CN114829014A - 用于dna测序的纳米级形貌系统及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

制造用于诱导测序所用的DNA分子的解折叠的纳米级形貌系统的方法包括提供衬底和在衬底上创建沟槽壁，所述沟槽壁在其间限定沟槽。所述方法进一步包括：在沟槽中沉积一层嵌段共聚物(BCP)、和通过BCP在沟槽壁之间的自组装形成圆柱形域、除去圆柱形域的第一部分以在沟槽中创建空区域、和在所述空区域中沉积后续BCP层、和通过BCP在与圆柱形域的第二部分相邻的沟槽壁之间的自组装形成球形域。所述球形域形成用于解折叠DNA分子的交错柱结构，且所述圆柱形域形成用于测序所用的DNA分子的进入的平行通道结构。

Description

用于DNA测序的纳米级形貌系统及其制造方法
技术领域
实施方案涉及用于DNA测序的纳米级形貌系统和制造该纳米级形貌系统的方法。
背景
DNA是遗传信息的中央存储单元，且提取该信息是生物学领域的一个主要目标。通过基因测序，可以实现深入了解基因组变异、基因突变和复制动力学。在过去的几十年里，测序技术在读取遗传信息方面已经取得了巨大进步；但是，从单个细胞外部的单个长DNA分子直接提取遗传密码的愿景仍然取得有限的成功。虽然人类DNA有数十亿个碱基对，但细胞内DNA的复杂压缩阻碍了碱基对序列的直接读取。因此，必须解开DNA的软凝聚物的折叠和扭曲才能获得基因序列。
由于DNA极长(2.5亿碱基对的人类染色体具有约8.5 cm的完整伸展长度)，首先将DNA剪切或酶促地消化成最大长度为几毫米的片段，并掺入细菌或酵母人工染色体。约1000碱基对的片段的文库可以直接测序和分析。
DNA线性化在基因测序中起着重要作用。不同的技术依靠流体动力学力来实现DNA延伸。一个有吸引力的实例是分子梳理。在那里，将盐化的盖玻片放入含有DNA的蓄池中。在盖玻片在蓄池内停留期间，DNA的一端或两端附着至盖玻片表面。使盖玻片从形成气液弯液面的表面缓慢撤出。毛细管力会拉伸DNA分子。该技术是快速的且相对简单的；但是，它不允许对长度超过几百微米的DNA片段进行可靠操作。
近年来，Chan等人(Genome Res.14, 1137-1146 (2004))提出了使用直接线性分析(DLA)来分析DNA。使用逐渐变细的微流体通道在层流中产生的流体动力学力，DNA的无规则卷曲构象被展开和拉伸。在此设置中，将溶液注射进加载端口，且样品溶液被压力驱动进入芯片，并且标记的DNA分子以其无规卷曲形式随流移动。在下游，DNA随着它与后场相互作用而展开。这些预拉伸的分子在逐渐变细的区域中在流体动力学影响下完全拉伸。短的逐渐变细长度在与DNA大小相当的距离中产生流动加速度。由此产生的在分子的不同部分周围的流速差异会产生拉伸它的力。
但是，这种大尺寸形貌被证实在伸展DNA分子方面具有有限的效力，因为实现的伸展通常会在纳米通道之前的间隙中恢复。单分子测序的真正潜力需要形貌的小型化数量级(从微米到纳米通道和柱)，这在解决纳米级力、纳米制造的复杂性和设备成本方面带来了新的挑战。
使用在准确度、成本和处理量方面不同的复杂技术，可以实现纳米级形貌。例如，电子束(e-束)光刻是一种使用聚焦电子束通过电离产生的能量损失来化学改变抗蚀剂的工艺。由于抗蚀剂中的散射，特征分辨率被限制在约3 nm的临界尺寸。鉴于其令人印象深刻的分辨率，电子束光刻经常用于制造纳米通道和孔，尽管它是一种不太适合在整个晶片上暴露大区域的费时且昂贵的技术。
聚焦离子束(FIB)光刻，其中聚焦离子束(通常为Ga)在撞击后物理地溅射中性和电离的衬底原子，也已用于制造纳米通道。该方法是非常通用的，因为它可以与前体气体结合地用于蚀刻、成像和沉积薄膜(类似于化学气相沉积)。但是，它对于原型制作比对于图案化大区域更有用。
纳米压印光刻可以潜在地解决高通量制造的要求。在那里，使用电子束光刻或其它高分辨率技术制造精心设计的反向模板/模具。将模板压靠在加热到高于其玻璃化转变温度的薄抗蚀剂上。然后冷却抗蚀剂并移除模具。然后将不平坦的抗蚀剂表面暴露于定向蚀刻，其中薄区域的除去速度比厚区域更快，从而产生通道。模具可以多次使用以在多个表面上创建多个通道。尽管如此，在压缩下抗蚀剂的模具侵蚀和流动行为对达到小特征尺寸有负面影响。
概述
在一个或多个实施方案中，制造用于诱导测序所用的DNA分子的解折叠的纳米级形貌系统的方法包括提供衬底和在所述衬底上创建沟槽壁，所述沟槽壁在其间限定沟槽。所述方法进一步包括在沟槽中沉积一层嵌段共聚物(BCP)、和通过BCP在沟槽壁之间的自组装形成圆柱形域、除去圆柱形域的第一部分以在沟槽中创建空区域、和在所述空区域中沉积后续BCP层、和通过BCP在与圆柱形域的第二部分相邻的沟槽壁之间的自组装形成球形域。所述球形域形成用于解折叠DNA分子的交错柱结构，且所述圆柱形域形成用于测序所用的DNA分子的进入的平行通道结构。
在一个或多个实施方案中，制造用于诱导测序所用的DNA分子的解折叠的纳米级形貌系统的方法包括提供衬底和在所述衬底上创建沟槽壁，所述沟槽壁在其间限定沟槽。所述方法进一步包括在沟槽中沉积一层嵌段共聚物(BCP)、和通过BCP在沟槽壁之间的自组装形成圆柱形域，其中所述BCP包含聚苯乙烯-b-聚二甲基硅氧烷(PS-b-PDMS)。所述方法进一步包括除去圆柱形域的第一部分以在沟槽中创建空区域、在所述空区域中沉积后续BCP层、和通过BCP在与圆柱形域的第二部分相邻的沟槽壁之间的自组装形成球形域、和提供沟槽和沟槽壁中的至少一个的表面官能化以控制圆柱形域和球形域的定位和取向，其中表面官能化优先于BCP的主要嵌段。所述球形域形成用于解折叠DNA分子的交错柱结构，且所述圆柱形域形成用于测序所用的DNA分子的进入的平行通道结构。
在一个或多个实施方案中，用于诱导测序所用的DNA分子的解折叠的纳米级形貌系统包括衬底和在所述衬底上的沟槽壁，所述沟槽壁在其间限定沟槽。所述系统进一步包括：沉积在沟槽中的一层嵌段共聚物(BCP)，所述嵌段共聚物自组装以在沟槽壁之间形成圆柱形域；通过除去圆柱形域的第一部分而形成的在沟槽中的空区域；以及沉积在所述空区域中的后续BCP层，所述BCP自组装以在与圆柱形域的第二部分相邻的沟槽壁之间形成球形域。所述球形域形成用于解折叠DNA分子的交错柱结构，且所述圆柱形域形成用于测序所用的DNA分子的进入的平行通道结构。
在一个或多个实施方案中，所述BCP包含聚苯乙烯-b-聚二甲基硅氧烷(PS-b-PDMS)。
在一个或多个实施方案中，所述圆柱形域包括多个平面内圆柱。
在一个或多个实施方案中，创建沟槽壁包括在衬底上沉积抗反射涂层(ARC)、在ARC层上沉积二氧化硅层、和在二氧化硅层上沉积光致抗蚀剂层。
在一个或多个实施方案中，创建沟槽壁进一步包括产生光致抗蚀剂光栅、和除去二氧化硅层和ARC层。
在一个或多个实施方案中，使用沟槽和沟槽壁中的至少一个的表面官能化以控制圆柱形域和球形域的定位和取向。
在一个或多个实施方案中，表面官能化优先于BCP的主要嵌段。
在一个或多个实施方案中，形成圆柱形域包括使BCP层退火以促进自组装、和蚀刻BCP层以露出圆柱形域。
在一个或多个实施方案中，除去圆柱形域的第一部分包括沉积光致抗蚀剂以覆盖圆柱形域的第二部分、和通过蚀刻除去圆柱形域的第一部分。
在一个或多个实施方案中，形成球形域包括使后续BCP层退火以促进自组装、和蚀刻后续BCP层以露出球形域。
在一个或多个实施方案中，所述方法包括将圆柱形域和球形域的组合结构转移至衬底。
在一个或多个实施方案中，蚀刻BCP层包括除去PDMS顶涂层和该层的PS基质以留下多个平面内PDMS圆柱体，并且蚀刻后续BCP层包括除去PDMS顶涂层和后续层的PS基质以留下多个PDMS球形域。
在一个或多个实施方案中，所述衬底包括传感电极。
附图简述
图1是示出根据一个或多个实施方案的用于纳米级形貌系统的模板制造的示意图；
图2是示出用于制造纳米级形貌系统的形成圆柱的嵌段共聚物的定向自组装的各个步骤的示意图；
图3是示出用于制造纳米级形貌系统的形成球的嵌段共聚物的定向自组装的各个步骤的示意图；
图4是根据一个或多个实施方案用于解折叠DNA(描绘为进入中间通道的一系列珠子)的纳米级形貌系统的示意图；
图5是根据一个或多个实施方案在纳米级形貌系统内的电场分布的有限元计算的图示；
图6是图5所示的柱/通道区域的放大视图；和
图7是随着沿图5和6的纳米级形貌系统的距离而变的电场的图。
详述
根据需要，本文中公开了本发明的详细实施方案；但是，应当理解，所公开的实施方案仅仅是可以以各种和替代形式体现的本发明的示例。附图不一定按比例；某些特征可能会被夸大或最小化以显示特定组件的细节。因此，本文中公开的具体结构和功能细节不应解释为限制性的，而仅作为教导本领域技术人员以各种方式采用本发明的代表性基础。
除非在实施例中或另外之处明确地指出，否则在本说明书中指示物质的量或反应和/或使用的条件的所有数字量应理解为被词语“约”修饰。首字母简略词或其它缩写的首次定义适用于相同缩写在本文中的所有随后应用，并在细节上做必要的修正后适用于最初定义的缩写的正常语法变体；并且，除非明确地做出相反说明，否则性质的测量取决于在前面或在以后关于相同性质提及的相同技术。
除非另外指出，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
还应该理解，本公开内容不限于以下描述的具体实施方案和方法，因为具体组件和/或条件当然可以变化。此外，本文中使用的术语仅用于描述特定实施方案，且无意以任何方式进行限制。
还必须注意，如在说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指出。例如，对单数形式的组件的提及意图包括多个组件。
术语“或”和“和”可以互换使用，且可以被理解为是指“和/或”。
术语“包含”是与“包括”、“具有”、“含有”或“特征在于”同义的。这些术语是包容性的和开放性的，且不排除额外的、未提及的要素或方法步骤。
短语“由……组成”排除在权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。当该短语出现在权利要求的主体的条款中、而不是紧跟在前序部分之后时，它仅限制在该条款中阐述的要素；其它要素整体而言不排除在权利要求之外。
短语“基本上由……组成”将权利要求的范围限于指定的材料或步骤，加上不会实质性影响所要求保护的主题的(一个或多个)基本和新颖特征的那些。
可以替代地使用术语“包含”、“由……组成”和”基本上由……组成”。当使用这三个术语中的一个时，本文公开和要求保护的主题可以包括使用其它两个术语中的任一个。
除非另有明确说明：百分比、“份数”和比率值均按重量计；一组或一类物质被描述为对于与本公开内容相关的给定目的而言适合或优选，意味着该组或类的任何两个或多个成员的混合物同样适合或优选；在化学术语中组分的描述表示向说明书中指定的任意组合添加时的组分，并且不一定排除一旦混合后混合物的成分之间的化学相互作用。
还应当明白，整数范围明确地包括所有插入整数。例如，整数范围1-10明确地包括1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。类似地，范围1-100包括1、2、3、4……97、98、99、100。类似地，当需要任何范围时，作为上限和下限之差除以10的增量的插入数字可以作为替代性上限或下限。例如，如果范围是1.1至2.1，可以选择以下数字1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9和2.0作为下限或上限。
在本文所述的实施例中，浓度、温度和反应条件(例如，压强、pH、流速等)可以用通过四舍五入至或截断至在实施例中提供的值的两位有效数字所示的值的±50%来实践。在一个改进中，浓度、温度和反应条件(例如，压强、pH、流速等)可以用通过四舍五入至或截断至在实施例中提供的值的两位有效数字所示的值的±30%来实践。在另一个改进中，浓度、温度和反应条件(例如，压强、pH、流速等)可以用通过四舍五入至或截断至在实施例中提供的值的两位有效数字所示的值的±10%来实践。
贯穿本申请，在引用出版物的地方，这些出版物的公开内容以其整体特此通过引用并入本申请，以更全面地描述本公开内容所涉及的现有技术。
下一代DNA测序需要对DNA的纳米级控制。需要解开DNA链的天然折叠形式才能访问每个单独的碱基，以精确地解码存储在分子中的遗传信息。实现DNA展开的一种有前途的方法是在进入传感区域之前迫使DNA穿过柱网格，其间隙小于不受约束的分子大小。这样的方法的全部潜力需要有效的制造技术来创建柱和通道的纳米级形貌系统。
自组装的嵌段共聚物(BCP)的固有模式提供了在10-100 nm的长度范围内获得这种复杂结构的途径，所述结构受分子化学和材料加工条件(沉积/旋涂、退火和蚀刻)的控制。特别地，单层BCP的定向自组装最大限度地减少缺陷，改善长程有序，并引导由BCP微相分离产生的周期线和点的形成。在制造DNA测序装置中BCP的定向自组装的实施以相对简单且具有成本效益的方式解决了许多技术挑战。
因此，本文公开了创建纳米级形貌系统以诱导DNA解折叠以用于DNA测序目的的制造方法。该制造方法使用BCP作为掩蔽技术以将柱和通道形貌蚀刻到衬底中。BCP自组装成周期性图案的先天能力会创建均匀的域尺寸和可控的间距，其中重复域的图案和域间距使用聚合物化学和聚合物加工来控制。该方法采用BCP的定向自组装作为创建具有良好长程有序的周期性纳米级图案的廉价且快速的方案。
BCP是一种特殊类别的软物质，其中聚合物链含有超过一个聚集在嵌段中的化学物质。在其最简单的形式中，线性二嵌段共聚物类似于在一端连接的两条聚合物链。在每个嵌段中的成分聚合物的有限混溶性会促进相分离，其减少嵌段之间的界面接触，而同一分子内不同嵌段的排列会限制空间分离的程度，从而导致周期性图案而不是宏观相分离。BCP的自发微相分离通常产生类似于多晶结构的具有短程有序的微域的区域(晶粒)，每个晶粒具有不同的取向和局部缺陷。但是，使用在衬底上形成的引导化学和/或形貌模板可以实现对BCP顺序的更好控制，这是被称为定向自组装(DSA)的过程。缺陷消除和图案对齐由模板基于诸如优先表面润湿以及BCP周期与模板尺寸之间的可公度性等因素进行定义。
在二嵌段共聚物中使用的不同化学物质中，聚苯乙烯-b-聚二甲基硅氧烷(PS-b-PDMS)在纳米级应用中显示出巨大的前景。在两个嵌段之间的大程度不相容性会促进具有锐利界面的相分离。此外，露出聚合物域的过程涉及氧等离子体，其会烧掉碳基PS并将硅基PDMS转化为二氧化硅，从而创建非常稳定的玻璃图案，其可用作掩模以将纳米图案蚀刻在衬底中。PS-b-PDMS可以根据其成分的比例产生不同的域形状(球体、圆柱体、薄层)。
PS-b-PDMS通常遇到的一个困难是PDMS向顶部自由表面的迁移，这是由于与PS相比PDMS的低表面能。这种行为会产生平面内基序，其使层状结构对纳米级图案的用途有限(站立的薄层可以蚀刻至衬底，但平躺的薄层覆盖整个衬底而没有可见的图案)。因此，只有球形和圆柱形域可以用作掩膜。为了控制域定位和取向，本文实施了使用沟槽的一维限制。
尽管本文结合所公开的制造方法描述了PS-b-PDMS，但应当理解，通过微相分离实现的图案形成是BCP的一般性质，且因此，可以可替代地采用BCP化学物质的不同组合。因此，BCP可以是任何不相容的化学物质(例如，PS-PDMS、PS-PMMA、PS-P4VP等)，但是，由于高度的嵌段不相容性，预计PS-PDMS在较小的长度范围内表现良好。如果利用其它化学物质，它们仍应具有靶向较小特征所需的最终图案的聚合物界面和稳定性。
参考图1-4，根据一个或多个实施方案，以下制造步骤可以用于创建具有进入柱12和多个平行通道14的纳米级形貌系统10，其用于诱导测序所用的DNA分子的解折叠。该方法可分为三个一般部分：模板制造、形成圆柱体的BCP自组装、和形成球体的BCP自组装。示意图显示了使用BCP自组装图案作为掩模可用于实现柱/通道系统的制造步骤的顺序。
参考图1，根据一个或多个实施方案的模板制造旨在创建宽度约为但不限于200nm的延长沟槽16。首先，可以将抗反射涂层(ARC)18沉积(例如通过旋涂)在具有传感电极的预先图案化的衬底20 (例如Si)上，并然后加热以诱导交联。接下来，可以沉积二氧化硅层22 (SiO2)，例如经由电子束蒸发。然后可以将光致抗蚀剂24沉积(例如旋涂)在二氧化硅层22的顶部并加热。使用光刻，样品可以通过激光产生的干涉图案曝光，并且曝光后显影可以用于产生光致抗蚀剂光栅。接下来，反应性离子(例如CF4等离子体)蚀刻可用于除去二氧化硅层22(将光致抗蚀剂案转移到二氧化硅层22中)，然后可以使用O2 + He等离子体蚀刻除去ARC层18(将图案转移到ARC层18中)以制造稳定的沟槽壁26以引导BCP的自组装。沟槽壁26用于引导柱12/通道14图案的自组装，控制通道14取向，并使柱12和通道14紧密接近，如下文进一步描述。
接下来，描述了为DNA解折叠创建形貌图案的制造步骤。根据一个或多个实施方案，BCP在沟槽壁26之间的沟槽16中的施加可以遵循沉积、退火和蚀刻的步骤顺序。
转到图2，可以首先采用沟槽16和/或沟槽壁26的表面官能化来改善BCP润湿并改善整体秩序。特别地，BCP平面内圆柱具有与沟槽壁26正交对齐的自然趋势。为了促进圆柱的平行取向，可以使用优先于主要嵌段(例如PS)的表面官能化。表面官能化可以包括将主要嵌段沉积(例如旋涂)到沟槽16和/或沟槽壁26上、热退火、和冲洗以除去任何未接枝的刷形聚合物。
继续参考图2，图示了形成圆柱的BCP的定向自组装。BCP(例如PS-b-PDMS)层28沉积(例如旋涂)在沟槽16中至产生单层平面内圆柱的厚度。接下来，使用退火工艺来促进自组装。这可以通过热或通过在溶剂气氛中的溶剂退火来实现。然后可以使用蚀刻，例如反应性离子蚀刻(RIE)，除去BCP单层28的PDMS顶涂层和PS基质，以留下氧化的、平面内PDMS圆柱体30。特别地，CF4可用于除去在BCP膜的顶部形成的PDMS层，且O2可用于除去PS基质。通过露出BCP结构，获得在沟槽16内的一系列平行圆柱30。因此，通道结构14由单层的平面内圆柱30产生。替代地，通道结构14可以由竖直站立的薄层的模板产生。
图3解释了形成球的BCP的定向自组装。为了将柱12定位在平面内圆柱30的附近，圆柱30的第一部分32可以被除去。在一个或多个实施方案中，光致抗蚀剂24可以被施加和图案化以覆盖沟槽16和平面内圆柱30的第二部分34。然后可以除去占据柱12所需位置的圆柱形域30的第一部分32，例如通过使用CF4蚀刻。通过这样做，可以恢复在沟槽16内的大体平坦的空区域36，在该区域中定位球形域38。
类似于用于创建圆柱形BCP 30的那些，采用BCP制造步骤来创建球形域38 (例如六角形)，包括表面官能化。随后的BCP层(例如PS-b-PDMS)沉积(例如旋涂)在沟槽中至产生单层球形域的厚度。接下来，使用退火工艺来促进自组装。这可以通过热或通过在溶剂气氛中的溶剂退火来实现。蚀刻，例如反应性离子蚀刻(RIE)，然后可用于除去BCP单层的PDMS顶涂层和PS基质，以留下氧化的PDMS球形域38。特别地，CF4可用于除去在BCP膜顶部形成的表面涂层PDMS层，且O2可用于除去PS基质并随后将PDMS嵌段氧化成无定形二氧化硅。通过露出BCP结构，获得在沟槽16内的单层球体38，其充当柱结构12。替代地，柱结构12可以由竖直站立的圆柱体的模板产生。
再次参考图3，然后可以将平面内圆柱30和球体38的组合结构转移到硅衬底20，例如使用RIE。根据一个非限制性的实施方案，硅形貌的最终深度与平面内圆柱的半域间距处于相同数量级。BCP二氧化硅域可以使用CF4暴露除去。在一个非限制性实施方案中，柱12间距和通道14宽度是约10nm。
图4显示了根据一个或多个实施方案的用于展开测序所用的DNA的纳米级形貌系统10的最终布局的示意图。如图所示，当DNA被迫朝向通道14穿过交错图案时，多个柱12造成DNA解折叠或展开。DNA分子可以进入平行通道14中的任一个以被一系列传感电极40读出。
虽然流体动力学力在驱动微流体通道中的DNA并造成DNA伸展方面发挥重要作用，但当通道形貌尺寸接近分子尺寸时，这样的力会被屏蔽。施加外部电场会提供驱动DNA的受控方法。已经证明DNA的易位速度与外场之间的线性关系(Menard, L. D. & Ramsey, J.M., Anal. Chem.85, 1146-1153 (2013))，其中DNA速度在更宽的通道中更高。与物理限制相比，DNA迁移率估计显示出外力的强影响。尽管如此，在纳米通道前面的柱结构的存在会改变电场分布。
图5和6绘制了根据一个或多个实施方案的代表性柱/通道形貌系统(2µm单元宽度)的电场，其中电场驱动带电的DNA分子穿过形貌图案。如图所示，在施加计算电极的计算单元左右边缘附近，电场是相对均匀的(100V电位差)。在柱12附近观察到场强的非线性增加。此外，低电场的耗尽区沿水平轴位于柱12附近。这些区域将具有驱使DNA朝向纳米通道14的消失力。
另一方面，集中场沿竖直方向定位。在那里，预计DNA会沿着场线经历强大的驱动力。在沿水平轴的通道14入口处也观察到停滞点。围绕柱12的场值的交替幅度将沿分子施加不均匀的力，导致其伸展和解折叠或展开。在通道14入口之外，电场在纳米通道14内取相对恒定的值，从而导致DNA朝向通道14出口的连续漂移。DNA漂移速度可以通过场大小来确定，以允许传感电极进行合适的测量时间。
图7是随着沿图6中的线A的距离而变的电场的图。电场定位是由在竖直方向观察到大的场强大小的柱结构引起。如沿线A的截面所示，在纳米通道内部存在相对均匀的场强。
实施例
现在将通过其实施例更详细地描述本文公开的实施方案。但是应当指出，本公开内容不限于这些实施例。
模板制造
给出了制造过程的概述，其中根据以下文献中描述的方案遵循规程：Cheng, L.C. 等人, Nano Lett.18, 4360-4369 (2018)；Bai, W. 等人, Nano Lett.150925084648002 (2015)；和Cheng, J. Y等人, Appl. Phys. Lett.81, 3657-3659(2002)。
首先将抗反射涂层(ARC) AZ®BARLi®(Merck KGaA)旋涂在带有传感电极的预图案化的衬底上，然后在175℃的热板上烘烤60秒以诱导交联。然后通过电子束蒸发沉积20nm SiO2。将200 nm光致抗蚀剂(PFI 88; Sumitomo Chemical Advanced Technologies)旋涂在SiO2层的顶部，并在90℃的热板上烘烤60秒。使用Lloyds镜系统，通过由2光束相干激光器产生的干涉图案将样品曝光几分钟。曝光后显影用于产生光致抗蚀剂光栅。然后CF4等离子体蚀刻将光致抗蚀剂图案转移到SiO2层中，且O2等离子体将图案转移到ARC层中，以制备稳定的沟槽来引导BCP的自组装。
形貌图案的制造
下面提供了为DNA测序创建形貌图案的制造步骤。步骤的制造顺序遵循TavakkoliK. G., A. 等人, Nat. Commun.7, 1-10 (2016)所述。
圆柱形域
表面官能化
为了施加PS刷(主要嵌段)，将1.2 kg mol−1羟基封端的PS (Polymer Source,Inc.)在丙二醇单甲醚乙酸酯中的1重量%溶液以3000 r.p.m.旋涂30秒。将衬底在真空烘箱(20毫托)中在170℃下热退火15小时，然后浸入室温甲苯浴中15分钟，并用甲苯冲洗以除去任何未接枝的刷形聚合物。
旋涂
对于形成圆柱体的PS-b-PDMS聚合物，将45.5 kg mol−1重量聚合物(fPDMS=32%,PDI (多分散指数)约1.09)以2重量%溶解在丙二醇单甲醚乙酸酯中用于旋涂。这种分子量的平衡域间距为约30 nm。将溶解的BCP旋涂在图案化衬底上至产生单层的平面内圆柱的厚度。
退火
退火可以如下实现：通过热方式将样品放在150℃的真空炉中16小时，或在溶剂气氛中进行溶剂退火。特别地，将BCP在装有2 ml甲苯的带盖玻璃烧杯中退火5-6小时，然后立即在环境空气中淬灭以冻结退火的结构。
蚀刻
反应性离子蚀刻(RIE)用于除去BCP单层的PDMS顶涂层和PS基质，以留下氧化的平面内PDMS圆柱体。特别地，5秒的CF4 (50 W, 15毫托)用于除去在BCP膜的顶部形成的PDMS层，且22秒的O2 (90 W, 6毫托)用于除去PS基质。
球形域
为了将柱定位在平面内圆柱的附近，施加光致抗蚀剂并图案化，以覆盖沟槽和平面内圆柱的一部分。使用CF4除去占据柱位置的圆柱形域。
旋涂
BCP制造步骤(类似于圆柱形BCP的制造步骤)用于创建六角形球形域，其包括表面官能化(Gadelrab, K. R. 等人, Nano Lett.18, 3766-3772 (2018))。特别地，将PS-b-PDMS(小体积分数fPDMS = 16.5%，分子量51.5 kg/mol，PDI = 1.04，在PGMEA中1重量%)旋涂至38nm的厚度。
退火
将样品在甲苯和庚烷(体积比为5:1)的混合溶剂的室中在室温下退火30秒，然后在60℃下热淬灭5秒。然后在几秒钟内将样品从退火室中取出。
蚀刻
退火后，使用5秒的CF4 (50W, 15毫托)、随后22秒的O2 (90W, 6毫托)的反应性离子蚀刻工艺以除去表面涂层PDMS层和PS基质，并随后将PDMS嵌段氧化成无定形二氧化硅。
使用RIE将平面内圆柱和六角形球体的组合结构转移到硅衬底中。可以使用CF4暴露除去BCP二氧化硅域。
尽管上面描述了示例性实施方案，但这些实施方案并不旨在描述本发明的所有可能形式。相反，在说明书中使用的词语是描述性而不是限制性词语，并且应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以做出各种改变。另外，可以组合各种实现实施方案的特征以形成本发明的其它实施方案。

Claims (20)

1.制造用于诱导测序所用的DNA分子的解折叠的纳米级形貌系统的方法，所述方法包括：
提供衬底；
在衬底上创建沟槽壁，所述沟槽壁在其间限定沟槽；
在沟槽中沉积一层嵌段共聚物(BCP)并通过BCP在沟槽壁之间的自组装形成圆柱形域，
除去圆柱形域的第一部分以在沟槽中创建空区域；和
在所述空区域中沉积后续BCP层并通过BCP在与圆柱形域的第二部分相邻的沟槽壁之间的自组装形成球形域，
其中所述球形域形成用于解折叠DNA分子的交错柱结构，且所述圆柱形域形成用于测序所用的DNA分子的进入的平行通道结构。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述BCP包含聚苯乙烯-b-聚二甲基硅氧烷(PS-b-PDMS)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述圆柱形域包括多个平面内圆柱。
4.根据权利要求1所述的方法，其中创建沟槽壁包括在衬底上沉积抗反射涂层(ARC)、在ARC层上沉积二氧化硅层、和在二氧化硅层上沉积光致抗蚀剂层。
5.根据权利要求4所述的方法，其中创建沟槽壁进一步包括产生光致抗蚀剂光栅、和除去二氧化硅层和ARC层。
6.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括提供沟槽和沟槽壁中的至少一个的表面官能化以控制圆柱形域和球形域的定位和取向。
7.根据权利要求6所述的方法，其中表面官能化优先于BCP的主要嵌段。
8.根据权利要求1所述的方法，其中形成圆柱形域包括使BCP层退火以促进自组装、和蚀刻BCP层以露出圆柱形域。
9.根据权利要求1所述的方法，其中除去圆柱形域的第一部分包括沉积光致抗蚀剂以覆盖圆柱形域的第二部分、和通过蚀刻除去圆柱形域的第一部分。
10.根据权利要求1所述的方法，其中形成球形域包括使后续BCP层退火以促进自组装、和蚀刻后续BCP层以露出球形域。
11.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括将圆柱形域和球形域的组合结构转移至衬底。
12.制造用于诱导测序所用的DNA分子的解折叠的纳米级形貌系统的方法, 所述方法包括：
提供衬底；
在衬底上创建沟槽壁，所述沟槽壁在其间限定沟槽；
在沟槽中沉积一层嵌段共聚物(BCP)并通过BCP在沟槽壁之间的自组装形成圆柱形域，其中所述BCP包含聚苯乙烯-b-聚二甲基硅氧烷(PS-b-PDMS)；
除去圆柱形域的第一部分以在沟槽中创建空区域；
在所述空区域中沉积后续BCP层并通过BCP在与圆柱形域的第二部分相邻的沟槽壁之间的自组装形成球形域；和
提供沟槽和沟槽壁中的至少一个的表面官能化以控制圆柱形域和球形域的定位和取向，其中表面官能化优先于BCP的主要嵌段，
其中所述球形域形成用于解折叠DNA分子的交错柱结构，且所述圆柱形域形成用于测序所用的DNA分子的进入的平行通道结构。
13.根据权利要求12所述的方法，其中除去圆柱形域的第一部分包括沉积光致抗蚀剂以覆盖圆柱形域的第二部分、和通过蚀刻除去圆柱形域的第一部分。
14.根据权利要求12所述的方法，其中形成圆柱形域包括使BCP层退火以促进自组装、和蚀刻BCP层以露出圆柱形域，且其中形成球形域包括使后续BCP层退火以促进自组装、和蚀刻后续BCP层以露出球形域。
15.根据权利要求14所述的方法，其中蚀刻BCP层包括除去PDMS顶涂层和该层的PS基质以留下多个平面内PDMS圆柱体，且蚀刻后续BCP层包括除去PDMS顶涂层和后续层的PS基质以留下多个PDMS球形域。
16.用于诱导测序所用的DNA分子的解折叠的纳米级形貌系统，所述系统包括：
衬底；
在所述衬底上的沟槽壁，所述沟槽壁在其间限定沟槽；
沉积在沟槽中的一层嵌段共聚物(BCP)，所述嵌段共聚物自组装以在沟槽壁之间形成圆柱形域，
通过除去圆柱形域的第一部分而形成的在沟槽中的空区域；和
沉积在所述空区域中的后续BCP层，所述BCP自组装以在与圆柱形域的第二部分相邻的沟槽壁之间形成球形域，
其中所述球形域形成用于解折叠DNA分子的交错柱结构，且所述圆柱形域形成用于测序所用的DNA分子的进入的平行通道结构。
17.根据权利要求16所述的系统，其中所述BCP包含聚苯乙烯-b-聚二甲基硅氧烷(PS-b-PDMS)。
18.根据权利要求16所述的系统，其中所述沟槽和所述沟槽壁中的至少一个包括表面官能化以控制圆柱形域和球形域的定位和取向。
19.根据权利要求18所述的系统，其中表面官能化优先于BCP的主要嵌段。
20.根据权利要求16所述的系统，其中所述衬底包括传感电极。
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