CN114727764A - 使用体温记录贴片的系统及方法 - Google Patents

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Abstract

连续温度监测器可用于长时间收集频繁的温度数据。使用收集的温度数据进行训练的机器学习系统可用于预测患者未来的温度数据。这样的预测在临床上有益于发热可能致命的疾病状态，特别是那些快速发作的发热。例如，接受嵌合抗原受体T细胞(CAR‑T)疗法的患者可能会由于细胞因子释放综合征(CRS)而发热。因此，使用连续温度监测器收集具有高CRS风险的CAR‑T患者(或具有高热风险的类似患者)的温度数据，并通过机器学习系统处理所收集的温度数据以预测患者未来的温度曲线。然后可以将预测的温度曲线的分析结果提供给患者和/或临床医生。

Description

使用体温记录贴片的系统及方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年10月7日提交的题为“使用体温记录贴片的系统及方法”的美国临时申请第62/911,850号和于2019年11月12日提交的题为“使用体温记录贴片的系统及方法”的美国临时申请第62/934,188号的优先权，上述申请通过引用全部并入本文。
背景技术
最近的癌症治疗包括多种免疫疗法。其中，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法涉及对从患者身上获取的自体T细胞进行工程改造，以表达嵌合抗原受体(CAR)基因。CAR基因引起T细胞上受体的生长，该受体与患者癌细胞表面的特殊蛋白质结合。所获取的然后经工程改造的细胞在体外生长，然后输回患者体内。一旦进入患者体内，细胞就会进一步继续以对数增长并攻击患者的癌细胞，这些癌细胞是CAR受体的靶标。
CAR-T疗法已被证明在治疗液体肿瘤(诸如白血病和淋巴瘤等血液系统癌症)方面特别成功。类似的T细胞免疫疗法包括T细胞受体(TCR)疗法，其中T细胞经过基因工程改造以产生靶向癌细胞内抗原的TCR蛋白；以及肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)疗法，其中获取的T细胞来自实体肿瘤活检，因此已经能够识别癌细胞。
然而，在这些疗法中，T细胞数量的增加会导致患者的细胞因子水平的增加。这种细胞因子的增加可导致细胞因子释放综合征(CRS)，这是在接受这些疗法的患者中的常见毒性。CRS最初以发热为特征，可迅速升级并进展为危及生命的血管舒张性休克、毛细血管渗漏、缺氧和终末器官功能障碍。下表1说明了CRS的等级。
CRS参数 1级 2级 3级 4级
发热 ≥38℃ ≥38℃ ≥38℃ ≥38℃
伴随着
Figure BDA0003641469230000021
和/或
Figure BDA0003641469230000022
表1-公认的CRS分级标准
综上所述，CAR-T疗法需要采用减轻CRS的策略。
发明内容
根据本公开的第一个实例，一种方法包括：接收来自连续温度监测器的温度数据，所述温度数据是在收集时间段期间从患者收集的；将接收到的温度数据输入到机器学习系统，所述机器学习系统经训练以输出未来时间段的预测温度数据；对所述预测温度数据进行分析以用于指示发热；以及向所述患者或和/或临床医生的个人设备传输所述分析的结果的通知。
在上述实例的多种实施方案中，所述机器学习系统通过网络远程连接到所述连续温度监测器和所述临床医生；所述患者正在接受嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗或已经接受嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗，并且所述发热是由细胞因子释放综合征所引起的；所述机器学习系统使用在细胞因子释放综合征发热期间从患者收集的温度数据进行训练；所述方法还包括在将所述接收到的温度数据输入到所述机器学习系统之前，对具有低于预定阈值的值的温度数据点进行校正；对所述预测温度数据进行分析以用于发热包括将所述预测温度数据的值与预定阈值进行比较；对所述预测温度数据进行分析以用于发热包括将所述预测温度数据的特征与预定阈值进行比较，所述特征包括：所述预测温度数据的增加速率，或所述预测温度数据大于预定阈值的时间段；所述收集时间段为三小时，并且所述未来时间段为一小时；所述通知包括所述预测温度数据的时间序列图；当所述分析的结果指示发热时，所述通知包括警报和让患者寻求医疗救助的指示；所述机器学习系统包括多步多层感知器网络；所述机器学习系统包括单变量多步卷积神经网络；所述机器学习系统包括长短期记忆模型；所述机器学习系统包括序列到序列模型；所述通知基本是在接收到所述温度数据时实时传输的。
附图说明
图1示出了来自第一CAR-T患者的示例性CRS温度曲线(profile)。
图2分别示出了图1的每个发热曲线，并与两个回归分析的结果相叠加。
图3比较示出了图1的每个发热曲线在同一时间线上的线性回归结果。
图4示出了来自第二CAR-T患者的示例性CRS温度曲线。
图5分别示出了图4的每个发热曲线，并与两个回归分析的结果相叠加。
图6比较示出了图4的每个发热曲线在同一时间线上的线性回归结果。
图7示出了来自机器学习系统的示例性温度预测结果。
图8示出了用于温度预测和监测的示例性系统。
图9示出了温度预测和监测的示例性方法。
具体实施方式
考虑到上述情况，CRS在初始阶段是可以治疗的，但在进展到4级时，CRS可能会变得致命。如表1所示，CRS最初的特征是发热。因此，CRS易感患者的发热的早期检测有助于鉴定CRS的发作，以便于及时对其进行治疗。按照惯例，温度监测的当前护理标准是每四个小时记录一次患者的温度，或大约每天(即每24小时期间)记录六次患者的温度。然而，这种频率相对较低的温度检查可能会错过CRS发作的早期迹象。
根据本公开的一个实施方案，可以通过连续的温度监测来完成CRS发热的早期检测。这种连续的温度监测可以通过体温记录贴片来实现，例如在2013年6月25日提交的美国专利申请第13/926,508号，现公布为US 9,782,082中所描述的体温记录贴片；在2014年12月31日提交的美国专利申请第14/587,626号，现公布为US 9,693,689所描述的体温记录贴片；以及在2018年5月25日提交的美国专利申请第15/989,674号，现公布为US 2019/0046033中所描述的体温记录贴片，所有这些文献都通过引用并入本文。
连续温度监测的使用提供了更高频率的患者温度收集。在几个非限制性实例中，上述体温记录贴片可以以每十秒一次或每天(即每24小时期间)约8,640次的频率记录患者的温度。各种其他频率也在考虑之中，例如每三十秒一次(即每天2,880次)、每分钟一次(即每天1,440次)或每五分钟一次(即每天288次)。也考虑了其他温度数据收集的频率。显而易见，自动连续的温度监测提供了显著增加的可用于分析患者健康的数据量。在下文中，“连续”温度监测是指以每隔一定时间自动收集温度数据，优选以固定的间隔，但也考虑了不固定的间隔。
基于此类监测器收集的大量增加的温度数据，已发现与CRS相关的发热具有某些通常可用于鉴定/诊断CRS和/或发热发作的显著特征。换言之，CRS温度和发热曲线(例如，下面显示和讨论的那些曲线)不同于由其他已知的疾病状况和/或治疗导致的其他已知的温度和发热曲线(例如自未接受CAR-T疗法并因此没有经历CRS事件的移植患者的那些温度和发热曲线，或来自接受化疗并经历了发热性中性粒细胞减少事件的癌症患者的那些温度和发热曲线)。因此，CRS发热(以及与其他原因相关的发热)具有可以通过分析由上述温度监测器收集的温度数据来鉴定(从而鉴定CRS或其他原因)的曲线。
这些特征可以通过分析用温度模型收集的温度数据来鉴定。这种分析可以包括对温度曲线的任何分析，包括例如持续时间、变化率、幅度(例如，最高温度)、周期性等。此外，可以用温度曲线和风险因素曲线对机器学习系统进行训练，以鉴定和诊断特定类型的发热和疾病。
例如，通过温度数据对CRS的鉴定/诊断可以至少部分地基于使用上述连续温度监测器在特定时间段内累积的温度数据。这样的数据可以通过计算机分析自动处理，或集合成图形格式供临床医生进行可视化分析，作为鉴定CRS状况关键指标的至少一个基础。方便的是，医生、护士或其他医院工作人员可以很容易地查看和理解图形格式，以确认自动计算机分析。
经历典型CRS反应的CAR-T患者示例性温度曲线如图1所示。其中可以鉴定出超过38℃温度阈值的四种不同的发热(F1-F4)。低温(例如，低于34℃阈值的温度)对应于噪声读数，例如，当连续温度监测器被移除或替换时。来自图1的温度曲线的每个单独发热(F1-F4)曲线都在图2和图3中示出。
其中，显示了温度升高时间段的发热曲线F1-F4，因为温度降低可能是治疗的结果。图2分别显示了每个发热曲线，并叠加了两个回归分析的结果：线性回归和二阶多项式回归。需要注意的是，可以使用任何其他定量或定性分析，包括例如其他回归、模型和/或机器学习系统，以鉴定来自连续温度监测数据的温度曲线的区别特征。图中还显示了每个回归分析的相应R2因子和所得方程。从这些分析中发现，二阶多项式回归具有稍好的相关系数，尽管据信线性回归可以通过更简单的分析和所得方程得到充分的结果。图3示出了每个发热曲线的这些线性回归。第二示例性患者的类似的温度和发热曲线示于图4、图5和图6中。
下表2集中总结了图1-图6的上述CRS温度和发热曲线以及另外两名患者的CRS温度和发热曲线。
Figure BDA0003641469230000051
Figure BDA0003641469230000061
表2-CRS发热曲线的总结总之，CRS的特征在于一系列的发热。最初的发热(总共三到四次)的持续时间最长(约9小时-10小时)，温度升高的速度最低(约0.22℃/hr或0.40℉/hr)。第二次发热和第三次发热的持续时间约为最初的发热的一半(约5小时)，但发作期间温度升高的速度约为最初的发热的两倍(约0.5℃/hr或1.0℉/hr)，这代表了CRS患者最常见的发热曲线。最后的发热通常是最严重的，但时间最短(约2小时)，发作最快(约1℃/hr-2℃/hr或3℉/hr-4℉/hr)。每次发热的指示斜率对应于线性回归分析得出的斜率。
考虑到这一点，按照目前的护理标准，每两到四个小时才进行一次的传统的温度测量不足以提供所需的护理水平。这是因为这样的测量可能在发热达到峰值之前无法检测到发热的发作，或者可能完全错过发热事件。然而，如上所述的连续温度监测以及对上述因素的分析，可用于识别这种温度和发热曲线。
CRS和/或发热的鉴定/诊断还可以以其他风险因素为特征，包括但不限于高疾病负担(在急性淋巴细胞白血病中)、高输注剂量、含氟达拉滨的淋巴细胞清除(fludarabinecontaining lymphodepletion)、并发感染性疾病、早期细胞因子升高。更进一步地，其他标准可以表明CRS，包括以下任何或全部：患者在最近几天/几周内接受了CAR-T疗法；患者CRS发热的风险升高；患者目前患其他疾病的风险较低。
因此，可将CRS发热的上述和其他公认的特征与连续温度监测期间记录的温度数据进行比较，作为实时(或接近实时)分析以鉴定CRS的发作或存在。另外描述的CRS风险因素也可以作为分析的一部分。因此，可以将CRS的诊断或CRS的可能性作为该分析的结果输出给临床医生或患者。换言之，对由连续温度监测器收集的发热曲线、相关风险因素和患者中存在的其他标准的分析可用于鉴定CRS发热(并从而诊断CRS)，和/或鉴定此类鉴定和/或诊断的置信水平。此外，此类信息可用于在患者实际表现出发热之前预测(例如，在特定置信水平下)CRS的发作。
如上所述，温度数据的分析和确定可以由机器学习系统执行，而不是使用回归。例如，机器学习系统可以包括多步多层感知器(MLP)网络。MLP是一种前馈神经网络，它对噪声输入数据具有稳健性，并且能够学习训练数据中的线性和非线性关系。此外，由于MLP可以提供多个输出，因此MLP可以生成多个未来时间点的预测。但是，由于MLP具有固定的输入和输出，因此MLP具有预先确定的时间相依性。换言之，输入温度数据和输出温度数据的时间段(输入点和输出点的数量)是预先确定的。
在MLP网络的一个实施方案中，时间相依性是三小时的输入(收集时间段)和一小时的输出(未来时间段)。对于具有每6分钟测量一次的频率的温度监测器，这对应于30个输入点(30个时间点输入×6分钟间隔＝180分钟＝3小时)和10个输出点(10个时间点输出×6分钟间隔＝60分钟＝1小时)。换句话说，给定前三个小时的数据，训练MLP以预测下一小时的温度数据。应当理解，其他输入和输出时间段也在本公开的范围内。例如，在其他实施方案中，输入和输出数据点的数量可以变化，例如5个至60个。
根据一个实施方案，MLP具有使用经校正的线性单元激活函数的200个单元的单个隐藏层，以及30个时间步长(或对应于给定收集频率的所需输入时间段的其他时间步长)的输入维度。在其他实施方案中，隐藏层的单元数量可以是例如50至2000。此外，可以包括多于一个的隐藏层。一个或多个隐藏层之后是具有十个时间步长(或对应于给定收集频率的所需输出时间段的其他时间步长)的输出维度的输出层。采用随机梯度下降法和Adam优化算法拟合250个时期(epoch)的MLP，并以均方误差作为损失函数。在其他实施方案中，MLP可以具有50至2000个时期。然后通过传入三十个连续数据点(或对应于给定收集频率的所需输入时间段的适当数量的数据点)来进行预测，并且输出是预测的十个后续数据点(或对应于给定收集频率的所需输出时间段的适当数量的数据点)。
对连续温度监测器收集的温度数据进行预处理，以去除温度等于或低于预定阈值(例如34℃或0℃)的所有数据点。这是因为这样低的读数可能被认为是不正确的，例如，这是由于监测器不正确地附着于患者、监测器被移除等而导致的。然后将去除了低温的数据集合成序列阵列(sequence array)。此外，因为来自单个患者的温度数据可以从多于一个温度监测器收集，所以数据被组合成按时间排列的单个阵列。去除的数据点(那些低于预定阈值的数据点)和/或在没有收集温度数据时(例如，监测器使用之间的时间)缺失的数据点可以被视为NULL，通过诸如插值等统计技术进行估计，或通过其他方式更正。使用来自已知CAR-T患者的现有温度数据对MLP进行训练。随着从更多患者收集更多数据，建立更大的鉴定真实温度和发热曲线的历史数据集合，可用这些数据进一步训练MLP。
这种机器学习系统的示例性输出如图7所示。其中，使用来自总共具有58,000行非零温度数据的13名患者的温度数据对MLP进行训练。图7的曲线图示出了记录的一名患者的非零温度数据100(深黑线)，读数从星期一下午12点开始到星期四下午12点结束，以及由MLP输出的相应的预测温度102。可以看出，预测温度曲线102(浅灰色线)与代表事实的实际记录的温度数据100非常接近。
在其他实施例中，机器学习系统可以包括：包括单变量多步CNN和时间卷积网络(TCN)的卷积神经网络(CNN)、长短期记忆(LTSM)模型(其可以学习时间相依性)和/或序列到序列(S2S)模型。此类系统可以用类似于上述关于MLP的训练数据来训练。
参考图8和图9，在使用中，在患者端从患者202上的连续温度监测器200收集温度数据300。患者202可以在个人设备204(例如，手机、计算机等)上实时监测收集的温度数据以及先前检测到的温度数据、趋势等。个人设备204可以通过任何短程通信(包括例如蓝牙、近场通信等)与监测器200通信。
然后将收集的温度数据通过网络(例如，互联网)206传输302到服务器端计算机系统208。计算机系统208包括处理器、数据库/存储器等。该计算机至少部分地配置为机器学习系统，例如上述的MLP，和/或配置为对接收的温度数据进行分析。数据库/存储器配置为存储从监测器200接收的温度数据，并且处理器配置为对接收到的温度数据进行如上所述的预处理304，并用机器学习系统对从监测器200收集/存储的温度数据进行处理306。在其他实施方案中，温度数据可以存储在来自机器学习系统/计算机208的远程数据库210中。在其他实施方案中，包括任何数据处理和/或分析的计算机系统208可以附加或替代地在患者端部分或全部地本地实施，例如，在患者的个人设备204上。
在一种形式中，在任选地经受上述预处理304之后，可以将接收到的温度数据与阈值温度进行比较，以确定患者202当前是否正在经历(或之前经历过)发热。在患者202处于发热的情况下，计算机系统208可以通过网络206向患者端的患者个人设备204和/或临床端的医生212、医院214或类似的临床医生发送警报。这些警报还可以包括对患者的指示，例如寻求医疗救助。输出还可以包括接收到的温度和/或温度曲线以供临床端的医生212检查和分析。
在收集到足够的温度数据以满足机器学习系统的时间相依性(例如，三个小时的温度数据)之后，将接收到的温度数据输入到机器学习系统以由在服务器端的机器学习系统进行处理306。在一个实施方案中，温度数据在从患者端接收时就输入到机器学习系统中。例如，根据以上描述，对应于监测器200收集温度数据的频率，可以每六分钟接收和输入一次温度数据。在其他实施方案中，可以将数据与最近收集的温度数据一起以其他时间间隔(例如，每小时)输入到机器学习系统。
计算机系统208的机器学习系统的输出是对应于系统的时间相依性的一段时间的预测温度数据(预测温度曲线)(例如，一小时的温度数据)。输出的预测数据可以由计算机系统208进一步分析308以采取适合医生212或患者202查看的形式，然后作为通知通过网络206发送310给临床端的医生212、医院214等，和/或患者端的患者个人设备204。
例如，预测温度曲线可以以时间序列图的形式或以指示患者当前状况或预测的未来状况的叙述的形式作为通知输出给患者202、医生212和/或医院214。如果根据对机器学习系统的输出的分析预测出了发热，则可以进一步发送警报作为通知的一部分。
发热预测可以来自于未来温度与发热阈值的比较、对超过预定阈值的预测数据中的温度升高速率的鉴定、预测数据中温度高于预定阈值的时间段等。在一些实施方案中，基于预测温度数据的发热预测可以根据对已知发热、患者和治疗特征的预测温度曲线的分析，例如上面讨论的那些和表2中提供的那些。在一些实施方案中，对服务器端计算机系统208的第二机器学习系统进行训练以将预测温度数据分类为潜在的发热发作。在这种情况下，可以将预测温度曲线提供给第二机器学习系统，其输出是确定预测温度曲线是否对应于发热曲线。换言之，可以分析收集的和/或预测的温度数据以确定未来的发热发作。此外，通过鉴定发热的存在或预测发热，可以作出CRS的诊断并在通知中指示。
输出还可以指导用户根据预测温度曲线来执行任务(例如，寻求医疗救治)、指示一段时间内(过去或未来)的平均温度、指示最近或预测的任何温度趋势(例如，温度升高或降低的速率)、指示温度数据高于预定阈值温度的时间段(过去或将来)等。更进一步，与从监测器200接收温度数据时的任何错误，或异常数据(例如，低温读数)的出现有关的警报可以传输到患者端和/或临床端。因此，可以使患者202了解监测器200的运行、连接或类似问题，以及如何纠正这些问题。
本文描述的任何输出都可以尽可能接近实时地提供。也就是说，计算机系统208可以配置为在接收到任何温度数据306时进行处理，并且在确定预测温度数据(例如，来自机器学习系统)时进行任何后续分析并产生任何所需的输出。例如，如上所述，温度数据可以以对应于监测器200收集温度的频率的间隔从监测器200传输302到计算机系统208。通过在接收时对这个接收到的温度数据进行处理，患者202、医生212和/或医院214可以通过输出以基本相同的频率得到通知(例如，更新的预测温度曲线或发热警报)。以这种方式，患者和临床医生可以在收集温度数据时实时了解患者的状况。
尽管上述描述主要涉及CRS和CAR-T，但本公开的范围不受此限制，并且可以涉及与其他病症和疾病相关的不同温度曲线和风险因素。例如，这些其他病症和疾病可以包括自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、克罗恩病/结肠炎、狼疮、白塞综合征(Behcetsyndrome)；血栓，深静脉血栓形成和肺栓塞；神经系统疾病，如脊髓损伤和兴奋剂过量；心理障碍；肿瘤，如淋巴瘤、白血病和肾上腺样瘤；内分泌失调，如甲状腺机能亢进和肾上腺功能不全；和输血反应。因此，类似的连续温度监测和对所得温度数据和相应的风险因素的分析也可以用于诊断那些病症。

Claims (15)

1.一种方法，其包括：
接收来自连续温度监测器的温度数据，所述温度数据是在收集时间段期间从患者收集的；
将接收到的温度数据输入到机器学习系统，所述机器学习系统经训练以输出未来时间段的预测温度数据；
对所述预测温度数据进行分析以用于指示发热；以及
向所述患者或和/或临床医生的个人设备传输所述分析的结果的通知。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述机器学习系统通过网络远程连接到所述连续温度监测器和所述临床医生。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述患者正在接受嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗或已经接受嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗，并且所述发热是由细胞因子释放综合征所引起的。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述机器学习系统使用在细胞因子释放综合征发热期间从患者收集的温度数据进行训练。
5.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括在将所述接收到的温度数据输入到所述机器学习系统之前，对具有低于预定阈值的值的温度数据点进行校正。
6.如权利要求1所述的方法，其中对所述预测温度数据进行分析以用于发热包括将所述预测温度数据的值与预定阈值进行比较。
7.如权利要求1所述的方法，其中对所述预测温度数据进行分析以用于发热包括将所述预测温度数据的特征与预定阈值进行比较，所述特征包括：
所述预测温度数据的增加速率，或
所述预测温度数据大于预定阈值的时间段。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述收集时间段为三小时，并且所述未来时间段为一小时。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述通知包括所述预测温度数据的时间序列图。
10.如权利要求1所述的方法，其中当所述分析的结果指示发热时，所述通知包括警报和让患者寻求医疗救助的指示。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述机器学习系统包括多步多层感知器网络。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述机器学习系统包括单变量多步卷积神经网络。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述机器学习系统包括长短期记忆模型。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述机器学习系统包括序列到序列模型。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述通知在接收到所述温度数据时基本是实时传输的。
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