CN114882940B - 一种基于相干伊辛机的分子对接方法和装置 - Google Patents

一种基于相干伊辛机的分子对接方法和装置 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种基于相干伊辛机的分子对接方法和装置，属于药物设计技术领域，解决传统启发式算法可能消耗时间长但无法得出标准解等的问题。方法包括：基于选择的药物分子构建三维分子结构图以获取配体图；基于选择的受体分子构建受体靶点内部赝原子点图以获取受体图；通过基于配体图和受体图构建配体受体相似图，包括多个顶点和任意两个顶点之间的多条边，多个顶点中的任一顶点包括配体图的点和受体图的点并判断每条边是否存在；根据配体受体相似图构建药效团模型以确定选择的药物分子是否抑制选择的受体的活性，药效团模型计算选择的药物分子和选择的受体之间的最大权重团以筛选出药物分子化合物。药效团模型求解分子模拟问题更为快速和准确。

Description

一种基于相干伊辛机的分子对接方法和装置
技术领域
本发明涉及药物设计技术领域，尤其涉及一种基于相干伊辛机的分子对接方法和装置。
背景技术
传统的药物筛选是一个十分昂贵且需要消耗大量资源的过程，一般需要花费数十亿美元，而成功率则越10％近年来，随着功能强大的分子建模工具的发展以及蛋白质小分子复合物解析结构的数目的增长，基于结构的药物设计成为新药开发中必不可少的工具。分子对接研究的重点是通过计算模拟分子识别过程。它旨在模拟蛋白质和配体之间的最佳构象，以使整个系统的自由能最小化。是药物筛选前期过程中的十分重要的一个环节，借助分子对接可以加快药物研发进程。
使用传统计算机进行分子对接通常使用不同的算法来对构象空间进行探索，采样，使用打分函数对结合状态进行评估，常用的软件有GOLD，VINA等等。
在制药领域的传统模型的筛选方式大多数采用启发式算法以及系统搜索算法，耗时长，且可能无法计算出最优解，在药物研发过程中假阳性居高。其缺点如下：
(1)使用启发式算法：需要大量的时间来进行迭代，有可能无法求出最优解，计算量大；
(2)使用系统搜索算法则可能面临组合爆炸的问题，传统计算机处理此类问题的能力较弱。
传统模型需要大量的采样才可以拿到一个能量较低的构象，且此构象有可能并非全局最优解。本发明使用的模型与传统方法相比，求解效率更高，速度更快。
发明内容
鉴于上述的分析，本发明实施例旨在提供一种基于相干伊辛机的分子对接方法和装置，用以解决传统启发式算法可能消耗时间长但无法得出标准解等的问题。
一方面，本发明实施例提供了一种基于相干伊辛机的分子对接方法，包括：从待筛选的药物分子库中选择药物分子，并基于选择的药物分子构建三维分子结构图以获取配体图；从受体库中选择受体，并基于选择的受体分子构建受体靶点内部赝原子点图以获取受体图；通过基于所述配体图和所述受体图构建配体受体相似图，所述配体受体相似图包括多个顶点和多条边，其中，所述多个顶点中的任一顶点包括所述配体图的一点和所述受体图的一点以及每条边为任意两个顶点之间的边并判断每条边是否存在；以及根据所述配体受体相似图构建药效团模型以确定选择的所述药物分子是否抑制选择的所述受体的活性，其中，所述药效团模型用于计算选择的所述药物分子和选择的所述受体之间的最大权重团以筛选出药物分子化合物。
上述技术方案的有益效果如下：本申请使用根据配体受体相似图构建的药效团模型求解分子模拟问题的方法更为快速和准确，该药效团模型能够计算药物分子和受体之间的最大权重团以筛选出药物分子化合物，进而能够确定选择的所述药物分子是否抑制选择的所述受体的活性。
基于上述方法的进一步改进，判断每条边是否存在进一步包括通过所述多个顶点中的任意两个顶点之间的距离来确定所述任意两个顶点之间是否存在边。
基于上述方法的进一步改进，通过所述多个顶点中的任意两个顶点之间的距离来确定所述任意两个顶点之间是否存在边进一步包括：确定第一顶点中的配体图的点和第二顶点中的配体图的点之间的第一距离；确定所述第一顶点中的受体图的点和所述第二顶点中的受体图的点之间的第二距离；以及当所述第一距离和所述第二距离均小于预定距离时，确定所述任意两个顶点之间存在边。
基于上述方法的进一步改进，所述预定距离在0.1埃至2埃的范围内。
基于上述方法的进一步改进，选择的所述药物分子和选择的所述受体之间的最大权重团与选择的所述药物分子和选择的所述受体之间的原子的相似度相对应。
基于上述方法的进一步改进，通过以下公式确定选择的所述药物分子和选择的所述受体之间的最大权重团：
Figure BDA0003568104600000031
其中，w(i,j)为所述配体受体相似图中的顶点x(i,j)的权重，取决于i,j对应原子/基团所属的类型；w(i,j),(k,l)为配体受体相似图中x(i,j)和x(k,l)的边的权重；以及K1项是所述最大权重团的系数。
基于上述方法的进一步改进，通过以下公式求解所述药效团模型：
Figure BDA0003568104600000032
其中，w(i,j)为所述配体受体相似图中的顶点x(i,j)的权重，取决于i,j对应原子/基团所属的类型；w(i,j),(k,l)为配体受体相似图中x(i,j)和x(k,l)的边的权重；K1项是最大权重团的系数；以及K2、K3是Lagrange拉格朗日系数，用于约束节点的连接数和解的数目。
基于上述方法的进一步改进，选择的所述受体包括蛋白质、核酸或多糖；选择的所述药物分子包括阿斯匹林、奥斯他韦或瑞德西韦。
另一方面，本发明实施例提供了一种基于相干伊辛机的分子对接装置，包括：配体选择模块，用于从待筛选的药物分子库中选择药物分子；配体图构建模块，用于基于选择的药物分子构建三维分子结构图以获取配体图；受体选择模块，用于从受体库中选择受体；受体图构建模块，用于基于选择的受体分子构建受体靶点内部赝原子点图以获取受体图；配体受体相似图构建模块，用于通过基于所述配体图和所述受体图构建配体受体相似图，所述配体受体相似图包括多个顶点和多条边，其中，所述多个顶点中的任一顶点包括所述配体图的点和所述受体图的点，以及每条边为任意两个顶点之间的边并判断每条边是否存在；以及药效团模型，用于根据所述配体受体相似图构建药效团模型以确定选择的所述药物分子是否抑制选择的所述受体的活性，其中，所述药效团模型用于计算选择的所述药物分子和选择的所述受体之间的最大权重团以筛选出药物分子化合物。
基于上述方法的进一步改进，所述配体受体相似图构建模块，用于通过所述多个顶点中的任意两个顶点之间的距离来确定所述任意两个顶点之间是否存在边，所述配体受体相似图构建模块进一步包括：第一距离确定模块、第二距离确定模块和边确定模块，其中，所述第一距离确定模块，用于确定第一顶点中的配体图的点和第二顶点中的配体图的点之间的第一距离；所述第二距离确定模块，用于确定所述第一顶点中的受体图的点和所述第二顶点中的受体图的点之间的第二距离；以及所述边确定模块，用于当所述第一距离和所述第二距离均小于预定距离时，确定所述任意两个顶点之间存在边。
与现有技术相比，本发明至少可实现如下有益效果之一：
1、本申请使用根据配体受体相似图构建的药效团模型求解分子模拟问题的方法更为快速和准确，该药效团模型能够计算药物分子和受体之间的最大权重团以筛选出药物分子化合物，进而能够确定选择的药物分子是否抑制选择的受体的活性。
2、选择的药物分子和选择的受体之间的最大权重团与选择的药物分子和选择的受体之间的原子的相似度相对应，本申请利用量子计算机的纠缠态和重叠态以及全联接的特性，提出了一个更为优秀的求解分子结合模式的模型，并将其放置于web端以进行展示，供给用户使用。
3、对于制药领域来说，本发明更便捷、快速，可以获取更好的潜在成药化合物。
本发明中，上述各技术方案之间还可以相互组合，以实现更多的优选组合方案。本发明的其他特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分优点可从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过说明书以及附图中所特别指出的内容中来实现和获得。
附图说明
附图仅用于示出具体实施例的目的，而并不认为是对本发明的限制，在整个附图中，相同的参考符号表示相同的部件。
图1为根据本发明实施例的基于相干伊辛机的分子对接方法的流程图；
图2为选择的药物分子的二维分子结构图；
图3为基于选择的药物分子构建三维分子结构图；
图4为根据本发明实施例的受体靶点内部赝原子点的示意图；
图5为根据本发明实施例的赝原子点与蛋白靶点结构的赝原子图；
图6为根据本发明实施例的构建配体受体相似图的顶点的示意图；
图7为根据本发明实施例的配体受体相似图；
图8根据本发明实施例的基于相干伊辛机的分子对接方法的整体流程图；以及
图9为根据本发明实施例的基于相干伊辛机的分子对接装置的框图；
图10A为根据本发明的第一具体实例的配体结构的示意图；
图10B为根据本发明的第一具体实例的配体图；
图11A为根据本发明的第一具体实例的赝原子图；
图11B为根据本发明的第一具体实例的受体图；
图12为根据本发明的第一具体实例的MMP9与其抑制剂对接后的三维结构图；
图13A为根据本发明的第二具体实例的配体结构的示意图；
图13B为根据本发明的第二具体实例的配体图；
图14A为根据本发明的第二具体实例的赝原子图；
图14B为根据本发明的第二具体实例的受体图；
图15为根据本发明的第二具体实例的小鼠硫胺素焦磷酸激酶与硫胺素对接后的三维结构图；
图16A为根据本发明的第三具体实例的配体结构的示意图；
图16B为根据本发明的第三具体实例的配体图；
图17A为根据本发明的第三具体实例的赝原子图；
图17B为根据本发明的第三具体实例的受体图；以及
图18为根据本发明的第三具体实例的来自铜绿假单胞菌的IMP-1金属β-内酰胺酶与双芳基琥珀酸抑制剂对接后的三维结构图。
图19为量子计算机的硬件图。
具体实施方式
下面结合附图来具体描述本发明的优选实施例，其中，附图构成本申请一部分，并与本发明的实施例一起用于阐释本发明的原理，并非用于限定本发明的范围。
本发明的一个具体实施例，公开了一种基于相干伊辛机的分子对接方法。参考图1，基于相干伊辛机的分子对接方法包括：在步骤S102中，从待筛选的药物分子库中选择药物分子，并基于选择的药物分子构建三维分子结构图以获取配体图，该配体图为圆形并包括药物分子中的多个原子及多条边，以及每条边为任意两个原子之间的边；在步骤S104中，从受体库中选择受体，并基于选择的受体构建受体靶点内部赝原子点图以获取受体图，该受体图为圆形并包括受体分子中的多个原子以及多条边，其中，每条边为任意两个原子之间的边；在步骤S106中，基于配体图和受体图构建配体受体相似图，配体受体相似图包括多个顶点和多条边，其中，多个顶点中的任一顶点包括配体图的一点和受体图的一点，每条边为任意两个顶点之间的边并判断每条边是否存在；以及在步骤S108中，根据配体受体相似图构建药效团模型以确定选择的药物分子是否抑制选择的受体的活性，其中，药效团模型用于计算选择的药物分子和选择的受体之间的最大权重团以筛选出药物分子化合物。受体是一种能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子物质。
与现有技术相比，本实施例使用根据配体受体相似图构建的药效团模型求解分子模拟问题的方法更为快速和准确，该药效团模型能够计算药物分子和受体之间的最大权重团以筛选出药物分子化合物，进而能够确定选择的药物分子是否抑制选择的受体的活性。
本申请使用药效团模型求解分子模拟问题的方法更为快速和准确。
下文中，参考图1至图8，对根据本发明实施例的基于相干伊辛机的分子对接方法的各个步骤S102至S108进行详细描述。
在步骤S102中，从待筛选的药物分子库中选择药物分子(参考图2)，并基于选择的药物分子构建三维分子结构图(参考图3)以获取配体图。具体地，基于选择的药物分子构建三维分子结构图(药物分子结构图)，然后基于三维分子结构图生成配体图。参考图10B、图13B和图16B，配体图为圆形并包括药物分子中的多个原子及多条边，其中，每条边为任意两个原子之间的边。选择的药物分子包括阿斯匹林、奥斯他韦或瑞德西韦等。例如，从待筛选的药物分子库中选择MMP9的抑制剂、硫胺素或双芳基琥珀酸抑制剂等。
在步骤S104中，从受体库中选择受体，并基于选择的受体分子结构构建受体靶点内部赝原子点的示意图(参考图4)以获取受体图。具体地，使用AutoSite(软件)获取受体的赝原子点，并基于赝原子点获取受体图。参考图11B、图14B和17B，受体图为圆形并包括受体分子中的多个原子以及多条边，其中，每条边为任意两个原子之间的边。选择的受体包括蛋白质、核酸或多糖等。例如，从受体库中选择MMP9、小鼠硫胺素焦磷酸激酶、或来自铜绿假单胞菌的IMP-1金属β-内酰胺酶等。图5为赝原子点图与蛋白靶点结构的赝原子图。例如，参考图4和图5，当受体为蛋白质时，假设赝原子点为蛋白质空腔内部的点，通过药物分子与受体进行匹配以确定选择的药物分子是否抑制选择的受体的活性。
在步骤S106中，通过基于配体图和受体图构建配体受体相似图，配体受体相似图包括多个顶点和多条边，其中，参考图6，多个顶点遍历配体图和受体图中的所有点，其中任一顶点包括配体图的一点和受体图的一点，每条边为任意两个顶点之间的边并判断每条边是否存在。具体地，判断每条边是否存在进一步包括通过多个顶点中的任意两个顶点之间的距离来确定任意两个顶点之间是否存在边。通过多个顶点中的任意两个顶点之间的距离来确定任意两个顶点之间是否存在边进一步包括：确定第一顶点中的配体图的点和第二顶点中的配体图的点之间的第一距离；确定第一顶点中的受体图的点和第二顶点中的受体图的点之间的第二距离；以及当第一距离和第二距离均小于预定距离时，确定任意两个顶点之间存在边。预定距离在0.1埃至2埃的范围内，在优选实施例中，预定距离在0.5埃至1埃的范围内。
在步骤S108中，根据配体受体相似图构建药效团模型以确定选择的药物分子是否抑制选择的受体的活性，其中，药效团模型用于计算选择的药物分子和选择的受体之间的最大权重团(又称最大团)以筛选出药物分子化合物。具体地，选择的药物分子和选择的受体之间的最大权重团与选择的药物分子和选择的受体之间的原子的相似度相对应。该最大团通常是在一个无向图中找出一个点数最多的完全图。例如，参考图7，配体受体相似图中的最大团是配体受体相似图中所含顶点数最多的团。
通过以下公式确定选择的药物分子和选择的受体之间的最大权重团：
Figure BDA0003568104600000091
其中，w(i,j)为配体受体相似图中的顶点x(i,j)的权重，取决于i,j对应原子/基团所属的类型，即两个原子的相似度，例如，(C，C)这两个原子相似度为1，以及(C，O)这两个原子相似度可以为(0.8)；w(i,j),(k,l)为配体受体相似图中x(i,j)和x(k,l)的边的权重，其中，若x(i,j)和x(k,l)有边相连则边的权重为1，若x(i,j)和x(k,l)无边相连则边的权重为0；以及K1项是最大权重团的系数，可以对该系数K1进行人为调整。
通过以下公式求解药效团模型：
Figure BDA0003568104600000092
其中，w(i,j)为配体受体相似图中的顶点x(i,j)的权重，取决于i,j对应原子/基团所属的类型；w(i,j),(k,l)为配体受体相似图中x(i,j)和x(k,l)的边的权重；K1项是最大权重团的系数；以及K2、K3是Lagrange拉格朗日系数，用于约束节点的连接数和解的数目。
本发明的另一个具体实施例，公开了一种基于相干伊辛机的分子对接装置，参考图9，包括：配体选择模块902、配体图构建模块904、受体选择模块906、受体图构建模块908、配体受体相似图构建模块910和药效团模型912。
配体选择模块902用于从待筛选的药物分子库中选择药物分子。配体图构建模块904用于基于选择的药物分子构建三维分子结构图以获取配体图，该配体图为圆形并包括药物分子中的多个原子及多条边，以及每条边为任意两个原子之间的边。受体选择模块906用于从受体库中选择受体。受体图构建模块908用于基于选择的受体构建受体靶点内部赝原子点图以获取受体图，该受体图为圆形并包括受体分子中的多个原子以及多条边，其中，每条边为任意两个原子之间的边。配体受体相似图构建模块910用于通过基于配体图和受体图构建配体受体相似图，配体受体相似图包括多个顶点和多条边，其中，多个顶点中的任一顶点包括配体图的点和受体图的点，每条边为任意两个顶点之间的边并判断每条边是否存在。具体地，配体受体相似图构建模块用于通过多个顶点中的任意两个顶点之间的距离来确定任意两个顶点之间是否存在边，配体受体相似图构建模块进一步包括：第一距离确定模块、第二距离确定模块和边确定模块，其中，第一距离确定模块，用于确定第一顶点中的配体图的点和第二顶点中的配体图的点之间的第一距离；第二距离确定模块，用于确定第一顶点中的受体图的点和第二顶点中的受体图的点之间的第二距离；以及边确定模块，用于当第一距离和第二距离均小于预定距离时，确定任意两个顶点之间存在边。药效团模型912用于根据配体受体相似图构建药效团模型以确定选择的药物分子是否抑制选择的受体的活性，其中，药效团模型用于计算选择的药物分子和选择的受体之间的最大权重团以筛选出药物分子化合物。
下文中，将参考附图以具体实例的方式对根据本发明实施例的基于相干伊辛机的分子对接方法进行详细描述。
本申请使用相干伊辛机(CIM,Coherent Ising Machine)将药物筛选过程中重要的分子对接问题转化为QUBO模型(the Quadratic Unconstrained Binary Optimizationmodel，二次无约束二值优化模型)。使用者可以将分子三维模型转化为数学中的图，使用图的形式来表示配体与受体，通过数学建模使用QUBO模型来实现对配体受体结合模式的预测。使用者可以上传不同的小分子和蛋白结构，后段服务器会对其进行转化，并通过相干伊辛机给出最优计算结果，展示三维模型给使用者。对于药物筛选问题，与传统计算机相比，相干伊辛机会更加快速准确。
1、分子展示
首先进行分子展示，发明获取的分子三维结构(采用晶体结构或者能量最小化之后的结构)，随后将分子的3D结构简化为数学中图的形式：简化后的结构显示为距离矩阵/边有权重的图GL、GP。
2、构建受体靶点内部赝原子点图
使用AutoSite生成一系列的赝原子点，用于代表受体靶点区域内，最大可能出现的原子点图。
3、构建配体受体相似图
受体与配体按照以上步骤进行图构建，得到配体受体相似图为G，其点的集合为G＝(V,E),
Figure BDA0003568104600000111
其中VP为受体图的点，VL为配体图的点，x(i,j)的权重由i和j所代表的原子类型决定配体受体相似图。
配体受体相似图(即，结合相互作用图)的顶点x(i,j)和x(k,l)之间的边由(i,k)和(j,l)之间的距离决定，如果，(i,k)之间的距离与(j,l)之间的距离小于0.5埃，则判定此两个顶点之间有边，否则便无。
随后，问题简化为寻找配体受体相似图中的最大团问题：给任意图G＝(V,E)，如果
Figure BDA0003568104600000114
且对任意两个顶点u,v∈U，都有|u,v|∈E，则称U是G的完全子图，G的完全子图称为G的团，G的最大团是指G的最大完全子图，求出任意图的最大团问题是一个NP-hard问题。结合相互作用图中的最大团所对应的配体与受体之间的原子的相似度为基于权重的最优对接方法(权重的计算由历史数据得出，最终得出的最优对接的优劣取决于权重计算方法的优劣)。
4、数学模型
使配体图为GL＝(VL，EL)，|VL|＝m，受体图为Gp＝(VP，EP)，|VP|＝n，配体受体相似图为G＝(V，E)，
Figure BDA0003568104600000112
我们想要最大化
Figure BDA0003568104600000113
且解满足约束条件(配体/受体的每个原子最多和受体/配体的一个原子有重合)，其中，w(i,j)为顶点x(i,j)的权重，取决于i,j对应原子/基团所属的类型。
w(i,j),(k,l)为结合相互作用图中x(i,j)和x(k,l)的边的权重，如果x(i,j)和x(k,l)有边相连，则w(i,j),(k,l)＝1，如果x(i,j)和x(k,l)无边相连，则w(i,j),(k,l)＝0。x(i,j)和x(k,l)是否有边相连由(i，k)和(j，l)的距离所决定。
转化为QUBO模型为，在下式中，K1项是最大权重团的系数，K2，K3是Lagrange拉格朗日系数，用于约束节点的连接数和解的数目：
Figure BDA0003568104600000121
5、如图8所示，在用户使用时，只需要输入筛选的药物库文件以及靶点蛋白结构文件，在用户端会展示其初始结构以及药效团结构，便于用户进行可视化的三维操作，随后在确定靶点范围之后，数据传输回服务器，服务器根据以上的参数构建QUBO模型传输给相干伊辛机(又称为量子计算机)，并计算出最优解，整个过程在使用量子计算机情况下，时间消耗大大减少，并且用户可以在使用界面看到筛选出的结构模型以及打分。随后使用这些分子进行下一步实验验证，来获取先导化合物。
参考图19，激光器作为泵浦光源，通过第一耦合器分为两束，一束光经过二次谐波装置晶体进行倍频过程，另外一路光作为注入光。倍频后的光注入光纤环路，同时激发光学参量振荡器(OPO)进行光学参量震荡过程，产生真空压缩光脉冲，这些光脉冲在光纤环路中循环。在第三耦合器端，一部分光分出进行零差频探测，获得光脉冲的压缩相位信息，并作为部分输入提供给FPGA。需要计算的数据(Jij)同时作为编程数据输入FPGA，该计算单元输出调制信号给强度调制器和相位调制器。第一耦合器的一路光经过IM和PM的调制，经过第二耦合器重新输入到光纤环路中，实现脉冲注入。计算开始后，泵浦激光的功率逐渐增加，根据最小增益原则，相互左右的脉冲信号会经历相变，出现相位的塌缩，经过光电探测器(PD)的测量，可以得到在满足输入Jij设计的情况下，组合优化的计算结果。
在第一实例中，MMP9与其抑制剂复合物结构：
(1)从待筛选的药物分子库中选择MMP9的抑制剂，基于MMP9的抑制剂构建三维分子结构图(参考图10A)，然后根据三维分子结构图获取配体图(参考图10B)，配体图包括三维分子结构图中的22个原子以及任意两个原子之间的多条边，其中，每条边为22个原子中的任意两个原子之间的边。
(2)从受体库中选择MMP9，并使用AutoSite基于MMP9获取赝原子图(参考图11A)，然后根据赝原子图构建受体图(参考图11B)。受体图包括51个原子和任意两个原子之间的多条边，其中，每条边为51个原子中的任意两个原子之间的边。
(3)基于配体图和受体图构建配体受体相似图中的顶点，其中，部分顶点如表1所示。
表1
L1,R1 L2,R1 L3,R1 L4,R1
L1,R2 L2,R2 L3,R2 L4,R2
L1,R3 L2,R3 L3,R3 L4,R3
L1,R4 L2,R4 L3,R4 L4,R4
L1,R5 L2,R5 L3,R5 L4,R5
L1,R6 L2,R6 L3,R6 L4,R6
L1,R7 L2,R7 L3,R7 L4,R7
L1,R8 L2,R8 L3,R8 L4,R8
L1,R9 L2,R9 L3,R9 L4,R9
L1,R10 L2,R10 L3,R10 L4,R10
(4)给图中的点增加权重，其权重判断可有不同的参数组合，其中一种如表2所示。
表2
Figure BDA0003568104600000131
Figure BDA0003568104600000141
(5)判断图中的点是否加边，其判断标准为：
如果判断节点(即，上文中的顶点)A(L1,R2)与node B(L2,R2)之间是否存在边，则判断(L1，L2)之间的距离与(R1，R2)之间的距离在0.1-2埃之间，如果在这个区间，则node A(L1,R2)与node B(L2,R2)之间存在边，如果大于2埃，则这两个点之间不存在边。
(6)构建QUBO矩阵并求解QUBO模型。
(7)输出配对为[('l2','r45'),('l4','r25'),('l8','r31'),('l10','r25'),('l13','r45'),('l14','r18'),('l15','r11'),('l16','r28'),('l17','r39'),('l18','r37'),('l19','r28'),('l20','r16')]以获取最大权重团。
(8)通过Kabsch旋转矩阵拿到三维结构
与原始结果进行比较，参考图12，灰色为原始配体结构，黑色为对接后配体结构，两者相差很近。
在第二实例中，小鼠硫胺素焦磷酸激酶与硫胺素复合物结构：
(1)从待筛选的药物分子库中选择硫胺素，基于硫胺素构建三维分子结构图(参考图13A)，然后根据三维分子结构图获取配体图(参考图13B)，配体图包括三维分子结构图中的18个原子以及任意两个原子之间的多条边，其中，每条边为18个原子中的任意两个原子之间的边。
(2)从受体库中选择小鼠硫胺素焦磷酸激酶，并使用AutoSite基于小鼠硫胺素焦磷酸激酶获取赝原子图(参考图14A)，然后根据赝原子图构建受体图(参考图14B)。该受体图包括54个原子和任意两个原子之间的多条边，其中，每条边为54个原子中的任意两个原子之间的边。
(3)基于配体图和受体图构建配体受体相似图中的顶点，其中，部分顶点如表3所示。
表3
L1,R1 L2,R1 L3,R1 L4,R1
L1,R2 L2,R2 L3,R2 L4,R2
L1,R3 L2,R3 L3,R3 L4,R3
L1,R4 L2,R4 L3,R4 L4,R4
L1,R5 L2,R5 L3,R5 L4,R5
L1,R6 L2,R6 L3,R6 L4,R6
L1,R7 L2,R7 L3,R7 L4,R7
L1,R8 L2,R8 L3,R8 L4,R8
L1,R9 L2,R9 L3,R9 L4,R9
L1,R10 L2,R10 L3,R10 L4,R10
(4)给图中的点增加权重，其权重判断可有不同的参数组合，其中一种如表4所示。
表4
Figure BDA0003568104600000151
(5)判断图中的点是否加边，其判断标准为：
如果判断节点A(L1,R2)与节点B(L2,R2)之间是否存在边，则判断(L1，L2)之间的距离与(R1，R2)之间的距离在0.1-2埃之间，如果在这个区间，则节点A(L1,R2)与节点B(L2,R2)之间存在边，如果大于2埃，则这两个点之间不存在边
(6)构建QUBO矩阵并求解QUBO模型。
(7)输出配对为('l3','r4'),('l5','r37'),('l6','r18'),('l6','r51'),('l8','r35'),('l10','r20'),('l11','r42'),('l13','r20'),('l15','r21')以获取最大权重团。
(8)通过Kabsch旋转矩阵拿到三维结构
与原始结果进行比较，灰色为原始配体结构，黑色为对接后配体结构，两者相差很近。
在第三实例中，来自铜绿假单胞菌的IMP-1金属β-内酰胺酶与双芳基琥珀酸抑制剂复合物(11)结构：
(1)从待筛选的药物分子库中选择双芳基琥珀酸抑制剂复合物(11)，基于双芳基琥珀酸抑制剂复合物(11)构建三维分子结构图(参考图16A)，然后根据三维分子结构图获取配体图(参考图16B)，配体图包括三维分子结构图中的25个原子以及任意两个原子之间的多条边，其中，每条边为25个原子中的任意两个原子之间的边。
(2)从受体库中选择来自铜绿假单胞菌的IMP-1金属β-内酰胺酶，并使用AutoSite基于来自铜绿假单胞菌的IMP-1金属β-内酰胺酶获取赝原子图(参考图17A)，然后根据赝原子图构建受体图(参考图17B)。该受体图包括23个原子和任意两个原子之间的多条边，其中，每条边为23个原子中的任意两个原子之间的边。
(3)基于配体图和受体图构建配体受体相似图中的顶点，其中，部分顶点如表5所示。
表5
L1,R1 L2,R1 L3,R1 L4,R1
L1,R2 L2,R2 L3,R2 L4,R2
L1,R3 L2,R3 L3,R3 L4,R3
L1,R4 L2,R4 L3,R4 L4,R4
L1,R5 L2,R5 L3,R5 L4,R5
L1,R6 L2,R6 L3,R6 L4,R6
L1,R7 L2,R7 L3,R7 L4,R7
L1,R8 L2,R8 L3,R8 L4,R8
L1,R9 L2,R9 L3,R9 L4,R9
L1,R10 L2,R10 L3,R10 L4,R10
(4)给图中的点增加权重，其权重判断可有不同的参数组合，其中一种如表6所示。
表6
Figure BDA0003568104600000171
(5)判断图中的点是否加边，其判断标准为：
如果判断节点A(L1,R2)与节点B(L2,R2)之间是否存在边，则判断(L1，L2)之间的距离与(R1，R2)之间的距离在0.1-2埃之间，如果在这个区间，则节点A(L1,R2)与节点B(L2,R2)之间存在边，如果大于2埃，则这两个点之间不存在边。
(6)构建QUBO矩阵并求解QUBO模型。
(7)输出配对为[('l0','r11'),('l2','r20'),('l5','r16'),('l6','r19'),('l9','r21'),('l17','r12'),('l19','r3'),('l21','r3')]以获取最大权重团。
(8)通过Kabsch旋转矩阵拿到三维结构
与原始结果进行比较，参考图18，灰色为原始配体结构，黑色为对接后配体结构，两者相差很近。
本发明的关键点
本发明研发出了一套可以用于药物筛选的计算装置，并使用量子计算机进行加速，可以快速的计算药物和蛋白的亲和力，帮助研究人员筛选出潜在的先导化合物，助力药物研发过程。
本发明的优点
本模型与传统的分子对接模型相比，解决了启发式算法可能消耗长时间但无法得出标准解的问题，本文使用的伊辛模型求解分子模拟问题的方法更为快速和准确。本文利用量子计算机的纠缠态和重叠态以及全联接的特性，提出了一个更为优秀的求解分子结合模式的模型，并将其放置于web端以进行展示，供给用户使用。对于制药领域来说，本发明更便捷，快速，可以获取更好的潜在成药化合物。
与现有技术相比，本发明的优点在于可以直接获取配体与受体的结构POSE，即结合状态下的三维构像。
本领域技术人员可以理解，实现上述实施例方法的全部或部分流程，可以通过计算机程序来指令相关的硬件来完成，所述的程序可存储于计算机可读存储介质中。其中，所述计算机可读存储介质为磁盘、光盘、只读存储记忆体或随机存储记忆体等。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种基于相干伊辛机的分子对接方法，其特征在于，包括：
从待筛选的药物分子库中选择药物分子，并基于选择的药物分子构建三维分子结构图以获取配体图；
从受体库中选择受体，并基于选择的受体分子构建受体靶点内部赝原子点图以获取受体图；
基于所述配体图和所述受体图构建配体受体相似图，所述配体受体相似图包括多个顶点和多条边，其中，所述多个顶点中的任一顶点包括所述配体图的一点和所述受体图的一点以及每条边为任意两个顶点之间的边并判断每条边是否存在；以及
根据所述配体受体相似图构建药效团模型以确定选择的所述药物分子是否抑制选择的所述受体的活性，其中，所述药效团模型用于计算选择的所述药物分子和选择的所述受体之间的最大权重团以筛选出药物分子化合物。
2.根据权利要求1所述的基于相干伊辛机的分子对接方法，其特征在于，判断每条边是否存在进一步包括通过所述多个顶点中的任意两个顶点之间的距离来确定所述任意两个顶点之间是否存在边。
3.根据权利要求2所述的基于相干伊辛机的分子对接方法，其特征在于，通过所述多个顶点中的任意两个顶点之间的距离来确定所述任意两个顶点之间是否存在边进一步包括：
确定第一顶点中的配体图的点和第二顶点中的配体图的点之间的第一距离；
确定所述第一顶点中的受体图的点和所述第二顶点中的受体图的点之间的第二距离；以及
当所述第一距离和所述第二距离均小于预定距离时，确定所述任意两个顶点之间存在边。
4.根据权利要求3所述的基于相干伊辛机的分子对接方法，其特征在于，所述预定距离在0.1埃至2埃的范围内。
5.根据权利要求1所述的基于相干伊辛机的分子对接方法，其特征在于，选择的所述药物分子和选择的所述受体之间的最大权重团与选择的所述药物分子和选择的所述受体之间的原子的相似度相对应。
6.根据权利要求3所述的基于相干伊辛机的分子对接方法，其特征在于，通过以下公式确定选择的所述药物分子和选择的所述受体之间的最大权重团：
Figure FDA0003568104590000021
其中，w(i,j)为所述配体受体相似图中的顶点x(i,j)的权重，取决于i,j对应原子/基团所属的类型；w(i,j),(k,l)为配体受体相似图中x(i,j)和x(k,l)的边的权重；以及K1项是所述最大权重团的系数。
7.根据权利要求6所述的基于相干伊辛机的分子对接方法，其特征在于，通过以下公式求解所述药效团模型：
Figure FDA0003568104590000022
其中，w(i,j)为所述配体受体相似图中的顶点x(i,j)的权重，取决于i,j对应原子/基团所属的类型；w(i,j),(k,l)为配体受体相似图中x(i,j)和x(k,l)的边的权重；K1项是最大权重团的系数；以及K2、K3是Lagrange拉格朗日系数，用于约束节点的连接数和解的数目。
8.根据权利要求1所述的基于相干伊辛机的分子对接方法，其特征在于，
选择的所述受体包括蛋白质、核酸或多糖；
选择的所述药物分子包括阿斯匹林、奥斯他韦或瑞德西韦。
9.一种基于相干伊辛机的分子对接装置，其特征在于，包括；
配体选择模块，用于从待筛选的药物分子库中选择药物分子；
配体图构建模块，用于基于选择的药物分子构建三维分子结构图以获取配体图；
受体选择模块，用于从受体库中选择受体；
受体图构建模块，用于基于选择的受体分子构建受体靶点内部赝原子点图以获取受体图；
配体受体相似图构建模块，用于通过基于所述配体图和所述受体图构建配体受体相似图，所述配体受体相似图包括多个顶点和多条边，其中，所述多个顶点中的任一顶点包括所述配体图的点和所述受体图的点，以及每条边为任意两个顶点之间的边并判断每条边是否存在；以及
药效团模型，用于根据所述配体受体相似图构建药效团模型以确定选择的所述药物分子是否抑制选择的所述受体的活性，其中，所述药效团模型用于计算选择的所述药物分子和选择的所述受体之间的最大权重团以筛选出药物分子化合物。
10.根据权利要求9所述的基于相干伊辛机的分子对接装置，其特征在于，所述配体受体相似图构建模块，用于通过所述多个顶点中的任意两个顶点之间的距离来确定所述任意两个顶点之间是否存在边，所述配体受体相似图构建模块进一步包括：第一距离确定模块、第二距离确定模块和边确定模块，其中，
所述第一距离确定模块，用于确定第一顶点中的配体图的点和第二顶点中的配体图的点之间的第一距离；
所述第二距离确定模块，用于确定所述第一顶点中的受体图的点和所述第二顶点中的受体图的点之间的第二距离；以及
所述边确定模块，用于当所述第一距离和所述第二距离均小于预定距离时，确定所述任意两个顶点之间存在边。
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