CN114743613A - 基于异构众核架构的超大规模海洋天然产物分子对接方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种基于异构众核架构的超大规模海洋天然产物分子对接方法，属于药物筛选技术领域，该方法包括以下步骤：构建一种基于异构超算平台的多层并行调度框架，设计一种主从核异步并行计算的分子对接流程，提出了一种分子对接关键算法的数据访存优化方案。本发明通过对分子对接过程中数据读取、任务调度、并行计算、从核访存方面优化，实现了超大规模的并行药物虚拟筛选过程，在提高计算速度的同时也提高了药物筛选的精度。降低了系统的I/O压力，充分发挥异构众核架构的优势，提高了药物虚拟筛选系统的整体性能。

Description

基于异构众核架构的超大规模海洋天然产物分子对接方法

技术领域

本发明属于药物筛选技术领域，特别涉及一种基于异构众核架构的超大规模海洋天然产物分子对接方法。

背景技术

海洋来源的天然产物较之陆生来源，往往具备新颖的结构、独特的生物活性或者独特的生物作用机制，目前被认为是未来发现重要药物先导物和具有新生物作用机制药物的最主要源泉，在近四十年全球范围内公布的新药物实体中，有三分之二的药物或直接来源于天然产物或受天然产物的启发而设计合成的衍生物。

海洋天然产物种类丰富，并且具有的更加复杂多样、新颖奇特的结构以及多元化的生物活性和机制远远超出科学家们的想象。目前，在人类对海洋资源的勘探过程中，已累计发现超过六万种海洋天然化合物，这些丰富的海洋生物及其代谢物已然成为生物医药领域研制开发新药的基础。现阶段我国对海洋天然产物的研究仍然集中在海洋小分子化合物，然而，针对结构复杂、分子量更大的聚醚、大环内酯、超级碳链化合物等大分子海洋天然产物涉及不多。研究结构复杂、种类繁多的大分子海洋天然产物对中国海洋医药产业具有重大意义。

传统的新药发现方式效率不高，若在研发过程中后期失败，会造成巨大的经济和时间损失。为了减少失败药物造成的损失，需要找到一种快速廉价的研发模式。基于受体结构分子对接的高通量药物虚拟筛选方法有利于从海量天然产物分子中筛选出与受体结构最强结合的部分，以此完成先导化合物的发现。

针对海量的海洋天然产物化合物，采用异构众核架构完成超大规模分子对接。该系统采用众核架构，该架构下主核负责处理复杂的逻辑控制任务，从核负责处理计算密度高、逻辑分支简单的大规模数据并行任务，两者协同为具体的应用提供高效的计算平台。众核架构的存储分为主核的主存和每个从核私有的存储，从核存储可以从主核分批加载数据分块，在使用从核加速计算时，可以预先把部分数据加载到从核存储中，从而减少从核读取主存的I/O开销。主核在执行主核函数时调用从核阵列接口，当从核阵列开始计算后，主核函数等待所有从核完成计算并退出，在主核函数启动从核阵列后等待从核计算完成期间，主核函数可以执行与从核阵列异步执行运行的在主核运行的代码，由此可以更加灵活的控制主核从核并行执行程序。

对于现有的分子对接方法，在性能以及精度方面有相对提升，但仍然存在较多不足。

1.现有的分子对接方法I/O通常是读入靶点文件、小分子文件及配置文件，之后进行对接计算，产生一个包含打分的结果文件，并行程度不高，I/O开销和系统存储开销大。

2.现有的分子对接方法通常是执行完构象搜索过程再进行生成构象的聚类分析和能量排序，并行度低，且搜索过程中占用内存大，不适合计算分子量大的分子。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种基于异构众核架构的超大规模海洋天然产物分子对接方法，利用异构众核的高性能计算架构，构建多层并行调度框架，实现分子对接I/O的优化，重构构象搜索算法，更加适配异构众核架构，且实现主从异步并行构象搜索和聚类排序，使得分子对接更加高效，精确。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种基于异构众核架构的超大规模海洋天然产物分子对接方法，包括以下步骤：

1)构建一种基于异构超算平台的多层并行调度框架；

2)设计一种主从核异步并行计算的分子对接流程；

3)提出一种分子对接关键算法的数据访存优化方案；

所述的步骤1)的方法是：构建一种“主节点-读取节点-工作节点”的多层并行调度框架，针对海量数据并行读取存在的通信阻塞甚至系统崩溃问题，首先对大规模的分子数据分块，将每个块内的海洋天然产物配体文件进行压缩打包，并设置压缩打包文件数量整数倍的读取节点，读取节点分别以压缩包的形式并行读取分子数据；针对大规模对接任务分配问题，采用多通讯域多子级主节点管理工作模式，所述的工作模式分为三级节点，依次为主节点、读取节点和工作节点，主节点是分子对接程序的入口点，负责整体程序的运行监测，并反馈给用户各个节点运行的健康情况；由主节点设置分配的读取节点完成数据读取工作，并且读取节点还负责管理子通信域中的工作节点，为工作节点分配对接任务，并将分配结果以及工作节点的实时情况收集并报告给主节点；工作节点负责具体的分子对接计算任务，在对接计算结束后会将任务情况报告给分管的读取节点；

进一步，将海洋天然产物分子库中的分子文件通过对该分子的ID采用哈希函数计算，根据计算出的哈希值决定该分子文件处于哪个分块，以保证数据分块相对均衡

所述的步骤2)的方法是：基于步骤1)，工作节点在接收到对接任务后，首先会对分子数据进行结构解析，将分子数据中的原子信息进行预处理，生成分子结构树和优化模型，然后进行分子的构象搜索优化过程；在分子对接的构象搜索期间，各个执行节点的异构处理器主核、从核异步协同工作，主核对蒙特卡洛全局搜索算法进行并行处理，将构象搜索任务以静态或动态分配到从核阵列上的每个从核进行计算，每个从核接收到任务后会执行从核功能，并行执行蒙特卡洛全局搜索算法生成构象，通过不断地改变分子构象的位置、取向、扭曲度，评估分子构象与蛋白质受体的结合程度，以寻得最佳的构象结合位姿；在主核启动从核阵列后，等待从核计算完成所有任务期间，通过异步数据联动策略，生成构象异步传输给主核，逐步淘汰已经完成搜索的构象结果，能够为内存有限的从核节省本地存储空间，从而计算分子量更大的配体数据，执行完毕后主核对构象结果进行进一步优化，优化调整完成的构象结果根据用户给出的聚类分析参数进行二次分析，以保证生成的构象更加完善精确；最后，对最终生成的构象进行评分操作，并保存对接结果；

所述的步骤3)的方法是：

为解决上述主从核异步并行计算的分子对接流程中数据在从核和主核流转过程中频繁通信导致的堵塞问题，提高分子对接的计算速度，对从核热点函数进行访存分析。选择口袋网格中的描述以及配体中频繁访问和从核计算时会频繁访问的数据进行重新整合成精简信息，其中配体中频繁访问的包括原子属性和层次结构，将这些精简信息从主存中进行数据解耦，众核处理器的每个从核具有一块高速本地局部数据存储空间LDM，该空间配置完全由分子对接软件管理，从核使用发起异步DMA或RMA的方式实现LDM中的私有段读取主存中解耦的这部分精简信息数据并暂时保存在LDM私有段中，在进行构象搜索计算时，从核对这部分数据能够直接从从核本地的LDM中读取操作，以减少从核访问主存的次数，避免从核访问主存的带宽限制，计算结束后，将从核存储中的数据传输回主存，通过这种方式可以大幅提高构象搜索速度，实现对大分子量的海洋天然产物配体的高效对接。

本发明现有技术相比的有益效果：

(1)本发明基于异构众核实现多层并行调度，充分发挥了并行的优势，降低I/O压力，提高稳定性，对接效率。

(2)本发明针对大分子计算，采用主从异步并行策略，重新设计核心对接算法，以充分利用内存有限的从核计算能力。

(3)本发明对主存中的热点函数进行了访存分析，调度部分频繁使用数据暂存于从核存储，进一步充分规划利用内存，以实现大分子量分子对接。

附图说明

图1为基于异构超算平台的多层并行调度框架图；

图2为主从核异步并行流程图。

具体实施方式

下面将结合本发明的具体实施例对本发明作进一步的说明，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本实施例提供的一种基于异构众核架构的超大规模海洋天然产物分子对接方法，包括以下步骤：

1)构建一种基于异构超算平台的多层并行调度框架

构建一种“主节点-读取节点-工作节点”的多层并行调度框架，如图1所示，针对超大规模数据并行读取存在的通信阻塞甚至系统崩溃问题。

首先需要对大规模的分子对接数据分块，包含64000个海洋天然产物化合物分子库中的分子文件根据分子ID计算出的哈希值决定该分子文件处于的对应分块，以保证数据分块相对均衡,每个数据分块均包含约1000个化合物文件，将每个块内的化合物文件进行压缩打包，形成64个压缩文件包，并设置64个读取节点分别并行读取1个压缩文件包，减少I/O开销，实现了超大规模并行I/O的优化。整个分子对接数据读取过程速率相比直接对64000个化合物文件并行读取提升近二十倍。

针对大规模对接任务分配问题，采用多通讯域多子级主节点管理工作模式，主节点是分子对接程序的入口点，主要负责整体程序的运行监测，并反馈给用户各个节点运行的健康情况；由主节点设置分配的读取节点完成数据读取工作，并且读取节点还需要负责管理子通信域中的工作节点，为工作节点分配对接任务，并将分配结果以及工作节点的实时情况收集并报告给主节点；工作节点负责具体的分子对接计算任务，在对接计算结束后会将任务情况报告给分管的读取节点。多通讯域多子级主节点管理工作模式更为灵活并具有容错性，利于实现节点的负载均衡以及资源合理利用。

2)设计实现了一种主从核异步并行计算的分子对接流程,如图2所示；

在单个分子对接任务中，针对搜索算法在对接过程中耗时占比大的问题，基于异构众核架构实现了主从核协同计算。

在分子对接过程开始前，需要完成超大规模海洋天然产物分子数据集的制备，制备完成包含64000个海洋天然产物化合物数据集，基于以上描述的多层并行调度框架，将分子对接任务下发到各个工作节点，执行并行分子对接任务。工作节点在接收到对接任务后，首先会对分子数据进行结构解析，将分子数据中的原子信息进行预处理，生成分子结构树和优化模型，然后进行分子构象搜索优化过程。在分子对接构象搜索期间，各个执行节点的异构处理器主核从核异步协同工作，主核对蒙特卡洛全局搜索算法进行并行处理，将构象搜索任务静态或动态分配到从核阵列上的每个从核进行计算。每个从核接收到任务后会执行从核功能，并行执行蒙特卡洛全局搜索算法生成构象，通过不断地改变分子构象的位置、取向、扭曲度，评估分子构象与蛋白质受体的结合程度，以寻得最佳的构象结合位姿。在主核启动从核阵列后等待从核计算完成所有任务期间，通过异步数据联动策略，即主核函数通过DMA调用计算完成的从核函数的返回生成的构象数据，并执行与从核阵列异步执行运行的在主核运行的构象聚类分析和能量排序算法，并且逐步淘汰已经完成搜索的构象结果，为内存有限的从核节省本地存储空间，从而适合计算分子量更大的海洋天然产物配体数据。执行完毕后主核对构象结果进行进一步优化。优化调整完成的构象结果可以根据用户给出的聚类分析参数进行二次分析，减少构象之间的重合度，保证构象的多样性，以保证生成的构象更加完善精确。最后，会对最终生成的构象进行评分操作，通过计算多种势能函数，加权求和，得到用来衡量配体受体结合程度的分值，并保存对接结果。

3)提出了一种分子对接关键算法的数据访存优化方案

为了解决数据在从核和主核流转过程中频繁通信导致的堵塞，提高分子对接的计算速度，对从核热点函数进行访存分析。

为解决上述主从核异步并行计算的分子对接流程中数据在从核和主核流转过程中频繁通信导致的堵塞问题，提高分子对接的计算速度，对从核热点函数进行访存分析。选择口袋网格中的描述以及配体中频繁访问和从核计算时会频繁访问的数据进行重新整合成精简信息，其中配体中频繁访问的包括原子属性和层次结构，对其进行重新整合成精简信息，将这些精简信息从主存中进行数据解耦。众核处理器的每个从核具有一块总容量为64KB的高速本地局部数据存储空间LDM，该空间可以配置为完全由分子对接软件管理，从核可以使用发起异步DMA或RMA的方式实现LDM中的私有段读取主存中解耦的这部分精简信息数据并暂时保存在LDM私有段中。在进行构象搜索计算时，从核对这部分数据可以直接从从核本地的LDM中读取操作，以减少从核访问主存的次数，避免从核访问主存的带宽限制，计算结束后，将从核存储中的数据传输回主存。通过这种方式可以大幅提高构象搜索速度，实现分子量超过500的海洋天然产物化合物的对接。

本实施例使用上述方法，实现在30分钟内完成64000个海洋天然产物化合物的对接，选取评分排序后排名前一百名的活性分子用于进一步的分子动力学模拟实验和临床试验。

Claims (2)

1.一种基于异构众核架构的超大规模海洋天然产物分子对接方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

1)构建一种基于异构超算平台的多层并行调度框架；

2)设计一种主从核异步并行计算的分子对接流程；

3)提出一种分子对接关键算法的数据访存优化方案；

所述的步骤1)的方法是：构建一种“主节点-读取节点-工作节点”的多层并行调度框架，针对海量数据并行读取存在的通信阻塞甚至系统崩溃问题，首先对大规模的分子数据分块，将每个块内的海洋天然产物配体文件进行压缩打包，并设置压缩打包文件数量整数倍的读取节点，读取节点分别以压缩包的形式并行读取分子数据；针对大规模对接任务分配问题，采用多通讯域多子级主节点管理工作模式，所述的工作模式分为三级节点，依次为主节点、读取节点和工作节点，主节点是分子对接程序的入口点，负责整体程序的运行监测，并反馈给用户各个节点运行的健康情况；由主节点设置分配的读取节点完成数据读取工作，并且读取节点还负责管理子通信域中的工作节点，为工作节点分配对接任务，并将分配结果以及工作节点的实时情况收集并报告给主节点；工作节点负责具体的分子对接计算任务，在对接计算结束后会将任务情况报告给分管的读取节点；

所述的步骤2)的方法是：基于步骤1)，工作节点在接收到对接任务后，首先会对分子数据进行结构解析，将分子数据中的原子信息进行预处理，生成分子结构树和优化模型，然后进行分子的构象搜索优化过程；在分子对接的构象搜索期间，各个执行节点的异构处理器主核、从核异步协同工作，主核对蒙特卡洛全局搜索算法进行并行处理，将构象搜索任务以静态或动态分配到从核阵列上的每个从核进行计算，每个从核接收到任务后会执行从核功能，并行执行蒙特卡洛全局搜索算法生成构象，通过不断地改变分子构象的位置、取向、扭曲度，评估分子构象与蛋白质受体的结合程度，以寻得最佳的构象结合位姿；在主核启动从核阵列后，等待从核计算完成所有任务期间，通过异步数据联动策略，生成构象异步传输给主核，逐步淘汰已经完成搜索的构象结果，能够为内存有限的从核节省本地存储空间，从而计算分子量更大的配体数据，执行完毕后主核对构象结果进行进一步优化，优化调整完成的构象结果根据用户给出的聚类分析参数进行二次分析，以保证生成的构象更加完善精确；最后，对最终生成的构象进行评分操作，并保存对接结果；

所述的步骤3)的方法是：

选择口袋网格中的描述以及配体中频繁访问和从核计算时会频繁访问的数据进行重新整合成精简信息，其中配体中频繁访问的包括原子属性和层次结构，将这些精简信息从主存中进行数据解耦，众核处理器的每个从核具有一块高速本地局部数据存储空间LDM，该空间配置完全由分子对接软件管理，从核使用发起异步DMA或RMA的方式实现LDM中的私有段读取主存中解耦的这部分精简信息数据并暂时保存在LDM私有段中，在进行构象搜索计算时，从核对这部分数据能够直接从从核本地的LDM中读取操作，以减少从核访问主存的次数，避免从核访问主存的带宽限制，计算结束后，将从核存储中的数据传输回主存，通过这种方式可以大幅提高构象搜索速度，实现对大分子量的海洋天然产物配体的高效对接。

2.根据权利要求1所述基于异构众核架构的超大规模海洋天然产物分子对接方法，其特征在于所述步骤1)中的分块方法为将海洋天然产物分子库中的分子文件通过对该分子的ID采用哈希函数计算，根据计算出的哈希值决定该分子文件处于哪个分块。

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