CN114828846A - 用于预防或阻止转移的医药组合物 - Google Patents

用于预防或阻止转移的医药组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN114828846A
CN114828846A CN202080088159.7A CN202080088159A CN114828846A CN 114828846 A CN114828846 A CN 114828846A CN 202080088159 A CN202080088159 A CN 202080088159A CN 114828846 A CN114828846 A CN 114828846A
Authority
CN
China
Prior art keywords
metastasis
preventing
cancer
pharmaceutical composition
ongoing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080088159.7A
Other languages
English (en)
Inventor
杰拉德·格瑞林
克莱门斯·瓦尔特鲁斯·杰拉德斯·玛丽亚·罗维克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Logico Energy Co ltd
Original Assignee
Logico Energy Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from NL2024493A external-priority patent/NL2024493B1/en
Application filed by Logico Energy Co ltd filed Critical Logico Energy Co ltd
Publication of CN114828846A publication Critical patent/CN114828846A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及用于预防或阻止转移的组合物和药剂，尤其起源于上皮细胞癌(如皮肤癌)、肺癌、胃癌、脑癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、头部/颈部癌症和食道癌的转移。已发现本发明的组合物将具有转移潜力的癌细胞不可逆地转化成不具有转移潜力的无害细胞。

Description

用于预防或阻止转移的医药组合物
技术领域
本发明涉及用于预防转移或阻止正在进行中的转移的组合物和药剂，尤其起源于上皮癌症(如皮肤癌)、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、脑癌、肾癌、胆囊癌、胰腺癌、头部/颈部癌症、膀胱癌、黑素瘤和食道癌的转移。已发现本发明的组合物可以预防或阻止转移。
背景技术
癌症的发生广泛地扩散。通常使用激进的药物，如化学疗法治疗这些癌症，其对人体造成许多典型负面副作用。转移的治疗甚至更差，因为这些转移通常扩散遍布全身且因此通常不能有效地治疗，至少不能在不对身体引起严重损伤的情况下有效地治疗。
癌症与基本上以不受控方式增殖且因此与其它活细胞相比，更快速且不断地增殖的细胞有关。由此形成原发性肿瘤。通常，转移涉及从初始癌症部位扩散到活体内的不同部位。由此这些不同部位可以被称为转移。这种扩散是由能够在身体内循环到身体的其它部分的癌细胞引起。其可以在所述其它部分形成继发性肿瘤，即转移性肿瘤。转移可能具有较小体积，但其通常在身体内广泛扩散。大部分癌症都可以转移，其中一些尤其棘手。转移的细胞通常与原始肿瘤的细胞类似，并且因此在表征转移时参考初始肿瘤。因此，在原理上，其可以按类似方式治疗，但因为其分布广泛，所以治疗可能是繁琐的并且对身体有害。然而，转移可以获取新的特征，使得其对能够有效针对原发性肿瘤的抗癌药物不起反应，使其甚至更难以治疗。当前，可以通过手术(通常与化学疗法和/或放射疗法组合)有效地治疗未转移的原发性肿瘤。这是癌症患者为何通常并非死于其原发性肿瘤，而是死于转移的主要原因。因此，存在未满足的对能够预防转移或阻止正在进行中的转移的新型治疗的需求。
对于癌转移的治疗，通常使用组合疗法，即组合两种或更多种化学物质。这些组合疗法通常更有效。并且，通常需要针对每位单独的人类确定这类疗法，其通常涉及测试在评估之后被视为无效的疗法。
可以参考一些文献。WO 88/05301说明本身具有抗转移和/或消炎活性的硫酸化多糖、用于动物或人类患者的抗转移和/或消炎治疗的方法，其包含向患者施用有效量的至少一种阻断或抑制内切糖苷酶(尤其肝素酶)活性的硫酸化多糖。合适的硫酸化多糖包括肝素和被修饰的肝素、褐藻糖胶、硫酸戊聚糖、硫酸聚葡萄糖和角叉菜胶λ。WO96/33726A1说明硫酸化寡糖的制备和用途，其中寡糖具有通式(I)：R1-(Rx)n-R2，其中R1和R2以及各Rx表示单糖单元，其都可以相同或不同，相邻的单糖单元由2、3、4和/或6个糖苷键连接并且n是1至6的整数，以及其作为抗血管生成、抗转移和/或消炎剂的用途。WO 2011/113892 A2说明磷脂和具有硫酸根基团的多糖的组合用途，其用于抑制转移扩散，以及用于抑制肿瘤的转移性扩散的药剂，其包含磷脂组分和具有含有硫酸根基团的多糖的多糖组分。两种组分可以在同一种或单独的制剂中。潘尼拉菲(Panigraphy)等人在《癌症生物学和疗法(CancerBiology&Therapy)》4:7,687-693,2005年7月中的“作为肿瘤血管生成和转移的治疗目标的PPARγ(PPARγas a therapeutic target oftumour angiogenesis and metastasis)”中评述在呈整体组织过程形式的肿瘤形成的情形中，PPARγ促效剂对血管生成和炎症的作用。其讨论PPARγ促效剂对抗肿瘤发展和转移的矛盾作用的可能原因。因此，分选出各种作用模式并且定义其在肿瘤和宿主组织作为异源目标的情况下的相对贡献将是理解PPARγ的多重作用的关键。WO 2018/132899 A1说明用于治疗、预防、减少受试者中的骨肉瘤肺转移或延迟其发作的方法，其包含：向患有或怀疑患有骨肉瘤的受试者施用治疗或预防有效量的PPARγ激动剂、消炎剂或嗜中性粒细胞消耗剂。WO 2017/105229 A1说明用于诱导米色或棕色脂肪组织的医药组合物，其包含(i)包含至少一种碳水化合物且含有至少一种硫酸盐的化合物，以及(ii)至少一种能够活化PPAR，优选PPARγ的与(i)不同的非蛋白质或非NA链化合物，和(iii)任选地，至少一种医药学上可接受的载剂。优选地，硫酸化化合物包括含有单硫的药剂，如MSM，或含有多硫的药剂，如戊聚糖、牛血代血浆(adequan)。组合物的第二部分是选自噻唑烷二酮、NSAID、磺酰脲和吲哚(例如吲哚美辛(indomethacin)或吡格列酮(pioglitazone))的群组的PPARγ促效剂。
由于用于治疗转移的疗法是稀少或无效的，仍需要可以克服现有技术的缺陷的改进的药品和治疗。
发明内容
本发明的一个目标是提供能够通过不可逆地阻断肿瘤细胞的转移能力来预防转移或阻止转移(如阻止正在进行中的转移或阻止进一步转移)的组合物。本发明还提供这类组合物的使用方法，以及使用其预防转移和阻止正在进行中的转移，尤其在哺乳动物倾向于发展转移的情况下(如在癌症II期或III期中)，以及其限制或抑制作用。实际上，本发明提供包含至少一种碳水化合物且含有超过一种硫酸盐的第一化合物和选自噻唑烷二酮、NSAID、磺酰脲和吲哚的群组的第二化合物的两个协同方面，也就是(A)(A1)阻止正在进行中的转移并且(A2)预防转移，和(B)与单独施用的化合物的表达总和相比，第一化合物与第二化合物的组合提供某些基因(例如，FABP4、CD36、PLIN1)的至少两倍表达。对于作用(A1)，乳腺癌细胞系展示这些细胞分化(细胞类型改变)成棕色/米色以及白色脂肪细胞。因此阻止正在进行中的转移。对于作用(A2)，发现将分化成干细胞的癌细胞，接着使其在两种上述化合物的影响下分化成棕色/米色脂肪细胞。认为两种小鼠细胞系以及癌细胞系证实此作用。在癌细胞系中，几乎“未形成”新的癌细胞，而是形成脂肪细胞。由此预防转移。
对于作用(B)，实验结果和附加结果提供明显证据。
本发明提供用于预防转移和阻止正在进行中的转移的医药组合物，其包含有包含至少一种碳水化合物且含有超过一种硫酸盐的第一化合物，和与第一化合物不同的可以活化PPAR，优选PPARγ的第二化合物。第一化合物优选包含两种或更多种硫酸盐，并且更优选是包含寡硫酸盐或多硫酸盐的化合物，如包含3-20种硫酸盐，优选含有4-15种硫酸盐，更优选含有5-12种硫酸盐，如6-10种硫酸盐，例如7-8种硫酸盐，如(C5H6XiO10S2)n，其中X可以选自单价金属原子，如Na+和K+，i是2，和选自二价金属原子，如Ca2+和Mg2+，i是1，并且n优选在2-20，更优选3-12，如4-8的范围内。当提及第一化合物时，包括提及寡硫酸盐和多硫酸盐，如上文所指示。第一化合物的分子量优选不要太大，如<10kDa，优选<7kDa，如<5kDa。可以活化PPAR的化合物意指与不存在活化PPAR的化合物的基线情形相比，PPAR受体活性增加2至3倍。可以活化PPAR的化合物不是蛋白质，也不是核酸(NA)链化合物。可以活化PPAR的合适的化合物包括噻唑烷二酮、NSAID、磺酰脲和吲哚。本发明人发现，根据本发明的组合物可以预防转移或阻止正在进行中的转移。组合物包含有包含超过一种硫酸盐基团(如多硫酸戊聚糖)的碳水化合物与PPAR(优选PPARγ激动剂，如吲哚美辛或吡格列酮)的组合，其协同刺激具有米色/浅棕色和/或BAT特征的脂肪细胞的形成，即具有转移潜力的癌细胞不可逆地转化成无害细胞。应注意，白色脂肪细胞、米色脂肪细胞和棕色脂肪细胞彼此具有明显区别，如在呈UCP1阴性或阳性、脂滴的尺寸、脂肪细胞因子分泌等方面。因此，并不难以确定米色/浅棕色细胞的形成。这类转化可以在2016年1月13日以寄存编号DSM ACC3286寄存在德国布伦瑞克英霍芬街7B，D-38124的德国微生物菌种保藏中心(DSMZ,Inhoffenstr.7B,D-38124Braunschweig,Germany)的间叶祖细胞KS483细胞系中发现，但也可以使用其它类似来源的细胞系，如可以从Sigma-Aldrich自获得的3T3-L1细胞系和具有转移潜力的上皮癌细胞系。
因此，本发明提供用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其包含有包含至少一种碳水化合物(糖类)且含有至少一种硫酸盐的化合物与可以活化PPAR，优选PPARγ的第二化合物的组合。
因此，患有已知将转移或已经具有一或多个转移的癌症的患者可以受益于使用本发明的医药组合物，因为可以预防转移或阻止正在进行中的转移。
因此，本发明还涉及如所描述的医药组合物作为药剂的用途。
优选地，本发明还涉及本发明的医药组合物，其用于预防这些转移性癌症的转移或阻止正在进行中的转移。
具体实施方式
在例示性实施例中，用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物可以包含硫酸戊聚糖和/或牛血代血浆，其中牛血代血浆是多硫酸化葡萄糖胺聚糖(PSGAG)。
在例示性实施例中，用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物可以包含吲哚美辛和/或吡格列酮。
在例示性实施例中，用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物可以包含硫酸戊聚糖和/或牛血代血浆，以及吲哚美辛和/或吡格列酮。
在例示性实施例中，用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物可以包含硫酸戊聚糖和吲哚美辛、硫酸戊聚糖和吡格列酮、牛血代血浆和吲哚美辛、牛血代血浆和吡格列酮以及其组合。
在用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物的例示性实施例中，可以按0.01:1至1:0.01，优选0.2:1至1:0.2，更优选0.33:1至1:0.33，甚至更优选0.45:1至1:0.245，如0.5:1至1:0.5，例如0.9:1至1:0.9的摩尔比提供第一化合物和第二化合物。
在用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物的例示性实施例中，组合物进一步包含(iii)至少一种医药学上可接受的载剂。
在用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物的例示性实施例中，活性医药学成分呈一种剂型，优选包含1-10毫克活性成分/千克体重，优选2-5毫克活性成分/千克体重，如2-1000毫克活性成分，优选10-500毫克活性成分，更优选20-100毫克活性成分。
在用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物的例示性实施例中，医药组合物可以包含单独的医药学活性成分的独立剂型，优选2-10种剂型，如3-5种剂型。
在用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物的例示性实施例中，组合物可以呈片剂、胶囊、缓释剂或可注射剂形式。
在用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物的例示性实施例中，组合物可以呈适用于口服施用的片剂或胶囊形式。
在例示性实施例中，用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物可以视其用途而以允许靶向特定细胞、组织或器官的形式配制，如以纳米粒子形式。举例来说，纳米粒子可以是任何类型的纳米装置，其中将两种化合物包装以用于靶向递送。在更优选实施例中，靶向可以通过连接到特定形式(例如，纳米粒子)的任何特定分子(如抗体)或可以靶向特定细胞、组织或器官的其它分子或化学实体来进行。
在例示性实施例中，用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物的剂量和剂型是使得靶向身体中的所有转移。
在用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物的例示性实施例中，癌转移可以由上皮癌症引起。
在用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物的例示性实施例中，癌症可以选自皮肤癌、胃癌、脑癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、胆囊癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、头部/颈部癌症和食道癌。
在例示性实施例中，用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物可以用作药剂，这是通过对上皮癌症施用有效量的所述药剂持续足够的时间段来实现。通常，可以使用本发明的医药组合物持续1周-12个月，优选2周-6个月，如4周-3个月的时间段。随后，可以在另一时间段内使用所述医药组合物，通常以较低剂量，如初始剂量的10-50％，其中所述另一时间段可以是至少一个月，并且通常其可以使用持续超过一年，如五至十年，或甚至持续宠物或哺乳动物的剩余寿命。
在用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物的例示性实施例中，可以对包含所述组织的宠物或哺乳动物进行施用，其中所述哺乳动物优选是具有转移的人类。
在用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物的例示性实施例中，其可以作为药剂。
更具体地说，本发明还涉及用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物。
根据本发明的医药组合物可以是组合型组合物，其中活性医药学成分呈一种剂型。医药组合物也可以包含单独的医药学活性成分的独立剂型。
包含至少一种碳水化合物且含有至少一种硫酸盐的化合物优选具有消炎作用，意指使至少一种炎症标记物减少。炎症标记物是例如TNFα、IFN、细胞因子、组织胺、介白素、趋化因子、白三烯、溶酶体颗粒和前列腺素。
活化PPAR，优选PPARγ的化合物优选是可以活化PPAR的化合物，意指与不存在活化PPAR的化合物的基线情形相比，PPAR受体活性增加至少2-3倍。
活化PPAR，优选PPARγ的化合物优选具有消炎作用，意指使至少一种炎症标记物减少。炎症标记物是例如TNFα、IFN、细胞因子、组织胺、介白素、趋化因子、白三烯、溶酶体颗粒和前列腺素。
碳水化合物是仅包含碳、氢和氧的有机化合物，通常具有2:1的氢:氧原子比率(如水中)；且具有实验式Cm(H2O)n(其中m可以与n不同)。在结构上，可以将碳水化合物更精确地视为多羟基醛和酮。
如本发明中所使用的碳水化合物不涉及糖基化蛋白质或核苷化合物(如DNA、RNA等)。
碳水化合物优选是葡糖胺聚糖(GAG)或角质素。葡糖胺聚糖或粘多糖是由重复双糖单元组成的长链非支链多糖。重复单元由氨基糖(N-乙酰葡糖胺或N-乙酰基半乳糖胺)和糖醛酸糖(葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸(iduronic acid))或半乳糖组成。
基于核心双糖结构，GAG可以分类成四个群体。
优选的硫酸化糖类型也称为肝素、硫酸乙酰肝素类似物或类肝素化合物。
合适的包含碳水化合物和硫酸盐基团的化合物可以衍生自天然来源，或可以至少部分地以合成方式制备。
硫酸化化合物的实例包括含有单硫的药剂，如MSM(二甲基砜)、硫酸聚葡萄糖，或含有多硫的药剂，如多硫酸化葡萄糖胺聚糖(牛血代血浆)、类肝素硫酸戊聚糖等。
优选的硫酸化糖化合物是多硫酸化葡萄糖胺聚糖(牛血代血浆)、类肝素多硫酸戊聚糖(爱泌罗(Elmiron))等。
本发明的组合物的第二部分是可以活化PPAR，优选PPARγ的药剂。优选PPAR促效剂包括曲格列酮(triglitazone)(TZD：曲格列酮、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮等)和吲哚美辛。
优选地，包含至少一种碳水化合物且含有至少一种硫酸盐的化合物和活化PPARγ的化合物优选都具有消炎作用，意指使至少一种炎症标记物减少。炎症标记物是例如TNFα、IFN、细胞因子、组织胺、介白素、趋化因子、白三烯、溶酶体颗粒和前列腺素。
可以简单的基于细胞的测试中确定化合物是否是PPAR，优选PPARγ促效剂。
PPAR促效剂意指任何使细胞中的一种或多种PPAR(例如，PPARα、PPARy和PPARβ/δ)的生物活性或表达相对增加至少10％的化合物。
PPARy促效剂的实例包括任何噻唑烷二酮，但尤其是罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮以及其类似物。罗格列酮和吡格列酮是优选的PPAR促效剂。PPARγ促效剂的其它实例包括非类固醇消炎药物，如吲哚美辛、布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naprosyn)和非诺洛芬(Fenoprofen)，以及抗氧化剂，如维生素E、维生素C、S-腺苷甲硫氨酸、硒、β-胡萝卜素、艾地苯醌(idebenone)、半胱氨酸、二硫赤藓糖醇、连二亚硫酸盐、二硫苏糖醇和焦亚硫酸盐。
PPARα促效剂的实例包括贝特类药物(fibrates)(例如，非诺贝特(fenofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)和其类似物)、二十二碳六烯酸和Wy4643中的任一者。
因此，举例来说，硫酸戊聚糖与这些化合物中的一者的组合可以预防转移或阻止正在进行中的转移。更具体地说，可以如上文所描述以类似方式，用含有PPARγ反应性元件的荧光素酶构建体使用双重荧光素酶分析法确定PPARγ促效作用。
此第二化合物不是基于蛋白质或核酸的化合物。
合适的PPARγ促效剂包括噻唑烷二酮、NSAID、磺酰脲和吲哚。
噻唑烷二酮(简称为TZD)也称为格列酮(glitazone)。合适的噻唑烷二酮包括罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮和环格列酮(ciglitazone)，其是核转录因子过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)y的选择性配体。典型TZD具有如图5中所示的式，其中n是1、2或3，Y和Z独立地是O或NH；并且E是环状或双环芳族或非芳族环，任选地含有选自氧或氮的杂原子。合适的TZD描述于例如WO2000/27401中。
NSAID是一种提供镇痛和解热(退热)作用且在较高剂量下提供消炎作用的药物。PPARγ由若干内源性配体活化，所述内源性配体是由二十碳四烯酸和亚油酸的代谢产生。代表性PPARγ配体包括脂肪加氧酶产品13(S)HODE(由15-LOX-1自亚油酸产生)和15(S)HETE(由15-LOX-1和15-LOX-2自二十碳四烯酸产生，但15-LOX-2明显更有效地催化此反应)。由NSAID诱导15-LOX-1活性是与COX-2抑制无关地进行。
NSAID可以基于其化学结构或作用机制来分类。早期的NSAID是在阐明其作用机制之前被知晓且因此是根据化学结构或来源而分类。较新的物质更通常是根据作用机制来分类。
合适的NSAID包括水杨酸盐、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇(昔康(oxicam))衍生物和芬那酸(fenamic acid)衍生物。
合适的水杨酸盐包括阿司匹林(aspirin)(乙酰水杨酸)、二氟尼柳(diflunisal)(DolobidTM)、双水杨酸盐(DisalcidTM)和三水杨酸胆碱镁(TrilisateTM)。
合适的丙酸衍生物包括布洛芬、右布洛芬(dexibuprofen)、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬(ketoprofen)、右酮洛芬(dexketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普嗪(oxaprozin)和洛索洛芬(loxoprofen)。
合适的乙酸衍生物包括吲哚美辛、托麦汀(tolmetin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、双氯芬酸(diclofenac)和萘丁美酮(nabumetone)(药物本身是非酸性的，但活性、主要代谢产物具有羧酸基)。
合适的烯醇(昔康)衍生物包括吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、屈恶昔康(droxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)和伊索昔康(isoxicam)。
合适的芬那酸衍生物(芬那酸酯)包括甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)和托芬那酸(tolfenamic acid)。
磺酰脲衍生物是一种用于管理2型糖尿病的抗糖尿病药物。实例包括磺胺丁脲(carbutamide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、格列吡秦(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列本脲(glibenclamide)(格列瑞得(glyburide))、格列波脲(glibornuride)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyramide)和格列美脲(glimepiride)。其主要通过增加胰腺中的β细胞的胰岛素释放来起作用。所有磺酰脲含有中心S-苯基磺酰脲结构以及苯环上的对位取代基(R)和各种将脲N'端基封端的基团(R2)(参见图6)。
吲哚包括吲哚衍生的可以结合于PPARγ的药剂且主要包含磺酰基-吲哚。
双重α-γ促效剂也适用并且包括格列扎(glitazar)。
合适的格列扎包括阿格列扎(aleglitazar)、莫格他唑(muraglitazar)和特沙列扎(tesaglitazar)。
PPARα促效剂包括贝特类药物和比胍啶(biguadine)。
优选地，以总重量计，包含至少一种糖和至少一种硫酸盐的化合物可以例如0-10重量％的量存在于医药组合物中。
优选地，以总重量计，PPARγ促效剂可以0-10重量％的量存在。
优选地，两种化合物之间的相对量(硫酸化化合物:PPARγ促效剂)是1:1至1:5。
医药学上可接受的载剂可以0.01％至99.9％，优选0.1％至10％的量存在，并且其含量将视配制物而定。
在一个实施例中，药剂呈适用于口服施用的片剂形式。
在另一实施例中，药剂呈适用于局部施用的形式。
药剂可以包含呈固体或液体制剂形式的组分。
剂型可以是立即释放或延长释放型配制物。
本发明还涉及用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物。
更具体地说，本发明还涉及用于预防转移或阻止正在进行中的转移的本发明的医药组合物。
本发明的一个优点是组合物的成分可以是非生物制品，并且若干例示性组分是经批准的药剂。
由山毛榉木制得的多硫酸戊聚糖(PPS)是FDA批准的用于治疗间质性膀胱炎(IC)，也称为膀胱疼痛综合征的口服药物。已知PPS具有消炎和促软骨形成特性。多硫酸戊聚糖可以丸剂形式使用或直接输注至膀胱中。
牛血代血浆，一种多硫酸化葡萄糖胺聚糖，是众所周知的用于治疗关节疼痛的兽医学药剂。
吲哚美辛是FDA批准的非类固醇消炎药(NSAID)。其通常用于减轻发热、疼痛、僵硬和肿胀。此外，吲哚美辛是COX抑制剂，其阻断前列腺素产生且用作炎症抑制剂。在较高剂量下，其还可以通过活化PPARγ来活体外诱导间叶祖细胞中的脂肪生成。
吡格列酮是一种强效PPARγ促效剂且属于噻唑烷二酮或格列酮类别，并且被设计成用于通过提高胰岛素敏感性来治疗II型糖尿病。
图式概述
图1展示关于硫酸戊聚糖与吲哚美辛的组合的协同作用的组织学染色实验的图片。
图2展示关于硫酸戊聚糖与吡格列酮的组合的协同作用的组织学染色实验的图片。
图3展示关于牛血代血浆与吲哚美辛的组合的协同作用的组织学染色实验的图片。
图4展示用双重PPAR报导子系统转染且暴露于不同化合物的KS-483细胞中的PPAR转录活性的活体外测量值，以相对光单位(RLU)表示。
图5展示噻唑烷二酮的示意性结构且图6展示磺酰脲的示意性结构。
图7a、7b、8、9a、9b、10、11a、11b、12、13a、13b和14展示所要求的组合物和其协同作用的实验结果，图15a-15d展示刺激方案，图16a-16c和17a-17d展示染色结果，并且图18a、18b展示协同作用。
图式的详细说明
将通过以下非限制性实例和实验说明本发明。
图1-3展示组合使用包含含有超过一种硫酸盐(牛血代血浆或硫酸戊聚糖)的碳水化合物的化合物和吲哚美辛或吡格列酮的作用。用于刺激细胞的活性化合物的浓度提供于图片中。将活性化合物添加到培养基中，并且接着将细胞悬浮于培养基中。在3天之后，用油红O(Oil red O)或尼罗红(Nile Red)染色剂将细胞染色。
油红O(溶剂红(Solvent Red)27、苏丹红(Sudan Red)5B、C.I.26125、C26H24N4O)是用于对冷冻切片上的中性三酸甘油酯和脂质进行染色的脂肪染色剂(脂溶性染料)重氮染料。图片展示通过组合使用本发明的组合物而产生的中心细胞核、增加的脂质形成和微滴，并且由此指示具有转移潜力的癌细胞转化成无害细胞。尼罗红(也称为尼罗蓝噁酮(Nile blue oxazone))是在细胞内的脂质小球中积聚的亲脂性染料。尼罗红在被分配至脂质中时强烈地发荧光，但在水性溶液中几乎完全不发光。
图4展示KS-483细胞暴露于包含碳水化合物和硫酸盐(牛血代血浆或硫酸戊聚糖)以及吲哚美辛或吡格列酮的化合物的作用。在其它细胞系的情况下获得类似结果。
对于其它细胞系、类器官和分析法进行类似实验，得到类似结果。
实例和实验
在用化合物刺激之后，评估KS-483细胞中的基因的上调或下调。简单来说，将KS-483细胞在补充有格鲁塔玛(glutamax)、青霉素/链霉素和10％热灭活胎牛血清(FCS)的α-MEM培养基中，在标准培养条件下培养。使用其它细胞系，如3T3-L1细胞系进行类似实验。
由具有上调和下调的基因的实验以及所述基因的活性，显而易见的是，包含(i)包含至少一种碳水化合物且含有超过一种硫酸盐的化合物与(ii)吲哚美辛和/或吡格列酮的组合的组合物阻断转移发展。
活性测量
使用KS-483细胞进行活性测量。由在暴露于单一化合物之后测量的RLU，显而易见的是，包含(i)包含至少一种碳水化合物且含有超过一种硫酸盐的化合物以及吲哚美辛和/或吡格列酮的组合物引起活性的显著增加和转移性细胞以转化方式减少。
已参考上文所讨论的某些实施例描述本发明。将认识到，可以在不脱离本发明的范围的情况下容易地对这些实施例进行各种修改并且替代形式是所属领域的技术人员众所周知的。因此，尽管已描述具体实施例，但这些实施例仅是实例且不限制由所附权利要求书定义的本发明的范围。
实验设计细胞培养物
对于图7a-14，使用以下条件：
Figure BDA0003699430040000111
其它实验
背景
为了测试本发明的组合型化合物治疗癌症的功效而进行的活体外实验的总体基本原理主要是基于其在使用不同化合物但具有类似终点的先前公开案(伊谢(Ishay)-罗恩(Ronen)等人,《癌细胞(Cancer Cell)》2019，https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.12.00)的实验条件下诱导最终脂肪生成和转变成米色/棕色脂肪细胞的能力。
结果
由MMTV-Neu转基因小鼠(不可逆EMT的遗传模型)获得MTΔECad细胞。用以下化合物处理MTΔECad细胞：吲哚美辛(Indo)、吡格列酮(Pio)和多硫酸戊聚糖(PPS)。
处理和方法
根据由伊谢-罗恩等人的研究建立的方案，本发明人对3T3-L1细胞使用胰岛素、地塞米松和罗格列酮的组合(处理A)并且对MTΔECad细胞使用罗格列酮和BMP2(处理B)。
对于刺激MTΔECad细胞，使用以下浓度：PPS(5μg/ml)，吲哚美辛(50μM)，吡格列酮(10μM)。
使用未被处理的细胞系作为阴性对照物。作为脂肪生成的结果，测试若干方法：
1.由组织化学进行的油红O染色
2.由免疫荧光(IF)进行的尼罗红染色
3.RTqPCR(基因表达分析)
-脂联素(脂肪细胞标记物)
-EpCam(上皮细胞标记物)
图15a-d展示刺激方案；图15a-b是根据现有技术并且图15c-15d是根据本发明。
图16展示用MTΔECad处理的细胞的尼罗红染色。脂肪生成的诱导(由红色染色指示)、上皮形成(即，上皮特征的再获取，即MET；由从纺锤形到立方形细胞的形态变化指示)，并且在两种条件下展示脂肪生成的诱导：
对照物＝未被处理的MTΔECad细胞。
处理B(图15b)＝罗格列酮和BMP2(根据伊谢-罗恩等人,《癌细胞》2019)
处理C和D(图15c-d)＝PPS和吲哚美辛以及PPS和吡格列酮(本发明的组合)。
尽管以下图像仅指示由不同处理引起的过程并且未允许其定量评估，但其表明以下事实：两种过程，即脂肪生成和转变成脂肪细胞，可以彼此独立地进行。有趣的是，认为这可以预防并且甚至‘治愈’转移形成。
图16.左侧对照物(图16a)，即未被处理的MTΔECad细胞，其明确展示经历EMT的上皮细胞的纺锤形细胞特征。在右侧(图16b)，许多MTΔECad细胞由处理B(图16b)和处理D(图16c)分化成作为阳性对照物的脂肪细胞(红色染色)。重要的是应注意，与在未被处理的对照细胞中发现的纺锤体形状相比，未由处理B或D分化成脂肪细胞的MTΔECad细胞具有更明显的上皮细胞的立方形表型特征。箭头指示存在大量的脂肪细胞。
图17展示用MTΔECad处理的细胞的油红O染色。在这些培养条件下，在用吲哚美辛/PPS和吡格列酮/PPS的组合刺激之后，在被刺激的细胞中发现脂肪细胞形成。单独的吡格列酮可以在低水平下刺激脂肪细胞形成。图17a：对照物；图17b：吲哚美辛+戊聚糖；图17c：吡格列酮；图17d：吡格列酮+戊聚糖。
EpCAM基因表达
本发明人研究使用不同的化合物和组合处理MTΔECad细胞对作为上皮细胞标记物的EpCAM表达和作为脂肪细胞标记物的脂联素表达的作用。
qPCR
当测量基因表达时，使用实时PCR进行各步骤。
首先分离RNA并且针对数量和完整性进行表征。在两步骤反应期间，首先合成cDNA且接着用作PCR模板。使用管家基因GAPDH将结果标准化。使用标准化因数计算各个样品。将荧光数据除以其标准化因数，得到标准化数据，接着对其进行统计分析。
结果
EpCam
吲哚美辛和吡格列酮明显地刺激EpCAM表达。PPS本身不具有显著作用。然而，当PPS与吲哚美辛或吡格列酮组合时，发生协同作用。使用未被刺激或针对脂肪细胞被刺激(处理A)的3T3-L1脂肪生成前细胞作为对照物，因为其是间叶细胞并且因此不表达EpCAM，数据未展示。作为阳性对照物处理的细胞(处理B)展示被刺激的EpCAM基因表达。
用MTΔECad处理的细胞在用吲哚美辛/PPS或吡格列酮/PPS的组合刺激之后展示EpCam基因表达的协同上调。这表明用MTΔECad处理的细胞表达更多的上皮特征，因为EpCam仅在上皮细胞上并且不在间叶细胞上表达。
脂联素
用MTΔECad处理的细胞在用吲哚美辛/PPS或吡格列酮/PPS的组合刺激之后展示脂联素基因表达的协同上调，表明被处理的细胞表达脂肪细胞特征，因为脂联素表达限于脂肪细胞。
针对脂肪细胞来刺激3T3-L1脂肪生成前细胞(处理A)并且用作对照物，脂联素表达在刺激之后上调，数据未展示。
吲哚美辛和吡格列酮明显地刺激脂联素基因表达，并且在用PPS与吲哚美辛或吡格列酮的组合刺激之后展示明显的协同作用。PPS本身对脂联素基因表达无影响。
作为阳性对照物处理的细胞(处理B)展示被刺激的脂联素基因表达。参见图18a、18b。
结论
吲哚美辛和吡格列酮与聚硫酸戊聚糖(PPS)的组合都能够使MTΔECad细胞(一种乳腺癌细胞)最终分化成脂肪细胞，但同时其可以诱导MET(间叶细胞转变成上皮细胞)。这是由通过qPCR测量，培养物中出现含有尼罗红阳性脂滴的脂肪细胞(如也表达脂联素的细胞)证实。然而，同时可以发现立方形非脂肪细胞，表明存在上皮细胞，这可以由使用qPCR还发现上皮标记物EpCAM的表达的事实证明。
图7a、7b、8、9a、9b、10、11a、11b、12、13a、13b和14展示所要求的组合物和其协同作用的实验结果。图7a、7b展示化合物对3T3-L1细胞中的围脂滴蛋白-1基因表达的作用；图7a中展示单独的化合物的作用，并且图7b中展示在存在胰岛素/地塞米松的情况下进行刺激的化合物的作用。图8展示化合物对KS-483细胞中的围脂滴蛋白-1基因表达的作用。图9a、9b展示化合物对3T3-L1细胞中的FABP4基因表达的作用；图9a中展示单独的化合物的作用，并且图9b中展示在存在胰岛素/地塞米松的情况下进行刺激的化合物的作用。图10展示化合物对KS-483细胞中的FABP4基因表达的作用。图11a、11b展示化合物对3T3-L1细胞中的CD-36基因表达的作用；图11a中展示单独的化合物的作用，并且图11b中展示在存在胰岛素/地塞米松的情况下进行刺激的化合物的作用。图12展示化合物对KS-483细胞中的CD-36基因表达的作用。图13a、13b展示化合物对3T3-L1细胞中的脂联素基因表达的作用；图13a中展示单独的化合物的作用，并且图13b中展示在存在胰岛素/地塞米松的情况下进行刺激的化合物的作用。图14展示化合物对KS-483细胞中的脂联素基因表达的作用。

Claims (15)

1.一种用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其包含(i)分子量<10kDa的第一化合物，其包含至少一种碳水化合物且含有超过一种硫酸盐，所述硫酸盐优选选自含有多硫的药剂，和(ii)第二化合物，其选自以下的群组：噻唑烷二酮、NSAID、磺酰脲和吲哚。
2.根据权利要求1所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其包含硫酸戊聚糖和/或牛血代血浆。
3.根据权利要求1或2所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其包含吲哚美辛和/或吡格列酮。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其中所述第一化合物和第二化合物是以0.01:1至1:0.01的摩尔比提供。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其中所述组合物进一步包含(iii)至少一种医药学上可接受的载剂。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其中活性医药学成分呈一种剂型，优选包含1-10毫克活性成分/千克体重，如2-1000毫克活性成分。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其包含硫酸戊聚糖和/或牛血代血浆以及吲哚美辛和/或吡格列酮。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其中所述医药组合物包含单独的医药学活性成分的独立剂型，和/或其中所述组合物呈片剂、胶囊、缓释剂或可注射剂形式。
9.根据权利要求8所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其中所述组合物呈适用于口服施用的片剂或胶囊形式。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其视其用途而配制成允许靶向特定细胞、组织或器官的形式，如呈纳米粒子形式。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其中癌症优选起源于上皮组织。
12.根据权利要求11所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其中所述癌症选自皮肤癌、肺癌、胃癌、脑癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、结肠直肠癌、膀胱癌、胆囊癌、前列腺癌、胰腺癌、头部/颈部癌症、黑素瘤和食道癌。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其用作药剂，这是通过对具有转移潜力的癌细胞施用有效量的所述药剂持续足够的时间段来实现。
14.根据权利要求13所述的用于预防转移或阻止正在进行中的转移的医药组合物，其中对包含所述组织的宠物或哺乳动物进行所述施用，其中所述哺乳动物优选是患有具有转移潜力的癌症的人类。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的医药组合物，其用作用于预防转移或阻止正在进行中的转移的药剂。
CN202080088159.7A 2019-12-18 2020-12-16 用于预防或阻止转移的医药组合物 Pending CN114828846A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL2024493 2019-12-18
NL2024493A NL2024493B1 (en) 2019-12-16 2019-12-18 Pharmaceutical composition for preventing or stopping metastases
PCT/NL2020/050795 WO2021125951A1 (en) 2019-12-18 2020-12-16 Pharmaceutical composition for use in preventing or stopping metastases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114828846A true CN114828846A (zh) 2022-07-29

Family

ID=73855529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080088159.7A Pending CN114828846A (zh) 2019-12-18 2020-12-16 用于预防或阻止转移的医药组合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20230023285A1 (zh)
EP (1) EP4076439A1 (zh)
CN (1) CN114828846A (zh)
WO (1) WO2021125951A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022265510A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Logick Energetics B.V. Pharmaceutical composition for use in the treatment of metastatic epithelial ovarian cancer, metastatic fallopian tube carcinoma or metastatic primary peritoneal carcinoma

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988005301A1 (en) * 1987-01-23 1988-07-28 The Australian National University Sulphated polysaccharides having anti-metastatatic and/or anti-inflammatory activity
US20040220216A1 (en) * 2001-10-30 2004-11-04 Arrington Kenneth L Tyrosine kinase inhibitors
WO2018132899A1 (en) * 2017-01-18 2018-07-26 Uti Limited Partnership Compound, composition, and methods for treating, preventing, reducing, or delaying onset of osteosarcoma lung metastasis in a subject
US20180344761A1 (en) * 2015-12-14 2018-12-06 Logick Energetics Compositions and Methods for Inducing Beige or Brown Fat Tissue

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPN261895A0 (en) 1995-04-28 1995-05-18 Australian National University, The Preparation and use of sulfated oligosaccharides
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US20130012473A1 (en) 2010-03-17 2013-01-10 Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh Combined use of phospholipid and sulfate groups-carrying polysaccharides for inhibiting metastatic spread

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988005301A1 (en) * 1987-01-23 1988-07-28 The Australian National University Sulphated polysaccharides having anti-metastatatic and/or anti-inflammatory activity
US20040220216A1 (en) * 2001-10-30 2004-11-04 Arrington Kenneth L Tyrosine kinase inhibitors
US20180344761A1 (en) * 2015-12-14 2018-12-06 Logick Energetics Compositions and Methods for Inducing Beige or Brown Fat Tissue
WO2018132899A1 (en) * 2017-01-18 2018-07-26 Uti Limited Partnership Compound, composition, and methods for treating, preventing, reducing, or delaying onset of osteosarcoma lung metastasis in a subject

Also Published As

Publication number Publication date
EP4076439A1 (en) 2022-10-26
US20230023285A1 (en) 2023-01-26
WO2021125951A1 (en) 2021-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Pothuraju et al. Pancreatic cancer associated with obesity and diabetes: an alternative approach for its targeting
Li et al. Piceatannol alleviates inflammation and oxidative stress via modulation of the Nrf2/HO-1 and NF-κB pathways in diabetic cardiomyopathy
Vella et al. PPAR-γ agonists as antineoplastic agents in cancers with dysregulated IGF axis
Lupi et al. Rosiglitazone prevents the impairment of human islet function induced by fatty acids: evidence for a role of PPARγ2 in the modulation of insulin secretion
Garcea et al. Role of inflammation in pancreatic carcinogenesis and the implications for future therapy
Ishtiaq et al. Adiponectin and PPAR: a setup for intricate crosstalk between obesity and non-alcoholic fatty liver disease
Pecchi et al. A potential role of chondroitin sulfate on bone in osteoarthritis: inhibition of prostaglandin E2 and matrix metalloproteinases synthesis in interleukin-1β-stimulated osteoblasts
US10792303B2 (en) Compositions and methods for inducing beige or brown fat tissue
Sossai Butyric acid: what is the future for this old substance?
Ding et al. Exenatide protects against cardiac dysfunction by attenuating oxidative stress in the diabetic mouse heart
Li et al. Resveratrol inhibits collagen I synthesis by suppressing IGF-1R activation in intestinal fibroblasts
Liu et al. Cellular mechanisms linking cancers to obesity
Gan et al. Propofol attenuates small intestinal ischemia reperfusion injury through inhibiting NADPH oxidase mediated mast cell activation
US20170007634A1 (en) Compositions including anthocyanin or anthocyanidin for the prevention or treatment of articular cartilage-associated conditions
Rmilah et al. Hormonal contribution to liver regeneration
Van Dingenen et al. The H2S-releasing naproxen derivative ATB-346 and the slow-release H2S donor GYY4137 reduce intestinal inflammation and restore transit in postoperative ileus
Hu et al. Peroxisome proliferator-activated receptor γ decouples fatty acid uptake from lipid inhibition of insulin signaling in skeletal muscle
Mahmoudi et al. Liver protective effect of fenofibrate in NASH/NAFLD animal models
CN114828846A (zh) 用于预防或阻止转移的医药组合物
Dranitsina et al. Expression of Nos2 and Acan genes in rat knee articular cartilage in osteoarthritis
CN115666555A (zh) 用于治疗包膜dna或rna病毒诱导的感染和病症的药物组合物
Kuang et al. Dapper1 attenuates hepatic gluconeogenesis and lipogenesis by activating PI3K/Akt signaling
Wedel et al. New histone deacetylase inhibitors as potential therapeutic tools for advanced prostate carcinoma
Wojcik et al. Melatonin as a pleiotropic molecule with therapeutic potential for type 2 diabetes and cancer
Johnson et al. Prolonged decrease of adipocyte size after rosiglitazone treatment in high‐and low‐fat‐fed rats

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination