CN114755276A - 一种生物传感器及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本申请属于生物检测技术领域，特别是涉及一种生物传感器及其制备方法和应用。现有的生物传感器操作复杂，灵敏度低且性能不稳定。本申请提供了一种生物传感器，包括在第一方向上依次层叠的载体薄膜、修饰薄膜和待观测DNA层，所述第一方向为载体薄膜指向待观测DNA层；所述载体薄膜包括在所述第一方向上依次层叠的金膜基底层和硫化钨层。有单层硫化钨晶体这种电荷敏感材料的的加入，使得在原有单纯的金膜表面等离激元共振角成像的基础上，通过加入不同电位振幅频率的调制，达到更清晰敏感地观察λDNA的效果。操作简单，灵敏度高，性能稳定。
Description
技术领域
本申请属于生物检测技术领域，特别是涉及一种生物传感器及其制备方法和应用。
背景技术
在过去20年里，SPR传感器在基础的生物研究领域增加了许多应用，如医疗诊断、药物发现、食品安全、精确测量以及环境检测等。基于表面等离子体共振技术的传感器由于其灵敏度、制作简单、无标记和实时检测的特点，成为了领先的光学传感技术，在检测诸如蛋白质绑定和DNA杂交等生物相互作用时起到了很重要的作用。
近年来，DNA-石墨烯的生物相互作用及其生物分析研究备受关注。随着类石墨烯材料的发展，另一种二维过渡金属二卤属(TMD)材料由于其独特的结构、催化性能、半导体特性和强的化学稳定性，引起了人们的广泛关注，其结构由范德华力结合在一起，在超级电容器、析氢、催化剂、锂离子电池、传感器等多种领域中显示出优秀的性能。
但是现有的生物传感器操作复杂，灵敏度低且性能不稳定。
发明内容
1.要解决的技术问题
针对现有的生物传感器操作复杂，灵敏度低且性能不稳定的问题，本申请提供了一种生物传感器及其制备方法和应用。
2.技术方案
为了达到上述的目的，本申请提供了一种生物传感器，包括在第一方向上依次层叠的载体薄膜、修饰薄膜和待观测DNA层，所述第一方向为载体薄膜指向待观测DNA层；所述载体薄膜包括在所述第一方向上依次层叠的金膜基底层和硫化钨层。
本申请提供的另一种实施方式为：所述修饰薄膜为聚乙二醇薄膜，所述待观测DNA层为λDNA层。
本申请提供的另一种实施方式为：所述金膜基底层包括在所述第一方向上依次层叠的盖玻片、铬层和金层。
本申请提供的另一种实施方式为：所述铬层厚2nm，所述金层厚48nm，所述硫化钨层厚0.8nm。
本申请还提供一种所述的生物传感器的制备方法，所述方法包括如下步骤：制备金膜基底；制备硫化钨晶体，将所述硫化钨晶体设置于所述金膜基底上形成载体薄膜；在所述硫化钨晶体上设置修饰薄膜；在所述修饰薄膜上设置待观测DNA。
本申请提供的另一种实施方式为：所述制备金膜基底包括对盖玻片进行清洗后吹干，然后将盖玻片置于电子束蒸发薄膜沉积系统中，依次镀铬层和金层。
本申请提供的另一种实施方式为：所述制备硫化钨晶体包括将硫单质和氧化钨混合物在多温区管式炉内以Si/SiO2为基底，采用化学气相沉积法制备得到单层硫化钨晶体。
本申请提供的另一种实施方式为：将聚乙二醇结合到所述硫化钨晶体上，将λDNA组装到所述聚乙二醇上。
本申请还提供一种对生物传感器的应用，在所述生物传感器上施加交流电压观测DNA的形貌。
本申请提供的另一种实施方式为：所述形貌通过光学显微镜或者表面等离激元共振显微镜进行观测。
3.有益效果
与现有技术相比，本申请提供的生物传感器及其制备方法和应用的有益效果在于：
本申请提供的生物传感器，将单层硫化钨晶体这种二维电荷敏感材料与DNA生物传感通过光电阻抗成像这一技术结合起来，得到基于硫化钨的光电阻抗λDNA传感器。
本申请提供的生物传感器，灵敏度高，性能稳定，在DNA分子成像领域有巨大的应用前景。
本申请提供的生物传感器的制备方法，属于传感芯片材料制备领域，步骤简单、操作方便，合成速度快且成本低。
本申请提供的生物传感器，有单层硫化钨晶体这种电荷敏感材料的的加入，使得在原有单纯的金膜表面等离激元共振角成像的基础上，通过加入不同电位振幅频率的调制，达到更清晰敏感地观察λDNA的效果，进而拓宽了二维硫化钨晶体的实际应用，如在生物传感、电化学等领域都有着巨大的应用潜力。
本申请提供的生物传感器的制备方法，可得到高灵敏度的λDNA检测传感器，且所需要的原料制备易得，成本低廉，制备得到的基于硫化钨的光电阻抗λDNA传感器通过诸如拉曼光谱、扫描电镜等表征表明了其具有良好稳定的化学及热力学性能。
附图说明
图1是本申请的生物传感器原理示意图；
图2是本申请的生物传感器制备流程图；
图3是本申请的硫化钨晶体光学示意图；
图4是本申请的硫化钨晶体拉曼分析示意图；
图5是本申请的硫化钨晶体PL分析示意图；
图6是本申请的生物传感器未组装DNA时的SPR明场示意图；
图7是本申请的生物传感器未组装DNA时共振角处的暗场示意图；
图8是本申请的生物传感器未组装DNA时经电流调制的信号示意图；
图9是本申请的生物传感器不同位置信号随调制电流变化的曲线示意图；
图10是本申请的生物传感器信号随调制电流频率变化的曲线示意图；
图11是本申请的生物传感器信号随调制电位变化的曲线示意图；
图12是本申请的生物传感器经电流调制的信号示意图；
图13是本申请的DNA形貌观测示意图。
具体实施方式
在下文中，将参考附图对本申请的具体实施例进行详细地描述，依照这些详细的描述，所属领域技术人员能够清楚地理解本申请，并能够实施本申请。在不违背本申请原理的情况下，各个不同的实施例中的特征可以进行组合以获得新的实施方式，或者替代某些实施例中的某些特征，获得其它优选的实施方式。
λDNA就是λ噬菌体基因组DNA。
参见图1～13，本申请提供一种生物传感器，包括在第一方向上依次层叠的载体薄膜、修饰薄膜5和待观测DNA层6，所述第一方向为载体薄膜指向待观测DNA层；所述载体薄膜包括在所述第一方向上依次层叠的金膜基底层和硫化钨层4。
进一步地，所述修饰薄膜5为聚乙二醇薄膜，所述待观测DNA层6为λDNA层。
聚乙二醇对λDNA有修饰作用，以对λDNA样貌进行观测。
进一步地，所述金膜基底层包括在所述第一方向上依次层叠的盖玻片1、铬层2和金层3。
进一步地，所述铬层2厚2nm，所述金层3厚48nm，所述硫化钨层4厚0.8nm。信号只能在距离玻片上方50nm的地方才能激发，但是铬层2如果再薄在镀膜技术上就比较困难。材料是单层硫化钨，厚度为0.8nm。
本申请还提供一种所述的生物传感器的制备方法，所述方法包括如下步骤：制备金膜基底；制备硫化钨晶体，将所述硫化钨晶体设置于所述金膜基底上；在所述硫化钨晶体上设置修饰薄膜；在所述修饰薄膜上设置待观测DNA。
进一步地，所述制备金膜基底包括对盖玻片进行清洗后吹干，然后将盖玻片1置于电子束蒸发薄膜沉积系统中，依次镀铬层2和金层3。镀铬的温度为902℃，镀金的温度为877℃。
具体的，反应前对盖玻片1用丙酮进行超声清洗，后用乙醇清洗，最后用N2吹干。
金和盖玻片1结合不好，而铬和盖玻片1结合比较牢固，金和铬之间因为接触面互相都是金属也很牢固，通过在金层3和盖玻片1之间镀铬层2，使得金膜基底各层牢固结合。
进一步地，所述制备硫化钨晶体包括将硫单质和氧化钨混合物在多温区管式炉里面以Si/SiO2为基底，采用化学气相沉积法制备得到单层硫化钨晶体。将单层硫化钨晶体用聚甲基丙烯酸甲酯PMMA旋涂两次转移到金膜上。
具体的，将S单质和WO3的混合物分别用刚玉舟置于多温区管式炉的上游和下游，加热进行硫化反应。
进一步地，将聚乙二醇结合到所述硫化钨晶体上，将λDNA组装到所述聚乙二醇上。
在多温区管式炉中制备单层WS2二维晶体；单层WS2二维晶体转移到金膜上后与聚乙二醇结合，然后组装λDNA，可利用光电阻抗显微镜进行实时观测。
将长有单层WS2二维晶体的金膜基底浸泡在0.5mM HS-PEG-NH2水/乙醇(1:1)溶液中，置于黑暗溶液中24小时。
将聚乙二醇(HS-PEG-NH2)结合到硫化钨上，其中HS-与硫化钨中的硫形成了共价二硫键，属于化学键合，很牢固。黑暗处是因为聚乙二醇要遮光，在有光环境容易分解。
本申请还提供一种对生物传感器的应用，在所述生物传感器上施加交流电压观测DNA的形貌。
进一步地，所述形貌通过光电阻抗显微镜或者表面等离激元共振(SPR)显微镜进行观测。
实施例
1、用丙酮、乙醇超声清洗盖玻片，并用N2吹干，置于E-Beam电子束蒸发薄膜沉积系统中，在902℃下镀2nm厚的铬，在877℃下镀48nm的金；
2、多温区管式炉上游升温到200℃，下游升温至940℃，保持氩气的气流量为30sccm，管内压强为50Pa，硫化反应的升温时间为25min，硫化反应为的时间为20min，后自然冷却至室温，得到单层WS2二维晶体；
3、将PMMA旋涂在长有WS2的基片上并烘干，重复两次后揭下PMMA膜，贴附在制得金膜基底上烘干，用丙酮去除PMMA，得到长有单层WS2二维晶体的金膜基底即载体薄膜；
湿法转移二维材料一般都用PMMA，因为PMMA价格较低而且烘干的时候没有有毒气体。也有干法转移的电化学鼓泡法，但是因为需要通电所以容易造成材料被氧化破坏。
4、将载体薄膜浸泡在0.5mM HS-PEG-NH2水/乙醇(1:1)溶液中，置于黑暗溶液中24小时；
5、将λDNA加热至65℃，10分钟后用冰水快速冷却；溶液在买回来的时候DNA形状不好，大部分都是卷曲成团的，加热骤冷可以使DNA恢复线性结构，变成直的样子。
6.将2μL浓度为50ng/mL的λDNA沉积在干净的第二盖玻片边缘，然后放置经过聚乙二醇浸泡的载体薄膜顶部。等待2min后，将第二盖玻片滑开形成生物传感器。用乙醇和水分别清洗生物传感器，最后用N2吹干；
这里DNA是被滴在另一个盖玻片即第二盖玻片上，然后把经过聚乙二醇浸泡的载体薄膜扣在溶液上，再倒回正，利用第二盖玻片和经过聚乙二醇浸泡的载体薄膜划开的这个力再次把DNA拉直。
7、在生物传感器上滴加NaF溶液，通过NaF溶液的传导，在生物传感器上不同电位、振幅、频率的交流电压对其进行观测。具体的，如图13所示：以搭载CCD相机的倒置显微镜成像传感器光电阻抗信号的示意图，光源发射光信号再由相机进行录制，可以对生物传感器整体进行实时信号检测；采用稳定的三电极体系，以氟化钠溶液为导体，对生物传感器施加交流电调制(参比电极和对电极浸没于NaF溶液中，工作电极与金层3连接)，由表面等离激元共振原理，金层3、硫化钨层4和DNA会产生不同程度的光信号响应；将相机录制图组进行分析，最终可得传感器整体的光电阻抗响应图像。
具体的，通电需要导体，在测试的时候就在生物传感器上放了一个硅胶制的没有上下两面只有中间四个墙的小东西，形成池子一样的东西，在里边加入氟化钠溶液，因为氟化钠是强酸强碱盐导电性很强而且很稳定。
通过本申请得到的基于硫化钨的光电阻抗λDNA传感器在光学显微镜、拉曼光谱仪、SPR显微镜等设备的表征，得到了如图3～图8的附图，确定了制备的传感器具有高灵敏度和快速的检测速度，在生物检测、电化学领域都有着巨大的应用潜力。
光学显微镜和生物传感器形成光电阻抗，SPR显微镜和生物传感器形成光电阻抗，具体的，根据表面等离激元共振原理，在入射光射向待测物时，因其特征共振角位置不同，导致响应信号灵敏度不同；而硫化钨二维材料作为半导体，兼有导电和积聚电荷的性能，因此其对于电调制会有强烈反应信号，基于此，在硫化钨光响应信号最灵敏的位置，对其施加交流电信号，可以获得硫化钨对电信号响应最灵敏时的光学信号图像，达到电、光信号转换的效果，在这个位置，进行硫化钨表面组装λDNA的交流电调制测试，并用搭载CCD相机的倒置显微镜进行实时录制，获得同一张图上分别显示金膜基底、硫化钨层4和λDNA的电响应状况图，得到光电阻抗成像的技术效果；拉曼光谱仪用于观察硫化钨为了确定该二维材料是硫化钨，用拉曼光谱仪对其进行了检测，如图4所示，当用波长为532纳米的激光测试时，显示在354处有硫化钨的特征峰，如图5所示在1.96处有较强的荧光峰，表明待测材料为光学性能良好的单层硫化钨。
如图3所示为实验室制备的单层WS2的光学示意图，边长约为30μm，厚度约为0.81nm，可以看出纯的单层WS2形状多为三角形，显示了晶体的结晶自范性。
如图4、5所示，分别为单层WS2二维晶体的拉曼及PL分析图。
如图6、7所示，分别为单层WS2二维晶体在SPR明场和共振角处的暗场照片。
如图8所示为生物传感器未组装DNA时，在经过电流调制后经傅里叶变换显示出的电阻成像图片，可以看到单层WS2二维晶体部分和背底金膜基底部分便于观测的颜色差。
如图9所示为生物传感器不同位置经电流调节后图像信号变化的情况，可以看到背底金膜基底的信号变化幅度最弱，组装DNA部分信号变化幅度最强，表明了生物传感器可灵敏探测DNA信号。
如图10所示，生物传感器经不同频率电流调制后显示出的信号强度不同，其中5Hz时信号强度最大。
如图11所示为生物传感器经不同电位电流调制的信号变化图，可以看出随着调制电位的升高，芯片的信号强度降低
如图12所示为生物传感器组装DNA经电流调制后对所得图像进行傅里叶变换而得到的系统阻抗成像图，可以看到在单层WS2二维晶体部分上的DNA呈现明亮易观测的信号图像。
尽管在上文中参考特定的实施例对本申请进行了描述，但是所属领域技术人员应当理解，在本申请公开的原理和范围内，可以针对本申请公开的配置和细节做出许多修改。本申请的保护范围由所附的权利要求来确定，并且权利要求意在涵盖权利要求中技术特征的或范围所包含的全部修改。
Claims (10)
1.一种生物传感器，其特征在于：包括在第一方向上依次层叠的载体薄膜、修饰薄膜和待观测DNA层，所述第一方向为载体薄膜指向待观测DNA层；所述载体薄膜包括在所述第一方向上依次层叠的金膜基底层和硫化钨层。
2.如权利要求1所述的生物传感器，其特征在于：所述修饰薄膜为聚乙二醇薄膜，所述待观测DNA层为λDNA层。
3.如权利要求1或者2所述的生物传感器，其特征在于：所述金膜基底层包括在所述第一方向上依次层叠的盖玻片、铬层和金层。
4.如权利要求3所述的生物传感器，其特征在于：所述铬层厚2nm，所述金层厚48nm，所述硫化钨层厚0.8nm。
5.一种根据权利要求1～4中任一项所述的生物传感器的制备方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：制备金膜基底；制备硫化钨晶体，将所述硫化钨晶体设置于所述金膜基底上；在所述硫化钨晶体上设置修饰薄膜；在所述修饰薄膜上设置待观测DNA。
6.如权利要求5所述的生物传感器的制备方法，其特征在于：所述制备金膜基底包括对盖玻片进行清洗后吹干，然后将盖玻片置于电子束蒸发薄膜沉积系统中，依次镀铬层和金层。
7.如权利要求5所述的生物传感器的制备方法，其特征在于：所述制备硫化钨晶体包括将硫单质和氧化钨混合物在多温区管式炉内以Si/SiO2为基底，采用化学气相沉积法制备得到单层硫化钨晶体。
8.如权利要求5所述的生物传感器的制备方法，其特征在于：将聚乙二醇结合到所述硫化钨晶体上，将λDNA组装到所述聚乙二醇上。
9.一种对权利要求1～4中任一项制备的生物传感器的应用，其特征在于：在所述生物传感器上施加交流电压观测DNA的形貌。
10.如权利要求9所述的生物传感器的应用，其特征在于：所述形貌通过光学显微镜或者表面等离激元共振显微镜进行观测。
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