CN114729004A - 杂环化合物 - Google Patents

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远又庆英
蒲香苗
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Abstract

提供具有IRAK‑M蛋白质的分解诱导作用，期待对于癌症、纤维化、感染病等的预防·治疗有用的新型杂环化合物和含有其的药品。根据本发明，提供由下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，在此，上述IRAK‑M结合物(M)由下述式(II)表示，[式(II)中，Y为CH或N，R01为H或Me，R03为以下的结构式BB所示的基团，(在此，＊表示与O的键合位置，＊＊表示与A的键合位置，n为0～2的整数。)，A为以下的结构式CC所示的基团或＊‑SO2‑＊，(在此，R05各自独立地为氢原子或C1‑6烷基)，R04为以下的结构式DD所示的任意的基团、可以被取代的C1‑6亚烷基、可以被取代的C3‑10亚环烷基、可以被取代的C6‑14亚芳基或键结键，(在此，＊表示与A的键合位置，＊＊表示与连接物的键合位置。)，箭头表示对于连接物(L)的键。]。

Description

杂环化合物
技术领域
本发明涉及具有白细胞介素1受体相关激酶M(interleukin-1 receptor-associated kinase-M，IRAK-M)蛋白质的分解诱导作用、期待对癌症、纤维化、感染病等的预防·治疗有用的杂环化合物和含有其的药品。
背景技术
以基于病情相关蛋白质的减少而进行的治疗为目的，尝试过利用E3连接酶来诱导靶蛋白的泛素化和蛋白酶体分解的化合物(有时称为Proteolysis Targeting Chimeras(PROTAC)或Specific and Nongenetic Inhibitor of Apoptosis Protein(IAP)-dependent Protein Eraser(SNIPER)等。)的开发(非专利文献1～9)。IRAK-M是作为蛋白激酶的IRAK家族的1种，是不具有激酶活性的假激酶(非专利文献10)。IRAK-M存在于除了TLR3以外的所有的Toll-样受体(Toll-like Receptor，TLR)的下游，是作为TLR/白细胞介素1(IL-1)受体信号转导通路的负反馈调节因子在生物体内发挥功能的蛋白质(非专利文献11)。其表达局限于包括胆管上皮细胞、肺上皮细胞和肠道上皮细胞在内的一部分上皮细胞和免疫细胞、特别是骨髓细胞内进行表达。IRAK-M通过在巨噬细胞、树状突细胞等先天免疫活性细胞中负向地控制TLR介导的炎性细胞因子的诱导信号，从而在内毒素耐受的诱导等免疫稳态维持中发挥重要的作用(非专利文献12)。据报道，IRAK-M有助于肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞、骨髓源性免疫抑制细胞和树状突细胞等的免疫抑制，从而参与癌增殖(非专利文献13～15)。此外，报道了IRAK-M在肺泡巨噬细胞中作用于其吞噬能力、对细菌的防御能力、胶原蛋白产生促进能力等，还与纤维化、哮喘、败血症后的二次感染、造血干细胞移植的感染性并发症(非专利文献16～18)等有关。因此，通过将作为E3连接酶的1种的X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein(XIAP)结合物与IRAK-M结合物用连接物连结而诱导IRAK-M的分解的化合物可以成为癌症、纤维化、感染病和IRAK-M蛋白质相关疾病的有希望的治疗药。
在专利文献1中报道了作为IRAK-M蛋白质分解诱导剂的化合物。
在专利文献2、3中报道了作为IRAK(特别是IRAK-4)蛋白质分解诱导剂的化合物。
在专利文献4～16中报道了利用IAP结合物来诱导蛋白质分解的化合物。
在专利文献17～20中报道了具有N-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺或N-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-胺结构的化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2017/211924号
专利文献2：国际公开第2019/099926号
专利文献3：国际公开第2019/133531号
专利文献4∶国际公开第2018/066545号
专利文献5∶日本特开2013-056837号公报
专利文献6∶国际公开第2016/169989号
专利文献7∶国际公开第2016/172134号
专利文献8∶国际公开第2017/011590号
专利文献9∶国际公开第2017/182418号
专利文献10：国际公开第2017/201449号
专利文献11：美国专利申请公开第2018/0118733号说明书
专利文献12：美国专利申请公开第2018/0134688号说明书
专利文献13：国际公开第2018/119448号
专利文献14：国际公开第2018/119357号
专利文献15：美国专利申请公开第2019/0119271号说明书
专利文献16：美国专利申请公开第2019/0175612号说明书
专利文献17：国际公开第2016/040330号
专利文献18：国际公开第2013/019966号
专利文献19：美国专利申请公开第2013/0040957号说明书
专利文献20：中国专利申请公开第103242341号公报
非专利文献
非专利文献1：Science，2017Mar 17；355(6330)：1163-1167
非专利文献2：Cell Chem Biol，2018Jan 18；25(1)：67-77.e3
非专利文献3：Cell Chem Biol，2017Sep 21；24(9)：1181-1190
非专利文献4：ACS Chem Biol，2017Apr 21；12(4)：892-898
非专利文献5：Cell Chem Biol，2018Jan 18；25(1)：78-87.e5
非专利文献6：Nat Rev Drug Discov，2017Feb；16(2)：101-114
非专利文献7：Nat Chem Biol，2015Aug；11(8)：611-7
非专利文献8：Chemistry&Biology，2010，17(6)：551-555
非专利文献9：Chembiochem，2005，6(1)：40-46
非专利文献10：J Biol Chem，1999Jul 2；274(27)：19403-19410
非专利文献11：Cell，2002Jul 26；110(2)：191-202
非专利文献12：Infect Dis Rep，2010Jan 1；2(1).pii：e9
非专利文献13：Oncogene，2011May 26；30(21)：2475-2484
非专利文献14：J Immunol，2010Oct 1；185(7)：4223-4232
非专利文献15：Mol Immunol，2007Jul；44(14)：3453-3461
非专利文献16：J Immunol，2015Feb 15；194(4)：1894-1904
非专利文献17：J Clin Invest，2006Sep；116(9)：2532-2542，Epub 2006Aug 17
非专利文献18：J Immunol，2010Jun 1；184(11)：6299-6308
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的在于提供具有IRAK-M蛋白质的分解诱导作用、期待对癌症、纤维化、感染病等的预防·治疗有用的新型杂环化合物和含有其的药品。
用于解决课题的手段
本发明人等为了发现IRAK-M蛋白质分解诱导药而进行了深入研究，结果发现下述式所示的化合物的IRAK-M蛋白质的分解诱导活性优异，对癌症、纤维化、感染病等的预防·治疗有用，因此完成了本发明。
即，本发明如下。
[1]一种由下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式1]
Figure BDA0003494551340000041
[2]根据上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，上述IRAK-M结合物(M)由下述式(II)表示，
[化学式2]
Figure BDA0003494551340000042
[式中，Y为CH或N，R01为H或Me，R03为以下的结构式所示的基团，
[化学式3]
Figure BDA0003494551340000043
(在此，＊表示与O的键合位置，＊＊表示与A的键合位置，n为0～2的整数。)，A为以下的结构式所示的基团或＊-SO2-＊，
[化学式4]
Figure BDA0003494551340000044
(在此，R05各自独立地为氢原子或C1-6烷基。)，
R04为以下的结构式所示的任意的基团、可以被取代的C1-6亚烷基、可以被取代的C3-10亚环烷基、可以被取代的C6-14亚芳基或键结键，
[化学式5]
Figure BDA0003494551340000051
(在此，＊表示与A的键合位置，＊＊表示与连接物的键合位置。)，
箭头表示对于连接物(L)的键。]。
[3]根据上述[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，上述IRAK-M结合物(M)由下述式(III)表示，
[化学式6]
Figure BDA0003494551340000052
[式中，Y为CH或N，R01为H或Me，A01为以下的结构式所示的基团或＊-SO2-＊，
[化学式7]
Figure BDA0003494551340000053
(在此，R05各自独立地为氢原子或C1-6烷基)，
R11为以下的结构式所示的任意的基团，
[化学式8]
Figure BDA0003494551340000054
(在此，＊表示与A01的键合位置，＊＊表示与连接物的键合位置。)，
箭头表示对于连接物(L)的键。]。
[4]根据上述[2]所述的化合物，其中，上述IRAK-M结合物(M)为由选自以下化合物中的化合物衍生的1价的基团，
5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-醇(5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-ol)、
5-((4-((2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-醇(5-((4-((2-methylthieno[3，2-b]pyridin-7-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-ol)、
1-甲基-5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-醇(1-methyl-5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)-1H-pyrazol-3-ol)、以及
4-((4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)磺酰基)苯酚(4-((4-(thieno[3，2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)phenol)。
[5]根据上述[1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，连接物(L)为可以包含杂原子的具有5-20个碳原子的基团。
[6]根据上述[1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，连接物(L)为以下所述的结构式所示的基团、＊-(CH2CH2O)n(CH2)m(NRCO)s(CH2)t-＊或键结键，
[化学式9]
Figure BDA0003494551340000061
(在此，＊表示对于IRAK-M结合物(M)的键。)
(n为1～5的自然数，m为0、1或2，s为0或1，t为0或1，R表示氢原子或C1-6烷基。)。
[7]根据上述[1]～[6]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，上述E3连接酶结合物(E)由下述式(IV)表示，
[化学式10]
Figure BDA0003494551340000071
[式中，R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07和R08各自独立地表示氢原子或可以相互形成环的C1-6烷基，
D为下述式(V)或下述式(VI)，
[化学式11]
Figure BDA0003494551340000072
(式中，m表示0～2的整数，n表示0～2的整数，W11表示亚甲基、二氟亚甲基、O、S、SO、SO2或NR，在此，R表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基或C1-6烷基磺酰基，T表示可以被卤代的C1-3烷基。)，
[化学式12]
Figure BDA0003494551340000073
(式中，Q表示氧原子、式-NR21-(式-NR21-中的R21表示氢原子、或C1-6烷基、可以与P一起形成环的C1-6烷基。)或键结键，P表示氢原子、C1-6烷基、或与连接物(L)的键(该与连接物(L)的键包括与Q一起形成环且键合于连接物(L)的键)。)，
E为下述式(VII)或下述式(VIII)，
[化学式13]
Figure BDA0003494551340000081
(式中的R21、R22、R23各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或可以被取代的氨基甲酰基，R25、R26各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、可以被取代的氨基甲酰基、或对于连接物(L)的键，R24表示氢原子、甲基、或对于连接物(L)的键。其中，对于连接物(L)的键为R24、R25或R26中的任一者。)，
[化学式14]
Figure BDA0003494551340000082
(式中的R31、R32、R33、R34、R35各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或可以被取代的氨基甲酰基，R表示氢原子、C1-6烷基、或对于连接物(L)的键。)，D或E中的任一者与连接物(L)键合。]。
[8]根据上述[1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，上述E3连接酶结合物(E)由下述式(IV)表示，
[化学式15]
Figure BDA0003494551340000091
[式中，R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07和R08各自独立地表示氢原子或甲基，
D为下述式(V-1)或下述式(VI-1)，
[化学式16]
Figure BDA0003494551340000092
(式中，W11表示亚甲基或二氟亚甲基。)，
[化学式17]
Figure BDA0003494551340000093
(式中，Q表示对于连接物(L)的键。)，
E为下述式(VII)或下述式(VIII)，
[化学式18]
Figure BDA0003494551340000094
(式中的R21、R22、R23各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，R25、R26各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、或对于连接物(L)的键，R24表示氢原子、甲基、或对于连接物(L)的键。其中，对于连接物(L)的键为R24、R25或R26中的任一者。)，
[化学式19]
Figure BDA0003494551340000101
(式中的R31、R32、R33、R34、R35各自独立地表示氢原子、卤素原子、或C1-6烷基，R表示氢原子、C1-6烷基、或对于连接物(L)的键。)，D或E中的任一者与连接物(L)键合。]。
[9]根据上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，上述IRAK-M结合物(M)由下述式(III)表示，
[化学式20]
Figure BDA0003494551340000102
[式中，Y为CH或N，R01为H或Me，A01为＊-CH2-＊或＊-SO2-＊，R11表示以下的结构式所示的任意的基团，
[化学式21]
Figure BDA0003494551340000103
(在此，＊表示与A的键合位置，＊＊表示与连接物的键合位置。)，
箭头表示对于连接物(L)的键。]，
连接物(L)为以下所述的结构式所示的基团、＊-(CH2CH2O)n(CH2)m(NRCO)s(CH2)t-＊或键结键，
[化学式22]
Figure BDA0003494551340000111
(在此，＊表示对于IRAK-M结合物(M)的键。)
(n为1～5的自然数，m为0、1或2，s为0或1，t为0或1，R表示氢原子或C1-6烷基。)，
E3连接酶结合物(E)由下述式(IV)表示，
[化学式23]
Figure BDA0003494551340000112
[式中，式中，R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07和R08各自独立地表示氢原子或甲基，D为下述式(V-2)或下述式(VI-1)，
[化学式24]
Figure BDA0003494551340000113
[化学式25]
Figure BDA0003494551340000121
(式(VI-1)中，Q表示对于连接物(L)的键。)，
E为下述式(VII)或下述式(VIII)，
[化学式26]
Figure BDA0003494551340000122
(式中的R21、R22、R23各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，R25、R26各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、或对于连接物(L)的键，R24表示氢原子、甲基、或对于连接物(L)的键。其中，对于连接物(L)的键为R24、R25或R26中的任一者。)，
[化学式27]
Figure BDA0003494551340000123
(式中的R31、R32、R33、R34、R35各自独立地表示氢原子、卤素原子、或C1-6烷基，R表示氢原子或对于连接物(L)的键。)，D或E中的任一者与连接物(L)键合。]。
[10]根据上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下的化合物1～11，
化合物1∶2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-N，1-二甲基-N-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-5，6-difluoro-N，1-dimethyl-N-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)，
[化学式28]
Figure BDA0003494551340000131
化合物2：2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-N-(2-(2-(2-(4-((4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-6-methoxy-1-methyl-N-(2-(2-(2-(4-((4-(thieno[3，2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)，
[化学式29]
Figure BDA0003494551340000141
化合物3：1-((R)-4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-((2R，5R)-5-甲基-2-((2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(1-((R)-4-(5，6-difluoro-1-methyl-1H-indole-2-carbonyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-2-((2R，5R)-5-methyl-2-((2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)methyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one)，
[化学式30]
Figure BDA0003494551340000142
化合物4：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-3-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5，6-difluoro-1-methyl-3-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)，
[化学式31]
Figure BDA0003494551340000151
化合物5：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(3-甲基-2-氧代-14-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5，6-difluoro-1-(3-methyl-2-oxo-14-((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)-6，9，12-trioxa-3-azatetradecyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)，
[化学式32]
Figure BDA0003494551340000161
化合物6：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5，6-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)，
[化学式33]
Figure BDA0003494551340000162
化合物7：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5-氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-引哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5-fluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)，
[化学式34]
Figure BDA0003494551340000171
化合物8：(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-4-(5，6-二氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-4-(5，6-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)，
[化学式35]
Figure BDA0003494551340000172
化合物9：(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-4-(5-氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-4-(5-fluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)，
[化学式36]
Figure BDA0003494551340000181
化合物10：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5，6-difluoro-1-methyl-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)，
[化学式37]
Figure BDA0003494551340000182
，以及
化合物11：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(2-甲基-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(2-methyl-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-5-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)
[化学式38]
Figure BDA0003494551340000191
[11]一种药品，其含有上述[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[12]根据上述[11]所述的药品，其为IRAK-M蛋白质分解诱导药。
[13]根据上述[11]或[12]所述的药品，其为癌症的预防或治疗剂。
[14]根据上述[11]～[13]中任一项所述的药品，其与其他抗癌剂组合使用。
[15]一种TRAK-M蛋白质分解的诱导方法，其特征在于，对需要治疗的患者给予有效量的上述[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[16]一种癌症的预防或治疗方法，其特征在于，对需要治疗的患者给予有效量的上述[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
发明的效果
本发明化合物具有诱导IRAK-M蛋白质的分解的活性，可以用作癌症、纤维化、感染病的预防剂或治疗剂。
附图说明
图1是使用Lewis肺癌细胞接种模型，将实施例1、6、7、8和9的化合物每3天皮下给予3次，确认各组的肿瘤尺寸的经日变化的结果。各化合物使用图中所示的盐。图表示平均值±标准误差。
具体实施方式
以下，以例示性的实施方式为例，利用能够在本发明的实施中使用的优选的方法和材料对本发明化合物、它们的制造方法和用途进行说明。需要说明的是，只要在文中没有特别说明，则本说明书中使用的全部技术术语和科学术语具有与本发明所属技术领域的本领域技术人员通常理解的含义相同的含义。另外，与本说明书中记载的那些等同或相同的任意材料和方法可以同样地用于本发明的实施中。另外，与本说明书中记载的发明相关联地在本说明书中引用的全部出版物和专利例如作为表示本发明可使用的方法、材料等的出版物和专利，构成本说明书的一部分。
需要说明的是，在本说明书中，表示数值范围的“A～B”的记载是指包括作为端点的A和B的数值范围。另外，对于“A至B”也是同样。
在本说明书中，“Me”是指甲基，除了通过上下文而明确表示不同的含义的情况。
在本说明书中，在记载取代基等化合物名的情况下，有时也使用惯用名代替正式名称，但它们是指相同的化合物。
以下，对本说明书中使用的各取代基的定义进行详细说明。除非另有说明，否则各取代基具有以下定义。
本说明书中，作为“卤素原子”，例如可举出氟、氯、溴、碘。
本说明书中，作为“C1-3烷基”，例如可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基。
本说明书中，作为“可以被卤代的C1-3烷基”，例如可举出具有1至5个卤素原子的C1-3烷基。作为具体例，可举出甲基、氯甲基、氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、丙基、2，2-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、环丙基、1-氟环丙基、2-氯环丙基、2-氟环丙基、2，2-二氟环丙基、2，3-二氟环丙基。
本说明书中，作为“C1-6烷基”，例如可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
本说明书中，作为“可以被卤代的C1-6烷基”，例如可举出可以具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基。作为具体例，可举出甲基、氯甲基、氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2，2-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基。
本说明书中，作为“C2-6烯基”，例如可举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基。
本说明书中，作为“C1-6烷基磺酰基”，例如可举出甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基。
本说明书中，作为“C6-14芳基”，例如可举出苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基。
本说明书中，作为“C6-14亚芳基”，例如可举出亚苯基、1，5-亚萘基、1，4-亚萘基、2，3-亚萘基、1，8-亚蒽基、9，10-亚蒽基。
本说明书中，作为“C1-6烷氧基”，例如可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基。
本说明书中，作为“烃基”(包括“可以被取代的烃基”中的“烃基”)，例如可举出C1-3烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基、C2-6烯基、C6-14芳基、C6-14亚芳基。本说明书中，作为“可以被取代的烃基”，例如可举出具有选自下述的取代基组A中的取代基的烃基。
[取代基组A]
(1)卤素原子、
(2)C1-3烷基、
(3)C1-6烷氧基、
(4)氨基。
“可以被取代的烃基”中的上述取代基的数目例如为1至5个，优选为1至3个。在取代基数为2个以上的情况下，各取代基可以相同也可以不同。
本说明书中，作为“可以被取代的C1-6亚烷基”或“可以被取代的C3-10亚环烷基”，例如可举出：可以具有选自上述取代基组A(卤素原子、C1-3烷基、C1-6烷氧基和氨基)中的取代基的C1-6亚烷基或C3-10亚环烷基。上述取代基的数目例如为1至5个。在取代基数为2个以上的情况下，各取代基可以相同也可以不同。
本说明书中，作为“可以被取代的C6-14芳基”或“可以被取代的C6-14亚芳基”，例如可举出：可以具有选自上述取代基组A(卤素原子、C1-3烷基、C1-6烷氧基和氨基)中的取代基的C6-14芳基或C6-14亚芳基。取代基的数目例如为1至3个。在取代基数为2个以上的情况下，各取代基可以相同也可以不同。
本说明书中，作为“可以被取代的氨基甲酰基”，例如可举出：可以具有“可以分别具有选自取代基组A(卤素原子、C1-3烷基、C1-6烷氧基和氨基)中的1至3个取代基的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基中的1个或2个取代基”的氨基甲酰基。
本说明书中，作为“C1-6亚烷基”，例如可举出亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、2，2-亚丙基、1，4-亚丁基、1，2-亚丁基、1，3-亚丁基、2，2-亚丁基、1，5-亚戊基、3，3-亚戊基、1，6-亚己基。
本说明书中，作为“C3-10亚环烷基”，例如可举出1，1-亚环丙基、顺式-1，2-亚环丙基、反式-1，2-亚环丙基、1，1-亚环丁基、顺式-1，2-亚环丁基、反式-1，2-亚环丁基、顺式-1，3-亚环丁基、反式-1，3-亚环丁基、1，1-亚环戊基、顺式-1，2-亚环戊基、反式-1，2-亚环戊基、顺式-1，3-亚环戊基、反式-1，3-亚环戊基、1，1-亚环己基、顺式-1，2-亚环己基、反式-1，2-亚环己基、顺式-1，3-亚环己基、反式-1，3-亚环己基、顺式-1，4-亚环己基、反式-1，4-亚环己基、1，1-亚环庚基、1，1-亚环辛基、2，2-二甲基-1，1-亚环丙基、2，3-二甲基-1，1-亚环丙基、2，2，3，3，4，4-四甲基-1，1-亚环丁基、7，7-亚降蒈烷(日文：ノルカラニレン)基、7，7-亚降蒎烷(日文：ノルピナ二レン)基、7，7-亚降崁烷(日文：ノルボルナニレン)基。
本说明书中，“连接物”是指用于将对象化合物的一部分与另外的化合物结合的化学部分(结构)。在本说明书中记载例示性的连接物。例如，在本说明书所记载的任意化合物中，为了将其一部分结构与另一部分结构结合而利用的化学的结构可以用作连接物，相当于本说明书中所说的连接物。
本说明书中，“可以包含杂原子的具有5-20个碳原子的基团”是指可以含有选自N和O中的至少1个杂原子的C5-20的直链或支链的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳基烷基或烷基芳基，与同一碳原子键合的基团可以一起键合而形成环。
本说明书中，“键结键”表示经由键结键而相邻的2个基团以单键进行键合的状态。另外，在多个“键结键”连结的情况下，表示其全部相互以单键结合的状态。
以下，对式(II)的各符号进行说明。
Y为CH或N，优选为CH。
R01为H或Me，优选为H。
箭头表示对于连接物(L)的键。
R03为以下的结构式所示的基团，
[化学式39]
Figure BDA0003494551340000241
(在此，＊表示与O的键合位置，＊＊表示与A的键合位置，n为0～2的整数)，最优选为以下的结构式所示的基团，
[化学式40]
Figure BDA0003494551340000242
(在此，＊表示与O的键合位置，＊＊表示与A的键合位置。)。
A为以下的结构式所示的基团或＊-SO2-＊，
[化学式41]
Figure BDA0003494551340000243
(在此，R05各自独立地为氢原子或C1-6烷基。)，优选为＊-CH2-＊或＊-SO2-＊。
R04为以下的结构式所示的任意的基团、可以被取代的C1-6亚烷基、可以被取代的C3-10亚环烷基、可以被取代的C6-14亚芳基或键结键，
[化学式42]
Figure BDA0003494551340000244
(在此，＊表示与A的键合位置，＊＊表示与连接物的键合位置。)，优选为上述结构式所示的任意的基团。
作为R04所示的“可以被取代的C1-6亚烷基”、“可以被取代的C3-10亚环烷基”和“可以被取代的C6-14亚芳基”的“取代基”，可举出选自上述取代基组A中的取代基。取代基的数目例如为1至3个。在取代基数为2个以上的情况下，各取代基可以相同也可以不同。
以下，对式(IV)的各符号进行说明。
R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07和R08各自独立地表示氢原子或可以相互形成环的C1-6烷基，优选各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，更优选各自独立地表示氢原子或C1-3烷基，进一步优选各自独立地表示氢原子或甲基。
D或E中的任一个与连接物(L)键合。
D由下述式(V)或下述式(VI)表示，
[化学式43]
Figure BDA0003494551340000251
(式(V)中，m表示0～2的整数，n表示0～2的整数，W11表示亚甲基、二氟亚甲基、O、S、SO、SO2或NR，在此，R表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基或C1-6烷基磺酰基，T表示可以被卤代的C1-3烷基。)，
[化学式44]
Figure BDA0003494551340000252
(式(VI)中，Q表示氧原子、式-NR21-(式-NR21-中的R21表示氢原子、或C1-6烷基、可以与P一起形成环的烷基。)或键结键，P表示氢原子、C1-6烷基或与连接物(L)的键(该与连接物(L)的键包括与Q一起形成环且键合于连接物(L)的键)。)。
D优选为下述式(V-2)或下述式(VI-1)，
[化学式45]
Figure BDA0003494551340000261
[化学式46]
Figure BDA0003494551340000262
(式(VI-1)中，Q表示对于连接物(L)的键。)。
上述D可以在式(VI)中的P和Q、或式(VI-1)中的Q处与连接物(L)键合。
E为下述式(VII)或下述式(VIII)，
[化学式47]
Figure BDA0003494551340000263
(式(VII)中的R21、R22、R23各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或可以被取代的氨基甲酰基，优选R21、R22、R23各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，R25、R26各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基，可以被取代的氨基甲酰基、或对于连接物(L)的键，优选R25、R26各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或对于连接物(L)的键，R24表示氢原子、甲基、或对于连接物(L)的键。其中，对于连接物(L)的键为R24、R25或R26中的任一者。)
[化学式48]
Figure BDA0003494551340000271
(式(VIII)中的R31、R32、R33、R34、R35各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或可以被取代的氨基甲酰基，优选R31、R32、R33、R34、R35各自独立地表示氢原子、卤素原子、或C1-6烷基，R表示氢原子、C1-6烷基或对于连接物(L)的键。)。
以下，对式(I)的连接物(L)进行说明。
连接物(L)优选为可以包含杂原子的具有5-20个碳原子的基团，更优选为以下所述的结构式所示的基团、＊-(CH2CH2O)n(CH2)m(NRCO)s(CH2)t-＊(n为1～5的自然数，m为0、1或2，s为0或1，t为0或1，R表示氢原子或C1-6烷基。)或键结键，
[化学式49]
Figure BDA0003494551340000272
进一步优选为以下所述的结构式所示的基团或＊-(CH2CH2O)n-＊(n为1～5的自然数。)，
[化学式50]
Figure BDA0003494551340000281
(在此，＊表示对于IRAK-M结合物(M)的键。)。
本说明书中，“附加功能的化合物”是指存在于生物体中的任意的蛋白质的结合物、细胞穿膜肽(Cell Penetrating Peptide：CPP)或使化合物停留在肠道中的药动团(原文：kinetophore)(例如短链肽、糖和由季铵封端了的聚环氧乙烷等)。
本说明书中，“IRAK-M蛋白质相关疾病”是指：疾患或疾病为根据与IRAK-M蛋白质本身或其控制的异常的相关性而被说明或推测的疾病。蛋白质的异常例如可举出生物体内的蛋白质的异常表达、亢进、突变型蛋白质的存在，但不限于此。
化合物(I)中所含的本发明的化合物可以作为制造本发明的其他化合物(I)时的合成中间体使用。另外，也可以作为制造化合物(I)以外的IRAK-M蛋白质分解诱导药时的合成中间体使用。
在化合物(I)为盐的情况下，作为这样的盐，例如可举出金属盐、铵盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等。作为金属盐的优选例，例如可举出钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐、钡盐等碱土金属盐；铝盐等。作为与有机碱的盐的优选例，例如可举出与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N，N’-二苄基乙二胺等的盐。作为与无机酸的盐的优选例，例如可举出与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。作为与有机酸的盐的优选例，例如可举出与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。作为与碱性氨基酸的盐的优选例，例如可举出与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐，作为与酸性氨基酸的盐的优选例，例如可举出与天门冬氨酸、谷氨酸等的盐。
其中，优选药学上可接受的盐。例如，在化合物内具有酸性官能团的情况下，可举出碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)等无机盐、铵盐等，另外，在化合物内具有碱性官能团的情况下，例如可举出与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐、或与乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐。
以下，对本发明化合物的制造法进行说明。以下的制造方法中的各工序中使用的原料、试药、以及所得到的化合物可以分别形成盐。作为这样的盐，例如可举出与上述的本发明化合物的盐同样的盐等。
在各工序中得到的化合物为游离化合物的情况下，可以通过本身公知的方法转化为目标盐。相反，在各工序中得到的化合物为盐的情况下，可以通过本身公知的方法转化为游离体或作为目标的其他种类的盐。
各工序中得到的化合物也可以直接以反应液的形式、或者以粗产物的形式得到之后用于后续反应。或者，可以将各工序中得到的化合物按照常规方法由反应混合物通过浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分馏、色谱法等分离方法进行分离和/或纯化。
在各工序的原料、试药的化合物为市售的情况下，可以直接使用市售品。
在各工序的反应中，反应时间可以根据所使用的试药、溶剂而不同，在没有特别记载的情况下，通常为1分钟～48小时，优选为10分钟～8小时。
在各工序的反应中，反应温度可以根据所使用的试药、溶剂而不同，在没有特别记载的情况下，通常为-78℃～300℃，优选为-78℃～150℃。
在各工序的反应中，压力可以根据所使用的试药、溶剂而不同，在没有特别记载的情况下，通常为1个大气压～20个大气压，优选为1个大气压～3个大气压。
在各工序的反应中，例如有时使用Biotage公司制Initiator等Microwave合成装置。反应温度可以根据所使用的试药、溶剂而不同，在没有特别记载的情况下，通常为室温～300℃，优选为50℃～250℃。反应时间可以根据所使用的试药、溶剂而不同，在没有特别记载的情况下，通常为1分钟～48小时，优选为1分钟～8小时。
在各工序的反应中，在没有特别记载的情况下，可以使用相对于基质为0.5当量～20当量、优选为0.8当量～5当量的试药。在使用试药作为催化剂的情况下，可以使用相对于基质为0.001当量～1当量、优选为0.01当量～0.2当量的试药。在试药兼作反应溶剂的情况下，试药可以使用溶剂量。
在各工序的反应中，在没有特别记载的情况下，这些反应在无溶剂、或者溶解或悬浮于适当的溶剂中来进行。作为溶剂的具体例，可举出实施例中记载的溶剂或以下溶剂。
醇类：甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇等；
醚类：二乙醚、二苯醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等；
芳香族烃类：氯苯、甲苯、二甲苯等；
饱和烃类：环己烷、己烷等；
酰胺类：N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；
卤代烃类：二氯甲烷、四氯化碳等；
腈类：乙腈等；
亚砜类：二甲基亚砜等；
芳香族有机碱类：吡啶等；
酸酐类：乙酸酐等；
有机酸类：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；
无机酸类：盐酸、硫酸等；
酯类：乙酸乙酯等；
酮类：丙酮、甲乙酮等；
水。
上述溶剂可以以适当的比例混合使用2种以上。
在各工序的反应中使用碱的情况下，例如可以使用以下所示的碱或实施例中记载的碱。
无机碱类：氢氧化钠、氢氧化镁等；
碱性盐类：碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠等；
有机碱类：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶等；
金属醇盐类：乙醇钠、叔丁醇钾等；
碱金属氢化物类：氢化钠等；
氨基金属(日文：金属アミド)类：氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等；
有机锂类：正丁基锂等。
在各工序的反应中使用酸或酸性催化剂的情况下，例如可以使用以下所示的酸、酸性催化剂、或者实施例中记载的酸、酸性催化剂。
无机酸类：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；
有机酸类：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；
路易斯酸：三氟化硼二乙醚络合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。
只要没有特别记载，则各工序的反应可以按照本身公知的方法来进行，例如，第5版实验化学讲座，13卷～19卷(日本化学会编)；新实验化学讲座，14卷～15卷(日本化学会编)；精密有机化学修订第2版(L.F.Tietze，Th.Eicher，南江堂)；修订有机人名反应其结构与要点(日文：改訂有機人名反応芒のしくみとポイント)(东乡秀雄著，讲谈社)；ORGANICSYNTHESES Collective Volume I～VII(John Wiley&Sons Inc.)；Modern OrganicSynthesis in the Laboratory ACollection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li著，OXFORD UNIVERSITY出版)；Comprehensive Heterocyclic ChemistryIII，Vol.1～Vol.14(Elsevier·Japan株式会社)；从人名反应学习的有机合成战略(日文：人名反応に学ぶ有機合成戦略)(富冈清监译，化学同人发行)；Comprehensive OrganicTransformations(VCHPublishersInc.)1989年刊等中记载的方法、或者实施例中记载的方法。
在各工序中，官能团的保护或脱保护反应可以按照本身公知的方法，例如Wiley-Interscience社2007年刊“Protective Groups in Organic Synthesis，4th Ed.”(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著)；Thieme公司2004年刊“Protecting Groups 3rdEd.”(P.J.Kocienski著)等中记载的方法、或实施例中记载方法来进行。
作为醇等的羟基、酚性羟基的保护基，例如可举出：甲氧基甲醚、苄基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃醚等醚型保护基；乙酸酯等羧酸酯型保护基；甲磺酸酯等磺酸酯型保护基；碳酸叔丁酯等碳酸酯型保护基等。
作为醛的羰基的保护基，例如可举出二甲基缩醛等缩醛型保护基；环状1，3-二氧六环等环状缩醛型保护基等。
作为酮的羰基的保护基，例如可举出二甲基缩酮等缩酮型保护基；环状1，3-二氧六环等环状缩酮型保护基；邻甲基肟等肟型保护基；N，N-二甲基腙等腙型保护基等。
作为羧基的保护基，例如可举出甲酯等酯型保护基；N，N-二甲基酰胺等酰胺型保护基等。
作为硫醇的保护基，例如可举出苄基硫醚等醚型保护基；硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯等酯型保护基等。
作为氨基、咪唑、吡咯、吲哚等芳香族杂环的保护基，例如可举出：氨基甲酸苄酯等氨基甲酸酯型保护基；乙酰胺等酰胺型保护基；N-三苯基甲胺等烷基胺型保护基、甲磺酰胺等磺酰胺型保护基等。
保护基的除去可以利用本身公知的方法例如使用酸、碱、紫外光、肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基卤硅烷(例如三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷)的方法、还原法等来进行，。
在各工序中，在进行还原反应的情况下，作为所使用的还原剂，可举出：氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、三乙酰氧基硼四甲基氢化铵等金属氢化物类；硼烷四氢呋喃络合物等硼烷类；雷尼镍；雷尼钴；氢；甲酸；三乙基硅烷等。在将碳-碳双键或三键还原的情况下，有使用钯-碳、Lindlar催化剂等催化剂的方法。
在各工序中，在进行氧化反应的情况下，作为所使用的氧化剂，可举出：间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等过酸类；高氯酸四丁基铵等高氯酸盐类；氯酸钠等氯酸盐类；亚氯酸钠等亚氯酸盐类；高碘酸钠等高碘酸类；亚碘酰苯等高化合价碘试药；二氧化锰、高锰酸钾等具有锰的试药；四乙酸铅等铅类；氯铬酸吡啶鎓(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、琼斯试药等具有铬的试药；N-溴代琥珀酰亚胺(NB S)等卤素化合物类；氧；臭氧；三氧化硫·吡啶络合物；四氧化锇；二氧化硒；2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)等。
在各工序中，在进行自由基环化反应的情况下，作为所使用的自由基引发剂，可举出：偶氮二异丁腈(AIBN)等偶氮化合物；4-4’-偶氮双-4-氰基戊酸(ACPA)等水溶性自由基引发剂；空气或氧存在下的三乙基硼；过氧化苯甲酰等。另外，作为所使用的自由基反应试剂，可举出三丁基锡烷、三(三甲基甲硅烷基)硅烷、1，1，2，2-四苯基二硅烷、二苯基硅烷、碘化钐等。
在各工序中，在进行Wittig反应的情况下，作为所使用的Wittig试药，可举出亚烷基膦烷(日文：アルキリデンホスホラン)类等。亚烷基膦烷类可以通过本身公知的方法，例如使鳞盐与强碱反应来制备。
在各工序中，在进行Horner-Emmons反应的情况下，作为所使用的试药，可举出：二甲基膦酰基乙酸甲酯、二乙基膦酰基乙酸乙酯等膦酰基乙酸酯类；碱金属氢化物类、有机锂类等碱。
在各工序中，在进行Friedel-Crafts反应的情况下，作为所使用的试药，可举出路易斯酸与酰氯的组合、或路易斯酸与烷化剂(例如卤代烷类、醇、烯烃类等)的组合。或者也可以使用有机酸、无机酸来代替路易斯酸，也可以使用乙酸酐等酸酐来代替酰氯。
在各工序中，在进行芳香族亲核取代反应的情况下，作为试药，可以使用亲核剂(例如胺类、咪唑等)和碱(例如碱性盐类、有机碱类等)。
在各工序中，在进行利用碳负离子的亲核加成反应、利用碳负离子的亲核1，4-加成反应(Michael加成反应)、或者利用碳负离子的亲核取代反应的情况下，作为用于产生碳负离子的碱，可举出有机锂类、金属醇盐类、无机碱类、有机碱类等。
在各工序中，在进行Grignard反应的情况下，作为Grignard试药，可举出苯基溴化镁等芳基卤化镁类；甲基溴化镁等烷基卤化镁类。Grignard试药可以通过本身公知的方法来制备，例如将醚或四氢呋喃作为溶剂，使卤代烷或卤代芳基与金属镁反应。
在各工序中，在进行Knoevenagel缩合反应的情况下，作为试药，可以使用夹在两个吸电子基团之间的活性亚甲基化合物(例如丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)和碱(例如有机碱类、金属醇盐类、无机碱类)。
在各工序中，在进行Vilsmeier-Haack反应的情况下，作为试药，可以使用磷酰氯和酰胺衍生物(例如N，N-二甲基甲酰胺等)。
在各工序中，在进行醇类、卤代烷类、磺酸酯类的叠氮化反应的情况下，作为所使用的叠氮化剂，可举出叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、叠氮三甲基硅烷、叠氮化钠等。例如，在将醇类叠氮化的情况下，有使用叠氮磷酸二苯酯和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的方法、使用叠氮三甲基硅烷和路易斯酸的方法等。
在各工序中，在进行还原氨基化反应的情况下，作为所使用的还原剂，可举出三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢、甲酸等。在基质为胺化合物的情况下，作为所使用的羰基化合物，除了低聚甲醛以外，还可举出乙醛等醛类、环己酮等酮类。在基质为羰基化合物的情况下，作为所使用的胺类，可举出氨、甲胺等伯胺；二甲胺等仲胺等。
在各工序中，在进行光延反应的情况下，作为试药，可以使用偶氮二甲酸酯类(例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯等)和三苯基膦。
在各工序中，在进行酯化反应、酰胺化反应、或脲化反应的情况下，作为所使用的试药，可举出：酰氯、酰溴等酰卤体；酸酐、活性酯体、硫酸酯体等经过活化的羧酸类。作为羧酸的活化剂，可举出：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)等碳二亚胺系缩合剂；4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物-n-水合物(DMT-MM)等三嗪系缩合剂；1，1-羰基二咪唑(CDI)等碳酸酯系缩合剂；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻盐(BOP试药)；碘化2-氯-1-甲基-吡啶鎓(向山试药)；亚硫酰氯；氯甲酸乙酯等卤代甲酸低级烷基酯；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧三磷酸-2，4，6-三氧化物(T3P)；或它们的组合等。在使用碳二亚胺系缩合剂的情况下，可以在反应中进一步加入1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等添加剂。
在各工序中，在进行偶联反应的情况下，作为所使用的金属催化剂，可举出：乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(日文：ジク口口ビス(ト少工チルホスフイン)パラジウム(II))、乙酸钯(II)等钯化合物；四(三苯基膦)镍(0)等镍化合物；三(三苯基膦)氯化铑(III)等铑化合物；钴化合物；氧化铜、碘化铜(I)等铜化合物；铂化合物等。还可以在反应中加入碱，作为这样的碱，可举出无机碱类、碱性盐类等。
在各工序中，在进行硫代羰基化反应的情况下，作为硫代羰基化剂，代表性的是可以使用五硫化二磷，但除了五硫化二磷以外，还可以使用2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson试药)等具有1，3，2，4-二硫二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物结构的试药。
在各工序中，在进行Wohl-Ziegler反应的情况下，作为所使用的卤化剂，可举出N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯等。此外，通过向反应中加入热、光、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等自由基引发剂，能够使反应加速。
在各工序中，在进行羟基的卤代反应的情况下，作为所使用的卤化剂，可举出氢卤酸和无机酸的酰卤化物，具体而言，如果为氯化，则可举出盐酸、亚硫酰氯、磷酰氯等，如果为溴化，则可举出48％氢溴酸等。另外，也可以使用通过三苯基膦与四氯化碳或四溴化碳等的作用而由醇得到卤代烷的方法。或者，也可以使用经过将醇转化为磺酸酯之后，与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应这样的两步反应来合成卤代烷的方法。
在各工序中，在进行Arbuzov反应的情况下，作为所使用的试药，可举出：溴乙酸乙酯等卤代烷类；亚磷酸三乙酯、亚磷酸三(异丙基)酯等亚磷酸酯类。
在各工序中，在进行磺酸酯化反应的情况下，作为所使用的磺酰化剂，可举出甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐等。
在各工序中，在进行水解反应的情况下，作为试药，可以使用酸或碱。另外，在进行叔丁酯的酸水解反应的情况下，为了还原性地捕获副生成的叔丁基阳离子，有时加入甲酸、三乙基硅烷等。
在各工序中，在进行脱水反应的情况下，作为所使用的脱水剂，可举出硫酸、五氧化二磷、磷酰氯、N，N’-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多聚磷酸等。
在各工序中，在进行醇类或胺类或在环内具有NH基的芳香族杂环(例如咪唑、吡唑)等的烷基化反应的情况下，作为烷化剂，可举出：可以被取代的卤代烷(例如碘甲烷)或具有可以被取代的C1-6烷基磺酰氧基作为离去基团的可以被取代的烷基、或具有可以被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基的可以被取代的烷基、或2-氯-2，2-二氟乙酸钠、2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸等。另外，作为所使用的碱，可举出有机锂类、金属醇盐类、无机碱类、有机碱类等。
在各工序中，在进行氟化反应的情况下，作为所使用的氟化剂，可举出DAST(二乙氨基三氟化硫)、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(Selectfluor)、4-叔丁基-2，6-二甲基苯基三氟化硫(FLUOLEAD)等。
在各工序中，在进行Huisgen反应的情况下，作为所使用的试药，可以使用叠氮化合物和炔烃化合物。作为催化剂，可举出1价的铜离子，例如碘化铜、氯化铜、氰化铜等。
在各工序中，在进行偶联反应的情况下，作为偶联反应，可举出铃木偶联、Stille偶联、Buchwald-Hartwig偶联、根岸偶联(日文：根岸偶联)、沟吕木-Heck反应、使用氰化铜或氰化锌的氰化反应等。偶联反应中使用的金属催化剂、膦配体和碱等试药除了上述试药以外，还可以通过本身公知的方法(例如，J.F.Hartwig，S.Shekhar，Q.Shen，F.Barrios-Landeros，in The Chemistry of Anilines，Z.Rappoport，Ed.，Wiley-Intersicence，NewYork(2007)；L.Jiang，S.L.Buchwald，in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，2nd Ed.，A.de Meijere，F.Diederich，Eds.，Wiley-VCH，Weinheim，Germany(2004)；J.F.Hartwig，in Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis，A.de Meijere，F.Diederich，Eds.，Wiley，New York(2002)；J.F.Hartwig，in ModernAmination Methods，A.Ricci，Ed.，Wiley-VCH，Weinheim，(2000)中记载的方法)、或以它们为基准的方法来使用。
以下，对化合物(I)的制造法进行说明。
只要没有特别记载，则以下的反应式中的各符号表示与上文相同的含义。在没有说明具体制法的情况下，原料化合物可以容易地获得市售品、或者可以通过本身公知的方法或以其为基准的方法和实施例中记载的方法来制造。
在进行各工序的反应时，在存在发生目标以外的反应的反应性部位的情况下，可以根据需要，通过本身公知的方法预先向该反应性部位导入保护基，在进行目标反应后仍然通过本身公知的方法将该保护基除去。例如，原料化合物、中间体具有氨基、羧基或羟基作为取代基的情况下，这些基团可以被肽化学等中通常使用的保护基保护。在该情况下，在反应后，根据需要除去保护基，由此能够得到目标化合物。
化合物(I)可以通过以下流程所示的方法，由作为IRAK-M结合物的化合物(1)或作为E3连接酶结合物的化合物(4)来合成。在各流程中，化合物(I)和各反应中间体可以各自独立地形成盐。
流程1
[化学式51]
Figure BDA0003494551340000381
化合物(3)可以通过使化合物(1)或其反应性衍生物与作为连接物(L)的化合物(2)或其反应性衍生物进行酰胺化反应、光延反应、烷基化反应或偶联反应等来制造，化合物(I)可以通过使化合物(3)或其反应性衍生物与化合物(4)或其反应性衍生物进行酰胺化反应、光延反应、烷基化反应或偶联反应等来制造。
化合物(5)可以通过使化合物(4)或其反应性衍生物与化合物(2)或其反应性衍生物进行酰胺化反应、光延反应、烷基化反应或偶联反应等来制造，化合物(I)可以通过使化合物(5)或其反应性衍生物与化合物(1)或其反应性衍生物进行酰胺化反应、光延反应、烷基化反应或偶联反应等来制造。
化合物(3a)可以通过使化合物(1)或其反应性衍生物与化合物(2a)或其反应性衍生物进行酰胺化反应、光延反应、烷基化反应或偶联反应等来制造，化合物(5a)可以通过使化合物(4)或其反应性衍生物与化合物(2b)或其反应性衍生物进行酰胺化反应、光延反应、烷基化反应或偶联反应等来制造，化合物(I)可以通过使化合物(3a)和化合物(5a)或它们的反应性衍生物进行酰胺化反应、光延反应、烷基化反应、偶联反应或Huisgen反应等来制造。
以下，对构成化合物(I)的一部分的下式(II)所示的IRAK-M结合物(M)(化合物(1))的制造法进行说明。
流程2
[化学式52]
Figure BDA0003494551340000391
在流程2中，X1表示卤素原子或离去基团。
化合物(8)可以通过使化合物(6)与化合物(7)进行芳香族亲核取代反应或偶联反应等来制造。
化合物(II)可以通过使化合物(8)与化合物(9)或其反应性衍生物进行烷基化反应、磺酰化反应或还原胺化反应等来制造。
作为构成化合物(I)的一部分的连接物(L)的L(化合物(2))、作为连接物(L)的一部分的L1(化合物(2a))、L2(化合物(2b))可以直接使用市售品，或者通过本身公知的方法或以其为基准的方法来制造。
以下，对作为构成化合物(I)的一部分的E3连接酶结合物中的1种即XIAP结合物的E(化合物(4))为下式(IV-I)所示的化合物时的制造法进行说明。
流程3
[化学式53]
Figure BDA0003494551340000401
化合物(12)可以通过使化合物(10)与化合物(11)或其反应性衍生物进行酰胺化反应等来制造，化合物(14)可以通过使化合物(12)与化合物(13)或其反应性衍生物进行酰胺化反应等来制造。
化合物(IV-I)可以通过使化合物(14)与化合物(15)或其反应性衍生物进行酰胺化反应等来制造。
另外，化合物(16)可以通过使化合物(10)与化合物(15)或其反应性衍生物进行酰胺化反应等来制造，化合物(17)可以通过使化合物(16)与化合物(11)或其反应性衍生物进行酰胺化反应等来制造。化合物(IV-I)可以通过使化合物(17)与化合物(13)或其反应性衍生物进行酰胺化反应等来制造。
以下，对E(化合物(4))为下式(IV-II)所示的化合物时的制造法进行说明。
流程4
[化学式54]
Figure BDA0003494551340000411
化合物(18)可以通过使化合物(16)与化合物(17)进行酰胺化反应等来制造，化合物(IV-II)可以通过使化合物(18)与化合物(19)进行烷基化反应等来制造。
另外，化合物(20)可以通过使化合物(10)与化合物(17)进行酰胺化反应等来制造，化合物(21)可以通过使化合物(20)与化合物(19)进行烷基化反应等来制造。化合物(IV-II)可以通过使化合物(21)与化合物(22)或其反应性衍生物进行酰胺化反应等来制造。
通过本身公知的方法对这样得到的化合物(I)和各中间体中的取代基进行转化(即，取代基的导入、官能团转化)，由此也能够制造化合物(I)中所含的其他化合物和对应的各中间体或它们的盐。
通过上述制造法得到的化合物(I)可以通过公知的方法，例如溶剂萃取、溶液的pH变换、相转移(日文：転溶)、晶化、重结晶、色谱法进行分离纯化。
在化合物(I)含有旋光异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体的情况下，它们也作为化合物(I)而被含有，并且可以利用本身公知的合成方法、分离方法而分别以单品的形式得到。例如，在化合物(I)存在旋光异构体的情况下，从该化合物拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)中。
在此，旋光异构体可以通过本身公知的方法制造。
化合物(I)可以是晶体。
化合物(I)的晶体(以下，有时简记为本发明的晶体)可以通过对化合物(I)应用本身公知的结晶化法使其结晶化来制造。
化合物(I)可以为药学上可接受的共晶或共晶盐。在此，共晶或共晶盐是指：各自具有不同的物理特性(例如结构、熔点、熔解热、吸湿性、溶解性和稳定性)，在室温下由2种或2种以上的独特的固体构成的结晶性物质。共晶或共晶盐可以依照本身公知的共晶化法来制造。
化合物(I)可以为水合物，也可以为非水合物，还可以为无溶剂化物，还可以为溶剂化物。
此外，将1H转化为2H(D)的氘转化体也包括在化合物(I)中。
化合物(I)可以用同位素(例如3H、13C、14C、18F、35S、125I)等标记。用同位素标记或取代的化合物(I)例如可以用作正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomography：PET)中使用的示踪剂(PET tracer)，并且期待在医疗诊断等领域中是有用的。
化合物(I)可以用作前体药物。
化合物(I)的前体药物是在生物体内的生理条件下通过酶、胃酸等的反应而转化为化合物(I)的化合物，即通过酶促的氧化、还原、水解等而转化为化合物(I)的化合物、通过胃酸等引起水解等而转化为化合物(I)的化合物。
作为化合物(I)的前体药物，可举出：化合物(I)的氨基被酰化、烷基化或磷酸化而得的化合物(例如化合物(I)的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化而得的化合物)；化合物(I)的羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化而得的化合物(例如化合物(I)的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化而得的化合物)；化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化而得的化合物(例如化合物(I)的羧基被乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰氧基甲酯化、乙氧基羰氧基乙酯化、苯二甲酰酯化(日文：フタリジル工ステル化)、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己氧基羰基乙酯化或甲基酰胺化而得的化合物)等。这些化合物可以通过本身公知的方法由化合物(I)制造。
另外，化合物(I)的前体药物可以是如广川书店1990年刊“医药品的开发”第7卷分子设计163页～198页中记载那样的、在生理条件下转化为化合物(I)的前体药物。
在本说明书中，前体药物可以形成盐，作为该盐，可举出作为上述式(I)所示的化合物的盐而例示的物质。
化合物(I)可以与附加了功能的化合物，例如细胞穿膜肽(Cell PenetratingPeptide：CPP)或使化合物停留在肠道中的药动团(kinetophore)(例如短链肽、糖和由季铵封端了的聚环氧乙烷等)等连结来使用，化合物(I)可以直接或经由连接物与附加了功能的化合物结合。
化合物(I)也可以作为抗体(或肽性的抗原识别序列)-药物复合体中的效应分子(日文：ペイ口ード)(上述，相当于药物的部分)来使用。在使用化合物(I)作为效应分子的情况下，化合物(I)可以直接或经由连接物与抗体(或肽性的抗原识别序列)结合。
在使用化合物(I)作为效应分子的情况下，除了本说明书中例示的连接物以外，还可以使用Chem.Rev.，114，9154-9218(2014)、Pharma.Res.，32，3526-3540(2015)、Bioconjugate Chem.，21，5-13(2010)、The AAPS journal，17，339-351(2015)、国际公开第2011/005761号等中记载那样的连接物。
化合物(I)或其前体药物(本说明书中，有时将它们统称为“本发明化合物”)具有IRAK-M的分解诱导活性，可以用作癌症的预防或治疗药、癌症的增殖抑制剂、癌的转移抑制剂。
本发明化合物显示出对IRAK-M的蛋白质分解诱导活性，并且本发明化合物在药效表现、药代动力学(例如吸收性、分布、代谢、排泄)、溶解性(例如水溶性)、与其他医药品的相互作用(例如药物代谢酶抑制作用)、安全性(例如急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、癌原性、中枢毒性)、稳定性(例如化学稳定性、对酶的稳定性)方面也优异，因此可以用作药品。其中，期待对于癌的治疗或预防有效，但不限于此。
本发明化合物还可以用作对于哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴、人)具有诱导IRAK-M蛋白质的分解的活性，根据其作用机制，与IRAK-M蛋白质相关的所有疾病(在本说明书中，有时简称为“IRAK-M相关疾病”)，例如癌[例如大肠癌(例如结肠癌、直肠癌、肛门癌、家族性大肠癌、遗传性非息肉病性大肠癌、消化道间质瘤)、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮质细胞瘤)、间皮质细胞瘤、胰腺癌(例如胰管癌、胰腺内分泌肿瘤)、咽癌、喉癌、食道癌、胃癌(例如乳头状腺癌、粘液性腺癌、腺鳞癌)、十二指肠癌、小肠癌、乳癌(例如浸润性导管癌、非浸润性导管癌、炎症性乳癌)、卵巢癌(例如卵巢上皮癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢性生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤)、睾丸癌、前列腺癌(例如激素依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌)、肝癌(例如肝细胞癌、原发性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例如甲状腺髓样癌)、肾癌(例如肾细胞癌(例如透明细胞型肾细胞癌)、肾盂和输尿管中的转移细胞癌)、子宫癌(例如宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤)、妊娠性绒毛膜癌、脑肿瘤(例如成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、松果体星形细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、垂体腺瘤)、视网膜母细胞瘤、皮肤癌(例如基底细胞瘤、恶性黑素瘤)、肉瘤(例如横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、梭形细胞肉瘤)、恶性骨肿瘤、膀胱癌、血癌(例如多发性骨髓瘤、白血病(例如急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、恶性淋巴瘤(B细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、霍奇金病、慢性骨髓增生性疾病)、原发不明癌]的预防剂或治疗剂、癌的增殖抑制剂、癌的转移抑制剂、细胞凋亡促进剂、癌前病变(例如骨髓异型性综合征)的治疗剂等药品。
另外，作为除了癌以外的IRAK-M相关疾病，可举出：哮喘、炎症性骨病、炎症性肺病、特发性肺纤维化、炎症性肠病(例如克罗恩病、溃疡性大肠炎等)、多发性硬化症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、败血症、造血干细胞移植的感染性并发症、流感感染症、急性呼吸器官综合征(COVID-19、MERS、SARS)、急性细菌脑膜炎、幽门螺旋杆菌感染症、侵袭性葡萄球菌感染症、结核病、全身性真菌感染症、单纯疱疹病毒感染症、水痘-带状疱疹病毒感染症、人乳头瘤病毒感染症、急性病毒脑炎、脑炎、脑膜炎、感染症引发的免疫功能降低等。
本发明化合物可以直接或与药理学上可接受的载体配合，并作为药品口服或非口服地施用于哺乳动物(优选人)。
以下，对含有本发明化合物的药品(有时简记为“本发明的药品”)进行详述。作为本发明的药品的剂型，例如可举出片剂(例如糖衣片、薄膜衣片、舌下片、口含片、口腔内快速崩解片)、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂(例如软胶囊剂、微胶囊剂)、糖浆剂、乳剂、混悬剂、膜剂(例如口腔内崩解膜、口腔粘膜贴附膜)等口服剂。另外，作为本发明的药品的剂型，例如还可举出注射剂、滴注剂、透皮剂(例如离子电渗疗法透皮制剂)、栓剂、软膏剂、经鼻剂、经肺剂、滴眼剂等非口服剂。另外，本发明的药品可以是速释性制剂、缓释性制剂(例如缓释性微胶囊)等控释制剂。
作为本发明的药品的剂型，也可以使用纳米粒子制剂、使用了来自于细菌的膜的制剂。
本发明的药品可以通过制剂技术领域中通常使用的公知的制造方法(例如日本药典中记载的方法)来制造。另外，可以在本发明的药品中根据需要适当适量含有制剂领域中通常使用的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮化剂、乳化剂、着色剂、防腐剂、芳香剂、矫味剂、稳定剂、粘稠剂等添加剂。
作为上述药理学上可接受的载体，可举出这些添加剂。
例如，片剂可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等制造，丸剂和颗粒剂可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂制造。另外，散剂和胶囊剂可以使用赋形剂等制造，糖浆剂可以使用甜味剂等制造，乳剂或混悬剂可以使用悬浮化剂、表面活性剂、乳化剂等制造。
作为赋形剂的例子，可举出乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘草粉、甘露醇、碳酸氢钠、磷酸钙、硫酸钙。
作为粘合剂的例子，可举出5～10重量％的淀粉糊，10～20重量％的阿拉伯胶溶液或明胶溶液、1～5重量％的黄蓍胶溶液、羧甲基纤维素溶液、海藻酸钠溶液、甘油。
作为崩解剂的例子，可举出淀粉、碳酸钙。
作为润滑剂的例子，可举出硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、纯化滑石。
作为甜味剂的例子，可举出葡萄糖、果糖、转化糖、山梨糖醇、木糖醇、甘油、单糖浆。
作为表面活性剂的例子，可举出月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯80、失水山梨糖醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯。
作为悬浮化剂的例子，可举出阿拉伯胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、膨润土。作为乳化剂的例子，可举出阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、聚山梨醇酯80。
例如，在本发明的药品为片剂的情况下，该片剂可以按照本身公知的方法，向本发明化合物中添加例如赋形剂(例如乳糖、白糖、淀粉)、崩解剂(例如淀粉、碳酸钙)、粘合剂(例如淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素)或润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000)，进行压缩成形，接下来根据需要，为了掩蔽味道、肠溶性或持续性的目的，利用本身公知的方法进行包衣来制造。作为包衣中使用的包衣剂，例如可以使用羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙二醇、吐温80、普朗尼克F68、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、乙酸琥珀酸羟甲基纤维素、Eudragit(ROHM公司制，德国，甲基丙烯酸·丙烯酸共聚物)和色素(例如氧化铁红、二氧化钛)。
作为上述注射剂，除了静脉注射剂以外，还包括皮下注射剂、皮内注射剂、肌肉注射剂、腹腔内注射剂、点滴注射剂等。
所述注射剂通过本身公知的方法来制备，即，将本发明化合物溶解、悬浮或乳化于无菌的水性液或油性液中。作为水性液，可举出生理盐水、包含葡萄糖、其他辅助药的等渗液(例如D-山梨糖醇、D-甘露醇、氯化钠)等。该水性溶液可以包含适当的增溶剂，例如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子性表面活性剂(例如聚山梨醇酯80、HCO-50)。作为油性液，可举出芝麻油、大豆油等。该油性液可以包含适当的增溶剂。作为该增溶剂，可举出苯甲酸苄酯、苄醇等。另外，该注射剂中可以配合缓缓冲剂(例如磷酸缓冲液、乙酸钠缓冲液)、无痛化剂(例如苯扎氯铵、盐酸普鲁卡因)、稳定剂(例如人血清白蛋白、聚乙二醇)、防腐剂(例如苄醇、苯酚)等。所制备的注射液通常可以填充到安瓿中。
本发明的药品中的本发明化合物的含量根据制剂的形态而不同，通常相对于制剂整体为约0.01～约100重量％，优选为约2～约85重量％，进一步优选为约5～约70重量％。
本发明的药品中的添加剂的含量根据制剂的形态而不同，通常相对于制剂整体为约1～约99.9重量％，优选为约10～约90重量％。
本发明化合物稳定且低毒性，可以安全地使用。本发明化合物的1天的给药量根据患者的状态、体重、化合物的种类、给药途径等而不同，例如，在出于治疗癌症的目的口服给药至患者的情况下，成人(体重约60kg)的每天的给药量以本发明化合物计为约1～约1000mg，优选为约3～约300mg，进一步优选为约10～约200mg，它们可以一次或分成2至3次给药。
在非口服性地给予本发明化合物的情况下，通常以液剂(例如注射剂)的形式给药。本发明化合物的单次给药量根据给药对象、靶器官、症状、给药方法等而不同，例如，通常每1kg体重约0.01～约100mg，优选约0.01～约50mg，更优选约0.01～约20mg的本发明化合物优选过静脉注射或皮下注射进行给药。
本发明化合物可以与其他药物组合使用。具体而言，本发明化合物可以与激素治疗剂、化疗剂、免疫治疗剂或抑制细胞生长因子及其受体的作用的药剂等药物组合使用。以下，将可以与本发明化合物组合使用的药物简记为伴用药物。
作为“激素治疗剂”，例如可以使用磷雌酚、己烯雌酚、氯烯雌醚、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、达那唑、烯丙雌醇、孕三烯酮、美帕曲星、雷诺昔芬、奥美昔芬、左美洛昔芬、抗雌激素药(例如柠檬酸他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬)、丸制剂、美雄烷、二氢睾内酯、氨鲁米特、LH-RH激动剂(例如醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、醋酸亮丙瑞林)、屈洛昔芬、环硫雄醇、乙炔雌二醇磺酸酯、芳香化酶抑制剂(例如盐酸法倔唑、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美坦)、抗雄激素药(例如氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、恩杂鲁胺)、5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺、依他雄胺、度他雄胺)、肾上腺皮质激素系药剂(例如地塞米松、泼尼松龙、倍他米松、曲安奈德)、雄激素合成抑制剂(例如阿比特龙)、类视黄醇和延缓类视黄醇代谢的药剂(例如利阿唑)、甲状腺激素以及它们的DDS(DrugDelivery System：药物递送系统)制剂。
作为“化疗剂”，例如可以使用烷化剂、抗代谢剂、抗癌性抗生素、植物来源的抗癌剂。
作为“烷化剂”，例如可以使用氮芥、氮芥-N-氧化物盐酸盐、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、卡波醌、对甲苯磺酸英丙舒凡、白消安、盐酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法仑、达卡巴嗪、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、三乙烯三聚氰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、哌泊溴烷、依托格鲁、卡铂、顺铂、米铂、奈达铂、奥沙利铂、六甲蜜胺、氨莫司汀、盐酸二溴螺氯铵、福莫司汀、泼尼莫司汀、嘌嘧替派、苯达莫司汀、替莫唑胺、曲奥舒凡、曲磷胺、净司他丁斯酯、阿多来新、半胱胺亚硝脲、比折来新和它们的DDS制剂。
作为“抗代谢剂”，例如可以使用巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、硫代肌苷、甲氨碟呤、培美曲塞、依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、安西他滨盐酸盐、5-FU系药剂(例如氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他滨、依米替氟、卡培他滨)、氨基蝶呤、奈拉滨、左亚叶酸钙、硫鸟嘌呤、甘氨硫嘌呤、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、米托胍松、噻唑呋啉、氨莫司汀、苯达莫司汀和它们的DDS制剂。
作为“抗癌性抗生素”，例如可以使用放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新制癌菌素、光辉霉素、肉瘤霉素、嗜癌菌素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星和它们的DDS制剂(例如内包多柔比星的PEG脂质体)。
作为“植物来源的抗癌剂”，例如可以使用依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、替尼泊苷、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、长春瑞滨和它们的DDS制剂。
作为“免疫治疗剂”，例如可以使用溶链菌制剂(日文：ピシバ二一ル)、云芝多糖K(日文：クレスチン)、裂裥菌素、蘑菇多糖、乌苯美司、干扰素、白细胞介素、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、淋巴细胞毒素、BCG疫苗、小棒状杆菌、左旋咪唑、Toll样受体(TLR)激动剂、多糖K、丙考达唑、抗CTLA4抗体(例如伊匹单抗、曲美木单抗)、抗PD-1抗体(例如纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗)、抗PD-L1抗体(例如阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗)、溶瘤病毒。
作为“抑制细胞生长因子及其受体的作用的药剂”中的“细胞生长因子”只要是促进细胞增殖的物质，则可以是任何物质，可举出通常分子量为20000以下的肽、且通过与受体结合而在低浓度下发挥作用的因子，具体而言，可以使用：(1)EGF(epidermalgrowthfactor：表皮生长因子)或具有与其实质上相同活性的物质〔例如TGFα〕、(2)胰岛素或具有与其实质上相同活性的物质〔例如胰岛素、IGF(insulin-likegrowth factor：胰岛素样生长因子)-1、IGF-2〕、(3)FGF(fibroblastgrowth factor：成纤维细胞生长因子)或具有与其实质上相同活性的物质〔例如酸性FGF、碱性FGF、KGF(keratinocytegrowth factor：角质形成细胞生长因子)、FGF-10〕、(4)其他细胞生长因子〔例如CSF(colony stimulatingfactor：集落刺激因子)、EPO(erythropoietin：红细胞生成素)、IL-2(interleukin-2：白细胞介素-2)、NGF(nervegrowth factor：神经生长因子)、PDGF(platelet-derivedgrowthfactor：血小板生长因子)、TGFβ(transforminggrowth factor β：转化生长因子β)、HGF(hepatocytegrowth factor：肝细胞生长因子)、VEGF(vascular endothelialgrowthfactor：血管内皮生长因子)、调蛋白、血管生成素〕。
作为“细胞生长因子的受体”只要是具有与上述细胞生长因子结合的能力的受体即可，可以为任意受体，具体而言，可以使用EGF受体、调蛋白受体(例如HER3)、胰岛素受体、IGF受体-1、IGF受体-2、FGF受体-1或FGF受体-2、NGF受体、TGFβ受体、HGF受体、VEGF受体、血管生成素受体(例如Tie2)、PDGF受体等。
作为“抑制细胞生长因子及其受体的作用的药剂”，可以使用EGF抑制剂、TGFα抑制剂、调蛋白抑制剂、胰岛素抑制剂、IGF抑制剂、FGF抑制剂、KGF抑制剂、CSF抑制剂、EPO抑制剂、IL-2抑制剂、NGF抑制剂、PDGF抑制剂、TGFβ抑制剂、HGF抑制剂、VEGF抑制剂、血管生成素抑制剂、EGF受体抑制剂、HER2抑制剂、HER3抑制剂、HER4抑制剂、胰岛素受体抑制剂、IGF-1受体抑制剂、IGF-2受体抑制剂、FGF受体-1抑制剂、FGF受体-2抑制剂、FGF受体-3抑制剂、FGF受体-4抑制剂、VEGF受体抑制剂、Tie-2抑制剂、PDGF受体抑制剂、Abl抑制剂、Raf抑制剂、FLT3抑制剂、c-Kit抑制剂、Src抑制剂、PKC抑制剂、Smo抑制剂、ALK抑制剂、ROR1抑制剂、Trk抑制剂、Ret抑制剂、mTOR抑制剂、Aurora抑制剂、PLK抑制剂、MEK(MEK1/2)抑制剂、MET抑制剂、CDK抑制剂、Akt抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂等。更具体而言，可以使用抗VEGF抗体(例如贝伐单抗(Bevacizumab)、雷莫芦单抗(Ramucirumab))、抗HER2抗体(例如曲妥珠单抗(Trastuzumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab))、抗EGFR抗体(例如西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)、马妥珠单抗(Matuzumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab))、抗HGF抗体、伊马替尼(Imatinib)、埃洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、达沙替尼(Dasatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、依鲁替尼(Ibrutinib)、博舒替尼(Bosutinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、克唑替尼(Crizotinib)、阿雷替尼(Alectinib)、维莫德吉(Vismodegib)、阿西替尼(Axitinib)、莫特塞尼(Motesanib)、尼洛替尼(Nilotinib)、6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼(Vandetanib)、西罗莫司(Temsirolimus)、依维莫司(Everolimus)、恩扎妥林(Enzastaurin)、陶扎色替(Tozasertib)、磷酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)氨基甲酰基甲基]-1H-吡唑-3-基氨基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙胺基]乙酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2，6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮杂卓-2-基氨基]苯甲酸、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2，4，6-三甲氧基苯基)乙烯基磺酰基甲基]苯基]甘氨酸钠盐(ON-1910Na)、伏拉塞替(Volasertib)、司美替尼(Selumetinib)、曲美替尼(Trametinib)、N-[2(R)，3-二羟基丙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-0325901)、博舒替尼(Bosutinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、阿法替尼(Afatinib)、艾代拉里斯(idelalisib)、色瑞替尼(Ceritinib)、达拉非尼(Dabrafenib)、普纳替尼(Ponatinib)、乐伐替尼(Lenvatinib)、米哚妥林(Midostaurin)、帕唑帕尼(Pazopanib)等。
除了上述药物以外，L-天冬酰胺酶、L-精氨酸酶、精氨酸脱亚胺酶、醋葡醛内酯、盐酸甲基苄肼、原卟啉-钴络盐、汞血卟啉-钠、扑异构酶I抑制剂(例如依立替康、托泊替康、indotecan、Indimitecan)、拓扑异构酶II抑制剂(例如索布佐生)、分化诱导剂(例如类视黄醇、维生素D类)、其他血管生成抑制剂(例如烟曲霉素、鲨鱼提取物，COX-2抑制剂)、α-阻断剂(例如盐酸坦洛新)、二膦酸(例如帕米膦酸盐、唑来膦酸盐)、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、阿扎胞苷、地西他滨、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米)、NEDD8抑制剂(例如Pevonedistat)、UAE抑制剂、PARP抑制剂(例如奥拉帕尼(Olaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、维利帕尼(Veliparib))、抗CD20抗体(例如利妥昔单抗(Rituximab)、奥滨尤妥珠单抗(Obinutuzumab))、抗CCR4抗体(例如Mogamulizumab)等抗肿瘤性抗体、抗体药物复合体(例如妥珠单抗-美坦新(日文：トラスツマブ工ムタンシン)、贝伦妥单抗-维多汀(日文：ブレンツキシマブベドチン))等也可以用作伴用药物。
本发明化合物用于除了癌症以外的IRAK-M相关疾病的用途时，除了上述伴用药物以外，例如抗菌药、抗真菌药、非甾体性抗炎症药、甾体药、支气管扩张剂、抗凝血药、抗血小板药、血栓溶解药、免疫调节药、抗原虫药、镇咳/去痰药、镇静药、麻醉药、麻药拮抗药、抗溃疡药、维生素药、维生素衍生物、抗过敏药、抗哮喘药、特应性皮炎治疗药、信号传递抑制剂、炎症性介质作用抑制药、炎症性介质作用抑制抗体、炎症性介质生成抑制药、抗炎症性介质作用抑制药、抗炎症性介质作用抑制抗体、抗炎症性介质生成抑制药、抗纤维化药、α1肾上腺素激动剂、止吐剂、高铁血红蛋白升高抑制剂等可以用作并用药剂。
(1)抗菌药
(i)磺胺剂
磺胺甲噻二唑、磺胺异噁唑、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺甲噻二唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶银等。
(ii)喹啉系抗菌药
萘啶酸、吡哌酸三水合物、依诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、甲苯磺酸妥舒沙星、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、司帕沙星、氟罗沙星等。
(iii)抗结核药
异烟肼、乙胺丁醇(盐酸乙胺丁醇)、对氨基水杨酸(对氨基水杨酸钙)、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、利福平、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素、环丝氨酸等。
(iv)分枝杆菌药(日文：抗酸菌薬)
氨苯砜(日文：ジアミノジフェ二ルスルホン)、利福平等。
(v)抗病毒药
碘苷、阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦、法匹拉韦等。
(vi)抗HIV药
齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、硫酸茚地那韦乙醇化物、利托那韦等。
(vii)抗螺旋体药
(viii)抗生素
盐酸四环素、氨苄西林、哌拉西林、庆大霉素、地贝卡星、卡那霉素、蓝紫霉素、妥布霉素、阿米卡星、新霉素、西索米星、四环素、土霉素、吡咯烷甲基四环素、多西环素、氨苄西林、哌拉西林、替卡西林、头孢菌素、头孢匹林、头孢噻啶、头孢克洛、头孢氨苄、头孢沙定、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢呋辛、头孢替安、头孢替安己酯、头孢呋辛酯、头孢地尼、头孢妥仑匹酯、头孢他啶、头孢匹胺、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢泊肟、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢西丁、头孢拉宗、拉氧头孢、氟氧头孢、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢唑肟、拉氧头孢、噻嗯霉素、磺酰胺菌素、氨曲南或它们的盐、灰黄霉素、兰卡杀菌素类等。
(2)抗真菌药
(i)多烯系抗生素(例如两性霉素B、制霉菌素、曲古霉素)、
(ii)灰黄霉素、吡咯尼群等、
(iii)胞嘧啶抗代谢药(例如氟胞嘧啶)、
(iv)咪唑衍生物(例如益康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、联苯苄唑、氯康唑)、
(v)三唑衍生物(例如氟康唑、伊曲康唑、唑系化合物〔2-〔(1R、2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-4-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮〕、
(vi)硫代氨基甲酸酯衍生物(例如托萘酯)、
(vii)棘白菌素系衍生物(例如卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净)等。
(3)非甾体性抗炎症药
对乙酰氨基酚、非那西汀、乙水杨胺、安乃近、安替比林、米格来宁、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、双氯芬酸钠、洛索洛芬钠、保泰松、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、依匹唑、盐酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加贝酯、甲磺酸卡莫司他、乌司他丁、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、别嘌呤醇、金硫丁二钠、透明质酸钠、水杨酸钠、盐酸吗啡、水杨酸、阿托品、东莨菪碱、吗啡、哌替啶、左啡诺、酮洛芬、萘普生、羟吗啡酮、美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布或其盐等。
(4)类固醇药
地塞米松、己烯雌酚、甲巯咪唑、倍他米松、去炎松、曲安奈德、氟轻松、醋酸氟轻松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、醋酸可的松、氢化可的松、氟米龙、丙酸倍氯米松、雌三醇等。
(5)支气管扩张剂
美丙肾上腺素、沙美特罗、福莫特罗、卡莫特罗等。
(6)抗凝血药
肝素钠、柠檬酸钠、活化蛋白C、组织因子途径抑制剂、抗凝血酶III、达肝素钠、华法林钾、阿加曲班、加贝沙酯、柠檬酸钠等。
(7)抗血小板药
奥扎格雷钠、二十碳五烯酸乙酯、贝前列素钠、前列地尔、盐酸噻氯匹定、己酮可可碱、双嘧达莫等。
(8)血栓溶解药
替来激酶、尿激酶、链激酶等。
(9)免疫调节药
环孢菌素、他克莫司、胍立莫司、硫唑嘌呤、抗淋巴血清、干燥磺基化免疫球蛋白、红细胞生成素、集落刺激因子、白细胞介素、干扰素等。
(10)抗原虫药
甲硝哒唑、磺甲硝咪唑、柠檬酸乙胺嗪、盐酸奎宁、硫酸奎宁等。
(11)镇咳、祛痰药
盐酸麻黄素、盐酸诺司卡品、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸异丙肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱、盐酸诺司咳平、阿洛拉胺、氯苯达诺、吡哌乙胺、氯哌斯汀、胡椒喘定、异丙肾上腺素、柳丁氨醇、叔丁喘宁、羟蒂巴酚、盐酸吗啡、氢溴酸右美沙芬(日文：臭化水素酸デキスト口ペトルフアン)、盐酸氧可酮、磷酸二甲啡烷(日文：少ン酸ジ芒ルフアン)、替培定、枸橼酸维静宁、盐酸氯苯达诺、苯佐那酯、愈创甘油醚、必嗽平、盐酸氨溴素、乙酰半胱氨酸、盐酸乙基半胱氨酸、羧甲半胱氨酸等。
(12)镇静药
盐酸氯丙嗪、硫酸阿托品、苯巴比妥、巴比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、硝基安定、艾司唑仑、氟西泮、卤噁唑仑、三唑仑、氟硝西泮、溴米索伐、水合氯醛、磷酸三氯乙酯钠等。
(13)麻醉药
(13-1)局部麻醉药
盐酸可卡因、盐酸普鲁卡因、利多卡因、盐酸待布卡因、盐酸潘妥卡因、盐酸卡波卡因、盐酸布比卡因、盐酸丁氧普鲁卡因、苯佐卡因、奥昔卡因)等。
(13-2)全身麻醉药
(i)吸入式麻醉药(例如乙醚、卤烷、一氧化二氮、异氟烷、恩氟烷)
(ii)静脉内麻醉药(例如盐酸氯胺酮、氟哌利多、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、戊巴比妥)等。
(14)麻醉拮抗药
莱瓦洛芬、烯丙吗啡、纳洛酮或其盐等。
(15)抗溃疡药
甲基氯普胺、盐酸组氨酸、兰索拉唑、甲氧氯普胺、哌仑西平、西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尿抑胃素、奥昔卡因、丙谷胺、奥美拉唑、硫糖铝、舒必利、西曲酸酯、吉法酯、尿囊素铝、替普瑞酮、前列腺素等。
(16)维生素药
(i)维生素A类：维生素A1、维生素A2和棕榈酸视黄醇
(ii)维生素D类：维生素D1、D2、D3、D4和D5
(iii)维生素E类：α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、烟酸d1-α-生育酚
(iv)维生素K类：维生素K1、K2、K3和K4
(v)叶酸(维生素M)
(vi)维生素B类：维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6和维生素B12
(vii)生物素(维生素H)等。
(17)维生素衍生物
维生素的各种衍生物，例如抗坏血酸、5，6-反式-胆钙化甾醇、2，5-羟基胆钙化甾醇、1-α-羟基胆钙化甾醇等维生素D3衍生物、5，6-反式-麦角钙化醇等维生素D2衍生物等。
(18)抗过敏药
苯海拉明、扑尔敏、扑敏宁、克立咪唑、二苯拉林、甲氧基非那明、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来呫诺、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯丁、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷钠、普仑司特水合物、塞曲司特等。
(19)抗哮喘药
盐酸异丙肾上腺素、硫酸柳丁氨醇、盐酸异丙喹喘宁、硫酸叔丁喘宁、盐酸曲托喹芬、盐酸妥布特罗、硫酸间羟异丙肾上腺素、氢溴酸非诺特罗、盐酸麻黄碱、异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯丁、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷钠、普伦司特水合物、塞曲司特、地塞米松、氢化泼尼松、氢化可的松、丙酸倍氯米松等。
(20)特异性皮炎治疗药
色甘酸钠等。
(21)止吐剂
吩噻嗪衍生物、5-HT3受体拮抗剂等。
(22)高铁血红蛋白升高抑制剂
亚甲基蓝、抗坏血酸等。
(23)整联蛋白抑制剂
那他珠单抗、维多珠单抗、AJM300、TRK-170、E-6007等。
(24)抗纤维化药
吡非尼酮、尼达尼布、β-氨基丙腈(BAPN)、熊去氧胆酸等。
(25)其他
羟基喜树碱(日文：ヒド口キシ力ム)、双醋瑞因、醋酸甲地孕酮、麦角溴烟酯、前列腺素等。
通过将本发明化合物与伴用药物组合，能够得到如下等的优异的效果，即，(1)与将本发明化合物或伴用药物单独给药的情况相比，能够减少其给药量，(2)能够根据患者的症状(轻症、重症等)来选择与本发明化合物并用的药物，(3)能够将治疗期间设定得较长，(4)能够实现治疗效果的持续，(5)通过并用本发明化合物和伴用药物，能够得到协同效果。
以下，将并用本发明化合物和伴用药物的情况称为“本发明的联合用药”。
在使用本发明的联合用药时，本发明化合物和伴用药物的给药时期没有限定，可以将本发明化合物和伴用药物向给药对象同时给药，也可以设置时间差地给药。在设置时间差地给药的情况下，时间差根据所给药的有效成分、剂形、给药方法而不同，例如，在先施用伴用药物的情况下，只要在施用伴用药物后1分钟至3天以内、优选为10分钟至1天以内、更优选为15分钟至1小时以内施用本发明化合物即可。在先施用本发明化合物的情况下，只要在施用本发明化合物后，在1分钟至1天以内、优选为10分钟至6小时以内、更优选为15分钟至1小时以内施用伴用药物即可。伴用药物的给药量依照临床上使用的给药量即可，可以根据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当地选择。
作为并用本发明化合物和伴用药物时的给药方式，例如可举出：(1)将本发明化合物和伴用药物同时进行制剂化而得的单一的制剂的给药、(2)将本发明化合物和伴用药物分别地进行制剂化而得的2种制剂的、利用相同给药途径的同时给药、(3)将本发明化合物和伴用药物分别进行制剂化而得的2种制剂的、利用相同给药途径的设置时间差的给药、(4)将本发明化合物和伴用药物分别进行制剂化而得的2种制剂的、利用不同给药途径的同时给药、(5)将本发明化合物和伴用药物分别进行制剂化而得的2种制剂的、利用不同给药途径的设置时间差的给药(例如依照本发明化合物→伴用药物的顺序的给药、或依照相反顺序的给药)。
伴用药物的给药量可以以临床上使用的用量为基准适当地选择。另外，本发明化合物与伴用药物的配合比可以根据给药对象、给药途径、对象疾病、症状、组合等适当地选择。例如，在给药对象为人的情况下，相对于本发明化合物1重量份，使用0.01至100重量份的伴用药物即可。
此外，本发明化合物或本发明的联合用药可以与非药剂疗法并用。具体而言，本发明化合物或本发明的联合用药例如可以与如下的非药剂疗法组合：(1)手术、(2)使用血管紧张素II等的升压化学疗法、(3)基因疗法、(4)温热疗法、(5)冷冻疗法、(6)激光烧灼法、(7)放射线疗法。
例如，通过在所述手术等之前或之后，或者在组合了这些疗法中的2、3种的治疗之前或之后，使用本发明化合物或本发明的联合用药，能够获得阻止耐药性表达、延长无病状期(Disease-Free Survival)、抑制癌转移或复发、延长寿命等效果。
另外，也可以将利用本发明化合物或本发明的联合用药的治疗与支持疗法〔(i)针对各种感染病的并发而施用抗生素(例如头孢替安等β-内酰胺系、克拉霉素等大环内酯系)、(ii)用于改善营养不良的高能量输液、氨基酸制剂、复合维生素剂的施用、(iii)用于减轻疼痛的吗啡的施用、(iv)改善恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、白细胞减少、血小板减少、血红蛋白浓度降低、脱发、肝病、肾病、DIC、发热等之类的副作用的药剂的施用及(v)用于抑制癌的多重抗药性的药剂的施用等〕组合。
实施例
进一步利用以下的参考例、实施例、试验例和制剂例对本发明进行详细说明，但这些并不限定本发明，另外，可以在不脱离本发明的范围内进行改变。
以下的实施例中的“室温”通常表示约10℃～约35℃。在混合溶剂中给出的比只要没有特别说明，则表示容量比。％只要没有特别说明则表示重量％。
在硅胶柱色谱中，在记载为NH的情况下，使用氨基丙基硅烷键合硅胶，在记载为C18的情况下，使用十八烷基键合硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，在记载为C18的情况下，使用十八烷基键合硅胶。洗脱溶剂的比只要没有特别说明则表示容量比。
在以下的实施例中使用下述的简写符号。
MS：质谱
M：摩尔浓度
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
1H NMR：质子核磁共振
LC/MS∶液相色谱质谱法
ESI：电喷射离子化
APCI：大气压化学电离
DCM：二氯甲烷
DIEA：二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
HATU：2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
TFA：三氟乙酸
利用傅里叶变换型NMR来测定1H NMR。分析使用ACD/SpecManager或MestreNova(商品名)等。对于羟基、氨基等质子是非常平缓的峰，有时没有对其进行记载。
利用LC/MS测定MS。作为离子化法，使用了ESI法或APCI法。数据记载的是实测值(found)。通常可以观测到分子离子峰([M+H]+、[M-H]-等)，但在具有叔丁氧基羰基的化合物的情况下，也有时以碎片离子的形式观测到脱除叔丁氧基羰基(Boc)或叔丁基(tBu)后的峰。在具有羧基等的化合物的情况下，也有时观测到加和有钠的峰。另外，在具有羟基的化合物的情况下，也有时以碎片离子的形式观测到脱除水后的峰。在盐的情况下，通常观测到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
旋光度([α]D)中的试样浓度(c)的单位为g/100mL。
元素分析值(Anal.)记载的是计算值(Calcd)和实测值(Found)。
实施例1
2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-N，1-二甲基-N-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
A)7-(哌啶-4-基氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶二盐酸盐
在冰冷却下向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.9g)和DMF(100mL)的混合物中加入氢化钠(60％，分散于液体石蜡中，3.0g)。将反应混合物搅拌10分钟，加入7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(10.4g)，在60℃搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸馏除去溶剂。向所得到的4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和乙酸乙酯(100mL)的混合物中加入4M的氯化氢/乙酸乙酯溶液(100mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时后，加入二异丙醚(70mL)，滤取析出物，得到标题化合物(16.8g)。
MS：[M+H]+235.2.
B)3-(烯丙氧基)异噁唑-5-甲酸甲酯
向3-羟基异噁唑-5-甲酸甲酯(15.0g)、碳酸钾(17.4g)和DMF(200mL)的混合物中加入3-溴丙-1-烯(13.6mL)，在60℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(16.6g)。
MS：[M+H]+184.3.
C)(3-(烯丙氧基)异噁唑-5-基)甲醇
向3-(烯丙氧基)异噁唑-5-甲酸甲酯(16.6g)和甲醇(300mL)的混合物中加入硼氢化钠(4.80g)。将反应混合物在室温搅拌16小时，并在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用乙酸乙酯和水稀释，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(13.2g)。
MS：[M+H]+156.3.
D)(3-(烯丙氧基)异噁唑-5-基)甲基甲磺酸酯
在冰冷却下向(3-(烯丙氧基)异噁唑-5-基)甲醇(13.2g)、TEA(24mL)和THF(200mL)的混合物中加入甲磺酰氯(9.94mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时后，用水稀释，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(18.9g)。
MS：[M+H]+234.2.
E)3-(烯丙氧基)-5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑
将7-(哌啶-4-基氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶二盐酸盐(6.16g)、(3-(烯丙氧基)异噁唑-5-基)甲基甲磺酸酯(5.14g)、四丁基碘化铵(4.44g)、碳酸钾(9.70g)和DMF(100mL)的混合物在室温搅拌24小时。向反应混合物中加入水并过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(6.25g)。
MS：[M+H]+372.2.
F)(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯
在室温下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(2.5g)、哌嗪-1-甲酸苄酯(2.14g)、DIEA(5.09mL)和DMF(48.6mL)的混合物中加入HATU(5.54g)。将反应混合物在相同温度下搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(4.34g)。
MS：[M+H]+460.2.
G)(S)-4-(2-氨基-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐
在室温下向(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(4.34g)和乙酸乙酯(18.9mL)的混合物中加入4M的氯化氢/乙酸乙酯溶液(18.9mL)，将反应混合物在45℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，将所得到的粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(2.96g)。
MS：[M+H]+360.2.
H)4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯
在室温下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸(1.63g)、(S)-4-(2-氨基-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(2.96g)、DIEA(5.22mL)和DMF(37.4mL)的混合物中加入HATU(4.26g)。将反应混合物在相同温度下搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(3.62g)。
MS：[M+H]+545.4.
I)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(3.62g)、10％的钯碳(362mg)和乙酸乙酯(67mL)的混合物在常压的氢气氛下、在室温下搅拌1小时。滤去催化剂，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(2.46g)。
MS：[M+H]+411.3.
J)5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
在室温下向5，6-二氟-1H-引哚-2-甲酸(20g)和DMF(200mL)的混合物中加入碳酸钾(42.0g)和碘甲烷(18.9mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时后，在40℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，滤取析出物，用己烷进行清洗，得到标题化合物(20g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.85(3H，s)，3.99(3H，s)，7.26(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝8.24Hz，10.84Hz)，7.78(1H，dd，J＝6.96Hz，11.68Hz).
K)5，6-二氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
在-78℃下向5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2g)和DCM(20mL)的混合物中加入1M的四氯化钛/DCM溶液(17.8mL)和二氯甲基甲醚(1.7mL)与DCM(2mL)的混合物。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将析出物用硅藻土过滤，将滤液用DCM萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1.9g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.99(3H，s)，4.02(3H，s)，8.0(1H，dd，J＝6.92Hz，11.4Hz)，8.12(1H，dd，J＝8.24Hz，10.76Hz)，10.34(1H，s).
L)5，6-二氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
向5，6-二氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(15g)与THF(225mL)、甲醇(75mL)、水(75mL)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(3.73g)，将其在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，使用硫酸氢钾水溶液调至酸性条件。滤取所得到的固体，得到标题化合物(13g)。
MS：[M+H]+240.1.
M)2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.63g)、5，6-二氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(2.45g)、DIEA(2.7mL)与DMF(50mL)的混合物中加入HATU(4.67g)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用0.1M的盐酸、碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化。向所得到的((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯、磷酸二氢钠(4.90g)、2-甲基丁-2-烯(3.58g)和叔丁醇(90mL)/水(30mL)的混合物中加入亚氯酸钠(2.24g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(5.46g)。
MS：[M+H]+648.5.
N)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-3-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5.46g)与2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙烷-1-醇(1.65g)、DIEA(2.26mL)和DMF(8mL)的混合物中加入HATU(3.85g)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(3.10g)。
MS：[M+H]+793.5.
O)5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-醇
向3-(烯丙氧基)-5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑(5.68g)、三乙基硅烷(7.3mL)与THF(100mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(884mg)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(甲醇)对残渣进行纯化，将所得到的化合物用乙酸乙酯清洗，得到标题化合物(2.50g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.68-1.84(2H，m)，1.95-2.09(2H，m)，2.35-2.49(2H，m)，2.63-2.75(2H，m)，3.58(2H，s)，4.74-4.87(1H，m)，5.93(1H，s)，7.07(1H，d，J＝5.5Hz)，7.50(1H，d，J＝5.6Hz)，8.04(1H，d，J＝5.4Hz)，8.50(1H，d，J＝5.4Hz)，11.16(1H，s).
P)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-3-(甲基(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-醇(1.50g)、((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-3-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.59g)、三苯基膦(5.94g)和甲苯(25mL)的混合物中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(3.13g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(C18，乙腈/5mM的乙酸铵水溶液)对残渣进行纯化，得到标题化合物(2.37g)。
MS：[M+H]+1106.6.
Q)2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-N，1-二甲基-N-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-3-(甲基(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.37g)与乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入4M的氯化氢/乙酸乙酯溶液(16.1mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(2.16g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.72-1.26(7H，m)，1.35(3H，d，J＝6.8Hz)，1.50-1.83(7H，m)，2.11-2.48(7H，m)，2.97(3H，s)，3.20-3.97(21H，m)，4.13-4.37(2H，m)，4.39-4.82(3H，m)，4.90-5.59(2H，m)，6.65(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝10.9，7.9Hz)，7.54-7.96(4H，m)，8.53(1H，d，J＝5.6Hz)，8.66-9.12(2H，m)，9.27-9.65(1H，m)，11.79-12.71(1H，m).
实施例2
2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-N-(2-(2-(2-(4-((4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
A)6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
在冰冷却下向6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11.6g)和DMF(100mL)的混合物中加入氢化钠(60％，分散于液体石蜡，2.93g)。将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟后，向反应混合物中加入碘甲烷(3.88mL)，将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物中加入水(150mL)和1M的盐酸(250mL)，将水层用二乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(11.4g)。
MS：[M+H]+220.0.
B)6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
在室温下向6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11.4g)、甲醇(100mL)的混合物中加入2M的氢氧化钠水溶液(52.0mL)，将反应混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物在冰冷却下冷却后，用1M的盐酸(110mL)中和，滤取析出物，得到标题化合物(9.87g)。
MS：[M+H]+206.0.
C)4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯向6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(9.87g)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.41g)、1-羟基苯并三唑一水合物(8.10g)和DMF(150mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(10.14g)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用冰冷却，加入水，滤取析出物，得到标题化合物(16.8g)。
MS：[M+H]+374.1.
D)4-(3-甲酰基-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.4g)和DMF(100mL)的混合物中加入(氯亚甲基)二甲基氯化铵(7.13g)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，搅拌30分钟后，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(10.6g)。
MS：[M+H]+402.1.
E)6-甲氧基-1-甲基-2-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛盐酸盐
向4-(3-甲酰基-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.6g)、二甲基硫醚(25mL)与乙酸乙酯(100mL)的混合物中加入4M的氯化氢/乙酸乙酯溶液(198mL)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入二异丙醚，滤取析出物，用二异丙醚清洗，得到标题化合物(8.1g)。
MS：[M+H]+302.0.
F)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(3-甲酰基-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(1.96g)、6-甲氧基-1-甲基-2-(哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-3-甲醛盐酸盐(2.57g)、DIEA(2.66mL)和DMF(38mL)的混合物中加入HATU(3.47g)，将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化。在室温下向所得到的产物与乙酸乙酯(38mL)的混合物中加入4M的氯化氢/乙酸乙酯溶液(38mL)，将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，将反应混合物在减压下浓缩。在室温下向所得到的(S)-2-(4-(2-氨基-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(3.35g)与(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸(1.55g)、DIEA(6.65mL)和DMF(38.1mL)的混合物中加入HATU(4.34g)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(2.12g)。
MS：[M+H]+626.3.
G)2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
在室温下向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(3-甲酰基-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.30g)、磷酸二氢钠(1.76g)、2-甲基丁-2-烯(1.95mL)、叔丁醇(29.4mL)和水(7.4mL)的混合物中加入亚氯酸钠(665mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠水溶液稀释，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(770mg)。
MS：[M+H]+642.4
H)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(3-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(147mg)、三乙二醇单胺(41.0mg)、DIEA(120μL)、HATU(131mg)与DMF(1.15mL)的混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯进行稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(C18，乙腈/5mM的乙酸铵水溶液)进行纯化，得到标题化合物(133mg)。
MS：[M+H]+773.5.
I)4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.42g)和DMF(60.1mL)的混合物中加入氢化钠(60％，分散于液体石蜡中，0.577g)。将反应混合物搅拌30分钟后，加入4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(2.05g)，在室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯和水稀释，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(3.75g)。
MS：[M+H]+336.0.
J)4-(哌啶-4-基氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶盐酸盐
向4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.75g)与乙酸乙酯(22.4mL)的混合物中加入4M的氯化氢/乙酸乙酯溶液(55.9mL)。将反应混合物搅拌30分钟后，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用乙酸乙酯清洗，得到标题化合物(3.25g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.00-2.12(2H，m)，2.17-2.33(2H，m)，3.02-3.37(4H，m)，5.52-5.67(1H，m)，7.62(1H，d，J＝5.29Hz)，8.40(1H，d，J＝5.29Hz)，8.79(1H，s)，8.98-9.34(2H，m).
K)4-((4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)磺酰基)苯酚
向4-(哌啶-4-基氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶盐酸盐(215mg)与吡啶(2.64mL)的混合物中加入4-羟基苯-1-磺酰氯(152mg)。将反应混合物搅拌16小时，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(C18，乙腈/5mM的乙酸铵水溶液)对残渣进行纯化，得到标题化合物(43.5mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.75-1.95(2H，m)，2.00-2.19(2H，m)，2.83-3.01(2H，m)，3.05-3.21(2H，m)，5.15-5.51(1H，m)，6.96(2H，d，J＝8.69Hz)，7.46-7.72(3H，m)，8.32(1H，d，J＝5.29Hz)，8.70(1H，s)，10.10-11.07(1H，m).
L)2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-N-(2-(2-(2-(4-((4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
向4-((4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)磺酰基)苯酚(35.5mg)、((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(3-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(70.0mg)、三苯基膦(119mg)和甲苯(0.45mL)的混合物中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(62.6mg)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(C18，乙腈/5mM的乙酸铵水溶液)对残渣进行纯化。向所得到的产物中加入乙酸乙酯(0.2mL)，加入4M的氯化氢/乙酸乙酯溶液(679μL)，在室温下搅拌1小时，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(C18，乙腈/5mM的乙酸铵水溶液)对残渣进行纯化。将所得到的产物溶解于甲醇中，用Amberlyst A21脱盐，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(19.5mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.63-4.78(54H，m)5.26-5.43(1H，m)6.75-6.95(1H，m)7.05-7.20(3H，m)7.37-7.51(1H，m)7.55(1H，d，J＝5.29Hz)7.65(2H，d，J＝9.06Hz)7.75-7.85(1H，m)7.88-7.99(1H，m)8.30(1H，d，J＝5.29Hz)8.69(1H，s).
实施例3
1-((R)-4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-((2R，5R)-5-甲基-2-((2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮盐酸盐
A)5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
向5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2g)与THF(14mL)、甲醇(7mL)、水(7mL)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(1.1g)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣溶解于水中，加入硫酸氢钾水溶液调至酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1.8g)。
MS：[M-H]+210.0.
B)(R)-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮
向5，6-二氟-1-甲基-1H-引哚-2-甲酸(1.8g)与DMF(45mL)的混合物中加入DIEA(4.4mL)、(R)-2-甲基-哌嗪(1.02g)、HATU(4.8g)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(甲醇/DCM)对残渣进行纯化，得到标题化合物(1.9g)。
MS：[M+H]+294.4.
C)(R)-2-氯-1-(4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
在冰冷却下向(R)-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮(1.9g)与DCM(25mL)的混合物中加入TEA(1.35mL)和氯乙酰氯(0.6mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用DCM稀释，用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/已烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(1.8g)。
MS：[M+H]+370.2.
D)2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸酯
在冰冷却下向2-(2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基)乙醇(2g)与DCM(15mL)的混合物中加入TEA(1.7mL)和甲磺酰氯(0.77mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，用DCM稀释，用水和饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(2.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.02-3.05(3H，m)，3.61-3.65(8H，m)，3.74-3.76(2H，m)，4.34-4.36(2H，m)，4.54(2H，s)，7.27-7.33(5H，m).
E)(2R，5R)-4-苄基-2-甲基-5-(12-苯基-2，5，8，11-四氧杂十二烷基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R，5R)-4-苄基-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg)与DMF(10mL)的混合物中加入氢化钠(60％，分散于液体石蜡中，105mg)。将反应混合物搅拌1小时，加入2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸酯(695mg)，在60℃下进一步搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，加入2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸酯(556mg)，在60℃下进一步搅拌5小时。向反应混合物中加入水，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(900mg)。
MS：[M+H]+543.2.
F)(2R，5R)-5-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R，5R)-4-苄基-2-甲基-5-(12-苯基-2，5，8，11-四氧杂十二烷基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(900mg)、乙酸(0.1mL)和乙醇(10mL)的混合物中加入10％的钯碳(200mg)。将反应混合物在常压的氢气氛下，在室温下搅拌16小时，用硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。向残渣中加入10％的甲醇/DCM，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(600mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12(3H，d，J＝6.72Hz)，1.39(9H，s)，2.41(1H，dd，J＝2.74，12.5Hz)，2.88-2.94(2H，m)，3.07(1H，dd，J＝4.16，13.5Hz)，3.31-3.52(15H，m)，3.60-3.62(1H，m)，3.98(1H，bs).
G)(2R，5R)-4-(2-((R)-4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R，5R)-5-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(592mg)与THF(15mL)的混合物中加入TEA(0.3mL)、(R)-2-氯-1-(4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(550mg)和四丁基碘化铵(549mg)，在60℃下搅拌24小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水清洗后，将有机层用水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(740mg)。
MS：[M+H]+696.5.
H)(2R，5R)-4-(2-((R)-4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-((2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R，5R)-4-(2-((R)-4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30mg)、5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-醇(17.1mg)、三苯基膦(56.5mg)和甲苯(2mL)的混合物中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(29.7mg)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，在减压下蒸馏除去溶剂。用制备级薄层色谱对残渣进行纯化，得到标题化合物(26mg)。
MS：[M+H]+1008.8.
I)1-((R)-4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-((2R，5R)-5-甲基-2-((2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮盐酸盐
在冰冷却下向(2R，5R)-4-(2-((R)-4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-((2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(25mg)与DCM(1mL)的混合物中加入4M的氯化氢/二氧六环溶液(0.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用醚和戊烷清洗，得到标题化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)δ1.15-1.28(6H，m)，2.19-2.36(4H，m)，2.76-2.98(3H，m)，3.20-4.36(36H，m)，5.15(1H，m)，5.66(1H，s)，6.56(1H，s)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，7.53-7.59(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.0Hz)，8.22(1H，d，J＝8.0Hz)，8.68(1H，d，J＝8.0Hz)，9.01-9.40(1H，m).
实施例4
(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-3-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
A)5，6-二氟-3-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
在5～10℃下向5，6-二氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(3.5g)和氯仿(50mL)的混合物中加入3-氯过氧苯甲酸(5.88g)和对甲苯磺酸(3.15g)。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入2M的氨/甲醇溶液(30mL)，在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用DCM萃取。将有机层用10％的硫代硫酸钠水溶液清洗，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(3g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.81(3H，s)，3.82(3H，s)，7.56-7.69(2H，m)，9.36(1H，s).
B)4-(5，6-二氟-3-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氩气氛下，在室温下向5，6-二氟-3-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4.4g)、哌嗪1-甲酸叔丁酯(5.1g)和甲苯(45mL)的混合物中加入2M的三甲基铝/甲苯溶液(18.2mL)。将反应混合物在100℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，滤去析出物，将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(3g)。
MS：[M+H]+393.8.
C)2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯
在冰冷却下向2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷-1-醇(5g)与DCM(100mL)的混合物中加入TEA(4.4mL)、DMAP(1.27g)、对甲苯磺酰氯(4.8g)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，依次用水和饱和食盐水清洗。将有机层用水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(5.2g)。
MS：[M+H]+395.0.
D)4-(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(5，6-二氟-3-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g)与DMF(10mL)的混合物中加入碳酸铯(2.06g)和2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(1.49g)，在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(1.26g)。
MS：[M+H]+618.0.
E)(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐
在冰冷却下向4-(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g)与DCM(12mL)的混合物中加入4M的氯化氢/二氧六环溶液(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用二乙醚清洗，得到标题化合物(1g)。
MS：[M+H]+517.9.
F)(S)-(2-(4-(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(1.1g)DMF(10mL)的混合物中加入DIEA(0.694mL)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，加入(S)-叔丁氧基羰基氨基-环己基乙酸(0.512g)、1-羟基苯并三唑(366mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(458mg)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1.1g)。
MS：[M+H]+757.0.
G)(S)-2-氨基-1-(4-(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-环己基乙烷-1-酮盐酸盐
在冰冷却下向(S)-(2-(4-(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g)与DCM(10mL)的混合物中加入4M的氯化氢/二氧六环溶液(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1.1g)。
MS：[M+H]+657.2.
H)((S)-1-(((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(S)-2-氨基-1-(4-(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-环己基乙烷-1-酮盐酸盐(1.1g)与DMF(10mL)的混合物中加入DIEA(0.83mL)。将反应混合物搅拌15分钟，加入(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸(0.323g)和HATU(0.905g)，在室温下搅拌16小时。将反应混合物注入到冰水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(850mg)。
MS：[M+H]+842.1.
I)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向((S)-1-(((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-引哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(850mg)与乙醇(10mL)的混合物中加入10％的钯碳(200mg)，在常压的氢气氛下搅拌3小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙醇清洗，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(740mg)。
MS：[M+H]+752.6.
J)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-3-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(40mg)、5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-醇(21.1mg)、三苯基膦(69.7mg)和甲苯(1.5mL)的混合物中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(36.7mg)，在室温下搅拌16小时，将反应混合物在减压下浓缩。用制备级薄层色谱对残渣进行纯化，得到标题化合物(36mg)。
MS：[M+H]+1064.8.
K)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-3-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
在冰冷却下向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-3-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(36mg)与DCM(1mL)的混合物中加入4M的氯化氢/二氧六环溶液(0.3mL)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用二乙醚和戊烷清洗，得到标题化合物(24mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.23(5H，m)，1.33(3H，d，J＝6.76Hz)，1.60-1.68(4H，m)，2.16(2H，m)，2.32(2H，m)，3.12-3.20(3H，m)，3.47-3.50(8H，m)，3.57-3.74(15H，m)，3.85-3.86(2H，m)，4.14(2H，s)，4.31(2H，s)，4.54-4.64(3H，m)，5.08-5.29(2H，m)，6.63(1H，s)，7.46(1H，m)，7.65-7.69(2H，m)，8.35(1H，m)，8.79-8.80(2H，m)，9.14(1H，s)，11.7(1H，br).
实施例5
(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(3-甲基-2-氧代-14-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
A)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.29g)、5，6-二氟-1H-引哚-2-甲酸(1.00g)，DIEA(2.72mL)与DMF(20mL)的混合物中加入HATU(2.89g)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(2.64g)。
MS：[M+H-Boc]+490.3.
B)2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯
将((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.64g)、碳酸钾(681mg)、2-溴乙酸甲酯(753mg)与DMF(20mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(2.96g)。
MS：[M+H]+662.4.
C)2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸
向2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(2.76g)与甲醇(20mL)的混合物中加入2M的氢氧化钠水溶液(10.4mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入1M的盐酸调至酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(2.16g)。
MS：[M+H]+648.4.
D)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(14-羟基-3-甲基-2-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1H-引哚-1-基)乙酸(1.20g)、5，8，11-三氧杂-2-氮杂十三烷-13-醇(422mg)、DIEA(0.65mL)和DMF(9.3mL)的混合物中加入HATU(986mg)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(695mg)。
MS：[M+H]+837.5.
E)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(3-甲基-2-氧代-14-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-醇(265mg)、((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(14-羟基-3-甲基-2-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(670mg)、三苯基膦(1.05g)和甲苯(8mL)的混合物中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(553mg)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，用硅胶柱色谱(C18，乙腈/5mM的乙酸铵水溶液)对残渣进行纯化，得到标题化合物(575mg)。
MS：[M+H]+1150.4.
F)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(3-甲基-2-氧代-14-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(3-甲基-2-氧代-14-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(575mg)与乙酸乙酯(1mL)的混合物中加入4M的氯化氢/乙酸乙酯溶液(2mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(549mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)δ0.95-1.32(5H，m)，1.35-1.40(3H，m)，1.57-1.78(6H，m)，1.94-2.08(2H，m)，2.18-2.27(2H，m)，3.05-3.78(32H，m)，3.84-3.95(1H，m)，3.99-4.21(2H，m)，4.28-4.33(2H，m)，4.63-4.70(1H，m)，4.93-5.03(1H，m)，5.17-5.26(2H，m)，6.32-6.40(1H，m)，6.72(1H，s)，7.07-7.17(1H，m)，7.47-7.59(3H，m)，8.08-8.13(1H，m)，8.39-8.48(1H，m)，8.53-8.62(1H，m)，8.63-8.93(2H，m).
实施例6
(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
A)(S)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑
向5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-醇(398.8mg)、(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(389.2mg)、三苯基膦(378.8mg)和甲苯(5mL)的混合物中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(332.5mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，在减压下浓缩。将残渣溶解于DMF(4mL)和四丁基氟化铵(6mL)中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，在减压下浓缩，向残渣中加入TFA(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，用水稀释，用乙酸乙酯清洗。将水层用2M的氢氧化钠水溶液调至碱性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(NH，甲醇/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(199.4mg)。
MS：[M+H]+415.2.
B)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸(199.8mg)、(S)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑(140.7mg)、DIEA(107μL)、1-羟基苯并三唑(83.37mg)和DMF(3mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(118.3mg)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入水，滤取析出物，用水清洗，得到标题化合物(320.8mg)。
MS：[M+H]+1044.3.
C)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-引哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(380.2mg)与乙酸乙酯(1.5mL)的混合物中加入4M的氯化氢/乙酸乙酯溶液(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1个半小时，加入二异丙醚。滤取析出物，用二异丙醚清洗，得到标题化合物(280.3mg)。
MS：[M+H]+944.2.
将标题化合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，收集析出物，制成所得到的游离体，测定1H NMR。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.78-1.27(7H，m)，1.45-2.21(19H，m)，2.41(3H，s)，2.58-2.78(2H，m)，2.86-3.03(1H，m)，3.18-3.85(10H，m)，4.02-4.31(3H，m)，4.53-4.87(3H，m)，5.04-5.38(2H，m)，6.10-6.39(1H，m)，6.76(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝5.6，2.7Hz)，7.49(1H，dd，J＝5.5，2.1Hz)，7.62(1H，dd，J＝10.9，8.0Hz)，7.66-7.84(1H，m)，7.93(1H，d，J＝8.6Hz)，8.02(1H，dd，J＝5.4，3.3Hz)，8.49(1H，d，J＝5.4Hz).
实施例7
(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5-氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺
A)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(7g)与DMF(60mL)的混合物中加入5-氟-1H-引哚-2-甲酸(3.36g)、1-羟基苯并三唑(3.00g)、DIEA(11.9mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.25g)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(9.5g)。
MS：[M+H]+572.0.
B)2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯
在冰冷却下向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5-氟-1H-引哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(9.5g)与DMF(50mL)的混合物中加入碳酸钾(6.89g)、溴乙酸甲基酯(4.59mL)，将反应混合物在室温下搅拌16小时，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(8.6g)。
MS：[M+H]+644.1.
C)2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸
向2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(8.6g)与甲醇(25mL)的混合物中加入2M的氢氧化钠水溶液(13.4mL)，将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物用水稀释，用二乙醚清洗。将有机层用0.01M的氢氧化钠水溶液萃取。将水层用6M的盐酸调至酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(8.1g)。
MS：[M+H]+630.2.
D)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5-氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸(700mg)与DMF(10mL)的混合物中加入(S)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑(506.8mg)、DIEA(0.78mL)、HATU(507.8mg)，在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(950mg)。
MS：[M+H]+1025.8.
E)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5-氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5-氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg)、乙酸乙酯(0.2mL)的混合物中加入4M的氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.043mL)，在室温下搅拌4小时。滤取析出物，在室温下向所得到的(S)-N-[(S)-1-环己基-2-[4-(5-氟-1-{2-氧代-2-[(S)-2-[({5-[(4-{噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基}哌啶-1-基)甲基]-1，2-噁唑-3-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-基]乙基}-1H-引哚-2-羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐和水(0.2mL)的混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.043mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，滤取析出物，得到标题化合物(46mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)δ1.07-1.25(m，6H)，1.55-1.76(m，6H)，1.76-1.88(m，2H)，1.88-2.12(m，7H)，2.24(s，3H)，2.32(s，2H)，2.70-2.79(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.57-3.72(m，12H)，4.09-4.40(m，3H)，4.65(s，1H)，4.79(s，1H)，5.17-5.23(m，2H)，5.99-6.29(m，1H)，6.70(s，1H)，6.98(d，J＝5.3Hz，1H)，7.01-7.06(m，1H)，7.12-7.21(m，1H)，7.20-7.29(m，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42-7.55(m，2H)，7.67(s，1H)，7.95(d，J＝5.1Hz，1H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H).
实施例8
(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-4-(5，6-二氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺
A)(S)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑三盐酸盐
将3-羟基异噁唑-5-甲酸甲酯(3.79g)、(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.84g)和三苯基膦(6.94g)用甲苯共沸，在冰冷却下向残渣与甲苯(50mL)的混合物中加入40％的偶氮二甲酸二乙酯甲苯溶液(14mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，在减压下蒸馏除去溶剂至一半，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化。向所得到的(S)-3-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)异噁唑-5-甲酸甲酯和甲醇(100mL)的混合物中加入硼氢化钠(1.18g)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得到的(S)-2-(((5-(羟基甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯与THF(100mL)的混合物中加入甲磺酰氯(2.10mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的(S)-2-(((5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、7-(哌啶-4-基氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶二盐酸盐(8.85g)、碳酸钾(19.9g)、四丁基碘化铵(5.32g)和DMF(50mL)的混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化。向所得到的(S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和乙酸乙酯(20mL)的混合物中加入4M的氯化氢/乙酸乙酯(40mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(8.03g)。
MS：[M+H]+415.2.
B)(S)-4-(5，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.12g)、5，6-二氟-1H-吲哚-2-甲酸(1.00g)、DIEA(2.72mL)和DMF(20mL)的混合物中加入HATU(2.89g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用水和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1.61g)。
MS：[M+H-tBu]+324.2.
C)2-(2-((S)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯
将(S)-4-(5，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.61g)、碳酸钾(762mg)、2-溴乙酸甲酯(0.629mL)和DMF(15mL)的混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化。向所得到的(S)-4-(5，6-二氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯与乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入4M的氯化氢/乙酸乙酯溶液(21.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得到的(S)-2-(5，6-二氟-2-(2-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-1-基)乙酸甲酯盐酸盐、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(1.20g)、DIEA(3.0mL)和DMF(20mL)的混合物中加入HATU(3.22g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(639mg)。
MS：[M+H]+591.5.
D)2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯
向2-(2-((S)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(639mg)与乙酸乙酯(3mL)的混合物中加入4M的氯化氢/乙酸乙酯溶液(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得到的2-(2-((S)-4-((S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯盐酸盐、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙氨酸(329mg)、DIEA(0.85mL)和DMF(5mL)的混合物中加入HATU(616mg)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(450mg)。
MS：[M+H]+676.5.
E)2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸
向2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1H-引哚-1-基)乙酸甲酯(225mg)与甲醇(1.6mL)的混合物中加入2M的氢氧化钠水溶液(0.8mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用1M的盐酸调至酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(221mg)。
MS：[M+H]+662.4.
F)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-4-(5，6-二氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸(336mg)，(S)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑三盐酸盐(319mg)、DIEA(0.53mL)和DMF(3mL)的混合物中加入HATU(386mg)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入水，滤取析出物，用硅胶柱色谱(C18，乙腈/5mM的乙酸铵水溶液/乙腈)进行纯化。向所得到的化合物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，将有机层用水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(320mg)。
MS：[M+H]+1058.5.
G)(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-4-(5，6-二氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-4-(5，6-二氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(320mg)和乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入4M的氯化氢/乙酸乙酯溶液(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1个半小时，在减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，滤取析出物，得到标题化合物(216mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.77-1.33(10H，m)，1.40-2.24(19H，m)，2.31-2.46(2H，m)，2.58-3.49(8H，m)，3.53-3.70(3H，m)，3.82-4.86(8H，m)，5.01-5.48(2H，m)，6.07-6.39(1H，m)，6.67-6.81(1H，m)，7.05(1H，dd，J＝5.6，1.9Hz)，7.49(1H，dd，J＝5.6，3.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝10.9，8.1Hz)，7.68-7.83(1H，m)，7.89(1H，t，J＝9.4Hz)，7.97-8.07(1H，m)，8.49(1H，d，J＝5.7Hz)
实施例9
(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-4-(5-氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺
A)(S)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(5g)、(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(5.26g)、1-羟基苯并三唑(3.4g)、DIEA(10.2mL)与DMF(50mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.8g)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入冰水，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(6.7g)。
MS：[M+H]+474.2.
B)(S)-4-((S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐
向(S)-4-((S)-2-(((叔丁氧基)羰基)氨基)-2-环己基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(6.7g)与DCM(60mL)的混合物中加入4M的氯化氢/二氧六环溶液(30mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用DCM清洗，得到标题化合物(6g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.25(8H，m)，1.59-1.70(6H，m)，2.85-3.18(3H，m)，3.77-4.28(5H，m)，5.10(2H，s)，7.33-7.37(5H，m)，8.06-8.04(3H，m).
C)(S)-4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯
向N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙氨酸(3g)与DMF(30mL)的混合物中加入(S)-4-((S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(6g)、DIEA(10.3mL)和HATU(7.3g)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，加入冰水，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(6g)。
MS：[M+H]+559.1.
D)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(3.8g)与乙醇(50mL)的混合物中加入10％的钯碳(1g)。将反应混合物在常压的氢气氛下在室温下搅拌16小时，用硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(2.3g)。
MS：[M+H]+425.2.
E)2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(901mg)、5-氟-1H-吲哚-2-甲酸(380mg)、DIEA(1.14mL)和DMF(12mL)的混合物中加入HATU(1.21g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，注入到水中，滤取析出物，用甲苯共沸。将所得到的((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-4-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯、碳酸钾(322mg)、2-溴乙酸甲酯(356mg)与DMF(12mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(979mg)。
MS：[M+H]+658.4.
F)2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸
向2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(979mg)与甲醇(8mL)的混合物中加入2M的氢氧化钠水溶液(3.72mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，加入1M的盐酸调至酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(915mg)。
MS：[M+H]+644.4.
G)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-4-(5-氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸(621mg)、(S)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑三盐酸盐(606mg)、DIEA(1.0mL)和DMF(5mL)的混合物中加入HATU(734mg)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入水，滤取析出物，用硅胶柱色谱(C18，乙腈/5mM的乙酸铵水溶液)进行纯化。将所得到的化合物用乙酸乙酯稀释，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(367mg)。
MS：[M+H]+1040.5.
H)(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-4-(5-氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-4-(5-氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(367mg)与乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入4M的氯化氢/乙酸乙酯溶液(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1个半小时，在减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，滤取析出物，得到标题化合物(249mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.74-1.34(10H，m)，1.38-2.25(19H，m)，2.33-2.46(2H，m)，2.60-3.50(8H，m)，3.55-3.71(3H，m)，3.79-4.94(8H，m)，5.00-5.50(2H，m)，6.03-6.43(1H，m)，6.61-6.82(1H，m)，6.98-7.19(2H，m)，7.26-7.71(3H，m)，7.89(1H，t，J＝9.7Hz)，7.98-8.13(1H，m)，8.49(1H，d，J＝5.5Hz).
实施例10
(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
A)2-(苄氧基)-3，4-二氟苯甲醛
向3，4-二氟-2-羟基-苯甲醛(5g)与乙腈(50mL)的混合物中加入碳酸钾(6.56g)、苄基溴(4.51mL)和碘化钠(2.37g)。将反应混合物在60℃下搅拌6小时，用硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(7.0g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.33(2H，s)，7.30-7.42(4H，m)，7.45-7.47(2H，m)，7.55-7.59(1H，m)，10.04(1H，s).
B)(Z)-2-叠氮基-3-(2-(苄氧基)-3，4-二氟苯基)丙烯酸甲酯
在-10℃下，在氩气氛下向叠氮基乙酸甲酯(3.15mL)、2-(苄氧基)-3，4-二氟苯甲醛(2.0g)和甲醇(10mL)的混合物中滴加甲醇钠(1.74g)和甲醇(10mL)的混合物。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时，在4℃下搅拌16小时。加入冰水，滤取析出物，得到标题化合物(2.1g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.83(3H，s)，5.14(2H，s)，6.94(1H，s)，7.26(1H，m)，7.38-7.40(5H，m)，7.97(1H，t，J＝6.9Hz).
C)4-(苄氧基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
将(Z)-2-叠氮基-3-(2-(苄氧基)-3，4-二氟苯基)丙烯酸甲酯(2.0g)与二甲苯(30mL)的混合物在140℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，滤取析出物，得到标题化合物(700mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.87(3H，s)，5.41(2H，s)，7.05(1H，m)，7.26(1H，s)，7.32-7.41(3H，m)，7.47-7.49(2H，m)，12.19(1H，s).
D)4-(苄氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
向4-(苄氧基)-5，6-二氟-1H-＝哚-2-甲酸甲酯(1.7g)与DMF(20mL)的混合物中加入碳酸钾(1.1g)和碘甲烷(0.4mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1.5g)。
MS：[M+H]+332.1.
E)4-(苄氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
向4-(苄氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.5g)与THF(30mL)的混合物中加入水(6mL)和氢氧化锂一水合物(0.285g)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，在减压下蒸馏除去溶剂，加入1M的盐酸调至酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1.35g)。
MS：[M+H]+318.1.
F)((S)-1-(((S)-2-(4-(4-(苄氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向4-(苄氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-＝哚-2-甲酸(1.4g)与DMF(20mL)的混合物中加入((S)-1-(((S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.81g)、HATU(2.52g)和DIEA(1.9mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(2.1g)。
MS：[M+H]+710.1.
G)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向((S)-1-(((S)-2-(4-(4-(苄氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g)与乙醇(50mL)的混合物中加入钯碳(400mg)，在常压的氢气氛下，在室温下搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(1.7g)。
MS：[M+H]+620.4.
H)2-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯
在冰冷却下向2-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇(15g)与DCM(250mL)的混合物中加入TEA(11.03mL)、DMAP(3.22g)、对甲苯磺酰氯(12.07g)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，用水和饱和食盐水清洗。将有机层用水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(14g)。
MS：[M+H]+439.2.
I)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-4-((1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(450mg)与DMF(5mL)的混合物中加入碳酸铯(591mg)和2-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(573mg)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(490mg)。
MS：[M+H]+886.4.
J)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-4-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-＝哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-4-((1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(490mg)与乙醇(15mL)的混合物中加入钯碳(100mg)。将反应混合物在常压的氢气氛下、在室温下搅拌16小时后，用硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(360mg)。
MS：[M+H]+796.2.
K)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-4-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-＝哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(20mg)、5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-醇(12.4mg)、三苯基膦(32.9mg)和甲苯(2mL)的混合物中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(17.3mg)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，在减压下蒸馏除去溶剂。用制备级薄层色谱对残渣进行纯化，得到标题化合物(25mg)。
MS：[M+H]+1109.8.
L)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
在0℃下向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(25mg)与DCM(1mL)的混合物中加入4M的氯化氢/二氧六环溶液(0.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在减压下蒸馏除去溶剂，用二乙醚清洗，得到标题化合物(17mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.83-1.34(9H，m)，1.60-1.69(5H，m)，2.07-2.18(3H，m)，3.17(3H，s)，3.44-3.74(25H，m)，3.85-4.66(9H，m)，5.01-5.27(2H，m)，6.63(1H，bs)，6.81(1H，s)，7.36-7.44(2H，m)，7.66(1H，d，J＝5.32Hz)，8.35-8.36(1H，m)，8.74-8.80(2H，m)，9.10-9.11(1H，m)，11.36(1H，brs).
实施例11
(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(2-甲基-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-＝哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺
A)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(2-甲基-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4g)与DMF(70mL)的混合物中加入2-甲基-1H-＝哚-5-甲酸(1.9g)、DIEA(6.8mL)和HATU(4.45g)，在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(4g)。
MS：[M+H]+568.3.
B)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(2-甲基-1-(1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(2-甲基-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2g)与DMF(30mL)的混合物加入碳酸铯(2.87g)，在室温下搅拌5分钟后，加入2-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(2.78g)，在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(1.3g)。
MS：[M+H]+834.4.
C)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(2-甲基-1-(1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g)与乙醇(50mL)的混合物加入10％的钯碳(250mg)，在常压的氢气氛下在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(1.1g)。
MS：[M+H]+744.3.
D)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(2-甲基-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(20mg)、5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-醇(10.6mg)、三苯基膦(35.2mg)和甲苯(2mL)的混合物加入偶氮二甲酸二叔丁酯(24.7mg)，在25℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，用制备级薄层色谱对残渣进行纯化，得到标题化合物(17mg)。
MS：[M+H]+1057.3.
E)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(2-甲基-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺
在0℃下向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(2-甲基-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(17mg)与DCM(1mL)的混合物中加入TFA(0.01mL)，在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，用制备级HPLC(C18，流动相：乙腈/20mM的碳酸氢铵水溶液)对残渣进行纯化，得到标题化合物(4mg)。
MS：[M+H]+957.8.
将所制造的实施例化合物1～11示于以下。对于各化合物，示出化合物名、结构式、盐的类型和MS值(MS为实测值)。
实施例编号1(化合物1)：2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-N，1-二甲基-N-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-5，6-difluoro-N，1-dimethyl-N-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)，
[化学式55]
Figure BDA0003494551340001021
盐的类型：HCl；MS值：1006.6
实施例编号2(化合物2)：2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-N-(2-(2-(2-(4-((4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(2-(4-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-6-methoxy-1-methyl-N-(2-(2-(2-(4-((4-(thieno[3，2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)，
[化学式56]
Figure BDA0003494551340001022
盐的类型：-；MS值：1046.5
实施例编号3(化合物3)：1-((R)-4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-((2R，5R)-5-甲基-2-((2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(1-((R)-4-(5，6-difluoro-1-methyl-1H-indole-2-carbonyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-2-((2R，5R)-5-methyl-2-((2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)methyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one)，
[化学式57]
Figure BDA0003494551340001031
盐的类型：HCl；MS值：909.7
实施例编号4(化合物4)：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-3-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5，6-difluoro-1-methyl-3-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)，
[化学式58]
Figure BDA0003494551340001041
盐的类型：HCl；MS值：966.4
实施例编号5(化合物5)：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(3-甲基-2-氧代-14-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5，6-difluoro-1-(3-methyl-2-oxo-14-((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)-6，9，12-trioxa-3-azatetradecyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)，
[化学式59]
Figure BDA0003494551340001042
盐的类型：HCl；MS值∶1050.3
实施例编号6(化合物6)：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5，6-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)，
[化学式60]
Figure BDA0003494551340001051
盐的类型：HCl；MS值：944.2
实施例编号7(化合物7)：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5-氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5-fluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)，
[化学式61]
Figure BDA0003494551340001061
盐的类型：-；MS值：926.1
实施例编号8(化合物8)：(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-4-(5，6-二氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-4-(5，6-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)，
[化学式62]
Figure BDA0003494551340001062
盐的类型：-；MS值：958.4
实施例编号9(化合物9)：(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-4-(5-氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-4-(5-fluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)，
[化学式63]
Figure BDA0003494551340001071
盐的类型：-；MS值：940.4
实施例编号10(化合物10)：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(5，6-difluoro-1-methyl-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)，
[化学式64]
Figure BDA0003494551340001072
盐的类型：HCl；MS值：1009.7，
以及
实施例编号11(化合物11)：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(2-甲基-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-(4-(2-methyl-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3，2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-5-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)，
[化学式65]
Figure BDA0003494551340001081
盐的类型：-；MS值：957.8
试验例1：XIAP结合抑制活性的测定
人XIAP结合抑制活性使用市售的人XIAP BIR3结构域纯化蛋白质(日文：ド、メイン精製蛋白質)(R&D)，以通过常规方法将C末端生物素化的Smac N末端肽(AVPIAQK(序列号：1))(以下称为“b-Smac”；株式会社肽研究所)作为配体，通过Homogeneous TimeResolved Fluorescence(HTRF)法进行测定。
以下，对HTRF法进行详述。
将用反应缓冲液(包含100mM的NaCl、0.1％的BSA、0.1％和Triton X-100的25mM的HEPES缓冲液，pH7.5)稀释的受试化合物以1μL/孔添加到384孔白色浅底板(Greiner784076)中，进行30秒钟Flash离心(原文：Flash速心)。接下来，将人XIAP_BIR3结构域纯化蛋白质以成为90nM的方式和反应缓冲液稀释而得到样品稀释液后，将样品稀释液以4.5μL/孔添加于上述白色浅底板，进行30秒钟Flash离心。接下来，将用反应缓冲液稀释至90nM的b-Smac以4.5μL/孔添加到上述白色浅底板中，进行30秒钟Flash离心。将用HTRF detectionbuffer(cisbio)稀释至100倍的Anti-6HIS-Cryptate(Eu3+Cryptate-conjugated mousemonoclonal antibody anti-6Histidine；cisbio)和Streptavidin-XLent！(HighgradeXL665-conjugated streptavidin；cisbio)以1∶1的容量混合而成的溶液以10μL/孔添加至上述白色浅底板中，进行30秒钟Flash离心后，将该白色浅底板在暗处室温下放置4小时以上。将放置后的白色浅底板供于利用EnVision(PerkinElmer)的荧光强度的测定(激发波长：320nm，荧光波长：665nm和615nm)。
结合抑制率(％)由受试化合物存在下的HTRF比相对于受试化合物非存在下的HTRF比(665nm的荧光强度/615nm的荧光强度)算出。
对受试化合物的XIAP结合抑制率进行评价。将受试化合物的浓度为3μM时的XIAP结合抑制率以A≥75％、75％＞B≥50％、50％＞C≥25％、D＜25％示于下表，或者将50％抑制浓度(IC50值)以A＜0.3μM、0.3μM≤B＜3μM、3μM≤C＜30μM示于下表。
[表1]
化合物 *抑制率
实施例1 -/B
实施例2 -/B
实施例3 -/A
实施例4 C/-
实施例5 -/C
实施例6 -/C
实施例7 -/C
实施例8 -/C
实施例9 -/C
实施例10 -/B
实施例11 -/B
*抑制率：3μM时的抑制率/IC50值
根据以上的结果表明，本发明化合物具有优异的IAP(特别是XIAP)结合(抑制)活性。
试验例2：IRAK-M结合抑制活性的测定
IRAK-M的结合抑制活性使用Eurofins DiscoverX提供的活性部位依赖性竞争测定法KINOMEscan(注册商标)(Goldstein，D.M.et al.High-throughput kinase profilingas a platform for drug discovery.Nat.Rev.Drug Discovery.7，391-397(2008))进行测定。对受试化合物的IRAK-M结合抑制率进行评价。将受试化合物的浓度为1μM时的％Ctrl以A＜25％、50％＞B≥25％、75％＞C≥50％、D≥75％示于下表，或者将IC50值以A＜0.03μM、0.03μM≤B＜0.1μM、0.1μM≤C＜0.3μM、0.3μM≤D＜1μM示于下表。％Ctrl通过下式求出。
(受试化合物的信号值-阳性对照化合物的信号值)/(阴性对照化合物的信号值-阳性对照化合物的信号值)×100
阴性对照化合物＝DMSO(100％Ctrl)
阳性对照化合物＝对照化合物(0％Ctrl)
[表2]
化合物 *结合抑制活性
实施例1 -/D
实施例2 -/D
实施例3 -/D
实施例4 B/-
实施例5 入/-
实施例6 A/-
实施例7 -/D
实施例8 -/D
实施例9 -/D
实施例10 A/-
实施例11 A/-
*结合抑制活性：1μM时的％Ctrl/IC50值
试验例3：体外(In vitro)的靶蛋白的分解诱导活性
实施例化合物的In vitro的靶蛋白的分解诱导活性通过酶联免疫测定法(ELISA)，按照以下的分析阶段进行评价。将THP1细胞(ATCC，TIB-202)在添加有10％的FBS、1X的丙酮酸钠、1X的HEPES、D-(+)-葡萄糖和1％的青霉素/链霉素的RPMI-1640中培养。将以1×106cells/孔接种于24孔板的THP1细胞用DMSO对照和受试化合物进行处理，培养24小时。回收细胞，并使用添加有蛋白酶抑制剂混合物(Roche，Cat#11836170001)的溶解缓冲液(包含0.1％Triton X-100的PBS)在冰上溶解30分钟。以30秒ON/30秒OFF、10个循环进行溶解物的超声波破碎后，在4℃、13k rpm下离心10分钟。通过BCA分析(Sigma，Cat#QPBCA-1KT)确定蛋白质浓度。ELISA测定使用Human IRAK3/IRAKM/IRAK-M ELISA试剂盒(LifeSpanBioSciences，Cat#LS-F35271)，按照试剂盒的规程评价IRAK-M的蛋白质量。关于受试化合物的IRAK-M蛋白质分解率，将受试化合物的浓度1μM的时的蛋白质分解率(％)以A≥75％、50％≤B＜75％、25％≤C＜50％、D＜25％示于下表，或将50％分解浓度(DC50值)以A＜0.03μM、0.03μM≤B＜0.1μM、0.1μM≤C＜0.3μM、0.3μM≤D＜1μM示于下表。
[表3]
化合物 *分解率
实施例1 -/D
实施例2 ℃/-
实施例3 C/-
实施例4 A/-
实施例5 -/D
实施例6 -/B
实施例7 -/A
实施例8 -/A
实施例9 -/A
实施例10 -/C
实施例11 A/-
*分解率：1μM时的蛋白质分解率/DC50值
试验例4：小鼠Lewis肺癌细胞接种模型中的抗肿瘤效果
对于C57BL/6小鼠(日本Charles River，雄，7-8W)而将小鼠Lewis肺癌细胞LL/2(Lewis lung carcinoma，LLC)(ATCC，CRL-1642)2×104cells/小鼠与基质胶一起皮下接种于的小鼠侧腹。接种7天后用电子卡尺测定肿瘤尺寸，以各组达到同等尺寸的方式进行分组，8天后开始使用化合物。肿瘤尺寸使用肿瘤的长径×短径×短径÷2的式子算出。
将受试化合物悬浮于0.5％的甲基纤维素或溶解于生理食盐水中，每3天皮下给药3次。直到试验开始16～18天后，定期测定肿瘤尺寸，对于试验最后一天的受试化合物给药组中的肿瘤尺寸和溶剂给药组中的肿瘤尺寸，进行2组的检验。
将实施例1、6、7、8和9、各组的肿瘤尺寸的经日变化示于图1。各化合物使用图中所示的盐。该图示出了平均值±标准误差。
以上结果表明，这些化合物具有癌的增殖抑制作用。
制剂例1
含有本发明化合物作为有效成分的药品例如可以通过如下所述的配方来制造。
1.胶囊剂
Figure BDA0003494551340001131
将1/2的(1)、(2)、(3)和(4)混和后，进行颗粒化。向其中加入剩余的(4)并将其全部包封在明胶胶囊中。
2.片剂
Figure BDA0003494551340001132
将(1)、(2)、(3)、(4)的2/3和(5)的1/2混和后，进行颗粒化。将剩余的(4)和(5)加入到该颗粒中并加压成形为片剂。
制剂例2
将实施例1中得到的化合物50mg溶解于日本药典注射用蒸馏水50mL后，加入日本药典注射用蒸馏水，制成100mL。在灭菌条件下对该溶液进行过滤，然后取该溶液各1mL，在灭菌条件下填充至注射用小瓶中，冷冻干燥并密闭。
上述详细的记载仅说明本发明的目的和对象，并不限制所附的专利请求的范围。在不脱离所附的权利要求的范围的情况下，根据记载于本说明书的教导，对所述实施方式的各种改变和置换对于本领域技术人员是显而易见的。
产业上的可利用性
本发明化合物能够分解作为目标的IRAK-M蛋白质。因此，期待提供对于癌和其他IRAK-M相关疾病的预防或治疗有效的药物。
序列表
<110> 日商泛美克斯股份有限公司
<120> 杂环化合物
<130> 20FOT009-WO0
<150> JP2019-141700
<151> 2019-07-31
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Smac肽的部分序列
<400> 1
Ala Val Pro Ile Ala Gln Lys
1 5

Claims (16)

1.一种由下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003494551330000011
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述IRAK-M结合物(M)由下述式(II)表示，
Figure FDA0003494551330000012
式(II)中，Y为CH或N，R01为H或Me，R03为以下的结构式所示的基团，
Figure FDA0003494551330000013
在此，＊表示与O的键合位置，＊＊表示与A的键合位置，n为0～2的整数，
A为以下的结构式所示的基团或＊-SO2-＊，
Figure FDA0003494551330000014
在此，R05各自独立地为氢原子或C1-6烷基，
R04为以下的结构式所示的任意的基团、任选被取代的C1-6亚烷基、任选被取代的C3-10亚环烷基、任选被取代的C6-14亚芳基或键结键，
Figure FDA0003494551330000021
在此，＊表示与A的键合位置，＊＊表示与连接物的键合位置，
箭头表示对于连接物(L)的键。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述IRAK-M结合物(M)由下述式(III)表示，
Figure FDA0003494551330000022
式(III)中，Y为CH或N，R01为H或Me，A01为以下的结构式所示的基团或＊-SO2-＊，
Figure FDA0003494551330000023
在此，R05各自独立地为氢原子或C1-6烷基，
R11为以下的结构式所示的任意的基团，
Figure FDA0003494551330000024
在此，＊表示与A01的键合位置，＊＊表示与连接物的键合位置，
箭头表示对于连接物(L)的键。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中，IRAK-M结合物(M)为由选自以下化合物中的化合物衍生的1价的基团，
5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-醇、
5-((4-((2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-醇、
1-甲基-5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-醇、以及
4-((4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)磺酰基)苯酚。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，连接物(L)为任选包含杂原子的具有5-20个碳原子的基团。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，连接物(L)为以下所述的结构式所示的基团、＊-(CH2CH2O)n(CH2)m(NRCO)s(CH2)t-＊或键结键，
Figure FDA0003494551330000031
在此，＊表示对于IRAK-M结合物(M)的键，
n为1～5的自然数，m为0、1或2，s为0或1，t为0或1，R表示氢原子或C1-6烷基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述E3连接酶结合物(E)由下述式(IV)表示，
Figure FDA0003494551330000041
式(IV)中，R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07和R08各自独立地表示氢原子或任选相互形成环的C1-6烷基，
D为下述式(V)或下述式(VI)，
Figure FDA0003494551330000042
式(V)中，m表示0～2的整数，n表示0～2的整数，W11表示亚甲基、二氟亚甲基、O、S、SO、SO2或NR，在此，R表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基或C1-6烷基磺酰基，T表示任选被卤代的C1-3烷基，
Figure FDA0003494551330000043
式(VI)中，Q表示氧原子、式-NR21-或键结键，式-NR21-中的R21表示氢原子、或C1-6烷基、任选与P一起形成环的C1-6烷基，P表示氢原子、C1-6烷基、或与连接物(L)的键，该与连接物(L)的键包括与Q一起形成环且键合于连接物(L)的键，
E为下述式(VII)或下述式(VIII)，
Figure FDA0003494551330000051
式(VII)中的R21、R22、R23各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或任选被取代的氨基甲酰基，R25、R26各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、任选被取代的氨基甲酰基、或对于连接物(L)的键，R24表示氢原子、甲基、或对于连接物(L)的键；其中，对于连接物(L)的键为R24、R25或R26中的任一者，
Figure FDA0003494551330000052
式(VIII)中的R31、R32、R33、R34、R35各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或任选被取代的氨基甲酰基，R表示氢原子、C1-6烷基、或对于连接物(L)的键，D或E中的任一者与连接物(L)键合。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述E3连接酶结合物(E)由下述式(IV)表示，
Figure FDA0003494551330000061
式(IV)中，R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07和R08各自独立地表示氢原子或甲基，
D为下述式(V-1)或下述式(VI-1)，
Figure FDA0003494551330000062
式(V-1)中，W11表示亚甲基或二氟亚甲基，
Figure FDA0003494551330000063
式(VI-1)中，Q表示对于连接物(L)的键，
E为下述式(VII)或下述式(VIII)，
Figure FDA0003494551330000064
式(VII)中的R21、R22、R23各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，R25、R26各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、或对于连接物(L)的键，R24表示氢原子、甲基、或对于连接物(L)的键；其中，对于连接物(L)的键为R24、R25或R26中的任一者，
Figure FDA0003494551330000071
式(VIII)中的R31、R32、R33、R34、R35各自独立地表示氢原子、卤素原子、或C1-6烷基，R表示氢原子、C1-6烷基、或对于连接物(L)的键，
D或E中的任一者与连接物(L)键合。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述IRAK-M结合物(M)由下述式(III)表示，
Figure FDA0003494551330000072
式(III)中，Y为CH或N，R01为H或Me，A01为＊-CH2-＊或＊-SO2-＊，R11表示以下的结构式所示的任意的基团，
Figure FDA0003494551330000073
在此，＊表示与A的键合位置，＊＊表示与连接物的键合位置，
箭头表示对于连接物(L)的键，
连接物(L)为以下所述的结构式所示的基团、＊-(CH2CH2O)n(CH2)m(NRCO)s(CH2)t-＊或键结键，
Figure FDA0003494551330000081
在此，＊表示对于IRAK-M结合物(M)的键，n为1～5的自然数，m为0、1或2，s为0或1，t为0或1，R表示氢原子或C1-6烷基，
E3连接酶结合物(E)由下述式(IV)表示，
Figure FDA0003494551330000082
式(IV)中，R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07和R08各自独立地表示氢原子或甲基，D为下述式(V-2)或下述式(VI-1)，
Figure FDA0003494551330000083
Figure FDA0003494551330000091
式(VI-1)中，Q表示对于连接物(L)的键，
E为下述式(VII)或下述式(VIII)，
Figure FDA0003494551330000092
式(VII)中的R21、R22、R23各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，R25、R26各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、或对于连接物(L)的键，R24表示氢原子、甲基、或对于连接物(L)的键；其中，对于连接物(L)的键为R24、R25或R26中的任一者，
Figure FDA0003494551330000093
式(VIII)中的R31、R32、R33、R34、R35各自独立地表示氢原子、卤素原子、或C1-6烷基，R表示氢原子或对于连接物(L)的键，D或E中的任一者与连接物(L)键合。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下的化合物1～11，
化合物1：2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-N，1-二甲基-N-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，
Figure FDA0003494551330000101
化合物2：2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-N-(2-(2-(2-(4-((4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，
Figure FDA0003494551330000102
化合物3：1-((R)-4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-((2R，5R)-5-甲基-2-((2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮，
Figure FDA0003494551330000111
化合物4：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-3-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
Figure FDA0003494551330000112
化合物5：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(3-甲基-2-氧代-14-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
Figure FDA0003494551330000121
化合物6：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
Figure FDA0003494551330000122
化合物7：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5-氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
Figure FDA0003494551330000123
化合物8：(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-4-(5，6-二氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
Figure FDA0003494551330000131
化合物9：(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-4-(5-氟-1-(2-氧代-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
Figure FDA0003494551330000132
化合物10：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
Figure FDA0003494551330000141
以及
化合物11：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(2-甲基-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
Figure FDA0003494551330000142
11.一种药品，其含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的药品，其为IRAK-M蛋白质分解诱导药。
13.根据权利要求11或12所述的药品，其为癌症的预防或治疗剂。
14.根据权利要求11～13中任一项所述的药品，其与其他抗癌剂组合使用。
15.一种IRAK-M蛋白质分解的诱导方法，其特征在于，对需要治疗的患者给予有效量的权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
16.一种癌症的预防或治疗方法，其特征在于，对需要治疗的患者给予有效量的权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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