CN114730621A - 针对剂量指导算法的自我基准测试 - Google Patents

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Abstract

针对剂量指导算法的自我基准测试。采用基准测试方法，其在治疗结果方面将来自一个或多个备选治疗指导算法的建议输出与当前实际治疗进行比较。当前策略的治疗结果被反映在实际BG结果中或进行概况分析。备选算法生成的剂量建议的治疗结果基于患者特定模型。可以直接比较这两组结果，或者可以使用作为惩罚或奖励某些结果的加权组合的性能评分来比较这两组结果。可以对累积结果（成对的结果或评分）应用统计检验，以确定算法是否优于用户的当前给药策略或备选策略。

Description

针对剂量指导算法的自我基准测试
本公开总体上涉及用于帮助患者和卫生保健从业者管理对糖尿病患者的胰岛素治疗的系统和方法。在具体方面中，本发明涉及适于在糖尿病管理系统中使用的系统和方法，该系统和方法有助于确定在一个或多个备选方案之间表现最佳且最合适的剂量推荐算法/策略。
背景技术
糖尿病（DM）是胰岛素分泌受损和不同程度的外周胰岛素抵抗，导致高血糖。2型糖尿病的特征在于正常生理胰岛素分泌的进行性破坏。在健康个体中，胰腺β细胞的基础胰岛素分泌不断发生，以在餐食之间的较长时段内维持稳定的葡萄糖水平。同样在健康个体中，存在餐时分泌，其中响应于餐食，胰岛素在最初的第一阶段尖峰中迅速释放，随后是长时间的胰岛素分泌，其在2-3小时之后恢复到基础水平。多年控制不佳的高血糖症可能导致多种健康并发症。糖尿病是全世界过早发病和死亡的主要原因之一。
对血糖/血浆葡萄糖的有效控制可以预防或延缓这些并发症中的许多并发症，但是一旦被确诊就可能无法逆转它们。因此，在努力预防糖尿病并发症中实现良好的血糖控制是1型和2型糖尿病的治疗中的主要目标。已经开发出具有可调节步长大小和生理参数估计以及预定义空腹血糖目标值的智能滴定仪来实施胰岛素药物治疗方案。
针对糖尿病有许多非胰岛素治疗选项，然而，随着疾病的进展，最有力的反应通常将是使用胰岛素。特别地，由于糖尿病与进行性β细胞损失相关联，因此许多患者，尤其是那些患有长期疾病的患者，最终将需要转向胰岛素，因为高血糖的程度（例如，HbA1c≥8.5%）使得其他药物将不太可能具有足够的益处。
理想的胰岛素方案旨在尽可能接近地模拟胰岛素分泌的生理曲线（proflie）。胰岛素曲线中有两个主要组成部分：持续的基础分泌和餐后的餐时激增。基础分泌控制过夜和空腹血糖，而餐时激增控制餐后高血糖。
基于起效的时间及其作用的持续时间，可注射制剂可以被大致划分为基础（长效类似物[例如，地特胰岛素和甘精胰岛素]和超长效类似物[例如，德谷胰岛素]）和中效胰岛素[例如，低精蛋白胰岛素（isophane insulin）]以及餐时（速效类似物[例如，门冬胰岛素、谷赖胰岛素和赖脯胰岛素]）。预混胰岛素制剂合并了基础和餐时胰岛素组分两者。
存在多种推荐的胰岛素方案，诸如（1）多次注射方案：餐前速效胰岛素与长效胰岛素，每天一次或两次，（2）预混类似物或人类预混胰岛素，每天餐前一次或两次，以及（3）中效或长效胰岛素，每天一次或两次。
可以使用算法为糖尿病患者生成推荐的胰岛素剂量和治疗建议。然而，对于给定的患者，许多相关的剂量推荐算法可能是相关的，并且选择提供最佳指导的算法可能是一个挑战。
相应地，本发明的目的是提供适于在糖尿病管理系统中使用的系统和方法，该系统和方法有助于确定在多个备选方案之间表现最佳且最合适的剂量推荐算法。
但是，由此类算法提供的建议的质量取决于许多在现实世界环境中难以控制的因素。这些因素包括用户的个人曲线、行为、依从性以及诸如空腹血糖（FBG）、葡萄糖曲线指标（GPI）或动态葡萄糖曲线（AGP）的参数中的变化。数据输入的质量进一步影响算法质量，例如，葡萄糖数据取决于血糖监测仪（BGM）或连续葡萄糖监测仪（CGM）的准确性和正确使用。
现实世界数据的这种不完美性质、治疗依从性、设备使用和其他不可避免的干扰全部都降低算法质量，从而使得所提供的治疗建议可能不正确，这使得难以评估和基准测试（benchmark）备选剂量推荐算法的性能。
考虑到上述情况，本发明的另一目的是提供考虑了现实世界数据的性质的系统和方法，所述现实世界数据的性质已受到许多难以在现实世界环境中进行控制和量化的因素的影响。
发明内容
在本发明的公开中，将描述各实施例和方面，其将解决一个或多个上述目的或其将解决从以下公开中以及从示例性实施例的描述中明显看出的目的。
总之，对所述问题所提出的解决方案是采用基准测试方法，该方法在治疗结果方面将来自任何治疗指导算法的建议输出与当前实际治疗进行比较。治疗结果可以基于用户在胰岛素摄入后的葡萄糖曲线而针对用户的实际剂量被计算出，以及基于使用实际葡萄糖曲线、剂量中的变化和患者特定模型所估计的备选曲线而针对算法生成的剂量建议被计算出。可以直接比较这两组结果，或者使用作为惩罚或奖励某些结果的加权组合的性能评分来比较这两组结果。可以对累积结果（成对的结果或评分）应用统计检验，以确定算法是否优于用户的当前给药策略或备选策略。
自我基准测试算法依赖于两个关键数据输入：胰岛素剂量和葡萄糖水平。用户的实际剂量可以手动输入或使用连接的药物递送笔或笔附件捕获剂量数据来自动记录。用于CGM的设备提供描述葡萄糖水平的数据，包括摄入胰岛素剂量后的数据。该信息与由任何治疗指导算法所生成的已知剂量一起，可以用来回顾性地估计剂量（从实际到建议剂量）中的变化对葡萄糖反应的影响，并因此估计一组备选治疗结果。可以进一步从连接的设备或传感器（例如移动电话、可穿戴生物传感器）收集关于背景、生活方式或行为因素的附加信息以对结果进行标记，以使得可以在整体上以及针对特定条件（例如一天的特定时间、身体活动的水平、餐食量等）评估算法的性能。
利用这种方法，只有在备选算法相对于用户的当前治疗的优越性被证明是强大的时，才启用备选算法以向用户发送建议。因此，算法仅在其能够表现良好时才执行，从而导致更安全且更有效的治疗建议。
因此，在本发明的第一方面中，提供了一种用于为查询受试者（患者）提供药物剂量指导推荐以治疗糖尿病的计算系统。该系统包括一个或多个处理器和在其中存储指令的存储器，该指令在由一个或多个处理器执行时，执行针对当前剂量指导算法（DGA）来评估和基准测试一个或多个备选DGA的方法。
所述指令包括获得第一数据集和第二数据集的步骤。第一数据集包括在时间过程中取得的查询受试者的多个葡萄糖测量值并由此建立血糖史（BGH），所述多个葡萄糖测量值中的每个相应的葡萄糖测量值包括（i）血糖（BG）值和（ii）对应的血糖时间戳，其表示在时间过程中何时进行相应的葡萄糖测量。第二数据集包括查询受试者的胰岛素剂量事件史（IH），其中IH包括在全部或部分的时间过程期间的至少一个剂量事件，所述至少一个剂量事件中的每个剂量事件包括（i）剂量的量，和（ii）对应的剂量事件时间戳，其表示在时间过程中何时发生相应的剂量事件。
所述指令包括以下另外的步骤：获得当前DGA、适用于至少基于BGH来计算备选剂量推荐的一个或多个备选DGA、以及适用于基于BGH和在给定时间注射的胰岛素的量对BG反应进行建模的用于查询受试者的生理模型（PM）。或者，利用更高级的DGA，在计算剂量推荐时也可以利用IH数据。
对应于根据当前剂量策略执行的最近剂量事件，例如最新的剂量事件，对于给定的备选DGA，指令包括以下另外的步骤：（i）确定备选剂量推荐，（ii）利用PM来计算备选BG治疗结果，（iii）以及将备选BG治疗结果与测得的BG治疗结果进行比较和基准测试。如果针对给定DGA的基准测试超过给定的一组基准测试标准，则指令包括建议或实现给定备选DGA以替换当前DGA的另外步骤。先前的当前DGA然后可成为新的备选DGA。
以这种方式，一旦证明了给定的剂量指导工具优于当前策略，表现最佳的工具就可以由基准测试算法自动选择并启用，或者由用户基于关于性能的反馈来选择并启用。
应该注意的是，对实际当前策略的了解对于本发明的执行并不是必不可少的——它甚至可以是“无策略”，其中患者每天早上只施用固定的餐时量（bolus）。相应地，在本发明的上下文中，术语“当前DGA”应该被理解为也涵盖这样的简单策略，其本身几乎不能被表征为算法。事实上，一旦这样的简单的初始“策略”已被表现更好的DGA所取代，当前DGA就将成为“真正的”DGA。然而，对于最初的简单策略，对当前DGA的了解对于本发明的执行并不是必不可少的。
所述指令可以包括获得当前DGA的步骤，并且可以包括利用当前DGA来确定当前剂量推荐的另外步骤。当前DGA可以适用于至少基于BGH来计算剂量推荐。
术语“治疗结果”表明，后续BG结果预计将反映推荐剂量实际上是由患者注射的，即“剂量事件”表示注射事件。
比较来自当前的和一个或多个备选剂量推荐算法的结果通常将确定BG结果（实际的或计算出的）与患者的给定治疗目标相关的表现如何，并且然后对结果进行基准测试。对于速效胰岛素的餐时剂量，BG结果在大多数情况下将反映患者在餐后的BG，并且治疗目标通常将是所期望的BG范围。BG结果可以是以简单的BG值的形式，其例如表示在餐后的给定时段内测得/计算出的最大（或最小）BG值，或者对于曲线部分，它可以是以面积的形式。在简单的形式中，BG结果由针对餐后的给定时间点所确定/计算出的单个BG值来表示。或者，可以通过针对备选方案的连续（或准连续）BG测量（例如通过皮肤安装的CGM设备）和对应计算的结果曲线来确定BG结果，这允许既确定最大/最小值以及又执行曲线分析。
正如BG计或CGM设备可以允许系统经由将数据无线传输到诸如智能电话之类的主计算单元而自动获得BG值一样，也可以通过设置有剂量日志记录功能的药物递送设备而自动获得剂量事件数据。
基准测试可以合并结果的不同方面，例如确定/计算出的最大和最小BG值或者患者在治疗目标范围外或处于治疗目标范围内的时间。一些结果可能被过度加权为不太理想的，例如BG值低于目标范围。
对于每个备选DGA，可以针对在给定时间段内的对应测得的BG治疗结果、例如对应于给定时段（诸如最近几周或几个月，例如过去2周或上个月）的所有剂量事件的结果，对多个备选BG治疗结果执行比较和基准测试的步骤。
所得的历史数据集可以用来应用统计检验（例如比率t检验），将用户的当前剂量策略与每个备选方案进行比较。一旦数据集足够大，任何算法相对于用户的当前策略的统计显著优越性都将反映在统计检验的结果中，例如比率t检验的显著p值。
可以根据表示特定上下文条件的标识符对多个备选BG治疗结果执行比较和基准测试的步骤，从而允许基准测试基于特定条件对结果进行过滤，所述特定条件例如是膳食的类型、一天中的时段、活动时段或生病时段。标识符可以由患者手动输入或自动收集，例如反映运动或疾病的体温和心率可以由诸如智能手表之类的贴身穿戴式设备来提供。以这种方式，可以确定并实现在某些上下文条件下表现优越的备选DGA。
在示例性实施例中，对于给定的当前剂量推荐，指令包括以下另外的步骤：（i）利用PM来计算针对剂量推荐计算出的BG治疗结果，以及（ii）将偏差BG结果计算为在测得的BG治疗结果与计算出的BG治疗结果之间的差异。以这种方式，可以估计所有未被并入PM中的未知参数对测得的BG值的贡献程度，所述未知参数例如餐食、行为、习惯、疾病、压力。对于给定的备选DGA的对应备选BG治疗结果，可以将校正的备选BG治疗结果计算为备选BG治疗结果与偏差BG结果之和，其然后可以在比较和基准测试步骤中利用，这为备选DGA提供了“公平竞争环境（level playing field）”。
在上文中，以给定的顺序公开了减除和添加的步骤，然而，本公开涵盖可以以任何顺序执行所述步骤。
比较和基准测试通常可以在每个剂量事件之后重复和更新。
在上述示例中，DGA适用于计算速效胰岛素的餐时量，然而，在本发明的另一方面中，DGA适用于计算长效或超长效胰岛素的剂量推荐。在这样的设置中，每个DGA都可以被设计为在剂量滴定方案中提供给定的攻击性的水平，这允许患者更快且更有效地达到并维持所期望的滴定水平。
对于滴定方案，所述算法可以基于表示滴定葡萄糖水平值（TGL）的值的形式的BG输入，该值在传统上将是由患者在早上手动取得的空腹BG值的形式。或者，可以基于CGM数据来确定TGL值。例如，可以将每日TGL确定为跨越对应日期的BG值针对预定时间量（例如60、120或180分钟）的滑动窗口的最低BG平均值。
附图说明
在下文中将参考附图描述本发明的实施例，其中
图1示出了用于提供剂量指导推荐的系统的第一实施例的过程和特征的流程图，
图2图示了如何为一系列剂量事件计算多个备选BG结果，
图3以示意图形式示出了如何使用偏差分析来计算校正的备选BG结果，
图4图示了如何针对当前给药策略的BG结果来对备选BG结果的性能评分进行统计检验，
图5A和图5B分别示出了用于备选算法的模型输出和当前治疗策略，并且
图6A和图6B示出了针对餐后4小时间隔分别测得的模拟CGM时间序列。
具体实施方式
总体而言，提供了一种糖尿病剂量指导系统，其通过生成推荐的胰岛素剂量来帮助糖尿病患者。在这样的系统中，使用给定的算法基于BG和胰岛素给药史为糖尿病患者生成推荐的胰岛素剂量和治疗建议，然而，许多其他因素将影响由给定剂量的胰岛素的施用所导致的BG结果。相应地，给定患者的当前使用的算法可能不一定提供最佳和最有效的建议。如上文更详细公开的，针对该问题所提出的解决方案是采用基准测试方法，其在治疗结果方面将来自备选治疗指导算法的建议输出与当前实际治疗进行比较。
本质上，这样的系统包括后端引擎（“引擎”），该后端引擎是与以客户端和操作系统形式的交互系统结合使用的本发明的主要方面。
从引擎的角度来看，客户端是请求剂量指导的软件组件。客户端收集必要的数据（例如CGM数据、胰岛素剂量数据、患者参数）并从引擎请求剂量指导。客户端然后接收来自引擎的响应。
在小的本地规模上，引擎可以直接作为在给定用户的智能电话上的应用程序运行，并且因此是包含客户端和引擎两者的自包含应用程序。或者，系统设置可以被设计为作为后端引擎来实现，该后端引擎适合用作基于云的大规模糖尿病管理系统的一部分。（与完全在例如患者的智能电话上运行的基于应用程序的系统相比，）这种基于云的系统将允许引擎始终是最新的，将允许实现诸如机器学习和人工智能之类的先进方法，并将允许数据在更大的“数字健康”设置中与其他服务结合使用。这种基于云的系统在理想情况下将处理患者对剂量推荐的大量请求。
尽管“完整”引擎可以被设计为负责所有计算方面，但是可能希望将引擎划分为本地版本和云版本，以允许剂量指导系统的患者附近的日常部分与对云计算的任何依赖无关地运行。例如，当用户经由客户端应用程序而请求剂量指导时，该请求被传输到引擎，该引擎将返回剂量推荐。这样的剂量推荐可以对应于由当前使用的算法计算出的内容，或者它可以通过在基准测试分析之后已被启用的备选算法来计算。在云访问不可用的情况下，客户端应用程序将使用当前算法运行剂量推荐计算。取决于用户的应用程序设置，可以通知用户或者可以不通知用户。
转到图1，示出了基准测试过程的概览。在所示实施例中，系统包括：CGM设备，其将BG数据流无线传输到在其上安装了客户端应用程序的用户的智能电话；以及具有剂量日志记录和数据传输能力的笔式药物递送设备，例如安装在FlexTouch®笔上的Dialoq®设备，这两者均由Novo Nordisk A/S提供，其将剂量事件数据无线传输到用户的智能电话。当由用户进行剂量指导请求时，应用程序客户端将联系引擎（在电话上或在云中运行），该引擎返回剂量推荐，以供用户在设置下一次胰岛素剂量并使用药物递送设备施用该胰岛素剂量时使用。当请求被传输到云引擎时，所有必要的数据，例如针对给定时段的BG数据和剂量日志可以随请求一起传输。取决于在基准测试期间执行的分析的类型，该时段可以从数周到数月不等。或者，历史数据可以存储在云中，而应用程序客户端将仅传输尚未传输的最新数据。
当用户希望施用一定剂量的胰岛素（无论是基础型还是餐时型胰岛素）时，他或她将启动应用程序，该应用程序将首先检查最新数据是否可用。智能电话可以与CGM设备持续通信，在这种情况下BG数据自动更新，然而，在大多数情况下（对于Dialoq®设备），应用程序将提示用户手动激活剂量日志记录设备，以确保最近的剂量事件数据被传输到智能电话。在数据不可用的情况下，应用程序可以允许用户手动输入数据，例如由基于条带的BG计所确定的BG值。当数据已更新时，剂量指导请求可以被传输到引擎（嵌入在应用程序中或在云中）。
在向用户建议新剂量之前，系统将针对存储在存储器中的一个或多个备选剂量指导算法（DGA）来执行对当前运行的DGA的基准测试。对于给定的过去时段，例如4周，对于由日志记录设备日志记录的每个剂量事件（其被假设为表示剂量注射）并且对于每个备选DGA，确定备选剂量推荐。随后，使用适合于基于BG史（BGH数据）和在给定时间注射的胰岛素的量对BG反应进行建模的患者的生理模型（PM），计算备选BG治疗结果曲线。
此外，对于每个剂量事件（即假设的注射胰岛素量），使用PM来计算预期的BG治疗结果，这允许将偏差BG值计算为测得的BG治疗结果与预期的BG治疗结果之间的差异。以这种方式，可以估计未被并入PM中的所有未知参数（干扰）对测得的BG值的贡献程度，所述未知参数（干扰）例如餐食、行为、习惯、疾病、压力。随后，对于给定的备选DGA的对应备选BG治疗结果曲线，可以将校正的备选BG治疗结果曲线计算为备选BG治疗结果与偏差BG值之和，其然后可以在比较和基准测试步骤中利用，这为备选DGA提供了“公平竞争环境”（见图2）。
更具体而言，图3图示了如何能将实现的和实际测得的BG结果（CGM）建模为由生理模型（PM）所确定的基于胰岛素的输入，而影响BG结果的所有其他输入被归类为“干扰”，例如餐食、压力、疾病、身体活动、胰岛素模型缺陷。在偏差分析中，从CGM结果中减去来自当前剂量推荐（Ins）的基于PM的贡献，并添加来自备选剂量推荐（Insa）的基于PM的贡献，以计算校正的备选BG结果（CGMa）。
正如历史BG和剂量事件数据可能已经存储在应用程序或云中一样，先前计算出的校正的备选BG治疗结果也可能已被存储，以使得仅需要针对新的事件执行这些计算。
作为下一步，通过比较性能来执行基准测试和评估，见图4。对于每个新的剂量事件，使用为每个给药策略（当前和所有备选方案）所生成的治疗结果[X 1, X 2, … X M ]来计算加权性能评分，S= λ 1 X 1 + λ 2 X 2 + … + λ M X M ，其惩罚不良结果和/或奖励理想结果。还可以为剂量事件存储上下文数据（例如，一天中的时间、餐食量、活动水平）。使用所得到的历史数据集来应用统计检验，将用户的当前剂量策略与每个备选方案进行比较。该比较可以针对完全剂量历史或其子集，使用上下文数据来基于指定的条件对结果进行过滤。一旦数据集足够大，任何算法相对于用户的当前策略的统计显著优越性都将反映在统计检验的结果中。例如，当将当前治疗与仅仅一种备选算法进行比较时，可以使用比率t检验。如果将当前治疗与多个备选算法进行比较，则可以使用带有事后多重比较的ANOVA检验。
一旦一个或多个DGA证明了优于用户的当前策略的优越性，表现最佳的DGA就由基准测试算法自动选择并启用，或者由用户基于关于性能的反馈来选择并启用，这允许应用程序计算并显示新的推荐剂量大小作为用户请求的结果。尽管许多计算可能发生在“幕后”，但是用户应该会体验到对请求的近乎即时的应答。
示例：本发明的以下方面将使用非常简单的设置来举例说明。
应该注意的是，对实际当前策略的了解对于本发明的执行并不是必不可少的——它甚至可以是“无策略”，其中患者每天早上只施用固定的餐时量。基准测试算法提供了用于将新算法（例如算法X）与患者已经正在使用的方法进行比较的框架。知晓当前策略的输出葡萄糖值并且因而知晓其治疗结果就足够了。患者的当前策略的输出结合算法X及其输出足以运行基准测试。
算法X是具有该公式的餐时量计算器：
Figure 662472DEST_PATH_IMAGE002
，其中：
Figure 579612DEST_PATH_IMAGE004
=使用算法X计算出的餐时量大小（IU）
CHO=碳水化合物
CIR=碳水化合物与胰岛素之比
ISF=胰岛素敏感性因子
CGM 餐前 =使用连续葡萄糖监测在餐前时间测得的葡萄糖
CGM 目标 =目标葡萄糖水平
餐时胰岛素对组织间隙（interstitial）葡萄糖的影响的生理模型（PM）：
Figure 359350DEST_PATH_IMAGE006
，其中：
K 2 =-40 mg/dl/IU
T 2 =50 min
上述生理模型是拉普拉斯域（Laplace domain）中的简单线性模型的示例。该模型的输入是餐时胰岛素剂量，而模型输出是IG Ins ，其为由餐时胰岛素所引起的组织间隙葡萄糖（IG）中的变化。IG Ins 具有负值，因为它是反映胰岛素导致的组织间隙葡萄糖的减少的偏差变量。
所述模型在时域中的输出为
Figure 816876DEST_PATH_IMAGE008
（见图3），其为
Figure 631248DEST_PATH_IMAGE010
的拉普拉斯逆变换并且被计算为：
Figure 453710DEST_PATH_IMAGE012
IG Ins (t)是时间序列。
在第二臂中，Ins在图3中是由患者施用的餐时胰岛素，并且它是使用当前策略来确定（计算出）的。针对Ins使用相同的生理模型，由Ins引起的IG中的（时域）建模偏差变化被计算为：
Figure 783061DEST_PATH_IMAGE014
在以下示例中，将示出算法X的偏差分析和使用上述模型的当前策略，见图3。
如果假设对于第1天，算法X计算出早晨餐时剂量Ins a =10个单位，而当前策略针对第1天的相同早餐餐食计算出早晨餐时剂量Ins=8个单位。使用上一节中的模型，餐后4小时时间序列的
Figure 44278DEST_PATH_IMAGE016
和IG Ins (t)看起来类似于图5A中所示的图。在时间=0时注射餐时量。针对当前策略的模型输出在图5B中示出。
针对餐后4小时间隔所测得的CGM（见图3）具有图6A中所示的时间序列。
CGM a （见图3）是对于算法X使用图3中的偏差分析所模拟的餐后4小时葡萄糖曲线，并且其被计算为
Figure 713156DEST_PATH_IMAGE018
。CGMa(t)具有图6B中所示的时间序列形状。
基准测试算法根据分别与使用当前策略和算法X计算出的餐时胰岛素相对应的CGM(t)和CGMa(t)来计算治疗结果[X1 , X2 , X3 ]。统计检验的后续应用在以下统计计算示例中更详细地示出和解释，其中比较了两种治疗方法的三种治疗结果。
Figure 768837DEST_PATH_IMAGE019
对于每个新的剂量事件，使用为每种给药方法（当前和算法X）所生成的治疗结果[X 1, X 2, X 3 ]来计算加权性能评分，
Figure 523166DEST_PATH_IMAGE021
，其惩罚不良结果并奖励理想结果。
范围内时间%是理想结果，而低血糖时间%和血糖变异性是不良结果。λ1=1，且λ2=λ3=-1。对于每个剂量事件，如下计算加权性能评分。
对于当前策略：
Figure 260178DEST_PATH_IMAGE023
，
对于算法X：
Figure DEST_PATH_IMAGE025
，
Figure 845880DEST_PATH_IMAGE026
针对性能比率的比率t检验：
零假设：
Figure 275725DEST_PATH_IMAGE028
备择假设：
Figure 517350DEST_PATH_IMAGE030
，这意味着
Figure 854791DEST_PATH_IMAGE032
或
Figure 498262DEST_PATH_IMAGE034
。
患者在两种情况下继续使用当前策略：
1）该检验不拒绝零假设
2）该检验拒绝零假设（备择假设为真），其中
Figure 833428DEST_PATH_IMAGE036
。
在以下情况下，患者切换到算法X：
该检验拒绝零假设（备择假设为真），其中
Figure 562350DEST_PATH_IMAGE038
。
该检验的第1步：将所有
Figure 641164DEST_PATH_IMAGE040
值转换为它们的对数。
该检验的第2步：对
Figure 201458DEST_PATH_IMAGE042
执行单样本t检验，以查看y的平均值是否等于零（零假设）或者它是否不同于零（备择假设）。
MATLAB中的检验结果：
Matlab命令 [h,p,ci,stats] = ttest(y)
p值 0.0389 < 0.05
95% ci（y的平均值的置信区间） [0.0037 0.1106]
y的平均值 0.0572
df（该检验的自由度=观察的次数-1） 8
t-统计量 2.4665
结果表明p值<0.05，指示拒绝零假设，这意味着y的平均值不同于0。这也表明比率
Figure 973105DEST_PATH_IMAGE040
不同于1。
Figure 923744DEST_PATH_IMAGE040
的ci是y的平均值的ci的反对数（antilogarithm），其为[1.00371.1169]。
Figure 806249DEST_PATH_IMAGE040
的置信区间的下限和上限大于1且不包括1，这意味着在统计学上
Figure DEST_PATH_IMAGE044
。因此，患者切换到算法X来计算早晨餐时量。
上下文标签也可以被应用于识别在其下性能是可信的特定条件的集合。例如，如果与早晨事件相对应的性能评分的子集导致算法与用户相比的显著优越性能，例如如以上示例中所示，则可以允许算法在这些相同条件下提供建议。在无法与可用数据进行最终比较的情况下，可能要求用户提供附加的输入。这可能包括例如餐食量估计。这些上下文标签（标识符）可以从已经被包括在基准测试算法设置中的设备（例如来自连接的胰岛素笔的时间戳）、用户的移动电话以及从其他连接的设备（诸如可穿戴生物传感器）（例如来自活动跟踪器的有关身体活动的信息）收集。
当患者想开始使用剂量指导工具（算法/应用程序）（其中针对用户的当前给药策略对所选择的剂量指导工具进行基准测试，以指导选择合适的剂量指导工具并确保其相对于用户的当前策略（例如官方ADA指南）的优越性）时，可以应用以下设置：
在启动时，由剂量指导工具所建议的备选剂量不被传达给用户，而基准测试在后台中运行。当一段时间（例如2周）后时，基准测试已显示安全、有效且优于用户的当前剂量策略的新剂量策略，它可以被启用并运行，即，基于表现更好的备选DGA的剂量建议被传达给用户。当例如由于先前对剂量指导工具进行基准测试所基于的基础生理模型中的改变而需要剂量策略中的改变时，剂量指导工具被禁用而“安全模式”被激活，直到针对更新后的用户模型启用剂量指导工具为止。安全模式可以是用户的先前策略，或者可以是保守的给药策略，诸如官方ADA指南。
本发明可以被实现为计算机程序产品，该计算机程序产品包括被嵌入在非暂时性计算机可读存储介质中并被存储在CD-ROM、DVD、磁盘存储产品、USB密钥或任何其他非暂时性计算机可读数据或程序存储产品上的计算机程序机制。
在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行许多修改和变化，如对于本领域中的技术人员来说将是明显的那样。本文所描述的具体实施例仅作为示例来提供。选择和描述实施例是为了最好地解释本发明的原理及其实际应用，从而使得本领域中的其他技术人员能够最好地利用本发明以及具有如适合于预期特定用途的各种修改的各种实施例。本发明仅受所附权利要求书的项目以及这样的权利要求被赋予的等同物的全部范围限制。
例如，作为估计对算法剂量的响应而不是偏差分析的备选方法，可以使用“净影响”分析。在这种方法中，假设血糖变化来自一些“已知”输入和一些“未知”输入。已知输入是我们已经为该特定患者所指定的胰岛素-葡萄糖传递函数的生理模型。未知输入是无法直接建模的所有变化的源，但是可以使用反卷积或滚动时域估计（moving horizonestimation）来估计它们对血糖的影响。
dG1/dt=f(患者实际施用的胰岛素，t) + w(t)，其中
f是个性化确定的胰岛素模型（已知输入）。W(t)是例如压力、疾病、餐食、身体活动、胰岛素模型缺陷等的未知输入的影响。对于当前上下文中的应用，餐食也是未知输入，因为我们不想麻烦患者计算他们的碳水化合物并将其提供给用于餐食模型的算法。
当估计净影响即w^(t)时，则估计如果患者将施用由算法所建议的胰岛素剂量的情况下的葡萄糖变化。
dG2/dt=f(算法建议的胰岛素，t) + w^(t)
然后使用CUSUM检验来比较G1和G2的治疗结果。现在可以提取所期望的治疗结果，并且可以将患者的决策的性能与算法建议进行比较。
比率t检验的备选方案可以是任何变化检测或事件检测技术。我们想要检测的事件是算法与患者自己的决策相比的优越性。一种选项是累积和变化检测（CUSUM），因为它对于不是突然性而是渐进性的检测而言是最佳的。

Claims (12)

1.一种用于为查询受试者提供药物剂量指导推荐以治疗糖尿病的计算系统，其中所述系统包括一个或多个处理器和存储器，所述存储器包括：
-指令，所述指令在由所述一个或多个处理器执行时，执行针对当前剂量指导算法（DGA）来评估并基准测试一个或多个备选DGA的方法，所述指令包括以下步骤：
a）获得第一数据集，其包括在时间过程中取得的所述查询受试者的多个葡萄糖测量值并由此建立血糖史（BGH），所述多个葡萄糖测量值中的每个相应的葡萄糖测量值包括：
（i）血糖（BG）值，和
（ii）对应的血糖时间戳，其表示在时间过程中何时进行相应的葡萄糖测量，
b）获得第二数据集，其包括所述查询受试者的胰岛素剂量事件史（IH），所述IH包括在全部或部分的时间过程期间的至少一个剂量事件，所述至少一个剂量事件中的每个剂量事件包括：
（i）胰岛素剂量的量，和
（ii）对应的剂量事件时间戳，其表示在时间过程中何时发生相应的剂量事件，
c）获得适用于至少基于BGH来计算备选剂量推荐的一个或多个备选DGA，
d）获得用于所述查询受试者的生理模型（PM），所述生理模型（PM）适用于基于BGH和在给定时间注射的胰岛素的量对BG反应进行建模，
e）对应于根据当前DGA执行的并导致对应测得的BG治疗结果的最近剂量事件，对于给定的备选DGA：
i）确定备选剂量推荐，
ii）利用所述PM来计算对应的备选BG治疗结果，
iii）将所述备选BG治疗结果与所述测得的BG治疗结果进行比较和基准测试，
f）如果针对所述给定的备选DGA的基准测试超过给定的一组基准测试标准，则建议/使所述给定的备选DGA替换当前DGA。
2.根据权利要求1所述的计算系统，其中对于给定的备选DGA：
-针对在时间过程中执行的多个剂量事件的对应测得的BG治疗结果，对多个备选BG治疗结果执行所述比较和基准测试的步骤。
3.根据权利要求2所述的计算系统，其中：
-根据表示特定条件的标识符，对多个备选BG治疗结果执行比较、基准测试和替换的步骤。
4.根据权利要求3所述的计算系统，其中所述特定条件是特定事件和/或特定时间段。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的计算系统，其中：
-使用统计检验来执行对一个或多个备选DGA的一个或多个备选BG治疗结果进行比较和基准测试的步骤。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的计算系统，其中：
-对多个DGA执行所述比较和基准测试的步骤。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的计算系统，其中所述指令包括以下另外的步骤：
-对于给定的当前剂量推荐：
（i）利用所述PM来计算对于所述剂量推荐计算出的BG治疗结果，以及
（ii）将偏差BG结果计算为所述测得的BG治疗结果与计算出的BG治疗结果之间的差异，
-对于给定的备选DGA的对应备选BG治疗结果，将校正的备选BG治疗结果计算为备选BG治疗结果与偏差BG结果之和，
其中在所述比较和基准测试步骤中利用所述校正的备选BG治疗结果。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的计算系统，其中被替换的当前DGA成为新的备选DGA。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的计算系统，其中所述DGA适用于计算速效胰岛素的餐时量。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的计算系统，其中所述DGA适用于计算长效或超长效胰岛素的剂量推荐，每个DGA表示剂量滴定方案中给定的攻击性的水平。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的计算系统，其中所述指令包括以下另外的步骤：
g）利用当前DGA来确定当前剂量推荐。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的计算系统，其包括具有显示器的智能电话，所述显示器被控制以显示建议的DGA的替换。
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