神经退行性疾病模型。
在一些实施例中，神经退行性疾病为肌萎缩侧索硬化症。具体地，与人肌萎缩侧索硬化症相关的异常蛋白是指肌萎缩侧索硬化症患者中与肌萎缩侧索硬化症相关的异常蛋白。例如某些或某个蛋白的突变而使得人患肌萎缩侧索硬化症。在肌萎缩侧索硬化症患者体内，下述蛋白中的至少一种发生了突变，从而使得人患病：TDP-43、SOD1、FUS、VAPB、ANG、FIG4、OPTN、VCP、Sigmar1、CHMP2B和PFN1。因此，异常蛋白包括以下突变蛋白中的至少一种：TDP-43、SOD1、FUS、VAPB、ANG、FIG4、OPTN、VCP、Sigmar1、CHMP2B和PFN1。需要说明的是，，TDP-43(TAR DNA binding protein，或称TARDBP)的编码基因在NCBI数据库中的Gene ID:23435；SOD1(superoxide dismutase 1)的编码基因在NCBI数据库中的Gene ID：6647；FUS(FUS RNA binding protein)的编码基因在NCBI数据库中的Gene ID:2521；VAPB(VAMPassociated protein B and C)的编码基因在NCBI数据库中的Gene ID:9217；ANG(angiogenin)的编码基因在NCBI数据库中的Gene ID:283；FIG4(FIG4phosphoinositide5-phosphatase)的编码基因在NCBI数据库中的Gene ID:9896；OPTN(optineurin)的编码基因在NCBI数据库中的Gene ID:10133；VCP(valosin containingprotein)的编码基因在NCBI数据库中的Gene ID:7415；Sigmar1(sigma non-opioidintracellular receptor 1)的编码基因在NCBI数据库中的Gene ID:10280；CHMP2B(charged multivesicular body protein 2B)的编码基因在NCBI数据库中的Gene ID:25978；PFN1(profilin 1)的编码基因在NCBI数据库中的Gene ID:5216。
进一步地，异常蛋白为TDP-43M337V、TDP-43A315T或TDP-43G348C。可以理解的是，与人肌萎缩侧索硬化症相关的异常蛋白不限于上述，还可以是其他蛋白。需要说明的是，TDP-43M337V是指人TDP-43蛋白的从N端开始第337位的M(甲硫氨酸，Methionine)突变为V(缬氨酸，Valine)；TDP-43A315T指人TDP-43蛋白的从N端开始第315位的A(丙氨酸，Alanine)突变为T(苏氨酸，Threonine)；TDP-43G348C指人TDP-43蛋白的从N端开始第348位的G(甘氨酸，Glycine)突变为C(半胱氨酸，Cysteine)。
具体地，可表达与人肌萎缩侧索硬化症相关的异常蛋白的病毒载体的空载体用于搭载表达与人肌萎缩侧索硬化症相关的异常蛋白的核酸片段。在一些实施例中，病毒载体的空载体为腺相关病毒(Adreno-Associated Virus，AAV)。腺相关病毒是一个常见的人细小病毒，自然缺陷、无包被和无致病原性。AAV复制周期由两个明显的阶段构成：潜伏期和增殖期。在缺少辅助病毒诸如腺病毒、疱疹病毒、牛痘病毒或者在基因毒条件下，AAV不能复制产生子代病毒颗粒。进一步地，腺相关病毒为AAV9。AAV9病毒具有跨血脑屏障的特性，AAV9病毒作为载体，通过静脉注射就可以进入脑区。可以理解的是，在其他实施例中，可表达与人肌萎缩侧索硬化症相关的异常蛋白的病毒载体的空载体不限于AAV，还可以是腺病毒，或者其他病毒载体。其他病毒载体包括但不限制于：甲病毒载体、疱疹病毒载体、麻疹病毒载体、痘病毒载体、疱疹性口炎病毒载体、逆转录病毒载体和慢病毒载体。
更具体地，可表达与人肌萎缩侧索硬化症相关的异常蛋白的病毒载体的制备方法为本领域常规的方法。例如将装载有与人肌萎缩侧索硬化症相关的异常蛋白的表达元件的载体与病毒包装相关的载体孵育后获得。
在一些实施例中，用于构建肌萎缩侧索硬化症模型的动物的血脑屏障未完全形成。“血脑屏障”指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质(多半是有害的)由血液进入脑组织。血液中多种溶质从脑毛细血管进入脑组织，有难有易；有些很快通过，有些较慢，有些则完全不能通过，这种有选择性的通透现象使人们设想可能有限制溶质透过的某种结构存在，这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。值得注意的是，血脑屏障结构功能的完善，是随动物个体发育的完善而形成的。血脑屏障未完全形成时利于病毒载体到达大脑和脊髓，从而在中枢神经系统中表达相应蛋白。可以理解的是，在其他实施例中，用于构建肌萎缩侧索硬化症模型的动物的血脑屏障也可以已经完全形成。此时可以采用具有能穿过血脑屏障能力的病毒作为载体。例如，以AAV9作为载体。
具体地，进一步地，用于构建肌萎缩侧索硬化症模型的动物为鼠(例如小鼠或大鼠)、猪或猴。更进一步地，用于构建肌萎缩侧索硬化症模型的动物为猪。与鼠相比，猪具有明显的优势：遗传学、病理生理学和行为方面最接近人类；并且，猪一胎多生可用同窝对照，个体差异相对较小，模型稳定；行为学无需长时间训练，实验周期短。此外，与猴相比，猪的成本低。可以理解的是，用于构建肌萎缩侧索硬化症模型的动物不限于上述，还可以是其他动物。更进一步地，血脑屏障未完全形成的动物为不超过三周龄的猪。在一个可选地具体示例中，血脑屏障未完全形成的动物为2周龄的猪。可以理解的是，在其他实施例中，用于构建肌萎缩侧索硬化症模型的动物不限于上述，还可以是其他动物，例如
在一些实施例中，用于构建肌萎缩侧索硬化症模型的动物为猪。病毒载体的注射量为1×1012GC～5×1012GC。注射量按照上述设置，能够使得三周龄的猪产生肌萎缩侧索硬化症表型。进一步地，病毒载体的注射量为2×1012GC～5×1012GC。在一个可选地具体示例中，病毒载体的注射量为2×1012GC。
在一些实施例中，静脉注射的部位为耳缘。可以理解的是，在其他实施例中，静脉注射的部位不限于耳缘，还可以是其他部位。
在注射可表达与人肌萎缩侧索硬化症相关的异常蛋白的病毒载体后，饲养动物的同时观察动物的行为，如果行为异常且经相应测试(例如跑步机实验和脚印实验)验证后，获得符合肌萎缩侧索硬化症病症的模型。其中，行为异常包括肌萎缩侧索硬化症常见的症状。例如，体重下降，步态异常和/或步幅减小。测试可以包括跑步机实验和脚印试验。一般地，在用于构建肌萎缩侧索硬化症模型的动物为猪时，获得肌萎缩侧索硬化症模型的时间为在注射后的3周～6周。可以理解的是，在用于构建肌萎缩侧索硬化症模型的动物为其他动物时，获得肌萎缩侧索硬化症的时间会根据其行为有所改变，也即是获得肌萎缩侧索硬化症模型的时间会根据实际情况有所调整。当然，确定获得的动物模型是否构建成功的方法不限于上述，还可以是其他方法。
上述神经退行性疾病模型的构建方法至少具有如下优点：
(1)通过将可表达与人神经退行性疾病相关的异常蛋白的病毒载体静脉注射到血脑屏障未完全形成的动物体内后饲养就可直接获得供研究使用的神经退行性疾病模型，无需繁殖，制备周期较短。
(2)采用上述神经退行性疾病模型的构建方法还无需保种，成本低。
(3)采用静脉注射病毒的方式构建模型，操作方法简便，成本低。
(4)传统的ALS模型(例如SOD1转基因)无法在大脑和脊髓中表现出TDP-43病理特征，只在PBMC(外周血单个核细胞)中产生少量TDP-43，而上述肌萎缩侧索硬化症模型的构建方法通过将可表达TDP-43异常蛋白的病毒静脉注射可产生几乎所有ALS病人中都存在的TDP-43病理特征。
(5)与猴相比，在用于构建神经退行性疾病模型的动物为猪时，成本低；并且猪一胎多生可同窝对照，个体差异相对较小，模型稳定；且行为学无需长时间训练，实验周期短。
(6)与小鼠相比，小鼠模型与人的差距较大，很难完全模拟人的病理特征和表型，而在用于构建肌萎缩侧索硬化症模型的动物为猪时的上述构建方法中，其有更接近于人类的遗传学、病理生理学和行为学特征，可以更好地模拟ALS病人的病理特征和表型；并且目前大多数ALS是散发性的，只有约10％病例被定义为家族性ALS，因此遗传性动物模型仅代表了小部分的ALS，而经验证，在用于构建肌萎缩侧索硬化症模型的动物为猪、异常蛋白为TDP-43时的上述构建方法所制得的肌萎缩侧索硬化症模型，可产生几乎所有病人都能产生的TDP-43病理特征，可代表大部分病人的病理特征。
(7)传统的神经退行性疾病的转基因模型的构建策略还具有如下缺陷：不确定的基因组插入位点、不稳定的拷贝数、潜在的基因组完整性破坏。而上述神经退行性疾病模型的构建方法通过短暂性引入外源蛋白，不容易出现上述缺陷。
此外，本申请一实施方式还提供了一种神经退行性疾病模型，该模型由上述任一实施例的神经退行性疾病模型的构建方法制得。
在其中一个实施例中，神经退行性疾病模型为肌萎缩侧索硬化症模型。该肌萎缩侧索硬化症模型采用上述的神经退行性疾病模型的构建方法制得，获得快速，并且与传统的SOD1转基因模型相比，上述的肌萎缩侧索硬化症模型的可表达TDP-43病理特征，可代表大部分病人的病理特征。此外，在此肌萎缩侧索硬化症模型为猪模型时，有更接近于人类的遗传学、病理生理学和行为学特征，可以更好地模拟ALS病人的病理特征和表型。
此外，本申请一实施方式还提供了一种上述的神经退行性疾病模型的构建方法制得神经退行性疾病模型的用途。具体地，神经退行性疾病模型用于筛选或鉴定能够预防、缓解或者治疗神经退行性疾病的药物。
在其中一个实施例中，神经退行性疾病为肌萎缩侧索硬化症，则构建的神经退行性疾病模型用于筛选或鉴定能够预防、缓解或者治疗肌萎缩侧索硬化症的药物。
具体实施例
以下结合具体实施例进行详细说明。以下实施例如未特殊说明，则不包括除不可避免的杂质外的其他组分。实施例中采用试剂和仪器如非特别说明，均为本领域常规选择。实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规条件，例如文献、书本中所述的条件或者生产厂家推荐的方法实现。
实施例1
1.制备突变型TDP-43病毒AAV9-UBC-TDP-43M337V，该病毒可表达TDP-43M337V蛋白，形成TDP-43病理特征。该病毒的制备步骤包括：
将TDP-43M337V质粒交由派真公司包装成AAV病毒。其中，TDP-43M337V蛋白的氨基酸序列为：
MSEYIRVTEDENDEPIEIPSEDDGTVLLSTVTAQFPGACGLRYRNPVSQCMRGVRLVEGILHAPDAGWGNLVYVVNYPKDNKRKMDETDASSAVKVKRAVQKTSDLIVLGLPWKTTEQDLKEYFSTFGEVLMVQVKKDLKTGHSKGFGFVRFTEYETQVKVMSQRHMIDGRWCDCKLPNSKQSQDEPLRSRKVFVGRCTEDMTEDELREFFSQYGDVMDVFIPKPFRAFAFVTFADDQIAQSLCGEDLIIKGISVHISNAEPKHNSNRQLERSGRFGGNPGGFGNQGGFGNSRGGGAGLGNNQGSNMGGGMNFGAFSINPAMMAAAQAALQSSWGMVGMLASQQNQSGPSGNNQNQGNMQREPNQAFGSGNNSYSGSNSGAAIGWGSASNAGSGSGFNGGFGSSMDSKSSGWGM(SEQ ID NO：1)。
2.在小猪血脑屏障尚未完全形成之前，注射病毒后可到达大脑和脊髓，从而在中枢神经系统中表达相应蛋白。具体的步骤包括：
(1)取两周大的野生型小猪(融水小型猪和巴马小型猪的杂交后代)，在其耳缘静脉注射步骤1制得的突变型AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒，其中注射量为2×1012GC；注射的频次为1次。
(2)病毒注射后观察注射组小猪行为，观察并记录行为。AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒可过表达产生TDP-43M337V蛋白引起大脑和脊髓中表达运动神经元变性，进而产生ALS样表型，包括肌肉萎缩，运动障碍，行为异常等。因此，在注射后小猪行为出现异常时，可以初步判断模型构建成功，可以进行进一步测试验证。
在小猪出现行为异常(包括体重下降，步态异常，运动改变)后，进行运动相关的行为学测试。此测试包括跑步机实验和脚印实验：
跑步机实验：将小猪置于跑步机上，观察小猪跑步状态及持续时间。
脚印实验：在沙地上使小猪直行一段距离，观察小猪的行走的状态。
小猪出现行为异常的如图1所示，脚印实验的结果如图2所示。在图1中，“GFP PIG”是野生型的小猪，“TDP-43PIG”为注射AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒后的小猪。在图2中，“GFPPIG”或“GFP”均指表达GFP的对照(标记为野生型)小猪；“TDP-43PIG”或“TDP-43”指注射AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒后的小猪；“Length of footstep”是指小猪的步幅。由图1和图2可知，注射AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒后的小猪已经呈现了无法连续运动，一直跌倒的异常行为状态。并且，由图2可知，注射AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒后的小猪的步幅显著缩短和通过设定距离的时间显著增加。
(3)在行为学测试完毕，取注射AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒后的小猪(即ALS小猪)大脑、脊髓和肌肉进行病理分析，包括TDP-43表达情况、神经元丢失情况、肌肉萎缩情况。具体地，病理分析的步骤包括：
A：TDP-43表达情况
取材：采用免疫组化染色鉴定外源性TDP-43(TDP-43M337V连有Flag标签蛋白)的表达。20mg/kg舒泰麻醉小猪后用0.9％的生理盐水灌流，取猪脑用4％PFA固定24小时，30％蔗糖沉糖48小时。将猪脑用OTC包埋并进行冰冻切片，厚度为30μm。
染色：取切好的片子，用4％PFA固定10分钟，1×PBS洗涤10分钟，重复3次；用3％双氧水孵育10分钟；1×PBS洗涤10分钟，重复3次；3％BSA封闭1小时；加入一抗(1：1000Flag的鼠抗)4℃孵育过夜；1×PBS洗涤10分钟，重复3次；加入二抗(peroxidase mouse/rabbitIgG一滴溶解于3％BSA中)1小时；1×PBS洗涤10分钟x3次；加入DAB试剂显色1分钟。75％乙醇5分钟两次，90％乙醇脱水5分钟2次，无水乙醇5分钟两次，二甲苯5分钟两次，中性树胶封片。在显微镜中拍摄Flag阳性及TDP-43共染信号即为外源性TDP-43M337V。
TDP-43表达情况的结果如图3所示。在图3中，箭头所指为外源性TDP-43M337V蛋白；cerebral cortex为大脑皮层，striatum为纹状体，cerebellum为小脑，spinal cord为脊髓，GFP PIG指表达GFP的对照(标记为野生型)小猪，TDP-43PIG指注射AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒后的小猪。由图3可知，外源性TDP-43M337V在大脑皮层、小脑、纹状体和脊髓中均有表达。
B：胶质细胞和神经元情况
取材：采用免疫荧光染色观察胶质细胞和神经元的情况。20mg/kg舒泰麻醉小猪后用0.9％的生理盐水灌流，取猪脑用4％PFA固定24小时，30％蔗糖沉糖48小时。将猪脑用OTC包埋并进行冰冻切片，厚度为30μm。
染色：取切好的片子，用4％PFA固定10分钟，1×PBS洗涤10分钟，重复3次；3％BSA封闭1小时；加入一抗(1：1000NeuN的鼠抗或1：1000GFAP的大鼠抗或1：1000Iba1的兔抗)4℃孵育过夜；1×PBS洗涤10分钟，重复3次；加入二抗(1：1000对应属性的二抗和1：1000的DAPI)1小时；1×PBS洗涤10分钟，重复3次，抗荧光猝灭封片剂封片。在显微镜中拍摄。
胶质细胞和神经元情况如图4～图5所示。
图4和图5中，GFP PIG指表达GFP的对照(标记为野生型)小猪，TDP-43PIG指注射AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒后的小猪，GFAP指GFAP染色后的图像，DAPI指DAPI染色后的图像，NeuN是指NeuN染色后的图像，MERGED指合并后的图像。由图4可知，注射AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒后的小猪的大脑中星形胶质细胞激活。由图5可知，注射AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒后的小猪的脊髓中运动神经元数量减少，突触丢失。
C：肌肉组织染色
取材：采用免疫荧光染色观察胶质细胞和神经元的情况。20mg/kg舒泰麻醉小猪后用0.9％的生理盐水灌流，取猪肌肉用肌肉固定液固定24小时，30％蔗糖沉糖48小时。将猪肌肉用石蜡包埋并进行石蜡切片，厚度为10μm。
HE染色：样品固定：4％PFA固定10min，PBS洗涤3次，每次1min；染核：苏木素染液染色10-15min，自来水洗涤。分色：镜下观察，若细胞核染色过深，用1％盐酸酒精溶液分色数秒，自来水洗涤。染胞质：浸入伊红染液染色5min，自来水洗涤。90％乙醇脱水5分钟2次，无水乙醇5分钟两次，二甲苯5分钟两次，中性树胶封片。染色结果如图6所示。在图6中，GFPPIG指表达GFP的对照(标记为野生型)小猪，TDP-43PIG指注射AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒后的小猪；HE染色指H&E染色；Masson染色指马松三色染色；图6中的柱状图的纵坐标是胶原容积分数(CVF)。由图6可知，注射AAV9-UBC-TDP-43M337V病毒后的小猪肌肉萎缩，肌肉纤维化增加。
综上，外源性TDP-43M337V在大脑和脊髓中表达，运动神经元丢失，胶质细胞激活，肌肉明显萎缩，肌肉纤维化增加，成功建立ALS猪模型。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解的是，在本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。
序列表
<110> 暨南大学
中国科学院广州生物医药与健康研究院
<120> 神经退行性疾病模型的构建方法
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 414
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Met Ser Glu Tyr Ile Arg Val Thr Glu Asp Glu Asn Asp Glu Pro Ile
1 5 10 15
Glu Ile Pro Ser Glu Asp Asp Gly Thr Val Leu Leu Ser Thr Val Thr
20 25 30
Ala Gln Phe Pro Gly Ala Cys Gly Leu Arg Tyr Arg Asn Pro Val Ser
35 40 45
Gln Cys Met Arg Gly Val Arg Leu Val Glu Gly Ile Leu His Ala Pro
50 55 60
Asp Ala Gly Trp Gly Asn Leu Val Tyr Val Val Asn Tyr Pro Lys Asp
65 70 75 80
Asn Lys Arg Lys Met Asp Glu Thr Asp Ala Ser Ser Ala Val Lys Val
85 90 95
Lys Arg Ala Val Gln Lys Thr Ser Asp Leu Ile Val Leu Gly Leu Pro
100 105 110
Trp Lys Thr Thr Glu Gln Asp Leu Lys Glu Tyr Phe Ser Thr Phe Gly
115 120 125
Glu Val Leu Met Val Gln Val Lys Lys Asp Leu Lys Thr Gly His Ser
130 135 140
Lys Gly Phe Gly Phe Val Arg Phe Thr Glu Tyr Glu Thr Gln Val Lys
145 150 155 160
Val Met Ser Gln Arg His Met Ile Asp Gly Arg Trp Cys Asp Cys Lys
165 170 175
Leu Pro Asn Ser Lys Gln Ser Gln Asp Glu Pro Leu Arg Ser Arg Lys
180 185 190
Val Phe Val Gly Arg Cys Thr Glu Asp Met Thr Glu Asp Glu Leu Arg
195 200 205
Glu Phe Phe Ser Gln Tyr Gly Asp Val Met Asp Val Phe Ile Pro Lys
210 215 220
Pro Phe Arg Ala Phe Ala Phe Val Thr Phe Ala Asp Asp Gln Ile Ala
225 230 235 240
Gln Ser Leu Cys Gly Glu Asp Leu Ile Ile Lys Gly Ile Ser Val His
245 250 255
Ile Ser Asn Ala Glu Pro Lys His Asn Ser Asn Arg Gln Leu Glu Arg
260 265 270
Ser Gly Arg Phe Gly Gly Asn Pro Gly Gly Phe Gly Asn Gln Gly Gly
275 280 285
Phe Gly Asn Ser Arg Gly Gly Gly Ala Gly Leu Gly Asn Asn Gln Gly
290 295 300
Ser Asn Met Gly Gly Gly Met Asn Phe Gly Ala Phe Ser Ile Asn Pro
305 310 315 320
Ala Met Met Ala Ala Ala Gln Ala Ala Leu Gln Ser Ser Trp Gly Met
325 330 335
Val Gly Met Leu Ala Ser Gln Gln Asn Gln Ser Gly Pro Ser Gly Asn
340 345 350
Asn Gln Asn Gln Gly Asn Met Gln Arg Glu Pro Asn Gln Ala Phe Gly
355 360 365
Ser Gly Asn Asn Ser Tyr Ser Gly Ser Asn Ser Gly Ala Ala Ile Gly
370 375 380
Trp Gly Ser Ala Ser Asn Ala Gly Ser Gly Ser Gly Phe Asn Gly Gly
385 390 395 400
Phe Gly Ser Ser Met Asp Ser Lys Ser Ser Gly Trp Gly Met
405 410
Claims (2)
1.一种神经退行性疾病模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：
将可表达与人神经退行性疾病相关的异常蛋白的病毒载体静脉注射到血脑屏障未完全形成的动物体内后饲养，制备神经退行性疾病模型；所述血脑屏障未完全形成的动物为两周龄的猪；所述静脉注射的部位为耳缘；
所述神经退行性疾病为肌萎缩侧索硬化症；
所述异常蛋白为TDP-43M337V，其中，TDP-43M337V蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO 1所示，其中注射量为2×1012GC；注射的频次为1次；
所述病毒载体的空载体为AAV9。
2.一种由权利要求1所述的神经退行性疾病模型的构建方法制得的神经退行性疾病模型的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病模型用于筛选或鉴定能够预防、缓解或者治疗神经退行性疾病的药物。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant |