CN114727980A

CN114727980A - 苯并香豆素ampk活化剂化合物、组合物、方法及其用途

Info

Publication number: CN114727980A
Application number: CN202080080373.8A
Authority: CN
Inventors: D·M·巴伦; Y·拉蒂诺; 坂本圭; M·桑德斯
Original assignee: Societe des Produits Nestle SA
Current assignee: Societe des Produits Nestle SA
Priority date: 2019-11-27
Filing date: 2020-11-24
Publication date: 2022-07-08
Also published as: JP2023503869A; EP4065102A1; WO2021105073A1; US20230048350A1

Abstract

本发明涉及用于活化AMPK的通式I的化合物。还提供了包含用于活化AMPK的所述化合物的组合物。

Description

苯并香豆素AMPK活化剂化合物、组合物、方法及其用途

引言

AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)是能量稳态的进化保守的主调节子，其协调代谢途径以便平衡营养物质供应与能量需求。AMPK被认为是抵抗日益流行的代谢疾病诸如肥胖、2型糖尿病、心血管疾病的关键药物目标。

AMPK活性存在于所有组织中，包括肝、肾、肌肉、肺和脑(PMID：10698692)。就结构而言，AMPK为由催化亚基(α)和两个调节亚基(β和γ)组成的异源三聚复合物。AMPK复合物在进化上是保守的，并且也可见于酵母和植物中。哺乳动物AMPK由不同同种型的亚基组成：α1、α2、β1、β2、γ1、γ2和γ3(PMID：11746230)，从而产生12种可能的异源三聚物组合。α2同种型主要可见于骨骼肌和心肌AMPK中；α1和α2同种型均可见于肝AMPK中；而例如在脂肪细胞和T细胞中，α1同种型AMPK占优势(PMID：16818670，PMID 15878856)。

2型糖尿病是一种复杂且异质的障碍。没有普遍适用的单一解决方案来治疗该疾病，因此建议药物和生活方式干预的组合。寻找以限定的作用机制适度活化AMPK(尤其是在肌肉、肝和肾中)的天然分子可能提供模仿运动的作用并有助于维持/改善代谢健康。

尽管制药工业持续付出了大量努力，但没有可用于治疗代谢障碍的直接AMPK活化药物。尚未有任何临床试验注册以测试AMPK活化药物的作用。已鉴定/开发了几种合成AMPK活化剂。然而，它们要么没有口服利用率/口服利用率差(PMID：16753576、PMID：24900234)要么担心它们的不利影响，因为慢性且强烈的AMPK活化可能导致心脏糖原含量增加和肥大(PMID：11827995)。

已知有许多天然化合物/提取物可带来一些代谢健康有益效果，显示这些有益效果最有可能通过抑制线粒体呼吸来间接刺激AMPK。然而，这些代谢作用是否由AMPK介导在很大程度上难以捉摸，此外，还存在关于副作用/毒性作用(细胞/线粒体中毒)的担忧。

对直接活化AMPK的新天然化合物存在明显未满足的需求。

发明内容

本发明涉及一种通式(I)的化合物，

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为：H；CH₃；CH₂OH；CHO；COOH；OH；OCH₃；CO-(CH₂)₂-CH₃；O-CO-CH₃；卤素；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一些实施方案中，OCH₃基团可与相邻的OH基团环化以形成亚甲基二氧基桥。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种式(II)的化合物：

其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基；R6和R7各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；

R6和R7各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1和R2各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；

R3、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

R6和R7各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1和R2各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；

R3、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

R6和R7各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。在一些实施方案中，OCH₃基团可与相邻的OH基团环化以形成亚甲基二氧基桥。

R6和R7为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

在一个实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；R6和R7为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R3、R6和R7各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基；

R4和R5各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R3、R6和R7各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；

R4和R5各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3、R6和R7各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

R4和R5各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3、R6和R7各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

R4和R5各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯，

R4和R5为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R3、R6和R7各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

R4和R5各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R3、R6和R7各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

在一个实施方案中，R1、R2、R3、R6和R7各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；R4和R5为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R3、R5和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基；

R4和R7各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R3、R5和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；

R4和R7各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3、R5和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

R4和R7各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3、R5和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

R4和R7各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4和R7为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R3、R5和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

在一个实施方案中，R1、R2、R3、R5和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R3、R5和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；R4和R7为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R3和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基；

R4、R5和R7各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R3和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；

R4、R5和R7各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

R4、R5和R7各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

R4、R5和R7各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4、R5和R7为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R3和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

在一个实施方案中，R1、R2、R3和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R3和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；R4、R5和R7为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种式(III)的化合物：

其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基；

R6和R7各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R6和R7为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R6和R7各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R6和R7为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4和R5各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4和R5为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4和R5为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4和R7为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4、R5和R7为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4、R5和R7为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种式(IV)的化合物：

其中R1、R2和R3各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基；

R4和R5各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2和R3各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；

R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2和R3各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2和R3各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4和R5为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基；

R2和R3各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；

R2和R3各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

R2和R3为H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

R2和R3各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R2和R3为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R3和R4各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基；

R2和R5各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R3和R4各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；

R2和R5各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R3和R4各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

R2和R5各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R3和R4各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

R2和R5各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R2和R5为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1和R4各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基；

R2、R3和R5各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1和R4各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；

R2、R3和R5各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1和R4各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

R2、R3和R5各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1和R4各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

R2、R3和R5各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R2、R3和R5为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种式(V)的化合物：

其中R1、R2、R3和R4各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基；

R5和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；

R5和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；

R2、R3和R4各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

R5和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；

R2、R3和R4各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

R5和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R5和R6为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

在一个实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R5和R6为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R5和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，

R3和R4各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R5和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；

R3和R4各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R2、R5和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

R3和R4各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R2、R5和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

R3和R4各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3和R4为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R5和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3和R4为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基；

R3和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；

R3和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R2、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

R3和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R2、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

R3和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3和R6为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

在一个实施方案中，R1、R2、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3和R6为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基；

R3、R4和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；

R3、R4和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，或其衍生物或类似物，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R2和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

R3、R4和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R2和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

R3、R4和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3、R4和R6为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯

在一个实施方案中，R1、R2和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3、R4和R6为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个优选实施方案中，所述化合物是化合物1：3，10-二羟基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮；6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮，3，10-二羟基-8-甲氧基；3，10-二羟基-8-甲氧基-6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮。

在一个实施方案中，这些化合物由植物或植物提取物获得。

在另一个实施方案中，这些化合物通过化学合成获得。

在另一个实施方案中，化合物通过式VI的鞣花酸和其鞣花单宁前体的生物转化获得。

其中R1、R2、R3和R4各自独立地为：H、OH；OCH3；O-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸酯

在另一个实施方案中，所述化合物在人体中由式VI的鞣花酸和其鞣花单宁前体的代谢原位生成。

在一个实施方案中，AMPK的活化治疗或预防受试者的病症、障碍或疾病。

在一个实施方案中，受试者是人或伴侣动物。

在一个实施方案中，受试者是人。

在一个实施方案中，受试者是中年人。

在一个实施方案中，受试者是老年人。

在一个实施方案中，受试者是伴侣动物。

在一个实施方案中，病症、障碍或疾病涉及心血管代谢健康(cardiometabolichealth)、肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfatty liver disease)、心血管疾病和/或癌症。

在一个实施方案中，病症、障碍或疾病涉及2型糖尿病和/或非酒精性脂肪性肝病。

在一个实施方案中，AMPK的活化是直接活化机制。

在一个实施方案中，AMPK的活化是在肌肉、肝和/或肾组织中。

在一个实施方案中，AMPK包含α2亚基、β1亚基和γ1亚基。

在一个实施方案中，AMPK包含α1亚基、β1亚基和γ1亚基。

在一个实施方案中，所述化合物由植物或植物提取物获得。

在一个实施方案中，所述化合物通过化学合成获得。

其中R1、R2、R3和R4各自独立地为：H、OH；OCH3；O-糖苷；硫酸化的O-糖苷；或硫酸酯。

本发明还提供一种如本文所述的通式I的化合物，其用于制备用于对AMPK活化有响应的病症、障碍或疾病的药物、治疗或预防对AMPK活化有响应的病症、障碍或疾病。

在一个优选实施方案中，通式I的化合物是也称为以下的化合物1：3，10-二羟基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮；6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮，3，10-二羟基-8-甲氧基；3，10-二羟基-8-甲氧基-6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮

其用于制备用于治疗或预防2型糖尿病的药物。

其用于制备用于治疗或预防非酒精性脂肪性肝病的药物。

本发明还提供一种用于活化AMPK的组合物，该组合物包含如本文所述的通式I的化合物或其衍生物或类似物。

在一个实施方案中，该组合物为食物、饮料或饮食补充剂。

在一个实施方案中，该组合物为营养品。

在一个优选实施方案中，食品、饮料、膳食补充剂或营养组合物包含通式I的化合物，该化合物是也称为以下的化合物1∶3，10-二羟基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮；6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮，3，10-二羟基-8-甲氧基；3，10-二羟基-8-甲氧基-6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮

在一个实施方案中，该组合物还包含药学上可接受的载体。

本发明还提供一种用于活化AMPK的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的治疗有效量的如本文所述的通式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。

在一个优选实施方案中，该药物组合物包含通式I的化合物，该化合物是也称为以下的化合物1：3，10-二羟基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮；6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮，3，10-二羟基-8-甲氧基；3，10-二羟基-8-甲氧基-6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮

在一个实施方案中，该药物组合物为口服剂型。

本发明还提供一种施用治疗有效量的如本文所述的通式I的化合物用于治疗或预防对AMPK活化有响应的病症、障碍或疾病的方法。

在一个实施方案中，对AMPK活化有响应的障碍为代谢障碍。

在一个实施方案中，代谢障碍为前驱糖尿病或糖尿病。

在一个实施方案中，糖尿病的代谢障碍伴随有可响应AMPK活化的病症，例如糖尿病性肾病或糖尿病性神经病变。

在一个实施方案中，代谢障碍为血脂异常。

本发明还提供一种在对其有需要的受试者中活化AMPK的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用包含有效量的如本文所述的通式I的化合物的组合物。

本发明还提供了一种活化AMPK的体外方法，该方法包括使如本文所述的通式I的化合物或其衍生物或类似物与AMPK接触。

在一个实施方案中，体外方法为无细胞的。

在一个实施方案中，体外方法为基于细胞的。

具体实施方式

本发明的化合物

如本文所述的通式I的化合物具有如下所示的结构

在另一个实施方案中，本发明涉及一种式(II)的化合物：

R6和R7各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R6和R7各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R6和R7为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R6和R7为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4和R5为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4和R5为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4和R7各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4和R7各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4和R7各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4和R7为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4和R7为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4、R5和R7各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4、R5和R7各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4、R5和R7各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4、R5和R7为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4、R5和R7为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种式(III)的化合物：

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R6和R7为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R6和R7为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4和R5为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4和R5为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4和R7为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4和R7为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4、R5和R7为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4、R5和R7为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种式(IV)的化合物：

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R4和R5为H，或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R2和R3各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R2和R3各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R2和R3为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R2和R5各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R2和R5为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R2、R3和R5各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R2、R3和R5为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种式(V)的化合物：

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R5和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R5和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R5和R6为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R5和R6为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3和R4各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3和R4各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3和R4为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个实施方案中，R1、R2、R5和R6各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3和R4为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

或其衍生物或类似物，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3和R6为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3和R6为H，

或其衍生物或类似物，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3、R4和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3、R4和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；硫酸酯，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3、R4和R6为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

R3、R4和R6为H，

或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

在一个优选实施方案中，所述化合物是化合物1∶3，10-二羟基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮；6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮，3，10-二羟基-8-甲氧基；3，10-二羟基-8-甲氧基-6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮。

在一个实施方案中，这些化合物由植物或植物提取物获得。

在另一个实施方案中，这些化合物通过化学合成获得。

在另一个实施方案中，化合物通过式VI的鞣花酸和其鞣花单宁前体的生物转化获得，

其中R1、R2、R3和R4各自独立地为：H、OH；OCH3；O-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸酯。

定义

通用化学术语

术语“烷基”是指具有1至20个碳原子、或1至15个碳原子、或1至10个碳原子、或1至7个碳原子、或1至5个碳原子、或1至3个碳原子的支链或非支链的饱和烃链。该术语通过诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基的基团来举例说明。

术语“取代的烷基”是指：

1)如上定义的具有1、2、3、4或5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的烷基链，这些取代基选自烷基；烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。除非定义另有限定，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)n R<a＞，其中R<a＞为烷基、芳基或杂芳基，并且n为0、1或2；或

2)如上定义的插入有1至5个原子(例如1、2、3、4或5个原子)的烷基链，这些原子独立地选自氧、硫和NR<a＞，其中R<a＞选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有取代基可任选地被烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)n R<a＞进一步取代，其中R<a＞为烷基、芳基或杂芳基，并且n为0、1或2；或

3)如上定义的烷基链，其具有如上定义的1、2、3、4或5个取代基，并且还插入有如上定义的1-5个原子(例如1、2、3、4或5个原子)。

4)如上文所定义的烷基链，其中亚甲基基团中的一个被羰基基团替代以得到氧代基。非限制性示例包括-CH2-CH2-CO-CH2-CH3、-CH2-CO-(CH2)n-CH3，其中n＝2、4或6。

5)如上文所定义的烷基链，其中亚甲基基团中的一个被羰基基团替代以得到氧代基，并且具有如上定义的1、2、3、4或5个取代基，或插入有如上定义的1-5个原子(例如1、2、3、4或5个原子)，或同时具有如上定义的1、2、3、4或5个取代基，并且还插入有如上定义的1-5个原子(例如1、2、3、4或5个原子)。

术语“烯基”是指其中烷基链的两个原子形成不是芳族基团的一部分的双键的一类烷基链。即，烯基链包含图案R-C(R)＝C(R)-R，其中R是指烯基链的其余部分，其可相同或不同。烯基链的非限制性示例包括-C(CH3)＝CH-CH3、-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(CH3)＝CH-CH3、-CH2-CH＝C(CH3)2和-C(CH3)2-CH＝CH2。烯基部分可为支链、直链或环状的(在这种情况下，其也将被称为“环烯基”基团)。烯基链可任选地被取代。

如上定义的烯基链可插入有1至5个原子(例如1、2、3、4或5个原子)，这些原子独立地选自氧、硫和NR<a＞，其中R<a＞选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有取代基可任选地被烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)n R<a＞进一步取代，其中R<a＞为烷基、芳基或杂芳基，并且n为0、1或2。

如上所定义的烯基链可插入有氧代基。

如上所定义的烯基链的亚甲基中的一个可被氧代基替代，并且该链可具有如上所定义的1、2、3、4或5个取代基，或插入有如上所定义1-5个原子(例如1、2、3、4或5个原子)，或可同时具有如上所定义的1、2、3、4或5个取代基，并且还插入有如上所定义的1-5个原子(例如1、2、3、4或5个原子)。

术语“炔基”是指其中烷基链的两个原子形成三键的一类烷基链。即，炔基链包含图案R-C≡C-R，其中R是指炔基链的其余部分，其可相同或不同。炔基链的非限制性示例包括-C≡CH、-C≡C-CH3和-C≡C-CH2-CH3。炔基部分的“R”部分可为支链、直链或环状的。炔基链可任选地被取代。

如上定义的炔基链可插入有1至5个原子(例如1、2、3、4或5个原子)，这些原子独立地选自氧、硫和NR<a＞，其中R<a＞选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有取代基可任选地被烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)n R<a＞进一步取代，其中R<a＞为烷基、芳基或杂芳基，并且n为0、1或2。

如上所定义的炔基链可插入有氧代基。

如上所定义的炔基链的亚甲基中的一个可被氧代基替代，并且该链可具有如上所定义的1、2、3、4或5个取代基，或插入有如上所定义1-5个原子(例如1、2、3、4或5个原子)，或可同时具有如上所定义的1、2、3、4或5个取代基，并且还插入有如上所定义的1-5个原子(例如1、2、3、4或5个原子)。

术语“多不饱和的”是指

1)其中烷基链的多于一对的原子形成不是芳族基团的一部分的双键的被称为聚烯基的链。即，聚烯基链包含2至8个R-C(R)＝C(R)-R图案，其中R是指烯基链的其余部分，其可相同或不同。聚烯基部分可以是支链或直链的。聚烯基链的非限制性示例包括-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-(CH2)2-CH＝CH-CH＝CH-(CH2)2-CH3、-CH2-CH＝C(CH3)-CH2-CH2-CH＝C(CH3)2、以及-CH2-CH＝C(CH3)-CH2-CH2-CH＝C(CH3)-CH2-CH2-CH＝C(CH3)2。包含两个双键的聚烯基部分可为环状的(在这种情况下，其也将被称为“环二烯基”基团)。环二烯基基团的非限制性示例包括环戊二烯和环己二烯基团。聚烯基链可任选地被取代。

2)其中烷基链的多于一对的原子形成三键的被称为聚炔基的链。即，聚炔基链包含2至8个R-C≡C-R图案，其中R是指炔基链的其余部分，其可相同或不同。聚炔基链的非限制性示例包括-CH2-CH2-C≡C-C≡CH。聚炔基部分的“R”部分可为支链、直链或环状的。炔基链可任选地被取代。

3)其中烷基链的至少一对原子形成双键并且烷基链的一对原子形成三键的一种类型的烷基链。即，多不饱和链包含R-C(R)＝C(R)-R和R-C≡C-R图案，其中R是指多不饱和链的其余部分，其可相同或不同，并且不饱和键的总数目可从2至8变化。这种类型的多不饱和链的非限制性示例包括-CH2-CH＝CH-C≡CH。多不饱和部分的“R”部分可为支链、直链或环状的。多不饱和的链可任选地被取代。

4)如上在1-3段中所定义的插入有1至5个原子(例如1、2、3、4或5个原子)的多不饱和链，这些原子独立地选自氧、硫和NR<a＞，其中R<a＞选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。

5)如上在1-3段中所定义的多不饱和链，其中亚甲基基团中的一个被羰基基团替代以得到氧代基。

6)如上在1-3段中所定义的多不饱和链，其中亚甲基基团中的一个被羰基基团替代以得到氧代基，并且该多不饱和链插入有1至5个原子(例如1、2、3、4或5个原子)，这些原子独立地选自氧、硫和NR<a＞，其中R<a＞选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。

如本文所用，术语“环”是指任何共价闭合的结构。环包括例如碳环(例如芳基和环烷基)、杂环(例如杂芳基和非芳族杂环)、芳族(例如芳基和杂芳基)、和非芳族(例如环烷基和非芳族杂环)。环可为任选地被取代的。环可形成环系的一部分。如本文所用，术语“环系”是指两个或更多个环，其中两个或更多个环是稠合的。术语“稠合的”是指其中两个或更多个环共享一个或多个键的结构。

术语“卤素”可指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

术语“糖苷”是指其中至少一个糖经由糖苷键与另一个官能团结合的化合物。通常，糖苷链可包含1至4个糖单元。

术语“糖苷键”是指在糖的半缩醛或半缩酮基团与化合物的化学基团之间形成的键。化学基团可为-OH(O-糖苷)或-CR1R2R3(C-糖苷)。

术语“酰化的O-糖苷”和“酰化的C-糖苷”是指其中糖苷链的至少一个羟基被有机酸酯化的化合物。有机酸的典型示例可包括乙酸、取代的苯甲酸、肉桂酸(咖啡酸、阿魏酸、对香豆酸)和/或苯基丙酸(二氢咖啡酸)。

术语“硫酸化的O-糖苷”和“硫酸化的C-糖苷”是指其中糖苷链的至少一个羟基被硫酸酯化的化合物。

术语“亚甲基二氧基”可指具有结构式R-O-CH2-O-R′的官能团，其通过两个化学键连接至分子的其余部分。

如本文所用，术语“类似物”应理解为是指具有类似于另一种结构的结构，但在某些组分方面与之不同的化合物。“衍生物”是通过用另一个原子或原子基团取代一个或多个原子而可想象产生或实际上由母体化合物合成的化合物。

化合物或其组合物

应当理解，根据某些实施方案，本发明的化合物或其组合物可为营养品组合物、药物组合物、功能性食品、功能性营养产品、医疗食品、医疗营养产品或饮食补充剂。

术语“营养品”将词语“营养”和“药物”结合在一起。它是一种提供健康和医疗益处，包括预防和治疗病症、障碍或疾病的食物或食物产品。营养品是从一般以通常不与食物相关联的药物形式销售的食物中分离或纯化的产品。证实营养品具有生理有益效果或提供对慢性病症、障碍或疾病的预防。此类产品可在从分离的营养物质、饮食补充剂和特定饮食到经基因工程化的食物、草药产品和加工食品诸如谷物、汤和饮料的范围内。

如本文所用，术语“营养品”表示在营养和药物应用领域中的有用性。因此，新型营养组合物可用作食品和饮料的补充剂，并且可用作肠道或肠胃外施用的药物制剂，其可为固体制剂诸如胶囊或片剂，或液体制剂诸如溶液或悬浮液。

根据本发明的营养品组合物还可包含保护性亲水胶体(诸如胶类、蛋白质类、改性淀粉类)、粘合剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂、凝胶形成剂、抗氧化剂和抗微生物剂。

此外，可将复合维生素和矿物质补充剂添加到本发明的营养品组合物中，以获得足够量的在一些饮食中是缺失的必需营养物质。复合维生素和矿物质补充剂还可用于预防疾病以及防止由于生活方式模式导致的营养损失和缺乏。

本发明的营养品组合物可为适于施用于身体的任何盖仑剂型，尤其是常规用于口服施用的任何形式，例如为固体形式，诸如食品或饲料、食品或饲料预混物、强化食品或饲料、片剂、丸剂、颗粒剂、糖衣丸、胶囊剂和泡腾剂制剂诸如粉末和片剂；或者为液体形式，诸如溶液、乳液或悬浮液，如例如饮料、糊剂和油性悬浮液。可将糊剂掺入硬壳或软壳胶囊中，由此胶囊的特征在于例如(鱼、猪、家禽、牛)明胶、植物蛋白或木质素磺酸酯的基质。其它应用形式的示例是用于透皮、肠胃外或注射施用的那些。膳食和药物组合物可为受控(缓释)制剂的形式。

饮料涵盖非酒精饮料和酒精饮料以及待添加到饮用水和液体食品中的液体制剂。非酒精饮料为例如软饮料、运动饮料、果汁、茶和基于乳质的饮料。液体食品为例如汤和乳制品。可将包含本发明化合物的营养品组合物添加到软饮料、能量棒或糖果中。

如果营养品组合物是药物制剂，并且组合物还包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂或佐剂，然后可对其制剂使用标准技术，如例如《雷明顿药物科学》，第20版，威廉斯·威尔金斯出版公司，美国宾夕法尼亚州(Remington′s Pharmaceutical Sciences，20thedition Williams&Wilkins，PA，USA)中所公开的。对于口服施用，优选地使用包含合适粘合剂(例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、合适填料(例如乳糖或淀粉)、合适润滑剂(例如硬脂酸镁)和任选的其它添加剂的片剂和胶囊剂。

“功能性食品”、“功能性营养产品”、“医疗食品”和“医疗营养产品”涉及声称具有除供给营养物质基本功能之外的健康状况提升或疾病预防特性的任何健康食品。功能性食品的一般类别包括加工食品或用提升健康状况的添加剂强化的食品，如“富含维生素”的产品。

术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”或“饮食产品”意指旨在供个体(诸如，人)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含、由或基本上由以下要素组成：本文所公开的要素，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何另外的或任选的成分、组分或要素。

饮食补充剂也称为食品补充剂或营养补充剂，是旨在补充饮食并提供在人饮食中可能缺失或可能摄入量不足的营养物质(诸如维生素、矿物质、纤维、脂肪酸或氨基酸)的制剂。一些国家/地区将膳食补充剂定义为食品，而在其它国家/地区将膳食补充剂定义为药物或天然健康产品。包含维生素或膳食矿物质的补充剂作为一类食品包括在《国际食品法典》中，《国际食品法典》是国际公认的标准、实践规范、指南以及与食品、食品生产和食品安全相关的其它建议的集合。这些文本由国际食品法典委员会制定，国际食品法典委员会是受联合国粮食及农业组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)资助的组织。

旨在用于动物的组合物包括为动物、动物犒赏物(例如饼干)和/或饮食补充剂提供必要的饮食需求的食物组合物。组合物可以是干组合物(例如粗磨食物)、半湿组合物、湿组合物或它们的任何混合物。在一个实施方案中，组合物为饮食补充剂，诸如肉汁、饮用水、饮料、酸奶、粉末、颗粒、糊剂、悬浮液、咀嚼物、小块、犒赏物、小吃、食丸、丸剂、胶囊、片剂或任何其他合适的递送形式。饮食补充剂可包含高浓度的UFA和NORC，以及B族维生素和抗氧化剂。这允许将补充剂以少量施用给动物，或者在另选方案中可以在施用给动物之前稀释。膳食补充剂可能需要混合，或者可在施用于动物之前与水或其他稀释剂混合。

“宠物食品”或“宠物犒赏物组合物”包含约15％至约50％的粗蛋白。粗蛋白材料可包含植物蛋白，诸如大豆粉、大豆浓缩蛋白、玉米蛋白粉、小麦谷蛋白、棉籽和花生粕，或者动物蛋白，诸如酪蛋白、白蛋白和肉蛋白。可用于本发明的肉蛋白质的示例包括猪肉、羊羔肉、马肉、禽肉、鱼肉以及它们的混合物。组合物还可包含约5％至约40％的脂肪。组合物还可包含碳水化合物源。组合物可包含约15％至约60％的碳水化合物。此类碳水化合物的示例包括谷粒或谷物，诸如水稻、玉米、芦粟、高粱、苜蓿、大麦、大豆、芥花、燕麦、小麦以及它们的混合物。组合物还可任选地包含其他材料，诸如干乳清和其他乳制品副产物。

在一些实施方案中，宠物食物组合物的灰分含量在小于1％至约15％的范围内，并且在一个方面，在约5％至约10％的范围内。

水分含量可根据宠物食物组合物的性质而变化。在一个实施方案中，组合物可以是完全且营养平衡的宠物食品。在该实施方案中，宠物食品可以是“湿食品”、“干燥食品”或中等水分含量的食物。“湿食品”描述的是通常以罐或箔袋形式销售的宠物食品，并且其水分含量通常在约70％至约90％的范围内。“干燥食品”描述了与湿食品组成相似的宠物食品，但其含有的水分含量有限，通常在约5％至约15％或20％的范围内，因此呈现为例如小饼干类粗磨食品。在一个实施方案中，组合物具有约5％至约20％的水分含量。干燥食品包括各种含水量的各种食品，使得它们相对耐贮存并且抗微生物或真菌导致的变质或污染。还包括在内的是作为挤出食物产品的干燥食品组合物，诸如宠物食品，或用于伴侣动物的零食。

化合物或其组合物的施用的方法

本发明的化合物或其组合物优选地通过口服施用。在一些实施方案中，本发明的化合物或其组合物可通过以下方式施用：静脉注射施用、局部施用、肠胃外施用、腹膜内施用、肌内注射施用、鞘内注射施用、病灶内施用、颅内施用、鼻内施用、眼内施用、心脏内施用、玻璃体内施用、骨内施用、脑内施用、动脉内施用、关节内施用、真皮内施用、透皮施用、经粘膜施用、舌下施用、肠内施用、唇下施用、吹入施用、栓剂施用、吸入施用或皮下施用。

本发明的组合物可具有可在小于一个月内观察到的急性效应。附加地或另选地，组合物可具有长期效应，并且因此各种实施方案包括将组合物施用给个体(例如口服)持续至少一个月的时间段；优选至少两个月，更优选至少三个月、四个月、五个月或六个月；最优选至少一年。在该时间段期间，可将组合物施用给个体每周至少一天；优选每周至少两天，更优选每周至少三天、四天、五天或六天；最优选每周七天。组合物可每天以单次剂量或每天以多种单独剂量施用。在一个实施方案中，单剂量为不小于约100mg。在一个实施方案中，单剂量为不超过约1000mg。在一个实施方案中，单剂量为介于约100mg和约1000mg之间。

AMPK活化术语

如本文所用，“AMPK活化剂”是指增加(磷酸化的或非磷酸化的)AMPK的下游底物的磷酸化的化合物和/或增加AMPK的磷酸化的化合物。

如本文所用，“直接AMPK活化剂”是指通过与其亚基中的至少一个直接相互作用来活化AMPK的化合物。

在一个优选的实施方案中，直接AMPK活化剂活化AMPKα2β1γ1。如本文所用，“对AMPK活化有响应”的病症、障碍或疾病是指其中症状将通过AMPK的活化而减轻或其过程将被有利地改变的病症、障碍或疾病，包括但不限于代谢障碍、糖尿病、血脂异常、高血压、超重和肥胖。例如，糖尿病的代谢障碍伴随有可对AMPK活化有响应的病症，诸如糖尿病性肾病或糖尿病性神经病变。

医学术语

如本文所用，术语“糖尿病”包括胰岛素依赖性糖尿病(即，IDDM，也称为1型糖尿病)、非胰岛素依赖性糖尿病(即，NIDDM，也称为2型糖尿病)和前驱糖尿病。1型糖尿病是胰岛素绝对缺乏的结果，胰岛素是调节葡萄糖利用率的激素。2型糖尿病通常在面临胰岛素水平正常或甚至升高的情况下发生，并且似乎是组织不能适当响应胰岛素的结果。这被称为“胰岛素抗性”。大多数2型糖尿病患者也超重或肥胖。诊断糖尿病的标准之一是空腹血浆葡萄糖水平。糖尿病受试者具有大于或等于126mg/dl的空腹血浆葡萄糖水平。前驱糖尿病受试者是患有前驱糖尿病的人。前驱糖尿病受试者是空腹血糖异常(空腹血浆葡萄糖水平大于或等于100mg/d1且小于126mg/dl)的受试者；或葡萄糖耐量降低(2小时血浆葡萄糖水平≥140mg/dl且小于200mg/dl的)的受试者；或具有胰岛素抗性从而导致糖尿病发展的风险增大的受试者。预防2型糖尿病包括治疗前驱糖尿病。

如本文所用，术语“血脂异常”涵盖任何脂质级分的异常水平以及特异性脂蛋白异常。例如，它是指血浆胆固醇的升高和/或甘油三酯的升高和/或游离脂肪酸的升高和/或低高密度脂蛋白(HDL)水平和/或高低密度脂蛋白(LDL)水平和/或高极低密度脂蛋白(VLDL)水平。血脂异常可例如导致动脉粥样硬化和最终症状性血管疾病(包括冠心病)的发展。血脂异常可与糖尿病相关或可不与糖尿病相关。

如本文所用，术语“代谢障碍”涵盖由于环境因素和遗传因素而破坏正常代谢的任何异常化学和酶反应(环境因素包括身体活动、营养)，从而导致某些物质的过度水平或缺乏以及能量稳态的功能障碍。代谢障碍的非限制性示例包括糖尿病、血脂异常、高血压、超重、肥胖、以及它们的任何组合。

如本文所用，“AMPK相关疾病”包括其中AMPK的活化提供有益作用的病理或病原学病症。此类疾病或病症的示例包括肥胖、糖尿病、代谢综合征、急性炎性肺损伤、心脏病、再灌注局部缺血、癌症、衰老、视网膜变性、心脏肥大、非酒精性脂肪性肝病、高血压、白蛋白尿、零星阿尔茨海默病、肌营养不良和骨关节炎。此外，“AMPK相关病症”包括其中AMPK的活化改善与原发性“AMPK相关疾病”相关联的病症的病症。例如，糖尿病性肾病(Salotto等人，(2017)J.Pharma和Expt Thera361：303-311)或糖尿病性神经病变是可与糖尿病的“AMPK相关疾病”相关联的“AMPK相关病症”。

“预防”或“防止”包括降低病症、障碍或疾病的风险和/或严重程度。

术语“治疗”、“处理”、“减轻”和“缓解”既包括防止性或预防性治疗(预防和/或减缓目标病理学病症或障碍的发展)也包括治愈性、治疗性或疾病修饰治疗，包括治愈、减慢、减轻诊断的确诊的病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；并且包括治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗生病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示受试者被治疗直至完全恢复。这些术语也指在未患有疾病但可能易于发展不健康状况的受试者中进行的健康维持和/或促进。这些术语还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的防止性或治疗性措施。术语“治疗”、“减轻”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或者防止或预防疾病或病症的膳食管理。治疗可为患者相关的或医生相关的。

肥胖是相对于瘦体重而言体脂过量，是一种在现代社会中高度普遍的慢性疾病。它不仅与社交成见(social stigma)相关联，而且还与寿命缩短和许多医学问题相关联，包括不利的心理发育、冠状动脉疾病、高血压、中风、糖尿病、高脂血症和一些癌症(参见例如Nishina，et al.，Metab.43：554-558，1994；Grundy and Barnett，Dis.Mon.36：641-731，1990；Rissanen，et al.，British Medical Journal，301：835-837，1990)。

“肥胖相关障碍”是指那些与疾病或病症的进展或抑制有关的体重过多或“体重指数(BMI)”过高的疾病或病症。肥胖相关障碍的代表性示例包括但不限于糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素敏感性、多囊卵巢疾病、高血糖症、血脂异常、胰岛素抗性、代谢综合征、肥胖、体重增加、炎症性疾病、消化器官疾病、心绞痛、心肌梗塞、心绞痛或心肌梗塞的后遗症、老年性痴呆和脑血管痴呆。参见，Harrison′s Principles of Internal Medicine，13thEd.，McGraw Hill Companies Inc.，New York(1994)。炎性病症的示例包括但不限于消化器官的疾病(诸如溃疡性结肠炎、克隆氏病、胰腺炎、胃炎、消化器官的良性肿瘤、消化息肉、遗传性息肉综合征、结肠癌、直肠癌、胃癌和消化器官的溃疡性疾病)、心绞痛、心肌梗塞、心绞痛或心肌梗塞的后遗症、老年性痴呆、脑血管痴呆、免疫疾病和一般癌症。

术语“受试者”或“个体”意指可受益于本文所公开的化合物、组合物或方法中的一者或多者的任何动物，包括人。一般来讲，受试者是人或鸟类动物、牛科动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、山羊类动物、狼类动物、鼠科动物、绵羊类动物和猪类动物。“伴侣动物”是任何驯养的动物，并且包括但不限于猫、狗、兔、豚鼠、雪貂、仓鼠、小鼠、沙鼠、马、牛、山羊、绵羊、驴、猪等。优选地，受试者是人或伴侣动物，诸如狗或猫。在人的上下文中，术语“老年”是指自出生起的年龄为至少60岁，优选63岁以上，更优选65岁以上，并且最优选70岁以上。在人的上下文中，术语“中老年”是指自出生起年龄为至少45岁，优选50岁以上，更优选55岁以上的年龄，并且包括老年个体。对于其他动物，“中老年”是指已超过其特定物种和/或物种内品种的平均寿命的50％。如果动物超过平均预期寿命的66％，则将其视为“老年”，优选超过平均预期寿命的75％，更优选超过平均预期寿命的80％。老年猫或狗自出生起的年龄为至少约7岁。

如本文所用，“有效量”是在受试者中预防缺陷、治疗障碍、病症或疾病的量，或更一般地讲，是减轻症状、管理疾病进展或向受试者提供营养、生理或医学有益效果的量。相对术语“改善”、“增加”、“增强”等是指本文所公开的组合物相对于缺乏一种或多种成分和/或具有不同量的一种或多种成分但以其他方式相同的组合物的效应。

通用术语

如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括多个指代物，除非上下文明确地另外指明。因此，例如，提及“一种组分”或“所述组分”包括两种或更多种组分。

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的含义。本文参考了本领域的那些技术人员已知的各种方法和材料。阐述重组DNA技术的一般原理的标准参考文献包括Sambrook et al.，Molecular Cloning：ALaboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor Laboratory Press，New York(1989)；Kaufman et al.，Eds.，Handbook of Molecular and Cellular Methods in Biology inMedicine，CRC Press，Boca Raton(1995)；McPherson，Ed.，Directed Mutagenesis：APractical Approach，IRL Press，Oxford(1991)。阐述药理学的一般原理的标准参考文献包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGrawHill Companies Inc.，New York(2001)。本文所用的标准医学术语具有Stedman′sMedical Dictionary，第27版中定义的含义，具有兽医学插入物。

本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。本文中的所有数值范围都应理解为包括该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。

如本说明书中所用，无论是在过渡短语中还是在权利要求的正文中，术语“包括”和“包含”都将被解释为具有开放式含义。即，该术语将与短语“具有至少”或“包括至少”同义地解释。在过程的上下文中使用时，术语“包含”意指该过程至少包括所述步骤，但可包括附加的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术语“包含”意指该化合物或组合物至少包括所述的特征或化合物，但也可包括附加特征或化合物。在“X和/或Y”的上下文中使用的术语“和/或”应被解释为“X”或“Y”或“X和Y”。在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(尤其是当随后是术语列表时)仅仅是示例性和说明性的，并且不应被视为是排他性或全面性的。

下文详细参考本发明的具体实施方案。虽然将结合这些具体实施方案来描述本发明，但应当理解，并非旨在将本发明限制于此类具体实施方案。相反，其旨在涵盖可包括在由权利要求限定的本发明的实质和范围内的替代形式、修改形式和等同形式。在说明书中阐述了许多具体细节，以便提供对本发明的透彻理解。可在没有这些具体细节中的一些或全部的情况下实践本发明。在其他情况下，未详细描述熟知的方法和协议，以免不必要地模糊本发明。

附图说明

图1-化合物1增加AMPK底物即乙酰-CoA羧化酶(ACC)在U-2OSFlp-In T-REx哺乳动物细胞中的磷酸化。

图2-化合物1在表达β1 WT的细胞中活化AMPK，但在稳定表达ADaM结合位点AMPK突变体(β1 S108A)的细胞中不活化AMPK。

图3-化合物1在稳定表达β1同种型的细胞中活化AMPK，但在稳定表达β2同种型的细胞中不活化AMPK。

实施例

实施例1：化合物1增加AMPK底物即乙酰-CoA羧化酶(ACC)在U-2OS Flp-In T-REx 哺乳动物细胞中的磷酸化。

将U-2OS Flp-In T-REx细胞以50K接种于96孔板中，并在37℃置于补充有10％(体积/体积)FBS和100U/ml青霉素G以及100μg/ml链霉素的DMEM GlutaMAX(赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific))中过夜。根据制造商的方案(Cisbio)，在缺乏FBS的培养基中用不同浓度的化合物1处理细胞30分钟，然后在50μl的补充有封闭溶液的Cisbio裂解缓冲液#1中裂解细胞。将细胞在室温裂解30分钟，然后将16μl裂解物与4μl HTRF抗体(受体和供体(P)ACC抗体的1∶40稀释液，按照制造商的方案)一起温育。在使用MolecularDevicesi3读板机(具有HTRF柱添加)确定665nm/620nm比率之前，将裂解物与抗体温育过夜。

图1示出，使用pACC HTRF测定试剂盒(Cisbio)，化合物1以剂量依赖性方式增加AMPK底物ACC在U-2OS Flp-In T-REx哺乳动物细胞中的磷酸化。ACC的磷酸化广泛用作AMPK活性的细胞指示剂。

实施例2-化合物1不活化在细胞中的变构药物和代谢物(ADaM)位点处包含突变 (S108A)的AMPK复合物。

由Horizon Discovery(Cambridge，UK)生成AMPKβ1/β2双敲除U-2OS Flp-In^TMT-Rex^TM细胞系。通过蛋白质印迹对细胞进行基因分型并分析以确认AMPKβ1/β2的完全敲除。我们采用这些AMPKβ1/β2双敲除细胞，并将人β1野生型(WT)或β1丝氨酸108的表达重新引入丙氨酸突变(S108A)。这是使用存在于该细胞系中的Flp-InTM系统(英杰公司(Invitrogen))实现的，并且根据制造商的方案产生表达β1 WT或β1S108A突变体的稳定细胞。通过蛋白质印迹分析确认β1亚基的再表达。先前已经示出β1 S108A的突变通过与在β亚基碳水化合物结合模块(CBM)和α亚基激酶结构域之间的界面处形成的变构药物和代谢物(ADaM)结合位点结合的化合物干扰AMPK的调节。相比之下，通过AMPKγ亚基上的核苷酸结合位点的活化剂仍然可以调节与β1 WT活化相当的β1 S108A突变体。

将稳定表达β1 WT或β1 S108A突变体的细胞用不同浓度的化合物1处理并进行pACC HTRF(Cisbio)测定以确定AMPK底物ACC在细胞裂解物中的磷酸化水平。如图2中所示，化合物1能够剂量依赖性地增加稳定表达β1 WT亚基的细胞中的pACC。相比之下，化合物1不能增加表达β1 S108A突变体的细胞中的pACC。这表明化合物1通过与AMPK的ADaM口袋结合来直接活化AMPK。

实施例3-化合物1不活化含有β2同种型亚基的AMPK复合物。

使用AMPKβ1/β2双敲除细胞并重新引入人β1 WT或β2 WT同种型的表达。通过蛋白质印迹分析确认β1和β2亚基的再表达，并且显示为相似程度上表达。如实施例1中所示，将稳定表达β1 WT或β2的细胞用不同浓度的化合物1处理并进行pACC HTRF(Cisbio)测定以确定AMPK底物ACC在细胞裂解物中的磷酸化水平。如图3中所示，化合物1能够剂量依赖性地增加稳定表达β1 WT的细胞中的pACC。

相比之下，化合物1不能增加表达β2 WT同种型的细胞中的pACC。这种活化曲线是与ADaM位点结合的活化剂的特征并且与显示ADaM位点活化剂在体外和细胞中具有较差的含β2复合物活化的先前研究一致。总之，我们表明，在细胞中，化合物1通过与AMPK的ADaM口袋结合来活化AMPK，该ADaM口袋与AMPKγ亚基中的核苷酸结合位点分开。

Claims

1.用于活化AMPK的通式I的化合物，

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为：H；CH₃；CH₂OH；CHO；COOH；OH；OCH₃；CO-(CH₂)₂-CH₃；O-CO-CH₃；卤素；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；硫酸酯；并且任选地所述OCH₃基团可与相邻的OH基团环化以形成亚甲基二氧基桥；和/或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

2.根据权利要求1所述的用于活化AMPK的化合物，其中所述化合物为式II的化合物

其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基；R6和R7各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，并且任选地所述OCH₃基团可与相邻的OH基团环化以形成亚甲基二氧基桥；和/或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的用于活化AMPK的化合物，其中所述化合物为式III的化合物

4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于活化AMPK的化合物，其中所述化合物为式IV的化合物

其中R1、R2和R3各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基；R4和R5各自独立地为：H、OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，并且任选地所述OCH₃基团可与相邻的OH基团环化以形成亚甲基二氧基桥；和/或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于活化AMPK的化合物，其中所述化合物为式V的化合物

其中R1、R2、R3和R4各自独立地为：OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基；R5和R6各自独立地为：H；OH；OCH₃；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选被取代的和/或任选为支链的C1至C20烷基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚烯基；任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基，或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20聚炔基，并且任选地所述OCH₃基团可与相邻的OH基团环化以形成亚甲基二氧基桥；和/或其衍生物或类似物；其用于活化AMPK。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于活化AMPK的化合物，其中所述化合物为化合物1：

其为3，10-二羟基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮；6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮，3，10-二羟基-8-甲氧基；3，10-二羟基-8-甲氧基-6H-二-苯并[b，d]吡喃-6-酮。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于活化AMPK的化合物，其用于治疗或预防与心血管代谢健康、肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、心血管疾病和/或癌症相关的病症、障碍或疾病。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述受试者是人。

9.根据前述权利要求1至8中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述活化AMPK通过直接活化机制进行。

10.根据前述权利要求1至9中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述活化AMPK是在肌肉、肝和/或肾组织中。

11.根据前述权利要求1至10中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述活化AMPK是包含α2亚基、β1亚基和γ1亚基的AMPK。

12.根据前述权利要求1至11中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述化合物由植物或植物提取物获得。

13.根据权利要求1至6所述的通式I的化合物，其用于制备用于治疗或预防对AMPK活化有响应的病症、障碍或疾病的药物。

14.用于活化AMPK的组合物，所述组合物包含根据权利要求1至6中任一项所述的通式I的化合物。

15.根据权利要求14所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物为食物、饮料或饮食补充剂。

16.根据权利要求14或15所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物还包含药学上可接受的载体。

17.根据权利要求14至16所述的用于所述用途的组合物，其中所述通式I的化合物为

其为3，10-二羟基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮；6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮，3，10-二羟基-8-甲氧基；3，10-二羟基-8-甲氧基-6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮。

18.用于活化AMPK的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的通式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。

19.活化AMPK的体外方法，所述方法包括使根据权利要求1至6中任一项所述的通式I的化合物或其衍生物或类似物与AMPK接触。

20.治疗或预防与心血管代谢健康、肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、心血管疾病和/或癌症相关的病症、障碍或疾病的方法，所述方法包括施用根据权利要求14至18所述的组合物。