CN114630653A - 经压缩的烟碱锭剂 - Google Patents
经压缩的烟碱锭剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114630653A CN114630653A CN202080070762.2A CN202080070762A CN114630653A CN 114630653 A CN114630653 A CN 114630653A CN 202080070762 A CN202080070762 A CN 202080070762A CN 114630653 A CN114630653 A CN 114630653A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- module
- lozenge
- nicotine
- weight
- soluble compressed
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 359
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 title claims abstract description 339
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 339
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 title claims abstract description 289
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims abstract description 41
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims abstract description 41
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 82
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 72
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 40
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 40
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 32
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 30
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 26
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 26
- 239000008123 high-intensity sweetener Substances 0.000 claims description 24
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 claims description 24
- LDMPZNTVIGIREC-ZGPNLCEMSA-N nicotine bitartrate Chemical compound O.O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 LDMPZNTVIGIREC-ZGPNLCEMSA-N 0.000 claims description 23
- 229940069688 nicotine bitartrate Drugs 0.000 claims description 23
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 22
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 22
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 22
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 20
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 20
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 20
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 20
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 20
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 19
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 19
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 19
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 15
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 15
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 15
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 15
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 14
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 14
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 14
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 14
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 13
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 13
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 13
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 10
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 10
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 10
- -1 0.5-4.0 mg nicotine Chemical compound 0.000 claims description 9
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 9
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 9
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 9
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 8
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 8
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 8
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 8
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 6
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 claims description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 5
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 claims description 5
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 5
- 229960001698 nicotine polacrilex Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 claims description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 4
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 claims description 4
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N glyceric acid Chemical class OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims description 3
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 240000001238 Gaultheria procumbens Species 0.000 claims description 3
- 235000007297 Gaultheria procumbens Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims description 3
- 235000016639 Syzygium aromaticum Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000223014 Syzygium aromaticum Species 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims description 3
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 claims description 3
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 241000207199 Citrus Species 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 claims description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 2
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims description 2
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 claims 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 claims 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 55
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 27
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 24
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 235000015197 apple juice Nutrition 0.000 description 11
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 11
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 11
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 9
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 9
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 6
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 5
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 5
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N (3s)-3-amino-4-oxo-4-[[(2r)-1-oxo-1-[(2,2,4,4-tetramethylthietan-3-yl)amino]propan-2-yl]amino]butanoic acid;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N 0.000 description 4
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004377 Alitame Substances 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 101100457042 Dictyostelium discoideum mgst gene Proteins 0.000 description 4
- 241000698776 Duma Species 0.000 description 4
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 4
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 4
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 4
- 108050004114 Monellin Proteins 0.000 description 4
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 4
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 4
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 4
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 4
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 4
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 4
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 4
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 4
- 235000019409 alitame Nutrition 0.000 description 4
- 108010009985 alitame Proteins 0.000 description 4
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 4
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 4
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 4
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 4
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 4
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 4
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDKFNJSRTUQCIY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 HDKFNJSRTUQCIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 3
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 3
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 3
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 3
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 3
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 3
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 3
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 3
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 3
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000015116 cappuccino Nutrition 0.000 description 3
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 3
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 3
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 3
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 3
- SKZDZXPBBYUFBY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SKZDZXPBBYUFBY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- QLDPCHZQQIASHX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 QLDPCHZQQIASHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIBWPBUAKCMKNS-PPHPATTJSA-N 2-hydroxybenzoic acid;3-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 AIBWPBUAKCMKNS-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- SDVKWBNZJFWIMO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Chemical compound CN1CCCC1C1=CC=CN=C1.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O SDVKWBNZJFWIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWTHFJXLFGINSW-PPHPATTJSA-N 2-hydroxypropanoic acid;3-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound CC(O)C(O)=O.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 VWTHFJXLFGINSW-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- WDXYLGOIULBYAB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine perchloric acid Chemical compound Cl(=O)(=O)(=O)O.N1=CC=CC(=C1)C1N(C)CCC1 WDXYLGOIULBYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMOPGICOOYBFJU-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine;2-oxopropanoic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 MMOPGICOOYBFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFYVQVZXWDGRAY-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine;hydrate Chemical compound O.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 FFYVQVZXWDGRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDJBTCAJIMNXEW-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 HDJBTCAJIMNXEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQWJVKLIBZWVEL-XRIOVQLTSA-N 3-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 MQWJVKLIBZWVEL-XRIOVQLTSA-N 0.000 description 2
- HDJBTCAJIMNXEW-PPHPATTJSA-N 3-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 HDJBTCAJIMNXEW-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- SXIBJSDOZKYORQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid 3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Chemical compound S(=O)(=O)(O)C1=CC=C(C)C=C1.N1=CC=CC(=C1)C1N(C)CCC1 SXIBJSDOZKYORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YHBIGBYIUMCLJS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound FC1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 YHBIGBYIUMCLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 2
- 244000298697 Actinidia deliciosa Species 0.000 description 2
- 235000009436 Actinidia deliciosa Nutrition 0.000 description 2
- GJMKJBHRQDGHMT-UHFFFAOYSA-N C(C=CC=CC)(=O)O.N1=CC=CC(=C1)C1N(C)CCC1 Chemical compound C(C=CC=CC)(=O)O.N1=CC=CC(=C1)C1N(C)CCC1 GJMKJBHRQDGHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 2
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 2
- 101000801619 Homo sapiens Long-chain-fatty-acid-CoA ligase ACSBG1 Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102100033564 Long-chain-fatty-acid-CoA ligase ACSBG1 Human genes 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000078639 Mentha spicata Species 0.000 description 2
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 2
- 244000078534 Vaccinium myrtillus Species 0.000 description 2
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000011956 bavarian cream Nutrition 0.000 description 2
- VAUQRLHPXWYZRZ-PPHPATTJSA-N benzoic acid 3-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound OC(=O)c1ccccc1.CN1CCC[C@H]1c1cccnc1 VAUQRLHPXWYZRZ-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 2
- 235000010634 bubble gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- JDIZODRSTZHAFD-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 JDIZODRSTZHAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical group O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDBSZLXHLZRTGL-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Chemical compound CN1CCCC1C1=CC=CN=C1.CCCCCCCCCCCC(O)=O ZDBSZLXHLZRTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 2
- 235000021572 root beer Nutrition 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000008256 whipped cream Substances 0.000 description 2
- FGAFEHZTRRYNDF-UHFFFAOYSA-L zinc;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2].CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 FGAFEHZTRRYNDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BRTHFWPGJMGHIV-UHFFFAOYSA-L zinc;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine;dichloride;hydrate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].[Zn+2].CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 BRTHFWPGJMGHIV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009434 Actinidia chinensis Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009025 Carya illinoensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000068645 Carya illinoensis Species 0.000 description 1
- 241000272470 Circus Species 0.000 description 1
- 244000241235 Citrullus lanatus Species 0.000 description 1
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 240000009226 Corylus americana Species 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-OEXCPVAWSA-N D-tagatose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-OEXCPVAWSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 235000017443 Hedysarum boreale Nutrition 0.000 description 1
- 235000007858 Hedysarum occidentale Nutrition 0.000 description 1
- 235000013740 Juglans nigra Nutrition 0.000 description 1
- 244000184861 Juglans nigra Species 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000581835 Monodora junodii Species 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000014441 Prunus serotina Nutrition 0.000 description 1
- 241000508269 Psidium Species 0.000 description 1
- 244000294611 Punica granatum Species 0.000 description 1
- 235000014360 Punica granatum Nutrition 0.000 description 1
- 241001412173 Rubus canescens Species 0.000 description 1
- 235000017848 Rubus fruticosus Nutrition 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 235000007215 black sesame Nutrition 0.000 description 1
- 235000021029 blackberry Nutrition 0.000 description 1
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].OC([O-])=O.OC([O-])=O HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001947 glycyrrhiza glabra rhizome/root Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000019674 grape juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000150 monocalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 238000012429 release testing Methods 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019222 white chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
公开了可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，所述经口烟碱锭剂包括第一模块和第二模块，第一模块和第二模块通过压缩融合，第一模块为包含至少一种糖醇的锭剂模块，以及第二模块为包含至少一种糖醇和烟碱的FDT模块。此外，公开了制造可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂的方法。
Description
技术领域
本发明涉及经压缩的烟碱锭剂和制造经压缩的烟碱锭剂的方法。
背景技术
不同种类的递送载剂已被应用于将烟碱经口施用于使用者。这样的递送载剂包括袋、口香糖和锭剂。使用者的一般期望是在适当时候获得对烟碱渴求的缓解，同时在施用烟碱期间还体验到愉悦。
然而，关于使用者体验解决使用者真正需求什么是技术领域内的重大挑战。与烟碱的作用相关于渴求有关的重要的是什么，以及与递送载剂的味道和使用物有关的重要参数是什么，并且甚至更重要的是什么，在使用递送载剂期间在不同反应链与体验链之间最可接受的折衷是什么。
多年来，这些折衷对于相关行业是持续的挑战。
本发明解决了特别地当与使用者在例如吸香烟时可以体验到的进行比较时与烟碱递送载剂有关的使用者期望相关的挑战和权衡。
发明内容
本发明涉及可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，所述可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂包括第一模块和第二模块，
第一模块和第二模块通过压缩融合，
第一模块为包含至少一种糖醇的锭剂模块，以及
第二模块为包含至少一种糖醇和烟碱的FDT模块。
在本上下文中，模块被定义为多个经压缩的颗粒。这样的锭剂的典型实现将例如是由两个模块(第一模块和第二模块)组成的锭剂，并且其中每个模块是锭剂的层。换言之，这样的实例为两层的锭剂。在本发明的范围内可以应用其他数量的模块。
应注意，在本上下文中对模块的理解是能够实现并促进预期效果(即烟碱的有效递送或施用并且同时提供预期掩蔽)的模块。在模块必须足够大以便不仅能够递送烟碱还能够递送期望的掩蔽化合物并且在适当时候的意义上，这对模块施加了一些结构限制。
因此，在一个有利实施方案中，本上下文中的模块包含重量为锭剂的至少10重量％的经压缩的颗粒群。换言之，模块并非意在指根据压片领域常规理解的单个颗粒。
就为锭剂的第一模块而言，锭剂是与旨在在口中缓慢溶解或崩解，通常释放活性成分的含药片剂有关的公知的术语。具有不同活性成分的锭剂是已知的(例如烟碱锭剂和用于暂时停止例如咳嗽的锭剂)并且润滑和舒缓受刺激的咽喉组织(通常是由于咽喉痛)。
第二模块被设计和提供为本身特征在于为FDT的模块，即具有所谓快速崩解片剂的特性的模块。快速崩解片剂通常表现出快速崩解，通常在将其放入口中后小于60秒，或者甚至更快，例如将其放入口中后30秒。
将两种结构上不同设计的模块(一种模块包含烟碱)结合的构思使得可以提供烟碱递送锭剂，其中将掩味和愉悦与令使用者印象深刻的效果相结合。
在多模块锭剂中第二模块通常设计成在经口施用后小于60秒崩解。
然而，出乎意料的是，通过经由第一模块掩蔽获得了期望的效果，但同时将FDT中的烟碱的浓度保持在一定水平下。期望的效果可以例如包括如通过使用者感知的烟碱渴求缓解、味道和/或愉悦。
快速溶解片剂代表了为烟碱使用者提供烟碱的快速剂量/迸发以产生快速效果的理想方式。然而，这种快速的渴求缓解并不能完全涵盖通常与烟碱使用者期望的愉悦相关的愉悦。此外，在太快地递送的太高的烟碱负载的情况下，可能出现不期望的副作用。
因此，可以通过将快速渴求缓解感觉与第二阶段感觉合并到一个锭剂中来获得延长的愉悦感觉。
将两种这样的不同组合物压缩/融合成单个多模块锭剂可能不一定是容易解决的，因为本发明需要一定设计来获得期望的效果。
与现有技术递送载剂相比，本发明在许多优点中受益于对烟碱的直观和安全的使用。
使用物时间可以被容易地设计为约5分钟，即类似于吸香烟。烟碱的苦味可以减少。
本发明的另一个优点可以是获得了出乎意料的有效的渴求缓解。通过提供包含至少一种糖醇和烟碱的作为FDT模块的第二模块，本发明的锭剂促进烟碱的快速作用，但同时显示出提供非常有效的持续的渴求缓解。具有非常有效的渴求缓解可以进一步提供减少片剂的必要烟碱剂量，而不会损害产生的效果。较低的烟碱剂量可以进而引起生产成本降低，因为烟碱可以是相对昂贵的，但也可以有助于希望降低其烟碱摄入的使用者。
在本发明的一个有利实施方案中，第一模块提供对烟碱的合适的长期掩蔽，同时第二模块以优选低于一定水平的水平的浓度提供非常快速的烟碱释放，从而确保以可能最好的方式掩蔽最初的烧灼。
在用作烟碱释放载体的锭剂中使用模块FDT还有助于制造坚固的片剂，提供掩蔽化合物的延长释放，同时延长片剂使用期间引发的唾液分泌。
在一个有利实施方案中，第二模块以第二模块的小于5重量％，例如第二模块的小于3重量％，例如第二模块的小于2重量％的量包含烟碱。
在本发明的一个实施方案中，第二模块以第二模块的0.2重量％至5重量％，例如第二模块的0.3重量％至3重量％，例如第二模块的0.5重量％至2重量％的量包含烟碱。
在本发明的一个实施方案中，第二模块以第二模块的至少0.2重量％，例如第二模块的至少0.3重量％，例如第二模块的至少0.5重量％的量包含烟碱。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块的重量为50mg至250mg，例如75mg至150mg。
在本上下文中，本发明提供了有吸引力的双相掩蔽递送，即使烟碱的递送为“单相的”。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块以模块的不超过5重量％且按模块的重量计至少0.2mg烟碱的量包含烟碱。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块包含至少0.2mg的烟碱。
在本发明的一个有利实施方案中，其中第二模块包含0.2mg至5.0mg的烟碱，例如0.5mg至4.0mg的烟碱，例如1.0mg至3.0mg的烟碱。
在本发明的一个有利实施方案中，锭剂以至少0.5mg，例如至少1.0mg，例如至少2.0mg的量包含烟碱。
在本发明的一个有利实施方案中，锭剂以0.5mg至8.0mg，例如1.0mg至6.0mg，例如2.0mg至4.0mg的量包含烟碱。
在一个实施方案中，第二模块的烟碱选自烟碱盐；烟碱游离碱；与离子交换剂，例如离子交换树脂，例如烟碱聚克利树脂(polacrilex resin)结合的烟碱；烟碱包合配合物或呈任何非共价结合的烟碱；与沸石结合的烟碱；与纤维素例如微晶纤维素、或淀粉微球结合的烟碱；及其混合物。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块包含烟碱盐。
在本发明的一个实施方案中，第二模块的烟碱为烟碱盐。
在本发明的一个实施方案中，烟碱盐选自烟碱抗坏血酸盐、烟碱天冬氨酸盐、烟碱苯甲酸盐、烟碱单酒石酸盐、烟碱酒石酸氢盐、烟碱氯化物(例如、烟碱盐酸盐和烟碱二盐酸盐)、烟碱柠檬酸盐、烟碱富马酸盐、烟碱龙胆酸盐(nicotine gensitate)、烟碱乳酸盐、烟碱黏液酸盐(nicotine mucate)、烟碱月桂酸盐、烟碱乙酰丙酸盐、烟碱苹果酸盐、烟碱高氯酸盐、烟碱丙酮酸盐、烟碱水杨酸盐、烟碱山梨酸盐、烟碱琥珀酸盐、烟碱氯化锌、烟碱硫酸盐、烟碱甲苯磺酸盐和烟碱盐水合物(例如，烟碱氯化锌一水合物)。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块包含烟碱酒石酸氢盐。
在本发明的一个实施方案中，第二模块的烟碱为烟碱酒石酸氢盐。
在本发明的一个实施方案中，烟碱为烟碱酒石酸氢盐。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块包含烟碱游离碱。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块的烟碱为烟碱游离碱。
游离碱烟碱包括与糖醇、改性碳酸钙、水溶性纤维、离子交换树脂及其组合混合的烟碱。与改性碳酸钙结合的烟碱描述于国际专利申请WO2010/121619中，在此通过引用并入。
在本发明的一个有利实施方案中，第一模块包含烟碱。
在一个实施方案中，第一模块的烟碱选自烟碱盐；烟碱游离碱；与离子交换剂，例如离子交换树脂，例如烟碱聚克利树脂结合的烟碱；烟碱包合配合物或呈任何非共价结合的烟碱；与沸石结合的烟碱；与纤维素例如微晶纤维素、或淀粉微球结合的烟碱；及其混合物。
在本发明的一个有利实施方案中，第一模块包含与离子交换树脂结合的烟碱。
在本发明的一个实施方案中，第一模块的烟碱为与离子交换树脂结合的烟碱。
在一个有利实施方案中，第一模块包含烟碱聚克利树脂(nicotine polacrilexresin，NPR)。
在一个实施方案中，第一模块的烟碱为烟碱聚克利树脂(NPR)。
在本发明的一个有利实施方案中，第一模块中的烟碱在一般黏膜中的吸收比第二模块中的烟碱更慢。
在本发明的一个有利实施方案中，第一模块包含烟碱盐。
在本发明的一个实施方案中，第一模块的烟碱为烟碱盐。
在本发明的一个实施方案中，烟碱盐选自烟碱抗坏血酸盐、烟碱天冬氨酸盐、烟碱苯甲酸盐、烟碱单酒石酸盐、烟碱酒石酸氢盐、烟碱氯化物(例如、烟碱盐酸盐和烟碱二盐酸盐)、烟碱柠檬酸盐、烟碱富马酸盐、烟碱龙胆酸盐、烟碱乳酸盐、烟碱黏液酸盐、烟碱月桂酸盐、烟碱乙酰丙酸盐、烟碱苹果酸盐、烟碱高氯酸盐、烟碱丙酮酸盐、烟碱水杨酸盐、烟碱山梨酸盐、烟碱琥珀酸盐、烟碱氯化锌、烟碱硫酸盐、烟碱甲苯磺酸盐和烟碱盐水合物(例如，烟碱氯化锌一水合物)。
在本发明的一个有利实施方案中，第一模块包含烟碱酒石酸氢盐。
在本发明的一个实施方案中，第一模块的烟碱为烟碱酒石酸氢盐。
在本发明的一个有利实施方案中，第一模块不含烟碱。
因此，在以上实施方案中，当锭剂由第一模块和第二模块组成时，第二模块包含烟碱。
在本发明的一个实施方案中，烟碱包含在第二模块中。因此，第一模块和任意另外的模块(如果有的话)不含烟碱。
在本发明的一个实施方案中，锭剂包含烟碱盐。
在本发明的一个实施方案中，锭剂的烟碱为烟碱盐。
在本发明的一个有利实施方案中，锭剂包含烟碱酒石酸氢盐。
在本发明的一个实施方案中，锭剂的烟碱为烟碱酒石酸氢盐。
在本发明的一个有利实施方案中，锭剂包含烟碱游离碱。
在本发明的一个有利实施方案中，锭剂的烟碱为烟碱游离碱。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块包含崩解剂。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块以第二模块的0.5重量％至25重量％的量包含崩解剂。
本上下文中的崩解剂是指除糖醇之外的化合物。
在本发明的一个有利实施方案中，崩解剂选自淀粉、预胶凝淀粉、改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、淀粉1500、羟基乙酸淀粉钠和淀粉衍生物)、纤维素、微晶纤维素、藻酸盐、离子交换树脂、以及超级崩解剂，例如交联纤维素(例如羧基甲基纤维素钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联淀粉、交联藻酸、天然超级崩解剂、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和硅酸钙，及其组合。
在本发明的一个实施方案中，崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮。
在本发明的一个实施方案中，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。
使用交联聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚乙烯聚吡咯烷酮)作为崩解剂的一个优点可以是，其降低了崩解时间对压缩力的依赖性，同时允许相当短的崩解时间。此外，通过更独立于压缩力，有利于使压缩力变化导致的不同锭剂的第二模块之间的变化较小。
在本发明的一个实施方案中，至少50重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮的颗粒尺寸小于50微米。
这对应于可从BASF获得的商业级Kollidon CL-F和CL-SF。
在本发明的一个实施方案中，至少25重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮的颗粒尺寸小于15微米。
这对应于可从BASF获得的商业级Kollidon CL-F。
使用具有较小颗粒尺寸的交联聚乙烯吡咯烷酮的以上实施方案的一个优点有利于(例如由于崩解颗粒较大的相对表面)较短的崩解时间。
在本发明的一个有利实施方案中，崩解剂包括淀粉。
在本发明的一个有利实施方案中，崩解剂包括低取代羟丙基纤维素(L-HPC)。
在本发明的一个有利的实施方案中，崩解剂包括超级崩解剂，以及其中超级崩解剂的量为第二模块的2重量％至13重量％，例如第二模块的5重量％至12重量％。
在本发明的一个有利实施方案中，超级崩解剂包括交联聚合物。
在本发明的一个有利实施方案中，超级崩解剂选自交联羧基甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮和羟基乙酸淀粉钠。
在本发明的一个有利实施方案中，崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮。
在本发明的一个有利实施方案中，至少50重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮的颗粒尺寸小于50微米。
在本发明的一个有利实施方案中，至少25重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮的颗粒尺寸小于15微米。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块包含崩解剂和糖醇。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块包含：
0.2mg至5mg的量的烟碱，
40mg至250mg的量的糖醇，和
5mg至50mg的量的崩解剂。
在本发明的一个有利实施方案中，对于第一模块的压缩所应用的颗粒的平均颗粒尺寸大于对于第二模块的压缩所应用的颗粒的平均颗粒尺寸。
在本发明的一个有利实施方案中，对于第二模块的压缩所应用的颗粒的平均颗粒尺寸小于350微米，例如250微米，例如150微米。
在本发明的一个有利实施方案中，对于第二模块的压缩所应用的颗粒包括颗粒尺寸为至少500微米，例如至少750微米，例如至少100微米的颗粒。
在本发明的一个实施方案中，对于第二模块的压缩所应用的颗粒包含至少10重量％的颗粒尺寸为至少500微米，例如至少750微米，例如至少100微米的颗粒。
在本发明的一个有利实施方案中，第一模块占锭剂的至少50重量％，例如锭剂的至少60重量％。
在本发明的一个有利实施方案中，第一模块占锭剂的50重量％至90重量％，例如锭剂的50重量％至90重量％，例如锭剂的60重量％至90重量％，例如锭剂的70重量％至90重量％，例如锭剂的70重量％至80重量％，例如锭剂的80重量％至90重量％，例如锭剂的65重量％至75重量％。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块占锭剂的至少10重量％，例如锭剂的至少20重量％。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块占锭剂的10重量％至50重量％，例如锭剂的20重量％至40重量％，例如锭剂的10重量％至30重量％，例如锭剂的20重量％至30重量％。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块具有的暴露表面积占锭剂的总暴露表面积的最大50％，例如锭剂的总暴露表面积的40％，例如锭剂的总暴露表面积的30％，例如锭剂的总暴露表面积的20％。
在本发明的一个有利实施方案中，锭剂的最大总体积为0.7cm3，例如0.6cm3，例如0.5cm3，例如0.4cm3，例如0.3cm3。
在本发明的一个有利实施方案中，锭剂的最大总重量为1克，例如0.9克，例如0.75克，例如0.5克，例如0.4克，例如0.3克。
具有小于最大规定体积的体积的锭剂的优点是可以独立地使用锭剂。此外，其提供了自滴定选择。
在本发明的一个有利实施方案中，锭剂的总重量为0.2克至1克，例如0.2克至0.9克，例如0.2克至0.75克，例如0.2克至0.5克。
具有小于最大规定体积的体积的锭剂可以为使用者提供期望的崩解时间和溶出时间。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块通过施加至少10kN、例如至少15kN、例如至少20kN、例如至少25kN、例如至少30kN的最小压缩力压缩而与第一模块融合。
在本发明的一个实施方案中，第二模块通过施加10kN至40kN、例如15kN至40kN、例如20kN至40kN、例如25kN至40kN、例如30kN至40kN的最小压缩力压缩而与第一模块融合。
在本发明的一个实施方案中，第二模块通过施加10kN至40kN、例如15kN至35kN、例如20kN至30kN的最小压缩力压缩而与第一模块融合。
当提及压制力时，除非另有说明，否则这是指在使用直径为10.0mm的圆形冲头时所施加的力。当使用具有其他直径或形状的冲头时，相对于冲头的面积相应地调节压制力，以获得所需的冲压压强。较高的冲压压力产生较高的压力，以及反之亦然。
在本发明的一个有利实施方案中，第一模块和第二模块是通过压缩而融合的两个层。
在本发明的范围内锭剂的层或模块可以以许多不同的方式形成。如从上方看到的，锭剂可以为圆形、椭圆形或有边角的，例如正方形。
在本发明的一个实施方案中，锭剂由第一模块和第二模块组成，第一模块和第二模块为通过压缩而融合的两个层。
在本发明的一个实施方案中，第二模块至少部分地包封第一模块。
在本发明的一个实施方案中，第二模块包封第一模块。
获得其中第一模块被第二模块包封的锭剂可以通过围绕第一模块施加作为第二模块的压涂层来获得。
在本发明的一个有利实施方案中，锭剂以锭剂的至少50重量％、例如锭剂的至少60重量％、例如锭剂的至少70重量％的量包含至少一种糖醇。
在本发明的一个实施方案中，锭剂以锭剂的50重量％至97重量％、例如锭剂的60重量％至95重量％、例如锭剂的70重量％至90重量％的量包含至少一种糖醇。
在本发明的一个实施方案中，锭剂以锭剂的50重量％至97重量％、例如锭剂的60重量％至97重量％、例如锭剂的70重量％至97重量％的量包含至少一种糖醇。
在本发明的一个实施方案中，锭剂以锭剂的至少75重量％、例如锭剂的至少80重量％、例如锭剂的至少85重量％的量包含至少一种糖醇。
在本发明的一个实施方案中，锭剂以锭剂的75重量％至97重量％、例如锭剂的80重量％至97重量％、例如锭剂的85重量％至97重量％的量包含至少一种糖醇。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块的至少一种糖醇包括选自以下中的至少一种糖醇：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，第二模块的至少一种糖醇选自木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，第二模块中的至少一种糖醇包括甘露糖醇、赤藓醇或木糖醇。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块的至少一种糖醇包括甘露糖醇。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块的至少一种糖醇包括赤藓醇。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块的至少一种糖醇的在20摄氏度下测量时的水溶解度为最大1000g/L。
在本发明的一个实施方案中，第二模块的至少一种糖醇的在20摄氏度下测量时的水溶解度为10g/L至1000g/L。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块以第二模块的至少50重量％、例如第二模块的至少60重量％、例如第二模块的至少70重量％的量包含至少一种糖醇。
在本发明的一个实施方案中，第二模块以第二模块的50重量％至97重量％、例如第二模块的60重量％至95重量％、例如第二模块的70重量％至90重量％的量包含至少一种糖醇。
在本发明的一个实施方案中，第二模块以第二模块的50重量％至97重量％、例如第二模块的60重量％至97重量％、例如第二模块的70重量％至97重量％的量包含至少一种糖醇。
在本发明的一个实施方案中，第二模块以第二模块的至少75重量％、例如第二模块的至少80重量％、例如第二模块的至少85重量％的量包含至少一种糖醇。
在本发明的一个实施方案中，第二模块以第二模块的75重量％至97重量％、例如第二模块的80重量％至97重量％、例如第二模块的85重量％至97重量％的量包含至少一种糖醇。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块的至少一种糖醇包括非DC(非直接可压缩)级糖醇。
在本发明的一个有利实施方案中，第一模块的至少一种糖醇包括选自以下中的至少一种糖醇：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，第一模块的至少一种糖醇选自木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇或其任意组合。
在本发明的一个有利实施方案中，第一模块的至少一种糖醇选自甘露糖醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇其任意组合。
在本发明的一个有利实施方案中，第一模块以第一模块的至少50重量％、例如第二模块的至少60重量％、例如第一模块的至少70重量％的量包含至少一种糖醇。
在本发明的一个实施方案中，第一模块以第一模块的50重量％至97重量％、例如第一模块的60重量％至95重量％、例如第一模块的70重量％至90重量％的量包含至少一种糖醇。
在本发明的一个实施方案中，第一模块以第一模块的50重量％至97重量％、例如第一模块的60重量％至97重量％、例如第一模块的70重量％至97重量％的量包含至少一种糖醇。
在本发明的一个实施方案中，第一模块以第一模块的至少75重量％、例如第二模块的至少80重量％、例如第一模块的至少85重量％、例如第一模块的至少90重量％的量包含至少一种糖醇。
在本发明的一个实施方案中，第一模块以第一模块的75重量％至97重量％、例如第一模块的80重量％至97重量％、例如第一模块的85重量％至97重量％、例如第一模块的90重量％至97重量％的量包含至少一种糖醇。
在本发明的一个有利实施方案中，锭剂基本上不含单糖和二糖。
在本发明的一个实施方案中，锭剂是无糖的。因此，在该实施方案中，锭剂不包含任何糖。
在本发明的一个有利实施方案中，锭剂包含pH调节剂。
在本发明的一个有利实施方案中，pH调节剂选自碱金属的碳酸盐、甘油酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、乙酸盐、葡糖酸盐(glyconate)或柠檬酸盐，所述碱金属的碳酸盐包括碱金属的一碳酸盐(monocarbonate)、碳酸氢盐和倍半碳酸盐；铵；三羟甲基氨基甲烷缓冲液；氨基酸；及其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，还可以使用包封的缓冲剂，例如Effersoda。
在本发明的一个有利实施方案中，pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾及其任意组合。
碳酸盐和碳酸氢盐的组合可以是尤其有利的。这样的组合可以例如为碳酸钠-碳酸氢钠缓冲系统，例如以5:1至2.5:1的重量比、优选地以4.1:1至3.5:1的重量比的碳酸钠和碳酸氢钠。
在本发明的一个有利实施方案中，pH调节剂包括碳酸钠或者为碳酸钠。
在本发明的一个有利实施方案中，锭剂以锭剂的至少0.2重量％、例如锭剂的至少0.3重量％、例如锭剂的至少0.4重量％、例如锭剂的至少0.5重量％的量包含pH调节剂。
在本发明的一个实施方案中，锭剂以锭剂的0.2重量％至7重量％、例如锭剂的0.2重量％至6重量％、例如锭剂的0.2重量％至5重量％、例如锭剂的0.3重量％至4重量％、例如锭剂的0.4重量％至3重量％、例如锭剂的0.5重量％至2重量％的量包含pH调节剂。
在本发明的一个有利实施方案中，锭剂不含pH调节剂。
在本发明的一个实施方案中，锭剂包含不超过0.5重量％的pH调节剂，例如不超过0.2重量％的pH调节剂，例如不超过0.1重量％的pH调节剂。因此，在该实施方案中，锭剂可以不含pH调节剂或者以锭剂的不超过0.5重量％、例如锭剂的不超过0.2重量％、例如锭剂的不超过0.1重量％的量包含pH调节剂。
在本发明的一个有利实施方案中，第一模块包含pH调节剂。
在本发明的一个有利实施方案中，第一模块以第一模块的至少0.2重量％、例如第一模块的至少0.3重量％、例如第一模块的至少0.4重量％、例如第一模块的至少0.5重量％的量包含pH调节剂。
在本发明的一个实施方案中，第一模块以第一模块的0.2重量％至7重量％、例如第一模块的0.2重量％至6重量％、例如第一模块的0.2重量％至5重量％、例如第一模块的0.3重量％至4重量％、例如第一模块的0.4重量％至3重量％、例如第一模块的0.5重量％至2重量％的量包含pH调节剂。
在本发明的一个实施方案中，第一模块不含pH调节剂。
在本发明的一个实施方案中，第一模块包含不超过0.5重量％的pH调节剂，例如不超过0.2重量％的pH调节剂，例如不超过0.1重量％的pH调节剂。因此，在该实施方案中，第一模块可以不含pH调节剂或者以第一模块的不超过0.5重量％、例如第一模块的不超过0.2重量％、例如第一模块的不超过0.1重量％的量包含pH调节剂。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块包含pH调节剂。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块以第二模块的至少0.2重量％、例如第二模块的至少0.3重量％、例如第二模块的至少0.4重量％、例如第二模块的至少0.5重量％的量包含pH调节剂。
在本发明的一个实施方案中，第二模块以第二模块的0.2重量％至7重量％、例如第二模块的0.2重量％至6重量％、例如第二模块的0.2重量％至5重量％、例如第二模块的0.3重量％至4重量％、例如第二模块的0.4重量％至3重量％、例如第二模块的0.5重量％至2重量％的量包含pH调节剂。
适合用于本发明的pH调节剂例如碱性缓冲剂包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸钾和碳酸氢钾。在一个实施方案中，缓冲剂选自碳酸氢钾、碳酸钠及其混合物。可以将pH调节剂例如缓冲剂并入第一模块和/或第二模块中。存在于本发明的组合物中的缓冲剂的总量为约5mg至约20mg。在一个实施方案中，存在于本发明的组合物中的缓冲剂的总量为约8mg至约12mg。在一个实施方案中，烟碱与总缓冲剂的比率按总重量计为约3:1至约1:3。
在本发明的一个实施方案中，第二模块以第二模块的2.0重量％至8.0重量％、例如第二模块的2.7重量％至5.7重量％的量包含pH调节剂。
在本发明的一个实施方案中，第二模块不含pH调节剂。
在本发明的一个实施方案中，第二模块包含不超过0.5重量％的pH调节剂，例如不超过0.2重量％的pH调节剂，例如不超过0.1重量％的pH调节剂。因此，在该实施方案中，第二模块可以不含pH调节剂或者以第二模块的不超过0.5重量％、例如第二模块的不超过0.2重量％、例如第二模块的不超过0.1重量％的量包含pH调节剂。
在本发明的一个有利实施方案中，pH调节剂为碱性pH调节剂。
因此，在以上实施方案中，第一模块和/或第二模块的pH调节剂为碱性pH调节剂。
在本发明的一个有利实施方案中，pH调节剂为缓冲剂。
因此，在以上实施方案中，第一模块和/或第二模块的pH调节剂为缓冲剂。
在本发明的一个有利实施方案中，pH调节剂为碱性缓冲剂。
因此，在以上实施方案中，第一模块和/或第二模块的pH调节剂为碱性缓冲剂。
在本发明的一个实施方案中，烟碱和pH调节剂包含在同一模块中。
在本发明的一个实施方案中，烟碱和pH调节剂包含在不同模块中。在该实施方案中，当锭剂除了第一模块和第二模块之外不具有模块时，烟碱和pH调节剂可以分别包含在第一模块和第二模块中，或者反之亦然。
在本发明的一个实施方案中，第一模块包含烟碱和pH调节剂。
在本发明的一个实施方案中，烟碱和pH调节剂包含在第一模块中。因此，第二模块不含烟碱和pH调节剂。
以上实施方案的一个优点可以是在保持期望的烟碱释放和吸收的同时有改善的味道和口感。为了获得期望的烟碱吸收，期望烟碱释放到具有相对高的pH的唾液中。然而，为获得这种高pH而添加的pH调节剂可能产生令人不快的味道和口感，尤其是如果pH调节剂位于第二模块中。然而，通过具有不含pH调节剂的第二模块而在第一模块中包含pH调节剂，可以获得可接受的唾液pH，从而促进烟碱吸收，同时为使用者提供期望的味道和口感而没有任何令人不快的碱性感觉。
在本发明的一个实施方案中，第二模块包含烟碱和pH调节剂。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱和pH调节剂包含在第二模块中。
因此，在以上实施方案中，第一模块不含烟碱和pH调节剂。
在本发明的一个实施方案中，第一模块包含烟碱，第二模块包含pH调节剂。
在本发明的一个实施方案中，烟碱包含在第一模块中，pH调节剂包含在第二模块中。因此，第一模块不含pH调节剂，第二模块不含烟碱。
在本发明的一个实施方案中，第二模块包含烟碱，第一模块包含pH调节剂。
在本发明的一个实施方案中，烟碱包含在第二模块中，pH调节剂包含在第一模块中。因此，第一模块不含烟碱，第二模块不含pH调节剂。
在本发明的一个有利实施方案中，制剂提供大于0.3mg/mL、例如大于0.5mg/mL的烟碱峰值唾液浓度。
在本发明的一个有利实施方案中，制剂在经口施用之后的最初120秒期间提供大于8的峰值唾液pH。
在本发明的一个有利实施方案中，锭剂包含高强度甜味剂。
在本发明的一个实施方案中，高强度甜味剂选自三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜(aspartame)、丁磺氨(acesulfame)的盐(例如丁磺氨钾)、阿力甜(alitame)、糖精及其盐、环己烷氨基磺酸(cyclamic acid)及其盐、甘草甜素(glycyrrhizin)、二氢查耳酮(dihydrochalcone)、奇异果甜蛋白(thaumatin)、应乐果甜蛋白(monellin)、甜菊苷(stevioside)及其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，第一模块包含高强度甜味剂。
在本发明的一个有利实施方案中，高强度甜味剂包含在第一模块中。
因此，在以上实施方案中，所有高强度甜味剂都包含在第一模块中，即第二模块不含高强度甜味剂。该实施方案的优点可以是由于每个模块中有限量的成分，因此锭剂制造相对简单，同时在使用者的味道和风味感觉方面获得令人惊讶的良好结果。
在本发明的一个实施方案中，第二模块不含高强度甜味剂。
在本发明的一个实施方案中，第二模块包含不超过0.2重量％的高强度甜味剂，例如不超过0.1重量％的高强度甜味剂。因此，在该实施方案中，第二模块可以不含高强度甜味剂或者可以包含高强度甜味剂，但仅占第二模块的最高至0.2重量％，例如第二模块的最高至0.1重量％。
在本发明的一个实施方案中，第二模块包含高强度甜味剂。
在本发明的一个实施方案中，高强度甜味剂包含在第二模块中。
因此，在以上实施方案中，所有高强度甜味剂都包含在第二模块中，即第一模块不含高强度甜味剂。
在本发明的一个实施方案中，高强度甜味剂包含在第一模块和第二模块中。
因此，在以上实施方案中，第一模块和第二模块二者都包含高强度甜味剂。
在本发明的一个有利实施方案中，锭剂包含矫味剂。
在本发明的一个有利实施方案中，锭剂以锭剂的至少0.1重量％的量包含矫味剂。
在本发明的一个实施方案中，锭剂以锭剂的0.1重量％至15.0重量％、例如锭剂的0.1重量％至10.0重量％、例如锭剂的0.1重量％至5.0重量％、例如锭剂的0.2重量％至3.0重量％的量包含矫味剂。
在本发明的一个实施方案中，第一模块包含矫味剂。
在本发明的一个实施方案中，第一模块以第一模块的至少0.1重量％的量包含矫味剂。
在本发明的一个实施方案中，第一模块以第一模块的0.1重量％至15.0重量％、例如第一模块的0.1重量％至10.0重量％、例如第一模块的0.1重量％至5.0重量％、例如第一模块的0.2重量％至3.0重量％的量包含矫味剂。
在本发明的一个有利实施方案中，矫味剂包含在第一模块中。
因此，在以上实施方案中，所有矫味剂都包含在第一模块中，即第二模块不含矫味剂。
以上实施方案的一个优点可以是通过促进烟碱与矫味剂的分离从而使第二模块中任何矫味剂引起的烟碱降解最小化，提高了烟碱稳定性。以上实施方案的另一个优点可以是由于每个模块中有限量的成分，因此锭剂制造相对简单，同时在使用者的味道和风味感觉方面获得令人惊讶的良好结果。
在本发明的一个实施方案中，第二模块包含不超过0.2重量％的矫味剂，例如不超过0.1重量％的矫味剂。因此，在该实施方案中，第二模块可以不含矫味剂或者可以包含矫味剂，但仅占第二模块的最高至0.2重量％，例如第二模块的最高至0.1重量％。
在本发明的一个实施方案中，第二模块包含矫味剂。
在本发明的一个实施方案中，第二模块以第二模块的至少0.1重量％的量包含矫味剂。
在本发明的一个实施方案中，第二模块以第二模块的0.1重量％至15.0重量％、例如第二模块的0.1重量％至10.0重量％、例如第二模块的0.1重量％至5.0重量％、例如第二模块的0.2重量％至3.0重量％的量包含矫味剂。
在本发明的一个实施方案中，矫味剂包含在第二模块中。因此，在该实施方案中，所有矫味剂都包含在第二模块中，即第一模块不含矫味剂。
在本发明的一个实施方案中，第一模块包含不超过0.2重量％的矫味剂，例如不超过0.1重量％的矫味剂。因此，在该实施方案中，第一模块可以不含矫味剂或者可以包含矫味剂，但仅占第一模块的最高至0.2重量％，例如第一模块的最高至0.1重量％。
在本发明的一个实施方案中，矫味剂包含在第一模块和第二模块中，即两个模块都包含矫味剂。
在本发明的一个实施方案中，烟碱和矫味剂包含在不同模块中。
以上实施方案的优点可以是通过促进烟碱与矫味剂的分离从而使任何矫味剂引起的烟碱降解最小化，提高了烟碱稳定性。
在本发明的一个实施方案中，烟碱包含在第一模块中并且矫味剂在第二模块中。
在本发明的一个有利实施方案中，烟碱包含在第二模块中并且矫味剂在第一模块中。
在本发明的一个有利实施方案中，矫味剂选自薄荷醇、薄荷、冬青、甜薄荷、留兰香、香草醛、巧克力、咖啡、肉桂、丁香、烟草、柑橘和水果矫味剂及其混合物。
矫味剂可以例如以每锭剂约1mg至约100mg的量存在。
在本发明的一个有利实施方案中，第一模块以第一模块的0.5重量％至10重量％的量包含至少一种黏膜黏附剂。
在本发明的一个有利实施方案中，第一模块包含溶出调节剂。
在本发明的一个有利实施方案中，溶出调节剂包括以下中的任意者，但不限于以下：阿拉伯树胶、琼脂、藻酸或其盐、卡波姆、羧甲基纤维素、角叉菜胶、纤维素、壳聚糖、共聚维酮、环糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、菊粉、甲基纤维素、果胶、聚卡波非或其盐、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、可溶性支链淀粉(pullulan)、淀粉、黄芪胶、海藻糖、黄原酸胶及其混合物。
在一个实施方案中，包含在本发明的制剂内的溶出调节剂可以选自藻酸或其盐、聚卡波非或其盐、黄原酸胶、及其混合物。在一个实施方案中，溶出调节剂以每锭剂约10mg至约30mg的量使用，在另一个实施方案中，溶出调节剂以每锭剂约15mg至约25mg的量使用。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块包含粘合剂，例如微晶纤维素、羟丙基纤维素(HPC)或其混合物。
在本发明的一个有利实施方案中，第一模块包含粘合剂，例如微晶纤维素、羟丙基纤维素(HPC)或其混合物。
在本发明的一个有利实施方案中，锭剂的断裂点为至少100N，例如至少150N，例如至少200N。
在本发明的一个实施方案中，锭剂的断裂点为100N至400N，例如150N至400N，例如200N至400N。
在本发明的一个实施方案中，断裂点通过来自Pharma Test的PTB 311测量。
本发明还涉及制造可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂的方法，所述方法包括以下步骤：
-提供第一粉末状组合物和第二粉末状组合物，第一粉末状组合物包含至少一种糖醇，第二粉末状组合物包含至少一种糖醇和烟碱，
-对第一粉末状组合物和第二粉末状组合物进行压制以获得通过压缩与FDT模块融合的锭剂模块。
在本发明的一个有利实施方案中，所述方法包括
-对第一粉末状组合物进行压制以获得锭剂模块，以及
-对锭剂模块和第二粉末状组合物进行压制以获得通过压缩与锭剂模块融合的FDT模块。
在本发明的一个有利实施方案中，所述方法包括
-对第二粉末状组合物进行压制以获得FDT模块，以及
-对FDT模块和第一粉末状组合物进行压制以获得通过压缩与FDT模块融合的锭剂模块。
在一个有利的实施方案中，压制以至少5kN、例如至少10kN、例如至少15kN、例如至少20kN的压制力进行。
当提及压制力时，除非另有说明，否则这是指在使用直径为10.0mm的圆形冲头时所施加的力。当使用具有其他直径或形状的冲头时，相对于冲头的面积相应地调节压制力，以获得所需的冲压压力。较高的冲压压力产生较高的压力，以及反之亦然。
在本发明的一个实施方案中，压制以5kN至40kN、例如10kN至40kN、例如15kN至40kN、例如20kN至40kN的压制力进行。
在本发明的一个实施方案中，本发明的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂或其任意实施方案是通过本发明的方法或其任意实施方案获得的。
在本发明的一个有利实施方案中，锭剂不包括包衣。
在本发明的一个有利实施方案中，第二模块的含水量小于10重量％，例如小于5重量％，例如小于2重量％，例如小于1重量％。
以上实施方案的优点可以是提高了第二模块的稳定性。当第二模块包含崩解剂例如超级崩解剂时特别如此。
在本发明的一个实施方案中，第二模块的含水量为0重量％至10重量％，例如0.01重量％至5重量％，例如0.05重量％至2重量％，例如0.1重量％至1重量％。
即在以上实施方案中，第二模块可以不含水。
在本发明的一个实施方案中，第一模块的含水量小于10重量％，例如小于5重量％，例如小于2重量％，例如小于1重量％。
在本发明的一个实施方案中，第一模块的含水量为0重量％至10重量％，例如0.01重量％至5重量％，例如0.05重量％至2重量％，例如0.1重量％至1重量％。
即在以上实施方案中，第一模块可以不含水。
在本发明的一个有利实施方案中，可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂的含水量小于10重量％，例如小于5重量％，例如小于2重量％，例如小于1重量％。
在本发明的一个实施方案中，可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂的含水量为0重量％至10重量％，例如0.01重量％至5重量％，例如0.05重量％至2重量％，例如0.1重量％至1重量％。
即在以上实施方案中，可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂可以不含水。
本发明还涉及包括第一模块和第二模块的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，
第一模块和第二模块通过压缩融合，
第一模块为锭剂模块，以及
第二模块为包含烟碱的FDT模块。
在本发明的一个实施方案中，根据本实施方案的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂是根据最初描述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂或其任意实施方案制造的，或者是通过本发明的方法或任意实施方案获得的。
附图说明
现在将参照附图描述本发明，其中
图1示出根据本发明的一个实施方案的锭剂的渴求缓解。
具体实施方式
如本文所使用的，术语“可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂”是指总体上可缓慢溶解在水中的压缩片剂。虽然本发明的烟碱锭剂包括可快速溶解的FDT模块，但其也包括可缓慢溶解的锭剂模块。烟碱锭剂当然不包括例如不溶于水的口香糖模块。此外，烟碱锭剂在其崩解并且主要成分溶于水的意义上是可水溶的。本发明的烟碱锭剂是通过将至少第一粉末状组合物和第二粉末状组合物压缩以分别得到第一层和第二层而形成的压缩锭剂。烟碱锭剂可以包含一定量的水不溶性材料，例如MCC。例如，烟碱锭剂可以在经口施用后至少2分钟、例如至少3分钟、例如至少4分钟、例如至少5分钟的时间内溶解。
如本文所使用的，术语“FDT-模块”(快速崩解片剂模块)是指锭剂的用于经口施用的模块。FDT模块从施用开始相对快速地在口腔中崩解，例如从经口施用开始约60秒内。
如本文所使用的，术语“锭剂模块”是指赋予锭剂特性的模块，即在口中缓慢溶解或崩解，由此其成分(例如根据具体实施方案为pH调节剂、矫味剂、烟碱等)缓慢释放的模块。例如，锭剂模块可以在经口施用后至少2分钟、例如至少3分钟、例如至少4分钟、例如至少5分钟的时间内溶解。
如本文所使用的，术语“崩解”是指使物体减小成组分、碎片或颗粒。崩解时间可以在体外或在体内测量。除非另有说明，否则体外测量是根据欧洲药典9.0第2.9.1节“片剂和胶囊剂的崩解”(European Pharmacopeia 9.0,section 2.9.1,Disintegration oftablets and capsules)进行的。
如本文所使用的，术语“溶解”是其中固体物质进入溶剂(口腔唾液)以产生溶液的过程。除非另有说明，否则溶解意味着所讨论的化合物的完全溶解。
如本文所使用的，术语“崩解剂”是指当FDT模块与唾液接触时，促进FDT模块崩解的成分。在本发明范围内可用的崩解剂可以包括：淀粉，预胶凝淀粉，改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、淀粉1500、羟基乙酸淀粉钠和淀粉衍生物)，纤维素，微晶纤维素，藻酸盐，离子交换树脂，和超级崩解剂，例如交联纤维素(例如羧基甲基纤维素钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联淀粉、交联藻酸、天然超级崩解剂，和硅酸钙。崩解剂通常可以被认为是在施用后促进模块破碎成更小碎片以促进烟碱释放和最终吸收的措施。
如本文所使用的，术语“烟碱”是指任何形式的烟碱，包括游离碱烟碱，烟碱盐，与离子交换树脂结合的烟碱例如烟碱聚克利树脂，与沸石结合的烟碱；与纤维素(例如微晶纤维素纤维(例如微生物来源的))或淀粉微球结合的烟碱，与CaCO3结合的烟碱，及其混合物。因此，当提及烟碱量(也应理解为烟碱剂量)时，该量是指纯烟碱的量。因此，当测量作为烟碱盐添加的烟碱的浓度时，其是当量的纯烟碱的质量，而不是相关盐的质量。烟碱还涵盖了不是从烟草中获得的烟碱，其通常被称为合成烟碱。烟碱包含在第二层中，并且在一些实施方案中也包含在第一层中。在另一些实施方案中，烟碱包含在第二层中但不包含在第一层中。
如本文所使用的，术语“烟碱盐”是指与反荷离子结合的离子化形式的烟碱。
如本文所使用的，术语“NBT”是指烟碱酒石酸氢盐及其水合物。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“％”和“百分比”是指重量百分比。
如本文所使用的，术语“烟碱的释放”是指被制造成生物可利用的，即可用于在口腔中的黏膜上吸收的烟碱。虽然一些形式的烟碱需要溶出以成为生物可利用的，但另一些形式可以容易地被吸收到体内而无需溶出。例如，为了使烟碱成为生物可利用的，应使固体制剂的基质崩解。一些形式的烟碱需要烟碱进一步从例如载体中释放，例如来自烟碱-离子交换树脂(例如烟碱聚克利树脂)的烟碱。另一些烟碱形式，例如烟碱盐，下文中的烟碱酒石酸氢盐，在固体制剂的基质崩解之后可以容易地溶解。尽管如此，一些烟碱形式可以不需要溶解。这适用于例如烟碱游离碱，其在固体制剂基质的崩解之后释放。
如本文所使用的，术语“pH调节剂”是指这样的试剂：其主动调整和调节已经添加或待添加该试剂的溶液的pH值。因此，pH调节剂可以是酸和碱，包括酸性缓冲剂和碱性缓冲剂。在另一方面，pH调节剂不包括仅可以通过稀释影响pH的物质和组合物。此外，pH调节剂不包括例如矫味剂、填充剂等。
如本文所使用的，术语“缓冲剂(buffering agent)”与“缓冲剂(buffer)”可互换使用，并且是指用于获得缓冲溶液的试剂。缓冲剂包括酸性缓冲剂(即用于获得具有酸性pH的缓冲溶液)和碱性缓冲剂(即用于获得具有碱性pH的缓冲溶液)。
当通过诸如“小于”、“不超过”的术语来指代成分的量时，这通常是指特定成分不存在或者以痕量至规定最大量的范围存在。
在其中锭剂包含填充剂的实施方案中，可以使用不同的填充剂。在本发明的一些实施方案中，可以使用微晶纤维素作为填充剂。可用的填充剂的实例包括：碳酸镁和碳酸钙、硫酸钠、磨碎的石灰石、硅酸盐化合物(例如硅酸镁和硅酸铝、高岭土和黏土)、氧化铝、氧化硅、滑石、氧化钛、磷酸一钙、磷酸二钙和磷酸三钙、纤维素聚合物(例如木材)、淀粉聚合物、纤维、及其组合。
在本发明的实施方案中，使用甘露糖醇作为增量甜味剂(bulk sweetener)。另一些可用的甜味剂包括糖甜味剂和/或无糖甜味剂。
甜味剂通常可以有助于制剂的风味谱。
糖甜味剂通常包括但不限于单独或组合的含糖组分，例如蔗糖、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖、山梨糖、糊精、海藻糖、D-塔格糖、干燥的转化糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆固体、葡萄糖浆、氢化葡萄糖浆等。这些糖甜味剂也可以作为保湿剂包含在内。
无糖甜味剂通常包括但不限于糖醇(有时也称为多元醇)，例如山梨糖醇、赤藓醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、乳糖醇和异麦芽酮糖醇。
可用的崩解剂的实例包括：淀粉，预胶凝淀粉，改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、淀粉1500、羟基乙酸淀粉钠和淀粉衍生物)，纤维素，微晶纤维素，藻酸盐，离子交换树脂，和超级崩解剂例如聚乙烯聚吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠、交联纤维素(例如羧基甲基纤维素钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联淀粉、交联藻酸、天然超级崩解剂、和硅酸钙，及其组合。
可用的高强度甜味剂包括但不限于单独或组合的三氯蔗糖、阿斯巴甜、丁磺氨的盐(例如丁磺氨钾)、阿力甜、糖精及其盐、环己烷氨基磺酸及其盐、甘草甜素、二氢查耳酮、奇异果甜蛋白、应乐果甜蛋白、甜菊苷等。
可用的矫味剂包括：杏仁、杏仁酒(almond amaretto)、苹果、巴伐利亚奶油(Bavarian cream)、黑樱桃、黑芝麻籽、蓝莓、红糖、泡泡糖(bubblegum)、奶油糖果(butterscotch)、卡布奇诺(cappuccino)、焦糖、焦糖卡布奇诺、芝士蛋糕(全麦外壳)、红肉桂(cinnamon redhot)、棉花糖、圆形棉花糖(circus cotton candy)、丁香、椰子、咖啡、清咖啡、双重巧克力、能量牛(energy cow)、全麦饼干、葡萄汁、青苹果、夏威夷宾治(Hawaiianpunch)、蜂蜜、牙买加朗姆酒(Jamaican rum)、肯塔基州波本威士忌(Kentucky bourbon)、猕猴桃、凉味剂(koolada)、柠檬、柠檬莱姆(lemon lime)、烟草、枫糖浆、马拉斯奇诺樱桃(maraschino cherry)、棉花软糖(marshmallow)、薄荷醇、乳巧克力、摩卡(mocha)、山露(Mountain Dew)、花生酱、长山核桃、薄荷、覆盆子、香蕉、成熟的香蕉、根汁啤酒(rootbeer)、RY 4、留兰香、草莓、甜奶油、甜馅饼(sweet tart)、甜味剂、烤杏仁、烟草、烟草混合物、香草豆冰淇淋、香草纸杯蛋糕、香草圣代(swirl)、香草醛、华夫饼、比利时华夫饼、西瓜、掼奶油(whipped cream)、白巧克力、冬青、杏仁酒(amaretto)、香蕉奶油、黑胡桃、黑莓、黄油、奶油朗姆酒(butter rum)、樱桃、巧克力榛子、肉桂卷、可乐、薄荷酒(creme dementhe)、蛋酒(eggnog)、英式太妃糖、番石榴、柠檬水、甘草、枫树(maple)、薄荷巧克力片、橙子奶油、桃、冰镇果汁朗姆酒(pina colada)、菠萝、李子(plum)、石榴、果仁糖奶油(pralines and cream)、红甘草、咸水太妃糖、草莓香蕉、草莓猕猴桃、热带鸡尾酒(tropical punch)、蜜饯百果(tutti frutti)、香草，或其任意组合。
根据本发明的一个实施方案，矫味剂可以用作烟碱的掩味剂(taste masking)。
在本发明的一些实施方案中，第一模块和/或第二模块包含pH调节剂。
在本发明的一些实施方案中，pH调节剂包含缓冲剂。
可用的缓冲剂包括碱金属的碳酸盐、甘油酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、乙酸盐、葡糖酸盐或柠檬酸盐，所述碱金属的碳酸盐包括碱金属的一碳酸盐、碳酸氢盐和倍半碳酸盐；铵；三羟甲基氨基甲烷缓冲液；氨基酸；及其混合物。也可以使用包封的缓冲剂例如Effersoda。
缓冲剂可以与水溶性成分一起添加至第一模块和/或第二模块的制剂中。锭剂中的缓冲剂可以用于在锭剂使用者的唾液中获得期望的pH值。
在一些实施方案中，缓冲剂包括例如以5:1至2.5:1的重量比，优选地以4.1:1至3.5:1的重量比的碳酸钠和碳酸氢钠。
二氧化硅可以用作助流剂。可用于制剂的其他助流剂也可以在本发明的范围内使用。
硬脂酸镁和/或硬脂酰富马酸钠(sodium stearyl fumerate)可以用作润滑剂。可用于制剂的其他润滑剂也可以在本发明的范围内使用。
即用型体系可以在本发明的范围内使用。通常，这样的即用型体系可以例如用单一粉末混合物代替填充剂、崩解剂、助流剂或类似物。用于此目的的合适的即用型体系包括但不限于：Pearlitol Flash(Roquette)、Pharmaburst 500(SPI Pharma)、Ludiflash(BASF)、ProSolv(JRS Pharma)、ProSolv EasyTab(JRS Pharma)、F-Melt(Fuji Chemical)、SmartEx50或SmartEx100(Shin Etsu/Harke Pharma)。使用包含崩解剂的即用型体系可以是尤其有利的。
为了获得被设计成在经口施用后60秒的时间内崩解的FDT-模块，可以调整一系列参数。
首先，通过改变组成，可以改变崩解时间。使用具有高水溶性的成分可以有利于减少的崩解时间。
具体地，包含崩解剂可以显著影响崩解时间，其取决于第二模块的总组成。而且，通过改变崩解剂的量和类型，可以进一步调整崩解时间。例如，如果期望具有较短崩解时间的第二层，则可以提高崩解剂的百分比含量和/或可以将崩解剂的类型至少部分地更换为更有效的崩解剂。
另外，降低崩解剂的颗粒尺寸趋于减少崩解时间，这可能是由于表面积与体积之比的提高。
此外，用于压制第二模块的压缩力与所获得的第二模块的硬度显著相关，使得高压缩力通常提高所获得的第二模块的硬度。通过调整第二模块的硬度，也可以影响崩解时间，使得降低的硬度通常给出较短的崩解时间。在此已经观察到，对于许多组合物，通过施加恰当的压缩力，可以实现经口施用后低于60秒的崩解时间，而太大的压缩力可以导致超过60秒的较长崩解时间。在该方面中，注意，阈值压缩力可以根据其他参数(例如整体组成，崩解剂的含量和类型等)而显著变化。当例如某种设置导致崩解太慢时，另一种调整方式可以是用超级崩解剂(即，其以更有效的方式促进崩解)代替常规崩解剂。
也可以通过将具有低水溶性的成分更换为具有较高水溶性的成分来促进水溶性的提高。例如，使用糖醇作为填充剂可以是非常有利的，因为糖醇比替代的填充剂具有更高的水溶性。
此外，使用具有较低压缩性的糖醇导致较短的崩解时间。太低的压缩性可能损害第二模块和锭剂的机械强度，并导致不期望的高脆碎度和破裂风险等。
可以被调整以获得被设计成在经口施用后60秒的时间内崩解的第二模块的参数的另一些实例包括第二模块和锭剂的尺寸和形状。第二模块体积越大，崩解时间越长，并且因此烟碱和pH调节剂的释放时间越长。
例如，提高例如盘状锭剂的平整度(例如，通过直径与高度之比来量化)通常通过提高表面与体积之比而降低崩解时间。只要锭剂具有令人满意的机械强度，就可以提高平整度。
另外，将截面轮廓从凸型锭剂改变为凹形锭剂减少了崩解时间。注意，这可以在某种程度上降低锭剂的机械强度，但是，只要机械强度是令人满意的，则追求凹形截面可有助于提高崩解并因此减少崩解时间。
另外，当使用粘合剂时，例如为了获得锭剂的更高的黏着性和机械强度，可以尽可能多地降低这样的粘合剂的量以获得较高的崩解速率，并且因此获得较短的崩解时间。一些崩解剂也可以用作粘合剂，例如PVP。
此外，通过向烟碱锭剂添加流涎剂，可以促进锭剂附近唾液的量增加，这再次帮助第二模块的溶解和崩解以降低崩解时间。
此外，可以调整润滑剂(如果有的话)的类型和量以优化崩解时间。例如，与当使用硬脂酸镁MgSt时相比，使用硬脂酰富马酸钠(SSF)通常导致较短的崩解时间。
因此，当设计具有经口施用后60秒的崩解时间的第二模块时，可以调整宽范围的参数。
典型地，第二模块的制剂可以包含选自以下中的成分：增量甜味剂、填充剂、即用型体系、矫味剂、干粘合剂、崩解剂、下文的超级崩解剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂、增强剂、吸收增强剂、缓冲剂、高强度甜味剂、色素、助流剂、润滑剂、或其任意组合。吸收增强剂可以包括例如pH调节剂，例如缓冲剂和黏膜黏附剂。
根据本发明的一个实施方案，烟碱的至少一部分黏附至干燥粘合剂颗粒。
根据本发明的一个实施方案，使用一定量的干燥粘合剂将烟碱黏附至增量甜味剂。
实施例
实施例1至8–烟碱量的变化
500mg烟碱锭剂，每个用350mg第一模块和150mg第二模块制成。
层1的组合物通过向搅拌碗中倒入约一半的糖醇，然后是除润滑剂之外的剩余成分，最后是剩余的糖醇来制备。用混合器(Turbula或Duma)以49rpm将成分翻滚/混合4至10分钟。
添加通过在混合器(Turbula或Duma)中以49rpm将MgSt与约5％的糖醇混合1分钟而制备的预制的MgSt-糖醇混合物，并将成分以49rpm进一步混合1至2分钟。
层2的组合物通过向混合碗中倒入除润滑剂之外的所有成分来制备。用混合器(Turbula或Duma)以49rpm将成分翻滚/混合4至10分钟。
添加通过在混合器(Turbula或Duma)中以49rpm将MgSt与约5％的糖醇混合1分钟而制备的预制的MgSt-糖醇混合物，并将成分以49rpm进一步混合1至2分钟。
将经润滑的粉末共混物顺序转移到压片机的料斗中。
然后在约3kN的压缩力下将层1压缩，其后，在约15kN至20kN的压缩力下将层2通过压缩与层1融合。所使用的冲头：10.00mm，圆形，浅凹，D型工具。
在实验室规模的机器(例如RIVA Piccola双层压片机)上制造快速崩解片剂。压片机通过调整填充深度和压缩力来调试，以使得锭剂的重量和硬度符合验收标准。可以包括预压缩力以避免压盖(capping)。
表1.第一层和第二层的组成。NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)
甘露糖醇可以用作层1和层2中的糖醇。用于层1中的其他可用的糖醇可以包括山梨糖醇、赤藓醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、和异麦芽酮糖醇。其中异麦芽酮糖醇、赤藓醇和山梨糖醇是特别优选的。用于层2中的其他可用的糖醇可以包括山梨糖醇、赤藓醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、和异麦芽酮糖醇。层2中的崩解剂可以例如为基于淀粉的崩解剂。在本发明的实施方案中，崩解剂可以作为即用型体系(例如，来自Roquette的Pearlitol Flash，包含约17重量％的崩解剂的基于甘露糖醇的产品)的一部分来供应。其他可用的即用型体系的实例包括例如Pharmaburst 500(SPI Pharma)、Ludiflash(BASF)、ProSolv(JRSPharma)、ProSolv EasyTab(JRS Pharma)、F-Melt(Fuji Chemical)、SmartEx50或SmartEx100(Shin Etsu/Harke Pharma)。
优选的高强度甜味剂(high intensity sweetener，HIS)可以例如为三氯蔗糖、丁磺氨钾、及其混合物。在本发明的范围内也可用单独或组合的其他高强度甜味剂，例如阿斯巴甜、丁磺氨的盐(例如丁磺氨钾)、阿力甜、糖精及其盐、环己烷氨基磺酸及其盐、甘草甜素、二氢查耳酮、奇异果甜蛋白、应乐果甜蛋白、甜菊苷。
可以在以上制剂中使用薄荷醇、薄荷、及其混合物作为矫味剂。其他矫味剂也可以在本发明的范围内使用。
可以使用碳酸钠作为缓冲剂。另外的可用的缓冲剂包括碱金属的其他碳酸盐、甘油酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、乙酸盐、葡糖酸盐或柠檬酸盐，所述碱金属的其他碳酸盐包括碱金属的一碳酸盐、碳酸氢盐和倍半碳酸盐；铵；三羟甲基氨基甲烷缓冲液；氨基酸；及其混合物。
在以上中，使用MgSt(硬脂酸镁)作为润滑剂。其他润滑剂例如硬脂酰基富马酸钠在本发明的范围内也是可用的。
在实施例1至8中，使用淀粉作为崩解剂。其他可用的崩解剂的实例包括例如预胶凝淀粉、改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、淀粉1500、羟基乙酸淀粉钠和淀粉衍生物)、纤维素、微晶纤维素、藻酸盐、和离子交换树脂。
实施例9至16–超级崩解剂的使用
500mg烟碱锭剂，其中每个用350mg第一模块和150mg第二模块制成。
锭剂如实施例1至8所述制备。
表2.第一层和第二层的组成。NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)
在实施例9至16中，使用聚乙烯聚吡咯烷酮作为超级崩解剂。替代的超级崩解剂可以例如包括交联纤维素(例如羧基甲基纤维素钠)、交联淀粉、交联海藻酸、天然超级崩解剂、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和硅酸钙。
如关于实施例1至8所述的替代成分也可以应用于实施例9至16。
实施例17至24–崩解剂的使用
500mg烟碱锭剂，其中每个用350mg第一模块和150mg第二模块制成。
锭剂如实施例1至8所述制备。
表3.第一层和第二层的组成。NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)
淀粉崩解剂的指示含量作为Pearlitol Flash(来自Roquette的市售即用型体系)的一部分包括在内，
使用包含约17重量％的淀粉崩解剂的Pearlitol Flash。其他可用的即用型体系的实例包括例如Pharmaburst 500(SPI Pharma)、Ludiflash(BASF)、ProSolv(JRSPharma)、ProSolv EasyTab(JRS Pharma)、F-Melt(Fuji Chemical)、SmartEx50或SmartEx100(Shin Etsu/Harke Pharma)。
如关于实施例1至16所述的替代成分也可以应用于实施例17至24。
实施例25至32
500mg烟碱锭剂，其中每个用350mg第一模块和150mg第二模块制成。
锭剂如实施例1至8所述制备。
表4.第一层和第二层的组成。NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)，NPR＝烟碱聚克利树脂(烟碱含量为15重量％)
如关于实施例1至24所述的替代成分也可以应用于实施例25至32。
实施例25A至32A
500mg烟碱锭剂，其中每个用350mg第一模块和150mg第二模块制成。
锭剂如实施例1至8所述制备。
表4A.第一层和第二层的组成。NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)，NPR＝烟碱聚克利树脂(烟碱含量为15重量％)
如关于实施例1至24所述的替代成分也可以应用于实施例25A至32A。
实施例33至40-不同的糖醇
500mg烟碱锭剂，其中每个用350mg第一模块和150mg第二模块制成。
锭剂如实施例1至8所述制备。
表5.第一层和第二层的组成。NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)
如关于实施例1至32所述的替代成分也可以应用于实施例33至40。
实施例41至48
实施例41至42为400mg烟碱锭剂，每个用300mg第一模块和100mg第二模块制成。
实施例43至48为500mg烟碱锭剂，每个用350mg第一模块和150mg第二模块制成。
根据以上，如实施例1至8所述制备锭剂。
表6.第一层和第二层的组成。NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)
实施例41至42示出使用MCC(微晶纤维素)作为层2中的粘合剂和使用硬脂酰富马酸钠作为层2中的助流剂。
如关于实施例1至40所述的替代成分也可以应用于实施例41至48。
实施例41A至48A
实施例41A至48A为300mg烟碱锭剂，每个用225mg第一模块和75mg第二模块制成。
根据以上，如实施例1至8所述制备锭剂。
表6A.第一层和第二层的组成。NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)
如关于实施例1至40所述的替代成分也可以应用于实施例41A至48A。
实施例49至56-烟碱源和即用型体系
500mg烟碱锭剂，其中每个用350mg第一模块和150mg第二模块制成。
锭剂如实施例1至8所述制备。
表7.第一层和第二层的组成。NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)
*游离烟碱碱以1:2的重量比吸附在载体上
如关于实施例1至48所述的替代成分也可以应用于实施例49至56。
实施例57至64-糖醇颗粒尺寸和溶出调节剂
锭剂如实施例1至8所述制备。
表8.第一层和第二层的组成。NBT＝烟碱酒石酸氢盐(烟碱含量为32.38重量％)
甘露糖醇DC300、甘露糖醇150SD、和甘露糖醇200SD可从Roquette商购并具有不同的平均颗粒尺寸。
如关于实施例1至56所述的替代成分也可以应用于实施例57至64。
实施例65.评估-实施例43和47的第一层
将实施例43和47各自制造成三种变体，其中用于压制第一层所施加的压力分别为10kN、20kN、和30kN(冲头直径为10.0mm的单冲头装置)。对于这些变体中的每一者，均制成5个烟碱锭剂。
对于锭剂43和47的各个变体，在第一层上进行断裂点测试、脆性测试和溶出时间测量。
对于测量断裂点，使用来自Pharma Test的PTB 311。
脆性测试涉及对所产生的压碎层的数量进行评估。当所有五个均完整时，分配“通过”等级，而一个或更多个压碎层由压碎层的数量示出。或者，可以使用脆碎度作为脆性的量度。
为了测试溶出时间，使用以下方法。在具有螺旋盖的测量管中将15ml的0.02M磷酸二氢钾-缓冲剂(pH调整至7.4)添加至50mL的水中。将锭剂插入测量管中并拧紧螺旋盖。将测量管水平固定。使测量管以约110RPM振动，使得锭剂可以在测量管中来回移动。使测量管振动直至所讨论的锭剂或其模块完全溶解，并且将振动时间记为溶出时间。
表9.脆性测试表明在测试期间压碎的锭剂的数量，或者当没有锭剂被压碎时表明“通过”。
如可以从表9中看出的，断裂点测试反映具有基于山梨糖醇作为糖醇的第一层的实施例47给出比具有基于异麦芽酮糖醇作为糖醇的第一层的实施例43更高的断裂点。实施例43示出用30kN压制的变体实际上具有比用20kN压制的变体更低的断裂点，表明30kN压制力将是过高的，以及表明糖醇(异麦芽酮糖醇)的直接可压缩性受损。
另外，观察到在脆性测试中，所有经测试的层均评价通过，意味着在制造期间，各种变体的五个均没有被评估为脆性的或压碎的。
此外，溶出时间测试示出基于山梨糖醇的实施例47通常比基于异麦芽酮糖醇的实施例43更快溶解。此外，更高的压制力导致更长的溶出时间。
最后，将实施例48与实施例43进行比较。实施例48有些类似于实施例43，但另外地包含黄原酸胶。由表9看出，黄原酸胶的添加没有显著影响断裂点测试或脆性测试，但是溶出时间从实施例43的约9至10分钟显著增加至实施例48的约12至16分钟，证明了黄原酸胶对延迟溶出的影响以及因此对其成分例如糖醇、矫味剂、烟碱(如果有的话)等的释放的影响。在获得以上的同时，没有观察到对第一层的掩蔽效果的损害。
实施例66.评估-实施例43、44、45和46的第二层
将实施例43、44和45各自制造成三种变体，其中用于压制第一层所施加的压力分别为10kN、20kN和30kN。对于这些变体中的每一者，均制成5个烟碱锭剂。
对于锭剂43、44和45的各个变体，在第二层上进行断裂点测试、脆性测试和溶出时间测量。
表10.脆性测试表明在测试期间压碎的锭剂的数量，或者当没有锭剂被压碎时表明“通过”。
首先，观察实施例43至45，表10示出所生产的锭剂的第二层的断裂点通常随着压缩力从10kN增加至30kN而增加。
然而，表10也示出脆性可能是问题。注意到，实施例43的性能相当好，在测试期间仅1个锭剂断裂。
表10还示出在施加足够压缩力以获得非脆性第二层但是增加压缩力也会影响溶出时间之间存在折衷。
此外，注意到，与在第二层中没有崩解剂(实施例43)相比，在第二层中使用崩解剂(实施例44至45)使得溶出时间减少，以及进一步地，与实施例44相比，如实施例45中增加崩解剂的量使得溶出时间进一步减少。
还考虑实施例46，注意到，当生产了非常脆性的第二模块时，测量的溶出时间相当短。注意到，当对实施例43至44和实施例46中所使用的甘露糖醇、实施例44至45中所使用的Pearlitol Flash以及实施例46中所使用的赤藓醇的颗粒尺寸分布进行评估时，PearlitolFlash表现出最小的颗粒尺寸，然后是甘露糖醇，而所施加的赤藓醇(非DC等级的赤藓醇)具有显著更大的颗粒。使用更大颗粒的非DC等级赤藓醇使得溶出时间相对快。
实施例67.实施例45的评估
实施例45锭剂用表11中所示的压缩力制成。
表11.
表11示出了可以用比施加至层2的压缩力更高的压缩力对层1进行压缩，同时仍然获得不是过脆性的烟碱锭剂。然而，注意到，如果施加至层1的压缩力不太高，则可以避免层2从层1脱盖。此外，所测量的溶出时间是完全可接受的，特别是因为第二层在1分钟内溶解，而第一层均需要超过5分钟来溶解。
实施例68.总体评估
实施例41至43和实施例45的锭剂通过7名受过训练的评估员的小组进行评估。
评估的锭剂通常被评估为给出比常规烟碱锭剂改进的释放(例如关于烟碱释放)和延长的掩蔽。
实施例69.体内释放测试
在8名受试人员的测试小组中对样品片剂进行测试。在开始任何测试之前至少30分钟，受试对象不得进食和饮水。受试人员是根据指定要求在客观基础上安排的健康人员。
为了测试，将片剂称重并放入口中，舌头与上颚之间。每0.5分钟吸吮并翻转片剂。在0分钟、0.5分钟、1分钟、2分钟、3分钟和5分钟之后，测量剩余片剂残留物(如果仍然存在)中的烟碱含量。一旦达到期望的测试时间(0分钟、0.5分钟、1分钟、2分钟、3分钟和5分钟)，就取出片剂并直接称重至量杯中以用于分析烟碱含量。在提取到相关缓冲剂中之后，通过标准HPLC技术分析烟碱含量。
对8名受试人员中的每一者的片剂进行重复测量，对每个样品进行总共16次测量。计算16次测量的平均值，并且基于样品中烟碱的原始含量计算重量％释放。
应用以上概述的方法，获得选定样品的体内溶出曲线。
表12：在0至5分钟的时间内对表4的片剂样品进行体内释放测试。该值表示从片剂样品中释放的烟碱的重量％。*＝已获得100％释放。
实施例70.渴求缓解的评估
对实施例41A的锭剂进行关于在摄入之后随时间如何影响烟碱渴求(吸烟冲动)的评估。
评估由103名评估员的小组进行。每位评估员以预定时间间隔记录分级为1至15的吸烟冲动。结果示于表13中，其中列出的值为来自评估者的结果的平均值。
此外，通过相同的方法测试市售的常规锭剂(NiQuitin锭剂2mg，GlaxoSmithKline)、烟碱FDT(1mg)、和香烟。对于常规锭剂和香烟，时间间隔与FDT和实施例41A的锭剂略有不同。
表13.
表13的结果也可以在图1中看到。这些结果示出实施例41A的锭剂提供了相当显著的结果，因为它提供了对吸烟欲望的快速降低，明显优于常规锭剂，同时甚至提供比烟碱FDT稍好的结果。
还注意到即使当烟碱FDT的效果消退时，实施例41A的锭剂提供了持续的渴求缓解。
最后，最特别地，注意到实施例41A的包含1mg烟碱的锭剂持续提供比常规锭剂显著更好的渴求缓解，即使常规锭剂包含两倍量的烟碱，即2mg。这是非常令人惊讶的并且证明了本发明的锭剂的优异效果。
Claims (92)
1.一种可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，包括第一模块和第二模块，
所述第一模块和所述第二模块通过压缩融合，
所述第一模块为包含至少一种糖醇的锭剂模块，以及
所述第二模块为包含至少一种糖醇和烟碱的FDT模块。
2.根据权利要求1所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块以小于所述第二模块的5重量％，例如小于所述第二模块的3重量％，例如小于所述第二模块的2重量％的量包含烟碱。
3.根据权利要求1或2所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块的重量为50mg至250mg，例如75mg至150mg。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块以不超过所述模块的5重量％且按所述模块的重量计至少0.2mg烟碱的量包含烟碱。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块包含至少0.2mg的烟碱。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块包含0.2mg至5.0mg的烟碱，例如0.5mg至4.0mg的烟碱，例如1.0mg至3.0mg的烟碱。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述锭剂以至少0.5mg，例如至少1.0mg，例如至少2.0mg的量包含烟碱。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块包含烟碱盐。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块包含烟碱酒石酸氢盐。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块包含烟碱游离碱。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第一模块包含烟碱。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第一模块包含与离子交换树脂结合的烟碱。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第一模块包含烟碱聚克利树脂(NPR)。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第一模块中的烟碱在一般黏膜中的吸收比所述第二模块中的烟碱更慢。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第一模块包含烟碱盐。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第一模块包含烟碱酒石酸氢盐。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块包含崩解剂。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块以所述第二模块的0.5重量％至25重量％的量包含崩解剂。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述崩解剂选自淀粉、预胶凝淀粉、改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、淀粉1500、羟基乙酸淀粉钠和淀粉衍生物)、纤维素、微晶纤维素、藻酸盐、离子交换树脂、以及超级崩解剂，例如交联纤维素(例如羧基甲基纤维素钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联淀粉、交联藻酸、天然超级崩解剂、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和硅酸钙，及其组合。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述崩解剂包括淀粉。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述崩解剂包括低取代羟丙基纤维素(L-HPC)。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述崩解剂包括超级崩解剂，以及其中超级崩解剂的量为所述第二模块的2重量％至13重量％，例如所述第二模块的5重量％至12重量％。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述超级崩解剂包括交联聚合物。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述超级崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮和羟基乙酸淀粉钠。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中至少50重量％的所述交联聚乙烯吡咯烷酮的颗粒尺寸小于50微米。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中至少25重量％的所述交联聚乙烯吡咯烷酮的颗粒尺寸小于15微米。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块包含崩解剂和糖醇。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块包含：
0.2mg至5mg的量的烟碱，
40mg至250mg的量的糖醇，和
5mg至50mg的量的崩解剂。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中对于所述第一模块的压缩所应用的颗粒的平均颗粒尺寸大于对于所述第二模块的压缩所应用的颗粒的平均颗粒尺寸。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中对于所述第二模块的压缩所应用的颗粒的平均颗粒尺寸小于350微米，例如250微米，例如150微米。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中对于所述第二模块的压缩所应用的颗粒包括颗粒尺寸为至少500微米，例如至少750微米，例如至少100微米的颗粒。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第一模块占所述锭剂的至少50重量％，例如所述锭剂的至少60重量％。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第一模块占所述锭剂的50重量％至90重量％，例如所述锭剂的50重量％至90重量％，例如所述锭剂的60重量％至90重量％，例如所述锭剂的70重量％至90重量％，例如所述锭剂的70重量％至80重量％，例如所述锭剂的80重量％至90重量％，例如所述锭剂的65重量％至75重量％。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块占所述锭剂的至少10重量％，例如所述锭剂的至少20％重量。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块占所述锭剂的10重量％至50重量％，例如所述锭剂的20重量％至40重量％，例如所述锭剂的10重量％至30重量％，例如所述锭剂的20重量％至30重量％。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中第二模块具有的暴露表面积占所述锭剂的总暴露表面积的最大50％，例如所述锭剂的总暴露表面积的40％，例如所述锭剂的总暴露表面积的30％，例如所述锭剂的总暴露表面积的20％。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述锭剂的最大总体积为0.7cm3，例如0.6cm3，例如0.5cm3，例如0.4cm3，例如0.3cm3。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述锭剂的最大总重量为1克，例如0.9克，例如0.75克，例如0.5克，例如0.4克，例如0.3克。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块在施加至少10kN，例如至少15kN，例如至少20kN，例如至少25kN，例如至少30kN的最小压缩力下通过压缩融合至所述第一模块。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第一模块和所述第二模块为通过压缩融合的两个层。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述锭剂以所述锭剂的至少50重量％，例如所述锭剂的至少60重量％，例如所述锭剂的至少70重量％的量包含所述至少一种糖醇。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块的所述至少一种糖醇包括选自以下中的至少一种糖醇：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇或其任意组合。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块的所述至少一种糖醇包括甘露糖醇。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块的所述至少一种糖醇包括赤藓醇。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块的所述至少一种糖醇在20摄氏度下测量时的水溶解度为最大1000g/L。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块以所述第二模块的至少50重量％，例如所述第二模块的至少60重量％，例如所述第二模块的至少70重量％的量包含所述至少一种糖醇。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块的所述至少一种糖醇包括非DC(非直接可压缩)级糖醇。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第一模块的所述至少一种糖醇包括选自以下中的至少一种糖醇：木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、乳糖醇或其任意组合。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第一模块的所述至少一种糖醇选自甘露糖醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇或其任意组合。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第一模块以所述第一模块的至少50重量％，例如所述第二模块的至少60重量％，例如所述第一模块的至少70重量％的量包含所述至少一种糖醇。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述锭剂基本上不含单糖和二糖。
53.根据权利要求1至52中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述锭剂包含pH调节剂。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述pH调节剂选自碱金属的碳酸盐、甘油酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、乙酸盐、葡糖酸盐或柠檬酸盐，所述碱金属的碳酸盐包括碱金属的一碳酸盐、碳酸氢盐和倍半碳酸盐；铵；三羟甲基氨基甲烷缓冲液；氨基酸；及其任意组合。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾及其任意组合。
56.根据权利要求1至55中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述pH调节包括碳酸钠或者为碳酸钠。
57.根据权利要求1至56中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述锭剂以所述锭剂的至少0.2重量％，例如所述锭剂的至少0.3重量％，例如所述锭剂的至少0.4重量％，例如所述锭剂的至少0.5重量％的量包含pH调节剂。
58.根据权利要求1至52中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述锭剂不含pH调节剂。
59.根据权利要求1至57中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第一模块包含pH调节剂。
60.根据权利要求1至57和59中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第一模块以所述第一模块的至少0.2重量％，例如所述第一模块的至少0.3重量％，例如所述第一模块的至少0.4重量％，例如所述第一模块的至少0.5重量％的量包含pH调节剂。
61.根据权利要求1至57和59至60中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块包含pH调节剂。
62.根据权利要求1至57和59至61中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块以所述第二模块的至少0.2重量％，例如所述第二模块的至少0.3重量％，例如所述第二模块的至少0.4重量％，例如所述第二模块的至少0.5重量％的量包含pH调节剂。
63.根据权利要求1至57和59至62中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述pH调节剂为碱性pH调节剂。
64.根据权利要求1至57和59至63中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述pH调节剂为缓冲剂。
65.根据权利要求1至57和59至64中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述pH调节剂为碱性缓冲剂。
66.根据权利要求1至65中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中制剂提供大于0.3mg/mL，例如大于0.5mg/mL的烟碱的峰值唾液浓度。
67.根据权利要求1至66中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中制剂在经口施用后的前120秒期间提供大于8的峰值唾液pH。
68.根据权利要求1至67中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述锭剂包含高强度甜味剂。
69.根据权利要求1至68中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述锭剂包含矫味剂。
70.根据权利要求1至69中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述锭剂以所述锭剂的至少0.1重量％的量包含矫味剂。
71.根据权利要求1至70中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述矫味剂选自薄荷醇、薄荷、冬青、甜薄荷、留兰香、香草醛、巧克力、咖啡、肉桂、丁香、烟草、柑橘和水果矫味剂及其混合物。
72.根据权利要求1至71中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第一模块以所述第一模块的0.5重量％至10重量％的量包含至少一种黏膜黏附剂。
73.根据权利要求1至72中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第一模块包含溶出调节剂。
74.根据权利要求1至73中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，所述溶出调节剂包括以下中的任一者，但不限于以下：阿拉伯树胶、琼脂、藻酸或其盐、卡波姆、羧甲基纤维素、角叉菜胶、纤维素、壳聚糖、共聚维酮、环糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、菊粉、甲基纤维素、果胶、聚卡波非或其盐、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、可溶性支链淀粉、淀粉、黄芪胶、海藻糖、黄原酸胶及其混合物。
75.根据权利要求1至74中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块包含粘合剂，例如微晶纤维素、羟丙基纤维素(HPC)或其混合物。
76.根据权利要求1至75中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第一模块包含粘合剂，例如微晶纤维素、羟丙基纤维素(HPC)或其混合物。
77.根据权利要求1至76中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述锭剂的断裂点为至少100N，例如至少150N，例如至少200N。
78.一种制造可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂的方法，所述方法包括以下步骤：
-提供第一粉末状组合物和第二粉末状组合物，所述第一粉末状组合物包含至少一种糖醇，所述第二粉末状组合物包含至少一种糖醇和烟碱，
-对所述第一粉末状组合物和所述第二粉末状组合物进行压制以获得通过压缩融合至FDT模块的锭剂模块。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述方法包括：
-对所述第一粉末状组合物进行压制以获得锭剂模块，以及
-对所述锭剂模块和所述第二粉末状组合物进行压制以获得通过压缩融合至所述锭剂模块的FDT模块。
80.根据权利要求78或79所述的方法，其中所述方法包括：
-对所述第二粉末状组合物进行压制以获得FDT模块，以及
-对所述FDT模块和所述第一粉末状组合物进行压制以获得通过压缩融合至所述FDT模块的锭剂模块。
81.根据权利要求78至80中任一项所述的方法，其中所述压制以至少5kN，例如至少10kN，例如至少15kN，例如至少20kN的压制力进行。
82.根据权利要求78至81中任一项所述的方法，其中获得根据权利要求1至77或83至92中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂。
83.一种可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，包括第一模块和第二模块，
所述第一模块和所述第二模块通过压缩融合，
所述第一模块为锭剂模块，以及
所述第二模块为包含烟碱的FDT模块。
84.根据权利要求83和权利要求1至77中任一项所述的或者通过权利要求78至81中任一项所述的方法获得的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂。
85.根据权利要求1至77或83至84中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第一模块不含烟碱。
86.根据权利要求1至77或83至85中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述烟碱和所述pH调节剂包含在所述第二模块中。
87.根据权利要求1至77或83至86中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述高强度甜味剂包含在所述第一模块中。
88.根据权利要求1至77或83至87中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述矫味剂包含在所述第一模块中。
89.根据权利要求1至77或83至88中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述烟碱包含在所述第二模块中，以及所述矫味剂在所述第一模块中。
90.根据权利要求1至77或83至89中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述锭剂不包括包衣。
91.根据权利要求1至77或83至90中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述第二模块的含水量小于10重量％，例如小于5重量％，例如小于2重量％，例如小于1重量％。
92.根据权利要求1至77或83至91中任一项所述的可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂，其中所述可水溶的经压缩的经口烟碱锭剂的含水量小于10重量％，例如小于5重量％，例如小于2重量％，例如小于1重量％。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16/599,629 | 2019-10-11 | ||
| US16/599,629 US11759419B2 (en) | 2019-10-11 | 2019-10-11 | Compressed nicotine lozenge |
| PCT/DK2020/050103 WO2021069036A1 (en) | 2019-10-11 | 2020-04-17 | Compressed nicotine lozenge |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114630653A true CN114630653A (zh) | 2022-06-14 |
Family
ID=70464804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080070762.2A Pending CN114630653A (zh) | 2019-10-11 | 2020-04-17 | 经压缩的烟碱锭剂 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11759419B2 (zh) |
| EP (1) | EP3923910A1 (zh) |
| JP (1) | JP2022551314A (zh) |
| KR (1) | KR20220080165A (zh) |
| CN (1) | CN114630653A (zh) |
| AU (2) | AU2020363748B2 (zh) |
| BR (1) | BR112022006691A2 (zh) |
| CA (1) | CA3154225A1 (zh) |
| MX (1) | MX2022004349A (zh) |
| WO (1) | WO2021069036A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20220354785A1 (en) * | 2021-04-22 | 2022-11-10 | Nicoventures Trading Limited | Oral lozenge products |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010044736A1 (en) * | 2008-10-14 | 2010-04-22 | Mcneil Ab | Multi portion intra-oral dosage form and use thereof |
| US20110110880A1 (en) * | 2008-05-01 | 2011-05-12 | Li-Lan Chen | Nicotine lozenge compositions |
| US20180140591A1 (en) * | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Fertin Pharma A/S | Oral delivery vehicle containing nicotine |
| US20180333354A1 (en) * | 2017-05-22 | 2018-11-22 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Lozenge Dosage Form |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2530655C2 (ru) | 2009-04-24 | 2014-10-10 | Омиа Интернэшнл Аг | Материал в виде частиц для контролируемого высвобождения активных ингредиентов |
-
2019
- 2019-10-11 US US16/599,629 patent/US11759419B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-17 CN CN202080070762.2A patent/CN114630653A/zh active Pending
- 2020-04-17 EP EP20721410.7A patent/EP3923910A1/en active Pending
- 2020-04-17 WO PCT/DK2020/050103 patent/WO2021069036A1/en unknown
- 2020-04-17 MX MX2022004349A patent/MX2022004349A/es unknown
- 2020-04-17 KR KR1020227015714A patent/KR20220080165A/ko unknown
- 2020-04-17 CA CA3154225A patent/CA3154225A1/en active Pending
- 2020-04-17 JP JP2022521536A patent/JP2022551314A/ja active Pending
- 2020-04-17 BR BR112022006691A patent/BR112022006691A2/pt unknown
- 2020-04-17 AU AU2020363748A patent/AU2020363748B2/en active Active
-
2023
- 2023-08-03 US US18/364,862 patent/US20240000706A1/en active Pending
-
2024
- 2024-03-15 AU AU2024201729A patent/AU2024201729A1/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110110880A1 (en) * | 2008-05-01 | 2011-05-12 | Li-Lan Chen | Nicotine lozenge compositions |
| WO2010044736A1 (en) * | 2008-10-14 | 2010-04-22 | Mcneil Ab | Multi portion intra-oral dosage form and use thereof |
| US20180140591A1 (en) * | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Fertin Pharma A/S | Oral delivery vehicle containing nicotine |
| US20180333354A1 (en) * | 2017-05-22 | 2018-11-22 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Lozenge Dosage Form |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3923910A1 (en) | 2021-12-22 |
| JP2022551314A (ja) | 2022-12-08 |
| MX2022004349A (es) | 2022-06-08 |
| US20240000706A1 (en) | 2024-01-04 |
| BR112022006691A2 (pt) | 2022-07-12 |
| AU2024201729A1 (en) | 2024-04-04 |
| AU2020363748B2 (en) | 2024-04-11 |
| KR20220080165A (ko) | 2022-06-14 |
| AU2020363748A1 (en) | 2022-04-28 |
| WO2021069036A1 (en) | 2021-04-15 |
| CA3154225A1 (en) | 2021-04-15 |
| US11759419B2 (en) | 2023-09-19 |
| US20210106521A1 (en) | 2021-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111432840B (zh) | 固体经口烟碱制剂 | |
| CA3085066C (en) | Formulations providing high nicotine concentrations | |
| CN111447921B (zh) | 烟碱片剂 | |
| AU2024201729A1 (en) | Compressed nicotine lozenge | |
| CA3085065A1 (en) | Formulations providing high nicotine concentrations | |
| JP2022552491A (ja) | 水溶性粘膜付着性ポリマーを有するイオン交換組成物 | |
| US11786473B2 (en) | Nicotine tablet | |
| US12005058B2 (en) | Nicotine tablet | |
| RU2786451C2 (ru) | Твердый пероральный никотиновый состав | |
| RU2812603C1 (ru) | Ионообменная композиция с водорастворимыми мукоадгезивными полимерами |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |