CN114901321A - 陶瓷支架 - Google Patents

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CN114901321A CN202080091552.1A CN202080091552A CN114901321A CN 114901321 A CN114901321 A CN 114901321A CN 202080091552 A CN202080091552 A CN 202080091552A CN 114901321 A CN114901321 A CN 114901321A
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李向佳
陈勇
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Alfred E Mann Institute for Biomedical Engineering of USC
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Abstract

本公开大体上涉及陶瓷支架。本公开尤其涉及用于骨再生的陶瓷支架。本公开还涉及包含羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或其混合物的陶瓷支架。本公开还涉及具有高机械强度和柔性的陶瓷支架。本公开进一步涉及通过三维(3D)打印方法制造的陶瓷支架、制造陶瓷支架的方法以及使用该陶瓷支架替代受试者的骨的方法。

Description

陶瓷支架
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年11月1日提交的题为“Ceramic Scaffold”，代理人案卷号为AMISC.012PR的美国临时专利申请62/929,630的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开大体上涉及陶瓷支架。本公开尤其涉及用于骨再生的陶瓷支架。本公开还涉及包含羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或其混合物的陶瓷支架。本公开还涉及具有高机械强度和柔性的陶瓷支架。本公开进一步涉及通过三维(3D)打印方法制造的陶瓷支架。
背景技术
全球每年超过数百万的患者需要外科手术重建由创伤、肿瘤或感染等引起的骨缺损[1-3]。常见的治疗方法(包括自体骨移植[4]、同种异体骨移植[4]和基于替代材料的骨移植[5])在治疗骨损伤方面仍有一定的局限性[6]。例如，由于数量限制，自体移植物只能应用于小面积的骨缺损，且它也可能导致获得发病的高风险[7]。随着组织工程的发展，提出了一种新的骨缺损治疗方法(通过整合细胞外基质、细胞、生长因子等构建骨组织的微环境)用来使新骨再生，用于骨缺损的愈合[8]。为了再制造天然生命物质，使用生物相容性且可生物降解材料进一步设计并制造了3D支架[9]。受益于增材制造(AM)制造能力的改善，可以实现具有复杂内部微结构的3D支架[10,11]。随着AM技术的进步，越来越多的材料，例如生物陶瓷、聚合物、水凝胶和纳米复合材料，可以被复制以模仿天然骨组织[12]。在这些生物材料中，类生物陶瓷羟基磷灰石(HA)和磷酸三钙(TCP)在细胞附着和增殖[13]、骨传导[14]、骨整合[15]和骨诱导[16]方面表现出有前途的性能。然而，由传统方法[8-9]制造的HA/TCP支架太脆，而不能进行进一步的操作。差的机械性能限制了生物陶瓷支架在骨组织再生中的应用范围。已知，天然的小梁骨和皮质骨的抗压强度分别达到100-130MPa和130-190MPa[17]，且一些研究表明具有相似骨机械特性的3D支架可以促进骨再生[17-20]。已经进行了各种研究来改善HA/TCP支架的机械性能，例如，提高烧结温度[21]，或者与其他成分结合[22]。然而，虽然机械强度增加了，但支架的降解也减缓了，这可能导致更严重的感染和消除风险[23]。理想地，3D打印支架应在新骨再生长过程中逐渐降解，且同时残留的3D支架仍可以保持具有一定机械强度的形状[24，25]。总体上，使用当前制造方法制造的大多数支架不能满足机械性能和降解之间的折衷。
发明内容
本公开大体上涉及陶瓷支架。本公开尤其涉及用于骨再生的陶瓷支架。本公开还涉及包含羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或其混合物的陶瓷支架。本公开还涉及具有高机械强度和柔性的陶瓷支架。本公开进一步涉及通过三维(3D)打印方法制造的陶瓷支架。
在本公开中，陶瓷支架可以包括框架和涂层。该框架可以包括羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或它们的混合物。涂层可以包括聚合物(“涂层聚合物”)。
在本公开中，框架可以具有至少一个表面。涂层可以在框架的至少一个表面上形成。涂层可以至少部分地覆盖框架的至少一个表面。或者，涂层可以基本上覆盖框架的至少一个表面。
在本公开中，涂层聚合物可以包括聚合物，其可以通过使用外科胶、胶状蛋白质混合物、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、明胶或其混合物来形成。或者，涂层聚合物可以包括通过使用外科胶形成的聚合物。在一些实施方案中，外科胶聚合物是氰基丙烯酸2-辛酯(Dermabond)。或者，涂层聚合物可以包括明胶。或者，涂层聚合物可以包括通过使用氰基丙烯酸酯胶、纤维蛋白密封剂、胶原蛋白基化合物、戊二醛胶、水凝胶或其混合物形成的聚合物。或者，涂层聚合物可以包括通过使用氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯或其混合物形成的聚合物。
在本公开中，当作为应力-应变曲线的最大载荷测量时，陶瓷支架的机械强度可以在15N至33N的范围内。例如，机械强度可以是15N、16N、17N、18N、19N、20N、21N、22N、23N、24N、25N、26N、27N、28N、29N、30N、31N、32N或33N或由这些值限定的任何范围。陶瓷支架的弯曲强度可以在10MPa至50Mpa的范围内，包括10MPa、11MPa、12MPa、13MPa、14MPa、15MPa、16MPa、17MPa、18MPa、19MPa、20MPa、21MPa、22MPa、23MPa、24MPa、25MPa、26MPa、27MPa、28MPa、29MPa、30MPa、31MPa、32MPa、33MPa、34MPa、35MPa、36MPa、37MPa、38MPa、39MPa、40MPa、41MPa、42MPa、43MPa、44MPa、45MPa，46MPa、47MPa、48MPa、49MPa或50MPa或由这些值限定的任何范围；其中弯曲强度通过标准三点弯曲试验测量。或者，陶瓷支架的机械强度可以比框架的机械强度高至少5倍。或者，陶瓷支架的机械强度可以比框架的机械强度高至少10倍。或者，陶瓷支架的机械强度可以比框架的机械强度高10倍至20倍。
在本公开中，涂层聚合物的厚度可以在1微米至1000微米的范围内。或者，涂层聚合物的厚度可以在10微米至500微米的范围内。
本公开还涉及制造陶瓷支架的方法。该方法可以包括：制备包含羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或其混合物的浆料；和可UV聚合的单体制剂；使用三维(3D)打印方法和浆料来制备生坯；使生坯脱脂并烧结以除去由可UV聚合的单体制剂聚合形成的聚合物，来制备烧结的多孔体，其中烧结的多孔体形成框架；用聚合物涂覆溶液涂覆烧结的多孔体；聚合聚合物涂覆溶液以形成包含聚合物(“涂层聚合物”)的涂层；和从而获得陶瓷支架。
在本公开中，三维(3D)打印方法可以是基于掩模图像投影的浆料打印(MIP-SP)方法。
在本公开中，陶瓷支架可以在1000摄氏度至1500摄氏度范围内的温度下烧结。或，其中生坯可以在1050摄氏度至1250摄氏度范围内的温度下烧结。
在本公开中，烧结的多孔体的涂覆可以通过可以包括表面喷涂方法、刷喷涂方法、真空融合方法或其组合的方法来进行。
上述陶瓷支架和/或制备这些陶瓷支架的方法的任何组合都在本公开的范围内。
一些方面涉及陶瓷支架，其包括：
框架，其包括羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或它们的混合物；以及
涂层，其包括涂层聚合物；
其中该框架具有至少一个表面，其中涂层在该框架的至少一个表面上形成，且其中涂层至少部分地覆盖框架的至少一个表面。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用外科胶、胶状蛋白质混合物、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、明胶或其混合物形成的聚合物。
在一些示例中，涂层聚合物包括外科胶、明胶或其混合物。
在一些示例中，涂层聚合物包括氰基丙烯酸正丁酯单体、氰基丙烯酸2-辛酯单体或其混合物的聚合物。
在一些示例中，涂层以5μm至1mm的厚度涂覆在支架的表面上
在一些示例中，当作为应力-应变曲线的最大载荷测量时，陶瓷支架的机械强度在15N至33N的范围内。
在一些示例中，陶瓷支架的弯曲强度在10MPa至50MPa的范围内；其中弯曲强度通过标准三点弯曲试验测量。
在一些示例中，陶瓷支架的机械强度比框架的机械强度高10倍至20倍。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸酯胶、纤维蛋白密封剂、胶原蛋白基化合物、戊二醛胶、水凝胶或其混合物形成的聚合物。
在一些示例中，涂层聚合物包括丙烯酸酯聚合物。
在一些示例中，涂层聚合物包括氰基丙烯酸酯聚合物。
在一些示例中，涂层聚合物包括外科胶。
在一些示例中，涂层聚合物包括明胶。
在一些示例中，涂层聚合物包括氰基丙烯酸正丁酯单体、氰基丙烯酸2-辛酯单体或其混合物的聚合物。
在一些示例中，涂层以5μm至1mm的厚度涂覆在支架的表面上
在一些示例中，支架包括羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或其混合物的堆叠层，每层的厚度为10μm至200μm。
在一些示例中，当作为应力-应变曲线的最大载荷测量时，陶瓷支架的机械强度在15N至33N的范围内。
在一些示例中，陶瓷支架的弯曲强度在10MPa至50MPa的范围内；其中弯曲强度通过标准三点弯曲试验测量。
在一些示例中，陶瓷支架的机械强度比框架的机械强度高至少5倍。
在一些示例中，陶瓷支架的机械强度比框架的机械强度高至少10倍。
在一些示例中，陶瓷支架的机械强度比框架的机械强度高10倍至20倍。
在一些示例中，涂层聚合物的厚度在1微米至1000微米的范围内。
在一些示例中，涂层聚合物的厚度在10微米至500微米的范围内。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用外科胶、胶状蛋白质混合物、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、明胶或其混合物形成的聚合物；其中当作为应力-应变曲线的最大载荷测量时，该陶瓷支架的机械强度在15N至33N的范围内，和/或陶瓷支架的弯曲强度在10MPa至50MPa的范围内；并且其中弯曲强度通过标准三点弯曲试验测量。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用外科胶、胶状蛋白质混合物、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、明胶或其混合物形成的聚合物；其中陶瓷支架的机械强度比框架的机械强度高至少5倍、或比框架的机械强度高至少10倍、或比框架的机械强度高10倍至20倍；且其中陶瓷支架的机械强度是应力-应变曲线的最大载荷。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯或其混合物形成的聚合物；其中当作为应力-应变曲线的最大载荷测量时，该陶瓷支架的机械强度在15N至33N的范围内，和/或陶瓷支架的弯曲强度在10MPa至50MPa的范围内；并且其中弯曲强度通过标准三点弯曲试验测量。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯或其混合物形成的聚合物；其中陶瓷支架的机械强度比框架的机械强度高至少5倍、或比框架的机械强度高至少10倍、或比框架的机械强度高10倍至20倍；且其中陶瓷支架的机械强度是应力-应变曲线的最大载荷。
在一些示例中，涂层基本上覆盖框架的至少一个表面。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用外科胶、胶状蛋白质混合物、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、明胶或其混合物形成的聚合物。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用外科胶形成的聚合物。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用明胶形成的聚合物。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸酯胶、纤维蛋白密封剂、胶原蛋白基化合物、戊二醛胶、水凝胶或其混合物形成的聚合物。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯或其混合物形成的聚合物。
在一些示例中，当作为应力-应变曲线的最大载荷测量时，陶瓷支架的机械强度在15N至33N的范围内。
在一些示例中，陶瓷支架的弯曲强度在10MPa至50MPa的范围内；其中弯曲强度通过标准三点弯曲试验测量。
在一些示例中，陶瓷支架的机械强度比框架的机械强度高至少5倍。
在一些示例中，陶瓷支架的机械强度比框架的机械强度高至少10倍。
在一些示例中，陶瓷支架的机械强度比框架的机械强度高10倍至20倍。
在一些示例中，涂层聚合物的厚度在1微米至1000微米的范围内。
在一些示例中，涂层聚合物的厚度在10微米至500微米的范围内。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用外科胶、胶状蛋白质混合物、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、明胶或其混合物形成的聚合物；其中当作为应力-应变曲线的最大载荷测量时，该陶瓷支架的机械强度在15N至33N的范围内，和/或陶瓷支架的弯曲强度在10MPa至50MPa的范围内；并且其中弯曲强度通过标准三点弯曲试验测量。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用外科胶、胶状蛋白质混合物、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、明胶或其混合物形成的聚合物；其中陶瓷支架的机械强度比框架的机械强度高至少5倍、或比框架的机械强度高至少10倍、或比框架的机械强度高10倍至20倍；且其中陶瓷支架的机械强度是应力-应变曲线的最大载荷。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯或其混合物形成的聚合物；其中当作为应力-应变曲线的最大载荷测量时，该陶瓷支架的机械强度在15N至33N的范围内，和/或陶瓷支架的弯曲强度在10MPa至50MPa的范围内；并且其中弯曲强度通过标准三点弯曲试验测量。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯或其混合物形成的聚合物；其中陶瓷支架的机械强度比框架的机械强度高至少5倍、或比框架的机械强度高至少10倍、或比框架的机械强度高10倍至20倍；且其中陶瓷支架的机械强度是应力-应变曲线的最大载荷。
在一些示例中，涂层基本上覆盖框架的至少一个表面。
一些方面涉及制造陶瓷支架的方法，其包括：
制备包括羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或它们的混合物的浆料；以及可UV聚合的单体制剂；
使用三维(3D)打印方法和浆料制备生坯；
使生坯脱脂并烧结以除去由可UV聚合的单体制剂聚合形成的聚合物，来制备烧结的多孔体，其中烧结的多孔体形成框架；
用聚合物涂覆溶液涂覆烧结的多孔体；
聚合聚合物涂覆溶液以形成包含涂层聚合物的涂层；和从而
获得陶瓷支架。
在一些示例中，三维(3D)打印方法是基于掩模图像投影的浆料打印(MIP-SP)方法。
在一些示例中，生坯在1000摄氏度至1500摄氏度范围内的温度下烧结。
在一些示例中，生坯在1050摄氏度至1250摄氏度范围内的温度下烧结。
在一些示例中，烧结的多孔体的涂覆通过包括表面喷涂方法、刷喷涂方法、真空融合方法或其组合的方法来进行。
在一些示例中，获得的陶瓷支架是权利要求1至45中任一项所述的陶瓷支架。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用外科胶、胶状蛋白质混合物、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、明胶或其混合物形成的聚合物。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用外科胶形成的聚合物。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用明胶形成的聚合物。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸酯胶、纤维蛋白密封剂、胶原蛋白基化合物、戊二醛胶、水凝胶或其混合物形成的聚合物。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯或其混合物形成的聚合物。
在一些示例中，三维(3D)打印方法是基于掩模图像投影的浆料打印(MIP-SP)方法。
在一些示例中，生坯在1000摄氏度至1500摄氏度范围内的温度下烧结。
在一些示例中，生坯在1050摄氏度至1250摄氏度范围内的温度下烧结。
在一些示例中，烧结的多孔体的涂覆通过包括表面喷涂方法、刷喷涂方法、真空融合方法或其组合的方法来进行。
在一些示例中，获得的陶瓷支架是权利要求1至45中任一项所述的陶瓷支架。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用外科胶、胶状蛋白质混合物、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、明胶或其混合物形成的聚合物。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用外科胶形成的聚合物。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用明胶形成的聚合物。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸酯胶、纤维蛋白密封剂、胶原蛋白基化合物、戊二醛胶、水凝胶或其混合物形成的聚合物。
在一些示例中，涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯或其混合物形成的聚合物。
在一些示例中，脱脂在压力为0.01-0.5MPa的真空下进行。
在一些示例中，在真空下将涂层施加到支架上。
在一些示例中，通过表面喷涂将涂层施加到支架上。
一些方面涉及替代受试者的骨的方法，其包括：
识别受试者缺少的骨的一部分或从受试者移除骨的一部分，以及
将根据权利要求1-8中任一项所述的陶瓷支架放置在所述缺少或移除的骨部分的位置，其中所述陶瓷支架允许骨在所述陶瓷支架内及其周围再生。
一些方面涉及替代受试者的骨的方法，其包括：
识别受试者缺少的骨的一部分或从受试者移除骨的一部分，以及
将根据权利要求1-45中任一项所述的陶瓷支架放置在所述缺少或移除的骨部分的位置，其中所述陶瓷支架允许骨在所述陶瓷支架内及其周围再生。
上述方面和示例的任何组合都在我们要求保护的范围内。
这些以及其他组件、步骤、特征、目的、益处和优点将从以下对说明性示例、附图和权利要求的详细描述的评述中变得清楚。
附图说明
附图是说明性的示例。它们不图示所有的示例。此外或作为替代，可以使用其他示例。可以省略可能是明显或不必要的细节，以节省空间或进行更有效的说明。一些示例可以用其他的组件或步骤和/或不用所示的所有组件或步骤来实施。当相同的数字出现在不同的附图中时，表示相同或相似的组件或步骤。
专利或申请文件包含至少一幅用彩色绘制的附图。在提出请求并支付必要的费用后，带有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本将由专利局根据提供。
图1用于骨缺损的增强的HA/TCP支架的制造过程。(a)骨折和严重缺损；(b)HA/TCP浆料的成分；(c)制造HA/TCP生坯的MIP-SP方法的示意图；(d)3D打印HA/TCP支架的生坯；(e)脱脂过程后HA/TCP支架的棕坯；(f)烧结过程后的纯HA/TCP支架；(g)真空涂覆过程示意图；(h)涂覆过程后的HA/TCP支架；和(i)根据骨折和严重缺损的形状修整HA/TCP支架。
图2涂覆材料对HA/TCP微单元结构机械性能的影响。(a)通过使用真空融合的第二阶段涂覆过程的示意图；(b，c)没有涂层和有不同涂覆材料的HA/TCP微单元的全视图和扫描电子显微镜(SEM)图像；和(d)有和没有涂层的HA/TCP微单元结构的最大载荷比较。
图3通过后涂覆方法机械增强HA/TCP支架。(a)后涂覆方法示意图；(b-c)在涂覆过程之前和之后的HA/TCP支架的全视图和SEM(扫描电子显微镜)图像；(d)具有不同涂覆方法和涂覆参数的HA/TCP微单元结构的截面图；(e)不同涂覆方法增强后的HA/TCP微单元结构可以承受的最大载荷；(f)用不同涂覆方法处理的HA/TCP打印部件的断裂韧性；以及(g)在烧结和涂覆过程之后3D打印HA/TCP部件的形状变化。
图4在涂覆过程之前和之后的3D打印的HA/TCP部件的压缩特性。(a)在涂覆过程之后，涂覆材料被填充在HA/TCP颗粒之间的孔隙内；(b-c)使用COMSOL Multiphysics分别对在涂覆过程之前和之后的3D打印HA/TCP部件的应力分布的模拟结果；(d)裂纹仅沿着没有涂覆材料的HA/TCP颗粒偏转；(e)通过使用COMSOL Multiphysics，分别对在不同温度下烧结的在涂覆过程之后的3D打印HA/TCP部件的应力分布的模拟结果；(f)在1250℃下烧结的有和没有外科胶涂层的3D打印HA/TCP微单元结构的压缩特性；以及(g)在不同温度下烧结的有和没有外科胶涂层的3D打印HA/TCP部件的压缩特性。
图5在涂覆过程之前和之后的3D打印HA/TCP部件的弯曲强度、断裂韧性和拉伸强度的比较。(a)HA/TCP打印部件的三点弯曲试验；(b-d)有和没有涂覆材料的3D打印HA/TCP部件的载荷位移、断裂韧性和弯曲强度；(e)通过COMSOL Multiphysics对有和没有涂覆材料的3D打印HA/TCP部件的应力分布的模拟；示出纯3D打印HA/TCP部件(f)和有外科胶涂层的3D打印HA/TCP部件(g)的断裂表面的SEM图像；(h)3D打印HA/TCP部件的拉伸测试；(i，j)在不同温度下烧结的有和没有涂覆材料的3D打印HA/TCP部件的应变-应力和杨氏模量；以及(k)通过使用COMSOL Multiphysics分别对在低温和高温下烧结的3D打印HA/TCP部件的模拟外观。
图6 3D可修整HA/TCP板的设计与制造。(a)3D可修整HA/TCP板的CAD模型；在脱脂并烧结之前(b)和之后(c)的3D打印HA/TCP板的图像；(d)具有外科胶涂层；(e)HA/TCP板的修整方法；(f)用于颅面缺损的切割的HA/TCP板；(g)HA/TCP板的SEM图像；以及(h)将金属螺钉安装在夹具的可修整HA/TCP板上。
图7通过涂层增强的3D打印HA/TCP支架重建颅面骨。(a)颅面骨缺损动物模型；(b)用于严重颅面骨缺损的HA/TCP支架的CAD模型；脱脂并烧结之前(c)和之后(d)的3D打印HA/TCP支架的图像；(e)具有外科胶涂层；(f)使用COMSOL Multiphysics对HA/TCP支架的压缩模拟；以及(g)没有涂层和(h)有涂层的3D打印HA/TCP支架的压缩试验；和(i)有和没有涂层的HA/TCP支架在压缩试验中的力和位移。
图8用于长骨缺损重建的HA/TCP支架的设计与制造。(a)小鼠严重股骨缺损动物模型的数字模型；(b)用于长骨缺损的支架的CAD模型；脱脂且烧结之前(c)和之后(d)的3D打印HA/TCP支架的图像；(e)使用COMSOL Multiphysics对HA/TCP支架的压缩模拟；(f)具有外科胶涂层的3D打印HA/TCP支架的图像；以及(g)具有不同制造参数的HA/TCP支架可以承受的最大载荷的比较。
具体实施方式
现在描述说明性示例。此外或作为替代，可以使用其他示例。可以省略可能是明显或不必要的细节，以节省空间或进行更有效的描述。一些示例可以用其他的组件或步骤和/或不用所示的所有组件或步骤来实施。
本公开大体上涉及陶瓷支架。本公开尤其涉及用于骨再生的陶瓷支架。本公开还涉及包含羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或其混合物的陶瓷支架。本公开还涉及具有高机械强度和柔性的陶瓷支架。本公开进一步涉及通过三维(3D)打印方法制造的陶瓷支架。
本公开大体上涉及陶瓷支架。本公开尤其涉及用于骨再生的陶瓷支架。本公开还涉及包含羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或其混合物的陶瓷支架。本公开还涉及具有高机械强度和柔性的陶瓷支架。本公开进一步涉及通过三维(3D)打印方法制造的陶瓷支架。
在本公开中，陶瓷支架可以包括框架和涂层。该框架可以包括羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或其混合物。涂层可以包括聚合物(“涂层聚合物”)。
在本公开中，框架可以具有至少一个表面。涂层可以在框架的至少一个表面上形成。涂层可以至少部分地覆盖框架的至少一个表面。或者，涂层可以基本上覆盖框架的至少一个表面。
在本公开中，涂层聚合物可以包括可以通过使用外科胶、胶状蛋白质混合物、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、明胶或其混合物来形成的聚合物。或者，涂层聚合物可以包括通过使用外科胶形成的聚合物。或者，涂层聚合物可以包括明胶。或者，涂层聚合物可以包括通过使用氰基丙烯酸酯胶、纤维蛋白密封剂、胶原蛋白基化合物、戊二醛胶、水凝胶或其混合物形成的聚合物。或者，涂层聚合物可以包括通过使用氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯或其混合物形成的聚合物。
在本公开中，当作为应力-应变曲线的最大载荷测量时，陶瓷支架的机械强度可以在15N至33N的范围内。和/或陶瓷支架的弯曲强度可以在10MPa至50MPa的范围内；其中弯曲强度通过标准三点弯曲试验测量。或者，陶瓷支架的机械强度可以比框架的机械强度高至少5倍。或者，陶瓷支架的机械强度可以比框架的机械强度高至少10倍。或者，陶瓷支架的机械强度可以比框架的机械强度高10倍至20倍。
在本公开中，涂层聚合物的厚度可以在1微米至1000微米的范围内。或者，涂层聚合物的厚度可以在10微米至500微米的范围内。
本公开还涉及制造陶瓷支架的方法。该方法可以包括：制备包含羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或其混合物的浆料；和可UV聚合的单体制剂；使用三维(3D)打印方法和浆料来制备生坯；使生坯脱脂并烧结以除去由可UV聚合的单体制剂聚合形成的聚合物，来制备烧结的多孔体，其中烧结的多孔体形成框架；用聚合物涂覆溶液涂覆烧结的多孔体；聚合聚合物涂覆溶液以形成包含聚合物(“涂层聚合物”)的涂层；从而获得陶瓷支架。
在本公开中，三维(3D)打印方法可以是基于掩模图像投影的浆料打印(MIP-SP)方法。
在本公开中，陶瓷支架可以在1000摄氏度至1500摄氏度范围内的温度下烧结。或，其中生坯可以在1050摄氏度至1250摄氏度范围内的温度下烧结。
在本公开中，烧结的多孔体的涂覆可以通过可以包括表面喷涂方法、刷喷涂方法、真空融合方法或其组合的方法来进行。
上述陶瓷支架和/或制备这些陶瓷支架的方法的任何组合都在本公开的范围内。
骨缺损是困扰医学界多年且严重影响患者生活质量的最难治愈的损伤之一。每年数百万的外科手术是通过使用传统的金标准移植物进行的，其中在尺寸和成骨方面的显著限制仍然普遍存在。基于三维(3D)支架的治疗方法提供了一种有希望的解决方案，即新骨可以在成骨细胞的帮助下再生。支架的机械强度和降解在骨组织再生中起着关键作用。然而，由于机械性能和降解之间的折衷，在骨再生支架的开发中仍然存在巨大的挑战。本文研究了一种新的3D打印集成混合方法，不仅有效地将机械性能提高数百倍，还实现3D打印支架所需的降解速度。实验旨在研究材料选择和方法设计对生物陶瓷支架的机械性能和降解性能的影响。通过利用该提出的方法设计并制造了针对长骨和颅面圆形缺损设计的特定的3D支架。基于我们新开发的制造方法，进一步发明了一种3D可修整板，以产生一种通用且低成本的骨组织再生解决方案。这种方法在骨缺损的治疗中开辟了有趣的前景，具有整合到可扩展制造中的潜力。
为了解决这些挑战，开发了一种具有增强涂层的3D打印方法来制造生物陶瓷支架(图1)。1首先，利用基于掩模图像投影的浆料打印(MIP-SP)制备了HA/TCP支架的生坯。在一些示例中，用连续的层打印支架，每层的厚度设定为10μm至200μm，例如10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、120μm、140μm、160μm、180μm或200μm。然后，对HA/TCP支架进行脱脂并烧结，以去除内部聚合物并将HA/TCP颗粒融合在一起，在支架内部产生微米级多孔结构。然后将降解速度比HA/TCP更快的生物相容性材料涂覆在HA/TCP支架内部，且可以通过调节不同涂覆参数的值控制涂覆深度。随着可生物降解涂覆材料渗透HA/TCP支架并填充到HA/TCP颗粒之间的空白区域内，HA/TCP支架的机械性能显著改善。通过将涂覆方法与MIP-SP相结合，可以在较低的烧结温度下获得较高的机械强度，使得HA/TCP支架能够更快地降解。它开辟了一种新的方法来同时实现机械性能和快速降解。
为了解决HA/TCP支架的增强问题，我们首先确定了涂覆方法对HA/TCP支架的机械性能和降解的作用。因此，我们确定了HA/TCP支架制造中涂覆方法的增强机制。之后，对材料选择和过程参数进行了研究和优化，以改变HA/TCP支架的特性。设计并制造两种类型的HA/TCP支架用于严重的骨缺损，包括长骨和颅面骨，以证明我们的3D打印与增强方法的可行性。
本文公开的陶瓷支架可用于任何类型的骨替代，包括但不限于以下类型的骨：脊椎骨，包括颈椎、胸椎、腰椎、骶骨、尾椎骨/脊椎骨(cordal)；胸部(胸腔)、舌骨、胸骨、肋骨；颅骨包括中耳骨、头骨包括头盖骨、枕骨、顶骨、额骨、颞骨、蝶骨、筛骨、面骨、鼻骨、上颌骨(上颌)、泪骨、颧骨(颊骨)、腭骨、下鼻甲、犁骨、下颌骨、中耳、锤骨、砧骨、镫骨；臂骨包括：肱骨、肩带(肩)、肩胛骨、锁骨、尺骨、桡骨；手骨，包括腕骨、舟骨、月骨、三角骨、豌豆骨、大多角骨、小多角骨、头状骨、钩骨、掌骨、指骨、近端指骨、中间指骨、远端指骨；骨盆(骨盆带)、髂骨、坐骨和耻骨；腿骨，包括股骨、髌骨或膝盖骨、胫骨、腓骨；脚骨包括跗骨(tarsus)/跗骨(tarsals)、跟骨或足跟骨、距骨、舟骨、内侧楔骨、中间楔骨、外侧楔骨、骰骨、跖骨、趾骨、近端趾骨、中间趾骨和远端趾骨。
此外，HA/TCP支架已被设计用于骨缺损的治疗和研究，这为临床试验开辟了有趣的前景。然而，有效的大规模设计并制造骨缺损用HA/TCP支架的方法仍然缺乏。受益于涂覆方法，利用我们开发的方法设计并制造了一种3D打印的可修整HA/TCP支架。它提供了一种新的方法来填补定制和大规模生产之间的差距。我们提出的方法解决了目前HA/TCP支架的局限性，具有针对不同目的手动操作的可行性。进行包括生物相容性和细胞附着试验在内的生物学试验，以展示我们提出的方法在大规模骨缺损治疗中更大的可操作性和转化潜力。
与其他类型的生物材料相比，生物陶瓷HA/TCP在细胞附着和增殖、骨传导、骨整合、骨诱导方面显示出优越性和优势。然而，HA/TCP支架差的机械性能限制了其在骨组织再生中的广泛应用。在这项工作中，提出了一种新的具有增强涂层的3D打印方法，使得在不影响HA/TCP支架降解的情况下，显著改善3D打印HA/TCP支架的机械性能。通过选择涂覆材料和控制涂覆持续时间和过程来调节增强方法对支架的机械性能和降解的影响。应用两种类型的后涂覆方法，包括表面喷涂和真空融合，以实现不同水平的机械增强。通过理论和实验分析，确定并验证了涂层增强的机理。与传统方法相比，具有特殊涂层的HA/TCP支架显示出显著的机械性能和降解。使用我们开发的方法来设计和制造3DHA/TCP支架用于长骨和颅面严重骨缺损，以评估降解和机械性能。此外，构建了通用的HA/TCP可修整支架，为大规模制造用于一般骨再生目的的HA/TCP支架提供了可能性。这为基于增强涂覆方法设计HA/TCP支架以形成HA/TCP支架的更大的可操作性和转化潜力，从而消除当前组织工程应用中的瓶颈开辟了诱人的前景。
实施例1 3D HA/TCP支架的MIP-SP
利用传统的制造方法，如冷冻铸造、泡沫复制、颗粒沥滤和注射成型等，制造具有可控微尺度结构分布的生物陶瓷支架具有挑战性。增材制造技术在使用不同种类的生物材料从零开始构建定制的3D支架方面表现出优势。在这项工作中，首先使用自主开发的MIP-SP方法制备了3D HA/TCP支架的生坯。在生坯的3D打印中，3D支架的数字模型被切片以获得一组具有75μm层厚度的二维(2D)掩模图像，其由HA/TCP浆料的固化深度决定(图1，c)。生成的掩模图像用于指示数字微镜投射具有2D图案的光，并且调节掩模图像中每个像素的灰度以进一步控制光强度。均匀的光束从底部穿透透明玻璃盘，并聚焦在顶部表面。在从2D图案化光束的曝光中接收足够的能量后，由于可光固化聚合物的交联反应，一层HA/TCP浆料选择性地从液相转移到固相，导致HA/TCP颗粒密封在固化层内部。建成一层后，平台上移，并利用叶片辅助材料进料系统，随着透明盘的旋转，在光投射区进料一层新的HA/TCP浆料。然后，平台向下移动，以形成均匀的浆料层，用于下一层的制造。按照上述过程，将2D图案化的HA/TCP浆料一层一层地堆叠，并且最终将粘性的HA/TCP浆料形成为期望的3D形状。
在3D打印过程之后，制备了HA/TCP支架的生坯。然后进行后处理，包括脱脂和烧结，以去除内部聚合物并融合HA/TCP颗粒[33]。脱脂后，HA/TCP颗粒排列松散，并且在温度设置高得多的烧结过程中，内部多孔结构部分减少。在烧结中，HA/TCP颗粒间的点接触成为晶界，随着烧结温度的升高，晶粒变大，导致孔隙率降低，以及HA/TCP支架的收缩。通过改变烧结温度和HA/TCP颗粒的质量浓度来调节HA/TCP支架的孔隙率。例如，在1050℃下烧结的30％HA/TCP支架的收缩比率和孔隙率分别为17.75％和20％，并且HA/TCP支架的收缩比率随着烧结温度的升高而增加(参见图3，g)。基于烧结过程后HA/TCP支架的收缩比率，进行补偿操作以获得HA/TCP支架的期望的形状。此外，由于晶粒的生长，HA/TCP支架的机械性能得到了改善。然而，当在1050度至1250度的温度范围内烧结时，HA/TCP支架的抗压强度仅为几MPa至十几MPa。3D打印的HA/TCP支架太脆弱，而无法承受后续手术中的任何进一步操作。因此，生物陶瓷支架差的机械性能限制了其在生物组织再生中的应用。在这项工作中，第二阶段涂覆过程被整合到HA/TCP支架的制造中，以显著改善其机械性能。同时，HA/TCP支架的生物降解性保持不变。涂覆材料和涂覆材料渗透深度的差异导致广泛可调的机械和可生物降解性能。
实施例2-机械性能特征
有/没有涂覆材料的3D打印HA/TCP支架的机械性能通过支架能够承受的最大载荷来评估，该最大载荷指示3D打印HA/TCP部件的抗压强度。图2示出，由于HA/TCP颗粒之间的不良结合，没有涂覆材料的HA/TCP微单元打印部件的最大载荷仅为0.04N。然而，使用涂覆方法使涂覆材料逐渐填充到3D打印HA/TCP部件的孔隙内部，以增强HA/TCP颗粒的结合。我们首先评估了通过使用不同的涂覆材料进行涂覆处理后的HA/TCP的机械性能。表面喷涂后，外科胶和PEGDMA的HA/TCP微单元打印部件的最大载荷分别增加到2.8N和2.2N。更具体地说，外科胶中的氰基丙烯酸酯基聚合物将通过阴离子机制聚合，最终形成长链聚合物。在涂覆过程之后，随着聚合物和HA/TCP颗粒之间的强烈结合，3D打印HA/TCP部件的机械性能得到有效增强。其他类型的涂覆材料，例如丙烯酸酯基光固化聚合物和明胶，将以不同的交联机制进行反应，这有助于增强HA/TCP颗粒的结合，这决定了HA/TCP打印部件的机械性能(图2，c-d)。通过扫描电子显微镜(SEM)图像验证了在涂覆过程过程中的结合演变。在涂覆过程期间，涂覆溶液逐渐渗透到具有微米级孔隙的3D打印HA/TCP部件内部。在涂覆过程之后，涂覆溶液中的聚合物被交联，使得HA/TCP颗粒被截留在涂覆材料的网络中。如图2，c所示，产生了薄的聚合物包覆层，并且明显出现其与下面的HA/TCP颗粒的混合，这表明涂覆材料和HA/TCP颗粒之间的紧密结合。注意到，即使当涂覆材料的渗透深度相对较小(厚度仅为数百微米)时，有丙烯酸酯基涂覆材料的3D打印HA/TCP部件的最大载荷已经比没有涂层的原始HA/TCP打印部件的最大载荷增加了多于100倍。通过探索具有高机械性能的涂覆材料和增加涂覆材料的渗透深度，可以获得HA/TCP颗粒与涂覆材料之间更强的结合，以进一步增强HA/TCP支架的机械性能。由于我们选择的涂覆材料是没有毒性成分的可快速降解的材料，这使得以后的生物应用成为可能。
通过改变涂覆材料的渗透性，可以获得广泛可调的机械和可生物降解性能。评估了涂层深度对HA/TCP打印部件的机械性能的影响。表面喷涂和真空融合都应用于涂覆方法中，以实现涂覆材料在HA/TCP打印部件内部的各种渗透深度(参见图3，a)。对于两种涂覆方法，最大载荷和断裂韧性随着渗透深度的增加而不断增加。
(1)在表面喷涂中，获得了从几微米到数百微米范围内的涂层厚度，例如5μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或1mm，且通过使用表面喷涂的具有最大涂覆层厚度的HA/TCP打印部件的最大载荷和断裂韧性(即弯曲强度)分别为8N和0.16MPa·m1/2(参见图3，c-f)。具有一种类型的涂覆材料的HA/TCP打印部件的机械性能差异主要来源于涂覆材料的渗透深度。除了表面喷涂之外，也可以使用刷喷涂将涂覆材料施加到支架的某些地方。获得了从几微米到几百微米范围内的类似涂层厚度，并且如图3，e-f所示，涂覆的HA/TCP打印部件的机械性能类似于具有表面喷涂的部件。
(2)此外，真空融合可以显著增加涂覆材料在3D打印支架中的渗透深度。在一些示例中，渗透深度为50μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm、500μm、550μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、1.25mm、1.5mm、2mm、2.25mm、2.5mm、2.75mm、3mm、3.25mm、3.75mm、4mm、4.25mm、4.75mm或5mm，或上述值中的两个之间的任何范围。更具体地，在烧结过程之后，在HA/TCP支架内部产生微米级和纳米级的孔(图3，b)，且填充在HA/TCP打印部件的孔中的涂覆材料连同内部空气一起被真空发生器吸出。如图3，d所示，涂覆材料的渗透深度随着涂覆时间的增加而增加。例如，涂覆渗透深度为500μm和1.4mm的外科胶花费20s和35s。在完全涂覆外科胶后，HA/TCP打印部件的最大载荷和断裂韧性分别增加到19N和0.40MPa.m1/2(图3，c-f)。HA/TCP打印部件的最大载荷更多地由涂覆方法决定。与未经涂覆过程的纯HA/TCP打印部件相比，最大载荷和断裂韧性分别提高了多于450倍和26倍。
除了机械性能的变化，HA/TCP打印部件的形状在烧结和涂覆过程后也发生了变化。具体地，HA/TCP打印部件在烧结过程后收缩，因为HA/TCP打印部件之间的内部间隙随着晶粒的生长而减小。HA/TCP打印部件的收缩比率Rs随着烧结温度的升高而增大。HA/TCP打印部件的收缩不均匀，其中的HA/TCP打印部件在轴向上的收缩比率大于其在径向上的收缩比率。在不同温度下烧结的HA/TCP打印部件的收缩结果如图3，g所示。然而，HA/TCP打印部件在涂覆材料填充内部孔隙后膨胀。类似地，HA/TCP打印部件的膨胀在轴向和径向上表现出各向异性。HA/TCP打印部件在轴向上的膨胀比率大于其在径向上的膨胀比率。随着烧结温度的升高，膨胀比率Re降低，因为HA/TCP打印部件变得更加致密，具有更小的多孔结构。根据实验结果，需要将打印模型的尺寸补偿应用于输入CAD模型，以精确控制HA/TCP支架的形状。根据形状变化率调整HA/TCP支架的尺寸：
(1-rs)(1+re)，
且补偿系数φ可通过以下计算：
Figure BDA0003723849570000171
此外，烧结温度对机械性能和可生物降解性能有影响。比较了在不同温度下烧结的具有微单元结构的HA/TCP支架的抗压强度(参见图4)。带裂纹的脆性断裂首先发生在没有涂覆材料的HA/TCP支架区域(图4，d)，并逐渐导致致命失效(图4，b)。然而，与没有涂覆材料的HA/TCP打印部件相比，在相同载荷下，具有涂覆材料的HA/TCP打印部件没有大的失效，并且仅存在小的断裂(图4，c)。使用COMSOL Multiphysics的结构模拟表明，应力集中在HA/TCP颗粒之间的接合区域(图4，b-c)。不均匀的应力分布可以容易破坏HA/TCP颗粒之间的晶界，并导致裂纹，该裂纹沿着没有涂层的HA/TCP颗粒的分布分支(图4d)。
研究了具有涂覆材料在不同温度下烧结的3D HA/TCP打印部件的应力-应变特性。随着烧结温度的升高，晶界变大，模拟结果显示应力集中在HA/TCP颗粒的晶界处(图4，e)。有和没有外科胶涂层的在1250℃烧结的HA/TCP微单元结构的应力-应变曲线如图4，f所示。图4，g显示了在不同温度(包括1050℃、1150℃和1250℃)下烧结的具有微单元结构的HA/TCP支架的最大载荷。HA/TCP打印部件的最大载荷随着烧结温度的降低而降低。例如，在1050℃和1250℃下烧结的HA/TCP的最大载荷分别为15N和33N。随着烧结温度的升高，HA/TCP颗粒的晶粒变大，从而使其能够承受更大的应力。
就有完全涂覆材料的HA/TCP打印部件而言，亲核试剂通过攻击碳碳共价键而引发与HA中的氢氧化物的反应，碳碳共价键断裂并形成新的键。在基于氰基丙烯酸酯的涂覆材料聚合之后，在HA/TCP颗粒和氰基丙烯酸酯之间形成强结合网络。聚合物与HA/TCP颗粒的增强结合提高了材料的机械性能。进一步增加载荷以破坏聚合物基质和HA/TCP颗粒之间的结合。因此，在1250℃下烧结的涂覆的HA/TCP支架的最大载荷大于在1050℃下烧结的涂覆的HA/TCP支架的最大载荷。然而，在1250℃下烧结的HA/TCP支架的涂层增强的抗压强度改善不如在1050℃下烧结的支架显著。
涂层增强方法对弯曲强度和断裂韧性的影响通过进行标准三点弯曲试验来确定。对有和没有外科胶涂层的3D打印HA/TCP部件(77.14mm x 1.07mm x1.42mm)进行测试，以确定涂覆材料的增强机制(图5，a)。图5，b-c分别示出了在1050℃下烧结的涂覆过程之前和之后的HA/TCP打印部件的载荷-位移曲线和断裂韧性。例如，在1150℃下烧结的HA/TCP打印部件的断裂韧性提高了18倍，从仅0.015MPa.m1/2至0.27MPa.m1/2。COMSOL Multiphysics模拟结果表明，纯HA/TCP中的损伤仅位于晶界处，其表现出不稳定的开裂特征；相比之下，聚合物的添加阻止了主裂纹并偏转了微裂纹(参见图5，e)。结果表明，纯HA/TCP陶瓷打印部件很快产生致命失效，在短弯曲距离内出现弯曲裂纹(图5，f)。在涂覆聚合物基材料后，即使在HA/TCP颗粒之间的晶界中有轻微的裂纹，氰基丙烯酸酯基聚合物仍然显示出将所有裂纹部分保持在一起的能力。如图5，g所示，裂纹偏转并发生在HA/TCP与氰基丙烯酸酯聚合物之间的界面处，且裂纹被大纤维和微纤维桥接，导致断裂韧性显著提高。
烧结温度还影响断裂韧性和弯曲强度。例如，在涂覆过程之后，在1050℃下烧结的HA/TCP打印部件的弯曲强度是在1250℃下烧结的HA/TCP打印部件的两倍。此外，在1050℃下烧结的HA/TCP打印部件的弯曲强度比没有涂覆材料的HA/TCP打印部件提高了260倍。涂覆过程显著改善了3D打印HA/TCP部件的弯曲强度和断裂韧性，因为涂覆材料在3D打印HA/TCP部件的弯曲性能中起主导作用。
桥接的聚合物大纤维和聚合物微纤维也有助于改善HA/TCP打印部件的拉伸强度。如图5，i所示，在1050℃下烧结的HA/TCP打印部件比在1250℃下烧结的HA/TCP打印部件具有更大的位移，因为打印部件内部有更多的涂覆材料。由于聚合物的添加，HA/TCP打印部件的杨氏模量增加了一百倍。纯HA/TCP在小拉力下表现为脆性断裂，在轻载荷下表现为灾难性失效。与纯HA/TCP聚合物不同，聚合物微纤维在失效的两侧明显，形成锯齿状断裂。类似地，在不同温度下烧结的在涂覆过程之后的HA/TCP打印部件的杨氏模量差异归因于HA/TCP打印部件内部的涂覆材料的比例。由于具有较少聚合物涂层的致密的HA/TCP颗粒，因此在1250℃下烧结的HA/TCP打印部件中，因裂纹的形成和快速扩展而出现脆性断裂。在1050℃烧结的涂覆过程后的HA/TCP印刷部件显示出延展性，因为包裹着HA/TCP颗粒的涂覆材料是连接的(参见图5，k)。
除了我们广泛研究的外科胶之外，明胶作为涂覆材料显示出显著的机械性能改善和所需的具有用于细胞附着的微孔的表面特性(参见图2，c-d)。在涂覆过程之前，上述涂覆材料也可以用一定百分比的水稀释。这可以导致3D打印的HA/TCP部件的生物降解性能增加。
实施例3打印用于通用颅面骨缺损的可修整板
我们使用我们提出的方法制造了HA/TCP可修整板，用于骨缺损的通用目的。HA/TCP可修整板的CAD模型如图6，a所示。HA/TCP的生坯的总高度为2mm，且支架的总XY尺寸为40mm×40mm，该支架用2.5mm的通孔阵列装饰。为了获得更好的表面质量，支架位置的切片厚度设定为每层75μm，并且基于前述固化性能数据库改变2D图案化光束的灰度水平。然而，可以制造任何尺寸的支架，并且支架层的任何切片厚度都可以用于打印支架。图6，b示出了脱脂和烧结前HA/TCP板的打印结果。烧结和涂覆后的HA/TCP板分别如图6，c-d所示。由于涂覆过程的增强，HA/TCP板可以切割成所需的形状，以适应不同骨缺损的需要。制造的具有涂覆材料的HA/TCP板的扫描电子显微镜(SEM)如图6，g所示。设计通孔阵列以将螺钉安装在骨折处，并可根据实际手术情况调整固定位置。可以看出，制造的具有增强涂层的HA/TCP可修整板的表面质量是令人满意的。此外，利用我们提出的方法可以制造设计为不同厚度和尺寸的各种支架板，使得能够大规模制备用于通用骨重建的HA/TCP支架。在一些示例中，支架厚度可以在100μm至100mm范围内，例如，100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、1.2mm、1.4mm、1.6mm、1.8mm、2mm、3mm、5mm、10mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm、50mm、60mm、70mm、80mm、90mm或100mm。
实施例4用于颅面严重缺损的3D打印支架
我们测试的另一个颅面测试案例是为严重骨缺损(如图7，a所示)构建3DHA/TCP支架。图7，b示出了由微单元结构组成的HA/TCP支架的CAD模型。HA/TCP支架的高度和直径分别为8mm和40mm。首先，使用MIP-SP制造HA/TCP支架的生坯。然后图7，d示出了脱脂和烧结后的纯HA/TCP支架。然后使用增强涂层方法制造高强度HA/TCP支架(参见图7，e)。使用COMSOL对纯HA/TCP支架的压缩模拟如图7，f所示，其中接头区域承受大应力。进行了有和没有增强涂层过程的HA/TCP支架的相关压缩试验(参见图7，g(没有增强涂层)，图7，h(有增强涂层))。纯HA/TCP支架在用仅几个牛顿力压缩后被压碎。然而，具有涂覆材料的HA/TCP支架能够在压缩后保持形状。直到压缩载荷逐渐增加到55N，在具有涂覆材料的HA/TCP支架中仅可观察到小的断裂。图7，i示出了有和没有涂层的HA/TCP支架的力和位移的细节。
实施例5股骨严重缺损再生
作为另一个示例，也可以构建用于小鼠股骨严重缺损模型的薄壳状的HA/TCP支架(参见图8，a)。HA/TCP支架的CAD模型如图8，b所示，且支架的厚度和高度分别为100μm和2mm。在支架的侧壁上添加了150μm的微尺度孔，用于运输营养。首先，使用MIP-SP制备HA/TCP支架(图8，c)。然后进行脱脂和烧结以除去内部聚合物，得到纯HA/TCP支架，如图8，d所示。COMSOL软件系统用于模拟HA/TCP在压缩下的应力和应变(图8，e)。为了改善机械性能，在HA/TCP支架内部填充了涂覆材料，且图8，f示出了制造的具有涂层的HA/TCP支架的视图。此外，我们研究了有涂层和没有涂层的HA/TCP支架的压缩性能。与在不同温度下烧结的原始纯HA/TCP相比，HA/TCP支架的最大压缩载荷增加了近十倍(参见图8，g)。支架的机械性能满足实验要求，且在手术过程中没有HA/TCP支架失效。
实施例6 HA/TCP浆料
微尺度羟基磷灰石(HA)和磷酸三钙(TCP)粉末购自Sigma-Aldrich，用于制造HA/TCP支架。HA和TCP粉末的平均直径分别为10μm和4μm。在脱脂过程后将被去除的聚合物粘合剂是在3D打印过程中将HA/TCP粉末形成3D形状所必需的。为了制备基于HA/TCP的浆料，首先将15wt％的HA和15wt％的TCP混合到从MakerJuice Labs购买的光固化液体树脂WaxCast中。液体树脂的成分是丙烯酸酯、光引发剂、交联剂和稳定剂，并且光固化聚合物可以在可见光的曝光下交联。然后将HA/TCP悬浮液以200rpm的转速球磨40分钟，以确保HA/TCP粉末均匀分布在光固化树脂内。最后，HA/TCP浆料中的残留气体通过用特定设备抽真空除去，用于之后使用。
实施例7-MIP-SP
构建了由光学模块、材料供应模块和运动模块组成的MIP-SP原型机，用于制造HA/TCP支架的生坯。在光学模块中，数字微镜(DMD)装置(Texas仪器)具有数百万个微镜，这些微镜可以被单独控制以设定其状态开或关[38]。在开状态下，光被反射，使得投影区域中的像素在透明盘的顶部表面上显得明亮。2D图案化光束中每个像素的亮度可以通过控制微镜的角度来调节。在我们的原型机上，MIP-SP的制作面积为106×60mm2，且固化光束的分辨率为55微米每像素。由于30wt％HA/TCP浆料的粘度为5000mPa-s，当仅由气压和重力驱动时，这种材料不能再填充回打印区域。采用刮刀辅助材料进料系统解决HA/TCP浆料的再填充问题。由沿着透明玻璃板移动的刀片形成一薄层HA/TCP浆料，并通过改变移动速度和刀片与透明框架之间的间隙距离可以调节材料的厚度。为了加速浆料涂覆过程，将透明盘安装在旋转台上，并在透明盘上连续涂覆100μm厚的层。在这项工作中研究的所有HA/TCP部件都使用MIP-SP打印，且每层固化的曝光时间设定为10秒。
实施例8脱脂和烧结
脱脂过程在真空环境下使用管式炉进行，以平稳地去除HA/TCP打印部件的内部聚合物，并避免聚合物的分解速率超过其热解速率时的裂纹。产生的气体被连续吸出，且加热区域的内部压力保持在-0.1MPa。具体地，在脱脂过程中，加热速率设定为1度/分钟，且温度分别保持在500°F、900°F、1200°F下2小时。然后将温度冷却至1000°F一小时，以完全烧掉内部聚合物。最后,温度自然冷却至室温。脱脂过程后，打印部件中的HA/TCP粉末排列稀疏，导致差的机械性能。为了解决这个问题，在脱脂过程后必须进行另外的烧结过程。
在烧结过程中，温度设定要高得多，以便HA/TCP颗粒可以生长并融合在一起。通过改变烧结温度可以调节HA/TCP支架的收缩率和机械性能。HA/TCP支架在管式炉中在正常空气条件下烧结。为了获得大范围的机械性能，烧结温度设定为三个不同的水平。对于所有温度设定，升温速率设定为5度/分钟，且温度保持在300℃、600℃和900℃。在那之后，温度分别升至1050℃、1150℃和1250℃，并进一步保持在峰值3小时[33]。在自然冷却后烧结过程结束。
实施例9涂覆材料和方法
可以使用分别购自Glustitch公司、COHERA medical公司和Careforde的外科胶、内部组织胶和corning基质胶基质(recon基膜)。外科胶的成分是氰基丙烯酸正丁酯和氰基丙烯酸2-辛酯。
按照以下过程制备100％(w/v)聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA，Mw750，Sigma-Aldrich)溶液：首先将1％(w/v)可见光光引发剂(Irgacure 819，BASF)完全溶解在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，以通过自由基引发链聚合，然后在磁力搅拌下将100％(w/v)聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA，Mw 750，Sigma-Aldrich)混合在溶液中。
15％(w/v)甲基丙烯酰化明胶(GelMA)：首先将来自猪皮的明胶(Sigma-Aldrich)以10％(w/v)与Dulbecco的磷酸盐缓冲盐水(DPBS；Gibco)通过在50℃水浴中轻轻旋转混合物混合15分钟并搅拌直到完全溶解。通过在50℃下在搅拌条件下以0.5mL/min的速率向合成反应中加入20％(w/v)的甲基丙烯酸酐(MA,Sigma-Aldrich)并使其反应2小时，实现了高度的甲基丙烯酰化。在那之后，加入用DPBS的5倍稀释液以终止反应，并使用12–14kDa截留的透析管在40℃下用蒸馏水对混合物进行透析1周，以除去盐和残留的MA。将0.2％明胶溶液在室温下冷却，在约37-40℃下加热，并通过0.45μm醋酸纤维素膜(CA)过滤。将过滤后的溶液冻干1周，以产生白色多孔泡沫，并储存在–80℃下。然后将1％(w/v)Irgacure 819完全溶解在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，以通过自由基诱导链聚合，并在磁力搅拌下将15％(w/v)GelMA逐渐加入溶液中，直到GelMA完全溶解在溶液中。
明胶溶液：将0.25qt水在100℃下煮沸，并在水中撒上7g明胶粉末(Knox)。让混合物静置1分钟并搅拌5分钟，直到明胶粉末完全溶解。在涂覆过程之前，所有上述溶液都在真空中脱气。
上述涂层聚合物溶液中的每一种可以单独使用或作为两种或多种聚合物溶液的混合物组合使用。
在表面喷涂中，使用常规喷雾器以迫使涂覆材料通过喷嘴，该喷嘴通过使用一个单向阀来分散涂覆材料流。产生微米级薄雾，并进一步沉积在打印的HA/TCP部件的表面上。沉积层厚度主要由喷涂时间决定。通过喷涂过程涂覆材料仅覆盖表面，且涂层难以穿透HA/TCP打印部件，导致机械性能的改善相对受限。为了进一步提高机械性能，本工作研究了真空融合。在真空融合中，将打印的HA/TCP打印部件合并到填充有涂覆材料的储存器内，并将整个储存器置于真空环境中。调节真空条件和涂覆时间以控制涂覆材料的穿透深度。例如，当气压设定为25in·Hg时，对于在1150℃下烧结的HA/TCP打印部件，外科胶的涂覆速度为20μm/s。
实施例10机械试验
使用万能试验机(Instron 5492Dual Column Testing Systems，Instron，MA，USA)进行一系列试验，包括压缩试验、三点弯曲挠曲试验、断裂韧性试验和拉伸试验。使用三个打印部件评估每个实验组的力学性能。对于压缩试验，选择压缩速度为5mm/min、最大压缩距离为2mm的静态压缩模型进行试验。3D打印的测试打印部件是来自集成打印部件的分离单元，该分离单元具有5mm高度、2mm宽度和0.7mm网格厚度。烧结后，然后将生坯垂直放在测试平台的中间，用于压缩试验。使用以下等式计算强度和应变：
Figure BDA0003723849570000241
Figure BDA0003723849570000242
其中F是载荷，r是直径，L0是3D打印部件的高度。
对于三点弯曲挠曲试验，打印尺寸为7.14mm长、1.07mm宽和1.42mm高的长方体打印部件。烧结后，打印部件用于进行三点弯曲挠曲试验。将样品放置在跨度为5mm的打印部件支架上。以5mm/min的速度在样品的中点施加试验载荷。弯曲强度通过以下计算：
Figure BDA0003723849570000243
其中F是断裂点处的力，L是跨度，b是打印部件宽度，且d是部件厚度[40]。
为了确定3D打印部件的断裂韧性，我们采用单边缺口弯曲(SENB)试验。该打印部件除了在单侧有一个缺口外，其余与三点弯曲挠曲试验的打印部件相同。将样品放置在跨度为5mm的3D打印部件支架上。试验载荷施加在试样的中点，即缺口顶部。试验以5mm/min的加载速度进行。断裂韧性通过使用以下等式计算：
Figure BDA0003723849570000251
Figure BDA0003723849570000252
其中P是SENB试验过程中的最大载荷，S是支撑件跨度，b是打印部件宽度，d是样品厚度，且a是缺口深度。
拉伸试验是长9.5mm、宽2.5mm、厚1mm的3D打印样品。拉伸试验以5mm/min的加载速率进行。并且通过计算应力-应变曲线上线性区域的斜率来获得弹性模量。应力和应变分别通过使用以下等式来计算。
Figure BDA0003723849570000253
Figure BDA0003723849570000254
其中F是载荷，b是宽度，d是长度，L0是3D打印部件的高度。
统计分析
对于每个统计分析，通过使用R统计软件进行试验。所有数据均表示为平均±标准偏差(SD)。使用单因素方差分析(ANOVA)确定每个试验中的显著性参数，并且统计学显著性被认为是p<0.05。
在本公开中引用的所有文章、专利、专利申请和其他出版物都通过引用并入本文。
在本公开中，不定冠词“一”和短语“一个或多个”和“至少一个”是同义的，并表示“至少一个”。
例如“第一”和“第二”等关系术语可以仅用于将一个实体或动作与另一个实体或动作区分开来，而不一定要求或暗示它们之间的任何实际关系或顺序。当与说明书或权利要求中的一系列元素结合使用时，术语“包括(comprises)”、“包括(comprising)”及其任何其他变体旨在指示该罗列不是排他性的，并且可以包括其他元素。类似地，在没有进一步限制的情况下，前面带有“一(a)”或“一(an)”的元素不排除存在相同类型的其他元素。
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Claims (72)

1.一种陶瓷支架，其包括：
框架，所述框架包括羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或它们的混合物；以及
涂层，所述涂层包括涂层聚合物；
其中所述框架具有至少一个表面，其中所述涂层在所述框架的所述至少一个表面上形成，且其中所述涂层至少部分地覆盖所述框架的所述至少一个表面。
2.根据权利要求1所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括通过使用外科胶、胶状蛋白质混合物、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、明胶或其混合物形成的聚合物。
3.根据权利要求2所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括外科胶、明胶或其混合物。
4.根据权利要求3所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括氰基丙烯酸正丁酯单体、氰基丙烯酸2-辛酯单体或其混合物。
5.根据权利要求4所述的陶瓷支架，其中所述涂层以5μm至1mm的厚度涂覆在所述支架的所述表面上。
6.根据权利要求5所述的陶瓷支架，其中当作为应力-应变曲线的最大载荷测量时，所述陶瓷支架的机械强度在15N至33N的范围内。
7.根据权利要求5所述的陶瓷支架，其中所述陶瓷支架的弯曲强度在10MPa至50MPa的范围内；其中所述弯曲强度通过标准三点弯曲试验测量。
8.根据权利要求5所述的陶瓷支架，其中所述陶瓷支架的机械强度比所述框架的机械强度高10倍至20倍。
9.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸酯胶、纤维蛋白密封剂、胶原蛋白基化合物、戊二醛胶、水凝胶或其混合物形成的聚合物。
10.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括丙烯酸酯聚合物。
11.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括氰基丙烯酸酯聚合物。
12.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括外科胶。
13.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括明胶。
14.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括氰基丙烯酸正丁酯单体、氰基丙烯酸2-辛酯单体或其混合物的聚合物。
15.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层以5μm至1mm的厚度涂覆在所述支架的所述表面上。
16.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述支架包括羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或其混合物的堆叠层，每层的厚度为10μm至200μm。
17.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中当作为应力-应变曲线的最大载荷测量时，所述陶瓷支架的机械强度在15N至33N的范围内。
18.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述陶瓷支架的弯曲强度在10MPa至50MPa的范围内；其中所述弯曲强度通过标准三点弯曲试验测量。
19.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述陶瓷支架的机械强度比所述框架的机械强度高至少5倍。
20.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述陶瓷支架的机械强度比所述框架的机械强度高至少10倍。
21.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述陶瓷支架的机械强度比所述框架的机械强度高10倍至20倍。
22.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物的厚度在1微米至1000微米范围内。
23.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物的厚度在10微米至500微米范围内。
24.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括通过使用外科胶、胶状蛋白质混合物、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、明胶或其混合物形成的聚合物；其中当作为应力-应变曲线的最大载荷测量时，所述陶瓷支架的机械强度在15N至33N的范围内，和/或所述陶瓷支架的弯曲强度在10MPa至50MPa的范围内；并且其中所述弯曲强度通过标准三点弯曲试验测量。
25.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括通过使用外科胶、胶状蛋白质混合物、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、明胶或其混合物形成的聚合物；其中所述陶瓷支架的机械强度比所述框架的机械强度高至少5倍、或比所述框架的机械强度高至少10倍、或比所述框架的机械强度高10倍至20倍；且其中所述陶瓷支架的机械强度是应力-应变曲线的最大载荷。
26.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯或其混合物形成的聚合物；其中当作为应力-应变曲线的最大载荷测量时，所述陶瓷支架的机械强度在15N至33N的范围内，和/或所述陶瓷支架的弯曲强度在10MPa至50MPa的范围内；并且其中所述弯曲强度通过标准三点弯曲试验测量。
27.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯或其混合物形成的聚合物；其中所述陶瓷支架的机械强度比所述框架的机械强度高至少5倍、或比所述框架的机械强度高至少10倍、或比所述框架的机械强度高10倍至20倍；且其中所述陶瓷支架的机械强度是应力-应变曲线的最大载荷。
28.根据前述权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层基本上覆盖所述框架的所述至少一个表面。
29.根据前述或以下权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括通过使用外科胶、胶状蛋白质混合物、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、明胶或其混合物形成的聚合物。
30.根据前述或以下权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括通过使用外科胶形成的聚合物。
31.根据前述或以下权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括通过使用明胶形成的聚合物。
32.根据前述或以下权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸酯胶、纤维蛋白密封剂、胶原蛋白基化合物、戊二醛胶、水凝胶或其混合物形成的聚合物。
33.根据前述或以下权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯或其混合物形成的聚合物。
34.根据前述或以下权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中当作为应力-应变曲线的最大载荷测量时，所述陶瓷支架的机械强度在15N至33N的范围内。
35.根据前述或以下权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述陶瓷支架的弯曲强度在10MPa至50MPa的范围内；其中所述弯曲强度通过标准三点弯曲试验测量。
36.根据前述或以下权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述陶瓷支架的机械强度比所述框架的机械强度高至少5倍。
37.根据前述或以下权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述陶瓷支架的机械强度比所述框架的机械强度高至少10倍。
38.根据前述或以下权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述陶瓷支架的机械强度比所述框架的机械强度高10倍至20倍。
39.根据前述或以下权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物的厚度在1微米至1000微米范围内。
40.根据前述或以下权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物的厚度在10微米至500微米范围内。
41.根据前述或以下权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括通过使用外科胶、胶状蛋白质混合物、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、明胶或其混合物形成的聚合物；其中当作为应力-应变曲线的最大载荷测量时，所述陶瓷支架的机械强度在15N至33N的范围内，和/或所述陶瓷支架的弯曲强度在10MPa至50MPa的范围内；并且其中所述弯曲强度通过标准三点弯曲试验测量。
42.根据前述或以下权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括通过使用外科胶、胶状蛋白质混合物、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、明胶或其混合物形成的聚合物；其中所述陶瓷支架的机械强度比所述框架的机械强度高至少5倍、或比所述框架的机械强度高至少10倍、或比所述框架的机械强度高10倍至20倍；且其中所述陶瓷支架的机械强度是应力-应变曲线的最大载荷。
43.根据前述或以下权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯或其混合物形成的聚合物；其中当作为应力-应变曲线的最大载荷测量时，所述陶瓷支架的机械强度在15N至33N的范围内，和/或所述陶瓷支架的弯曲强度在10MPa至50MPa的范围内；并且其中所述弯曲强度通过标准三点弯曲试验测量。
44.根据前述或以下权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯或其混合物形成的聚合物；其中所述陶瓷支架的机械强度比所述框架的机械强度高至少5倍、或比所述框架的机械强度高至少10倍、或比所述框架的机械强度高10倍至20倍；且其中所述陶瓷支架的机械强度是应力-应变曲线的最大载荷。
45.根据前述或以下权利要求中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层基本上覆盖所述框架的所述至少一个表面。
46.一种制造陶瓷支架的方法，其包括：
制备包括羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)或它们的混合物的浆料；以及可UV聚合的单体制剂；
使用三维(3D)打印方法和所述浆料制备生坯；
使所述生坯脱脂并烧结以除去由所述可UV聚合的单体制剂聚合形成的聚合物，来制备烧结的多孔体，其中所述烧结的多孔体形成框架；
用聚合物涂覆溶液涂覆所述烧结的多孔体；
聚合所述聚合物涂覆溶液以形成包含涂层聚合物的涂层；和从而
获得所述陶瓷支架。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述三维(3D)打印方法是基于掩模图像投影的浆料打印(MIP-SP)方法。
48.根据权利要求46-47中任一项所述的方法，其中所述生坯在1000摄氏度至1500摄氏度范围内的温度下烧结。
49.根据权利要求46-48中任一项所述的方法，其中所述生坯在1050摄氏度至1250摄氏度范围内的温度下烧结。
50.根据权利要求46-49中任一项所述的方法，其中所述烧结的多孔体的涂覆通过包括表面喷涂方法、刷喷涂方法、真空融合方法或其组合的方法来进行。
51.根据权利要求46-50中任一项所述的方法，其中获得的陶瓷支架是权利要求1至45中任一项所述的陶瓷支架。
52.根据权利要求46-51中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括通过使用外科胶、胶状蛋白质混合物、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、明胶或其混合物形成的聚合物。
53.根据权利要求46-52中任一项所述的方法，其中所述涂层聚合物包括通过使用外科胶形成的聚合物。
54.根据权利要求46-53中任一项所述的方法，其中所述涂层聚合物包括通过使用明胶形成的聚合物。
55.根据权利要求46-54中任一项所述的方法，其中所述涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸酯胶、纤维蛋白密封剂、胶原蛋白基化合物、戊二醛胶、水凝胶或其混合物形成的聚合物。
56.根据权利要求46-55中任一项所述的陶瓷支架，其中所述涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯或其混合物形成的聚合物。
57.根据前述或以下权利要求中任一项所述的方法，其中所述三维(3D)打印方法是基于掩模图像投影的浆料打印(MIP-SP)方法。
58.根据前述或以下权利要求中任一项所述的方法，其中所述生坯在1000摄氏度至1500摄氏度范围内的温度下烧结。
59.根据前述或以下权利要求中任一项所述的方法，其中所述生坯在1050摄氏度至1250摄氏度范围内的温度下烧结。
60.根据前述或以下权利要求中任一项所述的方法，其中所述烧结的多孔体的涂覆通过包括表面喷涂方法、刷喷涂方法、真空融合方法或其组合的方法来进行。
61.根据前述或以下权利要求中任一项所述的方法，其中获得的陶瓷支架是权利要求1至45中任一项所述的陶瓷支架。
62.根据前述或以下权利要求中任一项所述的方法，其中所述涂层聚合物包括通过使用外科胶、胶状蛋白质混合物、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、明胶或其混合物形成的聚合物。
63.根据前述或以下权利要求中任一项所述的方法，其中所述涂层聚合物包括通过使用外科胶形成的聚合物。
64.根据前述或以下权利要求中任一项所述的方法，其中所述涂层聚合物包括通过使用明胶形成的聚合物。
65.根据前述或以下权利要求中任一项所述的方法，其中所述涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸酯胶、纤维蛋白密封剂、胶原蛋白基化合物、戊二醛胶、水凝胶或其混合物形成的聚合物。
66.根据前述或以下权利要求中任一项所述的方法，其中所述涂层聚合物包括通过使用氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯或其混合物形成的聚合物。
67.根据权利要求46-66中任一项所述的方法，其中所述脱脂在压力为0.01-0.5MPa的真空下进行。
68.根据权利要求46-67中任一项所述的方法，其中所述涂层在真空下施加到所述支架上。
69.根据权利要求46-68中任一项所述的方法，其中所述涂层通过表面喷涂施加到所述支架上。
70.一种替代受试者的骨的方法，其包括：
识别所述受试者缺少的骨的一部分或从所述受试者移除骨的一部分，以及
将根据权利要求1-8中任一项所述的陶瓷支架放置在所述缺少或移除的骨部分的位置，其中所述陶瓷支架允许骨在所述陶瓷支架内及其周围再生。
71.一种替代受试者的骨的方法，其包括：
识别所述受试者缺少的骨的一部分或从所述受试者移除骨的一部分，以及
将根据权利要求1-45中任一项所述的陶瓷支架放置在所述缺少或移除的骨部分的位置，其中所述陶瓷支架允许骨在所述陶瓷支架内及其周围再生。
72.上述权利要求的任何组合都在我们要求保护的范围内。
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